CN102300573A - [2.2.2]双环衍生物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
施用双环[2.2.2]辛烷-2-碳酸的盐减轻烦躁不安的受治疗者的烦躁不安、改善酗酒者的酒精渴望、降低人类受治疗者的红细胞沉降率和肝功能指标(AST、ALT和胆红素)的水平，并减少癫痫患者的癫痫发作的次数或强度。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年12月20日提交的美国临时专利申请序列号61/139,562的优先权。
关于联邦资助的研究的声明
不适用。
发明领域
本发明大体上涉及有机化学、药物开发、药理学和医学的领域。更具体地，本发明涉及通过施用一种或多种[2.2.2]双环衍生物调节人体生理学。
背景
开发治疗人类疾病的新药通常以鉴别对一种或多种人体生理过程发挥有益效果的化合物为基础。预防或减少与疾病相关联的过程而不引起严重的毒性的那些化合物是有前景的新药候选物。在常规的药物开发中，可能适于用作药物的新化合物或旧化合物首先在体外测定和/或动物模型中测试其有益效果和不良反应。绝大多数所测试的化合物由于无效或不适于施用至人类受治疗者(例如，由于毒性、不稳定性或差的药物动力学)，在此阶段被放弃。在克服此第一个障碍的那些少数候选物中，只有一小部分终究被批准作为药物用于人类使用，因为大多数不能满足由政府管理机构所规定的安全性和有效性要求。因为如此，目前使新药进入市场要花费约$8亿且花费几年的时间。相应地，一旦显示有成为新药的前景的化合物在早期人体试验中显示出是安全的和有效的，它们的价值就显著地增加。
概述
本发明是基于双环[2.2.2]辛烷-2-碳酸的盐显示出在人体中的许多有益效果和很少的明显副作用的发现。具体地，如下面更详细地描述，双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的人体临床试验显示出它在减轻烦躁不安的受治疗者的烦躁不安、改善酗酒者的酒精渴望(ethanol craving)、降低受治疗者的红细胞沉降率和肝功能指标(liver function marker)(AST、ALT和胆红素)的水平、以及减少癫痫患者的癫痫发作的次数或强度方面是有效的—全部不会引起任何严重的副作用。因此，双环[2.2.2]辛烷-2-碳酸盐及其衍生物的盐提供令人兴奋的用于新药的潜力。
因此，本发明描述了一种通过将有效减轻人类受治疗者的烦躁不安的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来治疗和/或预防人类受治疗者的烦躁不安的方法。
在另一个方面，本发明描述了一种通过将有效减轻人类受治疗者的酒精渴望的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来治疗人类受治疗者的酒精成瘾的方法。
此外，本发明描述了一种通过将有效降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的方法，所述肝功能指标诸如AST、ALT和胆红素。
本发明还描述了一种通过将有效降低人类受治疗者的红细胞沉降率的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来降低人类受治疗者的红细胞沉降率的方法。
还进一步地，本发明描述了一种通过将有效减少人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至该受治疗者来减少和/或预防患癫痫的人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的方法。
在上述方法中，双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠可以至少400或600mg/天的剂量以片剂形式口服施用至受治疗者，和/或持续至少直到获得所期望的效果(例如，烦躁不安减轻、持续至少60天、癫痫的至少一种症状减轻、酒精渴望减轻、肝功能指标的水平降低、红细胞沉降率降低、和/或癫痫发作的次数或强度减少)。
在上述方法中，人类受治疗者可以是用不同于双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的至少一种抗癫痫药(例如，德巴金、卡马西平、利必通、苯甲酰***(Benzonal)、芬来普辛(Finlepsin)、氯硝西泮、Paglupheral、芬来普辛缓释剂(Finlepsin-Retard)、己脒定、痛痉宁、妥泰(Topomax)、二苯乙内酰脲、对羟苯甘氨酸(Glycin)、Biotredin和/或前述的组合物治疗的人类受治疗者。
在另一个方面，本发明提供了其它[2.2.2]双环衍生物调节受治疗者(动物或人类)的生理过程的用途。
除非另外定义，本文使用的所有技术术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员普遍理解的相同的含义。普遍理解的化学术语的定义可以参见Oxford Dictionary of Chemistry(牛津化学词典)，John Daintith编辑，Oxford University Press，2008和R.T.Morrisson等人的Organic Chemistry(有机化学)，第六版，Addison-Wesley Publishing Co.：Boston，Mass.，1992。
在本发明的方法中所使用的化合物可以以“前药”的形式存在。如本文使用的这一术语是指药物的通常无活性的形式，其在将其转变为可用形式的体内的代谢过程之后变得有活性。在本发明中，前药可以包括但不限于式(1)的羧酸酯、磺酸酯和膦酸酯。
如本文使用的，术语“烷基”是指主要由碳和氢组成的分子单元。烷基可以是包含1至12个碳原子、优选1至6个碳原子、或更优选1至4个碳原子的直链或支链。简单的烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、以及诸如异丙基、异丁基和叔丁基的支化异构体。在“烷基”的定义特别包括任选被取代的那些烃链。适合的取代包括诸如羟基、烷氧基、烷基氨基和卤素(氟代是特别优选的)的官能团。
如本文定义中使用的碳数是指碳主链和碳支链，但不包括取代基的碳原子，例如烷氧基取代及类似物。
如本文使用的术语“卤代”和“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
当在任何组分中或在任何化学式中的任何变量出现超过一次时，其在每次出现中的定义与在所有其它的出现时的定义无关。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这些组合才是允许的。
如本文使用的，术语“立体异构体”是指具有相同分子式但其在空间中的排列不同的化合物。立体异构体的具体形式是对映体和非对映体。
如本文使用的，术语“N-氧化物”是指其中芳杂环或叔胺的碱性氮原子被氧化以得到具有正有效电荷(positive formal charge)的四价氮和具有负有效电荷的被连接的氧原子的化合物。
如本文使用的，短语“药学上可接受的盐”是指对于在人类中使用是药用有效和安全的那些本发明化合物的盐。合适的碱盐包括但不限于铝、锂、钠、钾、镁、钙、锌和某些铵盐。关于对药学上可接受的碱盐的综述参见P.H.Stahl和C.G.Wermuth Handbook of Pharmaceutical Salts(药用盐手册)(2008)，在此通过引用并入。
“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围内，适于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、***反应或其它有问题的并发症连同合理的受益/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文使用的，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指将化合物或组合物直接施用至患者、或将该化合物的前药衍生物或类似物施用至患者，所述化合物的前药衍生物或类似物将在患者体内形成等量的活性化合物或物质。
“受治疗者”或“患者”是指动物，包括哺乳动物，优选人类。
“有效量”或“有效…的量”意指足以治愈或至少部分地改善疾病或其并发症的症状的量。
虽然与本文所描述的那些类似或等效的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，但是合适的方法和材料在下面描述。本文所提及的全部出版物通过引用整体并入。在发生冲突的情况下，将以本说明书，包括定义为准。此外，下面讨论的具体实施方式仅是说明性的且不意味着限制。
详述
本发明涵盖[2.2.2]双环衍生物及使用这些衍生物来调节受治疗者(动物或人类)的生理过程的方法。在一个优选的安排中，本发明涉及使用双环[2.2.2]辛烷-2-碳酸的盐来在人类受治疗者中发挥有益效果而没有明显的副作用的方法。有益效果包括减轻烦躁不安的受治疗者的烦躁不安、改善酗酒者的酒精渴望、降低受治疗者的红细胞沉降率和肝功能指标(AST、ALT和胆红素)的水平、以及减少癫痫患者的癫痫发作的次数或强度。下面描述的优选实施方案说明了这些方法的适应性。尽管如此，由这些实施方式的描述，基于下面提供的描述可以进行和/或实践本发明的其它方面。
一般方法
本文描述了包括常规有机化学、药物化学、制药学以及药物开发技术的方法。这些方法描述于：Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药学技术与实践)，Lippincott Williams & Wilkins，第21版(2005)；Drug Discovery and Development(药物发现与开发)，Mukund S.Chorghade(编辑)Wiley-Interscience；第一版(2007)；The Practice ofMedicinal Chemistry(实用药物化学)，第三版，Camille Georges Wermuth(编辑)Academic Press；第三版(2008)；以及Clayden等人，Organic Chemistry(有机化学)，Oxford University Press，第一版(2000)中。
[2.2.2]双环衍生物
本发明提供了[2.2.2]双环衍生物以及使用这些衍生物来调节受治疗者(动物或人类)的生理过程的方法。在一个实施方案中，本发明涉及式(1)化合物：
其中：
R1-R8独立地选自由H、直链或支链的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8环烷基组成的组，其中所述烷基、烯基和炔基各自任选地用选自由卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基硫组成的组的取代基来取代；连接到式(1)的双环骨架上的相同碳或邻近碳的R1-R8的所有二元组合例如R1和R2或R1和R3等，形成C3-C8环烷基；R1-R8独立地选自由卤素、羟基、OR9、SR9、NHR9、NR9R10、ONHR9、或ONR9R10组成的组；R1-R8是O-[(CH2)mO]nR9形式的低聚醚链，其中m是2-6且n是1-6；X1和X2是H、(CR9R10)nCO2R9、(CR9R10)nC(O)SR9、(CR9R10)nSO2R9、(CR9R10)nP(O)(OR9)(OR10)，其中n是0-6，形成药学上可接受的盐的带负电荷的基团，其可以包括但不限于草酸根、硝酸根、(CR9R10)nCO2 -、(CR9R10)nSO3 -、(CR9R10)nPO3 -，其中n是0-6；或(CR9R10)nAr1；X3和X4是O、S、N-氧化物、羰基、磺酰基、亚砜基(sulfoxyl)、氧膦基、膦基(phosphanyl)、NR11、或CR11R12；R9和R10独立地选自由H、芳基、杂芳基、芳基-CR11R12、杂芳基-CR11R12、直链或支链的C1-C6烷基、C2-C8环烷基组成的组，其中所述烷基和环烷基各自任选地用选自由卤素、芳基、杂芳基、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基硫组成的组的取代基来取代；Ar1独立地选自由包括苯甲酸盐、苯磺酸盐、苯膦酸盐(benzenephosphonate)、水杨酸盐、2-烟酸盐、3-烟酸盐、或对-肉桂酸盐(para-cinnamoate)的邻位-、间位-、对位-取代的芳基组成的组；R11和R12独立地选自由H、直链或支链的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C8环烷基组成的组，其中所述烷基、烯基和炔基各自任选地用选自由卤素、羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷基硫组成的组的取代基来取代。
在另一个实施方式中，本发明涉及包括式(1)化合物和一种或多种药学上可接受的载体的组合物。更具体地，本发明提供式(1)化合物的用途，其中：X1和X2中的一个是氢而另一个是羧酸盐；X3和X4是CH2。
式(1)化合物可以包括导致立体异构形式的一个或多个手性中心。式(1)涵盖所有可能的立体异构体形式，特别是具有本文所讨论的活性的那些立体异构体形式。这些形式包括单个对映体、对映体的混合物、以及非对映体的混合物。在本方法中使用的化合物可以以光学活性形式或消旋形式来分离。因此，除非特别指明具体的立体化学或异构形式，否则意指结构的所有的手性形式、非对映体形式、消旋形式和所有的几何异构形式。式(1)化合物的立体异构体可以使用本领域技术人员已知的立体选择性反应和对映体选择性反应来选择性地合成。可选择地，单个异构体可以使用众所周知的技术以纯的形式来分离，所述技术包括但不限于用手性的和非手性的盐重结晶以及使用包括手性介质的多种介质的色谱法。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的式(1)化合物，其中一个或多个原子用它们的较不常见的同位素来替代。适于包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于氢的同位素例如氘和氚；碳的同位素例如11C、13C和14C；氮的同位素例如13N和15N；氧的同位素例如15O、17O和18O；氟的同位素例如18F；碘的同位素例如123I和125I；以及磷的同位素例如32P。
某些同位素标记的式(1)化合物，例如结合放射性同位素的那些，在药物代谢和组织分布的研究中是有用的。放射性同位素氚和碳-14对于此目的特别有用，因为它们通常容易制备并且在体内低浓度时就能够容易地检测。用氘取代式(1)化合物中的氢也包括在本发明中。这样的取代可以导致本发明的治疗化合物的更高的代谢稳定性，可能增加其治疗潜力。使用诸如11C、15O和13N以及特别是18F的正电子发射同位素的取代可以用于正电子发射断层(PET)医学成像分析。这些分析通常用来研究治疗化合物的药物代谢和组织分布。
式(1)化合物可以使用包括下面说明的一般合成途径的有机化学领域技术人员已知的方法来制备。诸如温度、试剂、溶剂和其它变量的具体条件是适于下面给出的反应且对于本领域技术人员是已知的那些。式(1)化合物可以按反应方案1中所说明地制备。式(4)的双环烯烃可以通过通常在热和压力下的二烯(2)和亲二烯体(3)的Diel-Alder或相关的[4+2]加成反应来制备。这些反应经常可以在没有溶剂的情况下进行。随后将化合物(5)加成到(4)的双键，得到式(1)化合物。当R5和R7是氢时，此加成作用被称为加氢反应且通常通过诸如钯或铂的催化剂来引发。
方案1
式(1)化合物的药学上可接受的盐可以通过用一分子当量的药学上可接受的碱处理相应的游离酸来制备。更具体地，在式(1)化合物中，当X1是CO2R9时，水解至羧酸是可能的，如在方案2中所说明的。这些水解反应通常通过用金属氢氧化物处理，随后酸的后处理来完成。随后用诸如金属氢氧化物的碱处理羧酸得到羧酸盐(X1＝CO2M)。
方案2
在上面的程序和方案中描述的试剂和原料是商业上可获得的，或使用对有机化学领域技术人员来说是明显的方法由已知化合物容易地获得。
产生式(1)化合物的中间体可以通过典型程序诸如硅胶色谱法、蒸馏、重结晶、或使用手性、反相、或正相柱的制备HPLC色谱法来纯化。
双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸盐
上述化合物的特别优选的实例是式(1)的两个对映异构体：
其中：M独立地选自由以下组成的组：一价阳离子Li、Na和K；或二价阳离子Ca、Mg和Zn。
本发明的具体实施方式包括下面的式(1)化合物、其所有药学上可接受的盐、其络合物、以及其衍生物，它们在施用后转化为药学活性的化合物：
(S)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸锂盐；
(R)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸锂盐；
(S)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸钠盐；
(R)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸钠盐；
(S)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸钾盐；
(R)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸钾盐；
(S)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸钙(II)盐；
(R)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸钙(II)盐；
(S)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸镁(II)盐；
(R)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸镁(II)盐；
(S)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸锌(II)盐；
(R)-双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸锌(II)盐。
双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的制备可以通过将0.2摩尔双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸(m.p.84-86℃)添加到0.18摩尔NaOH或NAHCO3、或0.9摩尔Na2CO3的水溶液。在室温下搅拌混合物1小时之后，滤出或用有机溶剂萃取过量的酸，并在120-140℃在真空中蒸干水溶液，得到钠盐。收率为93％，m.p 440-450℃有分解。该盐具有白色片状晶体的外观，具有弱吸湿性，且不形成稳定的结晶水合物。水溶液有中性反应。在合成中使用纯的酸和碱得到98-99％纯度的盐，且消除了在合成的最终步骤的额外纯化的需求。干燥的完全性通过盐的红外谱中缺少3430cm-1的谱带来检查。纯度通过缺少红外光谱中接近3040cm-1处的吸收和核磁共振波谱中的6.5-7.0ppm处信号来确认。结构特征是羧基阴离子的伸缩频率-IR谱(凡士林油)中的1570-1554cm-1和1420-1411cm-1双峰；NMR谱(200.13MHz，D2O)中与α-质子相关的2.42ppm多重峰；碳NMR谱(50.31MHz，D2O)中在21.72、23.71(C4)、24.75、24.96、26.03、27.71(C1)、29.03、44.22和185.65(COO-)ppm处的九个信号。使用此方法制备的盐没有光学活性。
双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸镁的制备可以通过在惰性气氛下伴随加热将0.05g活化的镁溶于50ml无水甲醇中。所得的溶液分批与0.1摩尔双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸在50ml甲醇中混合。在室温搅拌混合物1小时之后，将所得的沉淀物滤出并在真空中干燥以得到镁盐，收率为约99％。该盐具有白色片状物的外观，m.p.432-436℃有分解。用此方法制备的盐没有光学活性。
应理解，除非另外说明，否则在典型的或优选的过程条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)给定时，还可以使用其它过程条件。最佳反应条件可以随所使用的具体反应物或溶剂而变化，但是这些条件可以由本领域技术人员通过常规优化过程来确定。
此外，如对本领域技术人员来说将是明显的，可以使用常规保护基来保护某些官能团免于经历不希望的反应。用于多种官能团的合适的保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适的条件在本领域是众所周知的。参见：例如，T.W.Greene和G.M.Wuts，protecting Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第三版，Wiley，New York，1999，以及本文所引用的参考文献。
对于包含一个或多个手性中心的化合物，如果需要，这些化合物可以被制备或分离为纯立体异构体(即为单个对映体或非对映体)、或为立体异构体富集的混合物。除非另外说明，否则所有这些立体异构体(以及富集的混合物)包括在本发明的范围内。纯立体异构体(或富集的混合物)可以使用例如本领域众所周知的光学活性原料或立体选择性试剂来制备。可选择地，这些化合物的外消旋混合物可以使用例如手性柱色谱、手性拆分剂等来分离。
用于下述反应的原料通常是已知化合物或是可以通过已知程序或其明显的修改来制备。例如，原料中很多是从诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.，USA)、Bachem(Torrance，Calif.，USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis，Mo.，USA)的商业供应商处获得。其它原料可以通过在标准参考书如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis(Fieser和Fieser的有机合成试剂)，1-15卷(John Wiley and Sons，1991)、Rodd′sChemistry of Carbon Compounds(罗德氏碳化合物化学)，1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers，1989)、Organic Reactions(有机反应)，1-40卷(John Wiley and Sons，1991)、March′s Advanced Organic Chemistry(March的高等有机化学)，(John Wiley and Sons，第四版)和Larock′s ComprehensiveOrganic Transformations(Larock的有机转换大全)(VCH Publishers Inc.，1989)中描述的程序或其明显的修改来制备。
药物制剂
可以将式I化合物及其衍生物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂包括在一起来制作药物组合物，所述药物组合物可以通过包括口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内和鼻内的多种途径来施用。用于本发明的合适的制剂可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences(雷明顿的药物科学)，Mace Publishing Company，Philadelphia，Pa.，(1985)。
通常，活性成分与赋形剂混合、被赋形剂稀释、和/或包封在可以以胶囊、囊剂、纸或其它容器的形式存在的这样的载体中。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是作为活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可以呈如下形式：片剂、丸剂、粉剂、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液、用于鼻内施用(例如，喷雾装置)的无菌液体以及无菌包装粉剂。在制备制剂时，在与其它成分结合之前，将活性化合物碾磨以提供适当的粒度可能是必要的。合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以另外包括：润滑剂如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；增甜剂；以及调味剂。可以配制本发明的组合物，以便在通过应用本领域已知的程序施用至患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
该组合物优选配制为单位剂型，每个剂量含有25mg至约1200mg(例如，25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、525mg、550mg、575mg、600mg、625mg、650mg、675mg、700mg、725mg、750mg、775mg、800mg、825mg、850mg、875mg、900mg、925mg、950mg、975mg、1000mg、1100mg和1200mg单位剂型)的活性成分。
活性化合物在剂量范围内是有效的，且通常以药学上有效量来施用(例如，每个患者50mg/天至1200mg/天或是约1-20mg/kg/天；或优选地，每个患者400mg/天至600mg/天或是约5-8mg/kg/天)。然而，应理解，实际施用的化合物的量将由医师按照有关的情况，包括将要治疗的病况、选择的施用途径、所施用的实际化合物、单个患者的年龄、重量和响应、患者的症状的严重性以及类似情况来确定。
对于制备诸如片剂的固体组合物，主要活性成分与药物赋形剂混合以形成含有化合物的均相混合物的固体预制剂组合物。片剂或丸剂可以被包衣或另外复合以供应提供长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量和外剂量组分，后者是以包封前者的外壳形式存在。两种组分可以通过肠衣层来分开，肠衣层用来抵抗在胃中的崩解并允许内部组分完整地穿过进入十二指肠或在释放时延迟。多种材料可以用于这样的肠衣层或包衣，这些材料包括许多聚合酸以及聚合酸和诸如虫胶、十六醇和醋酸纤维素的材料的混合物。
液体形式可以被结合用于口服、颊部、鼻内或通过注射施用，包括适当地调味的糖浆的水溶液、水悬浮剂或油悬浮剂，和用诸如棉子油、麻油、椰子油或花生油的食用油调味的乳剂、以及酏剂和类似的药用媒介物。为了提高血清半衰期，该化合物可以被包入胶囊、引入到脂质体的管腔中、制备为胶体，或者可以使用提供该化合物的延长的血清半衰期的其它常规技术。许多方法可用于制备脂质体，如在例如Szoka等人，美国专利第4,235,871、4,501,728和4,837,028号中所描述的，这些专利中的每一个在此通过引用并入。
施用至患者的量将根据施用的物质、施用的目的如预防或治疗、患者的状态、施用的方式以及类似情况而变化，所有这些在取得资格的医师和药剂师的技能范围内。在治疗应用中，以足以治愈或至少部分地阻止疾病及其并发症的症状的量将组合物施用至已经患有疾病的患者。有效用于此应用的量将取决于待治疗的疾病状况以及根据主治医师依据诸如患者的症状的严重性、年龄、重量和一般状况等的因素的判断。
其它活性成分也可以包括在药物组合物中，例如其它神经病学的活性药物。
使用方法
本发明描述了通过以有效减轻疾病或病症的症状的量将式(1)化合物或其衍生物施用至受治疗者来治疗具有神经病学、心理学、或者其它的疾病或病症的患者(例如，人类受治疗者或诸如狗或猫的动物)的方法。例如，可以通过将有效减轻受治疗者的烦躁不安的量的式(1)化合物或其衍生物施用至受治疗者来减轻烦躁不安。可以通过将减轻受治疗者的酒精渴望的量的式I化合物及其衍生物施用至受治疗者来治疗酒精成瘾。可以通过将有效减少受治疗者的癫痫发作的次数或强度的量的式I化合物及其衍生物施用至受治疗者来治疗癫痫。
此外，本发明描述了用于受治疗者中与疾病相关的病况的方法。例如，诸如AST、ALT和胆红素的肝功能指标的水平可以通过将有效降低受治疗者的该肝功能指标的水平的量的式I化合物及其衍生物施用至受治疗者来降低。类似地，受治疗者的红细胞沉降率可以通过将有效降低受治疗者的红细胞沉降率的量的式I化合物及其衍生物施用至受治疗者来降低。
在上述方法中，双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠可以以至少400或600mg/天的剂量以片剂形式口服施用至受治疗者，和/或持续至少直到获得所期望的效果(例如，烦躁不安减轻、持续至少60天、癫痫的至少一种症状减轻、酒精渴望减轻、肝功能指标的水平降低、红细胞沉降率降低、和/或癫痫发作的次数或强度减少)。
实施例
实施例1-使用双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的临床试验。
在人体临床试验中，显示双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠表现出极好的同化作用而没有明显的负面的副作用。在莫斯科的两个诊所中对30位癫痫患者和20位自愿者进行包括施用双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的临床试验。癫痫组中的受治疗者具有多种形式的不同病因的癫痫。患者的分类根据International Classification of Epileptic Syndromes(癫痫和癫痫综合征的国际分类)(ILAE，1989)来进行。一些受治疗者还患有成瘾病症(酒精中毒、药物成瘾)。在73％的试验受治疗者中，施用双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠减少了癫痫发作的频率、强度和持续时间。双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠显示出对具有急性形式的部分性癫痫的患者的特别的解痉效果。其使脑血循环正常化并增加患者的交感神经紧张。其还抑制癫痫发作的继发全身化，并改善受治疗者的情绪、工作效率和总的良好健康的感觉。
使用下述来评价试验受治疗者：
●视觉检查
●EEG
●CT
●MRT
●临床血液和尿检验
-常规血液检验
-生化血液检验
-常规尿检验
●器官和***的检测和检查：
-呼吸***
-心血管***
-消化***
-泌尿***
●神经学状态
●并发症状态。
实施例2-对双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的安全性、耐受性和施用效果的随机开放性对照研究
在成年癫痫患者的组中进行对双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠作为基本治疗的补充的研究。在10周的期间施用双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠。该研究包括两家医院中的30位患者(26位男性和4位女性)。
表1.患者人口统计。
| 参数 | 男性 | 女性 |
| 年龄(岁)，平均值 | 35 | 32 |
| 重量(kg)，平均值 | 71.5 | 60 |
| 高度(cm)，平均值 | 176 | 165 |
| 病期(年) | 3-29 | 3-29 |
根据国际抗癫痫联盟的推荐方法(1989)进行基本治疗。在研究期间，患者连续接受发病学治疗(pathogenetic treatment)。药剂名称、剂量和任何治疗的持续时间登记在患者的医疗记录(MR)中。患者连续接受其标准处方药并且在研究期间的任何时期不转换为另外的药物。
在双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠阶段之前的基本治疗包括按单一药物服用或联合服用的以下药物：
1)德巴金(丙戊酸)。
2)卡马西平(芬来普辛，痛痉宁)。
3)利必通(拉莫三嗪)+氯硝西泮。
4)德巴金+苯甲酰***(benzonalum)。
5)德巴金+芬来普辛。
6)卡马西平+氯硝西泮。
7)卡马西平+Paglupheral。
8)芬来普辛+苯甲酰***。
9)芬来普辛缓释剂+己脒定。
10)痛痉宁+妥泰(托吡酯)。
11)二苯乙内酰脲(苯妥英)+对羟苯甘氨酸。
12)己脒定+芬来普辛。
13)Biotredin+对羟苯甘氨酸。
14)对羟苯甘氨酸+卡马西平。
在7至10天的引导期(introductory period)内，检查患者；最后定下基本治疗方案并在标准草案中描述基本治疗方案。根据该草案，根据入选/排除因素筛选患者。只有签名知情同意且满足入选标准的那些患者包括在该研究中。接受双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠基本治疗之前的患者的癫痫性发作的频率在一个月1至16次范围内变化。
在双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠草案开始时，所有患者开始接受一天四次100mg双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠。如果到第14天没有临床效果，那么将双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的剂量增加至150mg。选择具有多种形式的癫痫的患者进行研究(表2)。
表2.患者组。
如表2中可看到的，五位患者被诊断为具有单独的全身性癫痫发作的原发性全身性癫痫。剩余患者患有具有单纯或复杂的症状的部分性癫痫。在这一组中，四位患者被诊断为具有单纯性部分性的且继发性的全身癫痫发作，十二位患者具有复杂性部分性继发性全身癫痫发作，以及九位患者患有多形态的癫痫发作。
在一些患者中，癫痫发作和所经受的过去的颅脑损伤之间存在明显的联系，这通过成像(CAT扫描、MRI)确认。在一个患者中，癫痫发作开始前有开放性颅脑损伤(伴随有额窦损伤的额骨骨折)。此患者经受了整形外科手术。
通过CAT扫描和MRI断层照片，检测了多种创伤后变化(创伤后囊肿、创伤后萎缩性改变、创伤后脑病的征兆和高血压综合征)。在四个患者中，在神经感染(neuro-infection)后开始癫痫发作。在两个患者中，诊断出伴随非癫痫发作的阵发(seizureless paroxysm)的具有混合和复杂的成因的部分性癫痫。在剩余的患者中，在慢性毒性多发性神经病和神经***的中毒性变性的背景下发展复杂性部分性且继发性全身癫痫发作。
下面总结了具有部分性癫痫的患者组的结构。
为了实施治疗计划表，药疗法由研究医师直接传达给患者，且将施用日期和剂量记录在研究文件中和患者的医疗记录(MR)中。不考虑此信息与该研究之间的关联，将关于患者及其当前的医疗状况的综合信息记录在患者的MR中。
在每个排定的就诊期间内和在该研究完成时，进行每个患者的完整的身体检查。身体检查包括患者的一般状态，皮肤、ENT、肺、心脏、胃、***、中枢神经***等的检查。将在双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗开始之前获得的有效数据记入MR的适当部分中。将在治疗期间收集的数据(包括观察到的副作用)记入MR的简述部分中。
主要研究参数包括效力标准如癫痫发作的次数和严重性、以及安全性标准如临床和实验室试验。完整的检查包括：
1)神经学检查。
2)计算机辅助断层摄影(CAT扫描)。
3)脑的MRI。
4)常规血液检查(General blood work)：双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗之前的基线，治疗开始之后的2周和1.5个月。
5)常规尿分析。
6)血生化。
7)ECG。
8)EEG和药物EEG。
身体检查和检验结果由研究医师登记在MR中并通过统计学方法进行分析。
研究药物是50mg剂量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠，其配制为0.2g重量的白色片剂。允许的最大存储时间是3年。该药物在最高温度25℃下、避光存储在干燥、凉爽的地方。
结果的分析显示出双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠是没有明显副作用的有效的抗癫痫药物。确定有效治疗剂量为在60％的患者中400mg/天，以及在剩余的40％的患者中600mg/天。在治疗期间和在治疗后通过监测临床和实验室参数评价双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的安全性方面。没有观察到双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠对血细胞计数和血生化的不利影响(见表3和4)。
表3.常规血液检查数据。
表4.血液化学数据。
之前—在双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗之前
之后—在双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗之后。
没有检测到在双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗之前和之后任何其它参数的统计上显著的差异。
为了评价治疗效果，监测癫痫性发作的频率和严重性。通过双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠的治疗导致癫痫发作减弱和其频率降低2至2.5次。在22位患者(73.3％)中观察到癫痫发作频率降低。在大多数患有部分性癫痫的患者中，癫痫发作变得不太严重且不太频繁发生。患者报告感觉更好，伴随情绪、工作效率和睡眠质量的改善。在用双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗的六周的期间，患有混合病因的脑病和患有带有复杂性-部分继发性全身抽搐发作的症状性部分性癫痫的患者仅有很少发展成伴有自动运动和抓搔而无继发性全身化的复杂性-部分癫痫发作。
在用双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗的六周的期间，一些患者没有显示显著的改善。具有在脑中的脑积水和弥散性萎缩(KT)和患有症状性部分性癫痫的两位患者没有表明任何改善。在另一位患者中，在1.5个月的治疗期间癫痫发作的类型、持续时间和频率没有变化。此患者经受产前病理学的后果且具有症状性部分性癫痫。MRI揭示出脑中的结构上的结疤(structural scarring)和萎缩性变化。在患有部分性癫痫的五位患者中，癫痫发作的频率保持不变。然而，在这些患者中癫痫发作变得更短且不太严重，这些患者报告感觉更好，具有更好的情绪、工作效率和睡眠质量。
重要地，在过去患有酒精成瘾的患者中，用双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗1.5个月之后，EEG上的烦躁不安和阵发性活动消失或减少。此效果与酒精成瘾消失相关联。
双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠对EEG参数的影响的研究揭示出以下内容：
1)癫痫性发作的频率降低。
2)在声音刺激期间和声音刺激之后，电生理复合波及其多样性(刺波(pike-wave)、棘波或尖波-慢波)的绝对数量减少。
3)α-节律的阻抑降低。
4)β-、δ-和θ-活动的定位信号(localization sign)消失。
5)声音刺激后发生有意义的改变。
6)换气过度后局部活动减少。
表5中总结了EEG参数的平均变化。
表5.
基于对癫痫患者的视觉评价和EEG的功率谱分析(spectrum poweranalysis)，允许根据患者的EEG类型鉴别三个主要的患者组。在第一组的患者中，EEG具有区域性差异并显示碎裂的和微弱调节的α-节律。在第二组患者中，EEG的基本节律(base rhythm)是紊乱的。在第三组患者中，EEG没有α-节律且具有低振幅的生物电活动。
为了评价EEG上的特定频率成分与大脑不同区域的相干性，进行复相干函数(complex coherence function)(COH)的计算。此方法允许研究在大脑的两个不同区域中的电过程的统计学线性联系并基于在每个单独的频率(不考虑振幅)上的联锁值评价它们。根据大脑中电活动的类型，通过分成上述的组的EEG来进行相干性分析。
在第一组的患者中，EEG显示出区域性差异，以及碎裂的和微弱调节的α-节律。用双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗1.5个月之后，在右侧和左侧上的半球内连接减少。还注意到短的半球间连接的减少，且在前中部区域中α-节律COH值减小。在大多数第二组的患者中，获得稳定的临床效果。在治疗期间，观察到关于半球内连接和短的半球间连接的α-节律-COH值和θ-节律-COH值的减小，该减小在双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗的1.5个月期间结束时达到其最大值。在显示出“平缓(flat)”型生物电活动的第三组的患者中，单独施用双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠导致关于半球内连接(病灶处)的δ-和θ-活动的COH值的减小，该减小在双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗的1.5个月期间结束时达到其最大值。
在治疗期间，通过α-节律的半球间连接连续地减少并在治疗结束时达到正常值。此外，第一次施用双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠之后立即观察到通过β-节律的半球内连接的明显减少。
因此，癫痫患者显示出主要在δ-和θ-范围内的相干性的减少，这反映了在阵发性活动的病灶的异常的神经元连接的减少。
在开始治疗之前记录ECG、在研究过程期间(定期地)记录ECG、以及在研究完成之后立即记录ECG。大多数患者没有显示心脏活动的任何变化。在这些患者中观察到正常的窦性节律。在具有期外收缩(extrasystolia)和心动过速的患者中，在第一个治疗月结束时没有观察到期外收缩，而心率为平均从88/min下降到80/min。在具有心动过缓的患者中，窦性节律进一步下降。
总的来说：
1)双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠显示出在癫痫患者中的明显的抗惊厥活性。在所有病例的73.3％中观察到癫痫发作频率的统计上显著的降低。大多数患者经历了较短的、不太严重的和较低频率的癫痫发作。
2)双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠被证明在所有病例的93.3％中有效治疗了烦躁不安或类似烦躁不安的病况。在这些患者中，情绪困扰减少，伴随有行为和思维速率的正常化。
3)双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠并不引起血液和尿检验的任何变化。
4)双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠显示出对心脏的一些影响。
5)在双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠治疗10周的期间，患者的行为以及主要器官和***的功能没受到负面影响。
其它实施方式
应理解，虽然结合本发明的详述描述了本发明，上述描述旨在说明而不限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围来限定。其它方面、优势和修改在以下权利要求的范围内。
Claims (50)
1.一种用于治疗人类受治疗者的烦躁不安的方法，所述方法包括将有效减轻所述受治疗者的烦躁不安的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少400mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少600mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，至少直到所述烦躁不安减轻。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，持续至少60天。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠口服施用至所述受治疗者。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以片剂形式施用至所述受治疗者。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述受治疗者患癫痫。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述癫痫的至少一种症状被减轻。
10.一种用于治疗人类受治疗者的酒精成瘾的方法，所述方法包括将有效减轻所述受治疗者的酒精渴望的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者的步骤。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少400mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少600mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，至少直到酒精渴望减轻。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者，持续至少60天。
15.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠口服施用至所述受治疗者。
16.如权利要求10所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以片剂形式施用至所述受治疗者。
17.如权利要求10所述的方法，其中所述受治疗者患癫痫。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述癫痫的至少一种症状被减轻。
19.一种用于降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的方法，所述肝功能指标选自由AST、ALT和胆红素组成的组，所述方法包括将有效降低所述受治疗者的肝功能指标的水平的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者的步骤。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少400mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少600mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
22.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，至少直到所述肝功能指标的水平降低。
23.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者，持续至少60天。
24.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠口服施用至所述受治疗者。
25.如权利要求19所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以片剂形式施用至所述受治疗者。
26.如权利要求19所述的方法，其中所述受治疗者患癫痫。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述癫痫的至少一种症状被减轻。
28.一种用于降低人类受治疗者的红细胞沉降率的方法，所述方法包括将有效降低所述受治疗者的红细胞沉降率的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者的步骤。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少400mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少600mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
31.如权利要求28所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，至少直到所述红细胞沉降率降低。
32.如权利要求28所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者，持续至少60天。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠口服施用至所述受治疗者。
34.如权利要求28所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以片剂形式施用至所述受治疗者。
35.如权利要求28所述的方法，其中所述受治疗者患癫痫。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述癫痫的至少一种症状被减轻。
37.一种用于减少患癫痫的人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的方法，所述方法包括将有效减少所述受治疗者的癫痫发作的次数或强度的量的双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者的步骤。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少400mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
39.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以至少600mg/天的剂量施用至所述受治疗者。
40.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠被施用至所述受治疗者，至少直到所述肝功能指标的水平降低。
41.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠施用至所述受治疗者，持续至少60天。
42.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠口服施用至所述受治疗者。
43.如权利要求37所述的方法，其中所述双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠以片剂形式施用至所述受治疗者。
44.如权利要求1、10、19、28或37所述的方法，其中所述人类受治疗者用至少一种抗癫痫药治疗。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述至少一种抗癫痫药选自由以下组成的组：德巴金、卡马西平、利必通、苯甲酰***、芬来普辛、氯硝西泮、Paglupheral、芬来普辛缓释剂、己脒定、痛痉宁、妥泰、二苯乙内酰脲、对羟苯甘氨酸和Biotredin。
46.双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于治疗人类受治疗者的烦躁不安的药剂中的用途。
47.双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于治疗人类受治疗者的酒精成瘾的药剂中的用途。
48.双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于降低人类受治疗者的肝功能指标的水平的药剂中的用途，所述肝功能指标选自由AST、ALT和胆红素组成的组。
49.双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于降低人类受治疗者的红细胞沉降率的药剂中的用途。
50.双环-[2.2.2]-辛烷-2-羧酸钠在制备用于减少患癫痫的人类受治疗者的癫痫发作的次数或强度的药剂中的用途。
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