CN102295572B - 2-溴-4-氟乙酰苯胺的产业化流程设计方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及高品质2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法，包括以下步骤：(1)乙酰化；(2)溴化；和(3)对反应液进行后处理。该生产方法工艺简单，已经实现产业化，可获得醌类杂质、二溴化物和过氧化物等含量极低的BFA，其不含有硫元素，提高了下游产品催化剂的利用率，降低了新型含氟农药的生产成本。

Description

2-溴-4-氟乙酰苯胺的产业化流程设计方法
技术领域
本发明涉及一种2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法，更具体而言，涉及一种高品质BFA的产业化生产流程工艺，通过该工艺制备的2-溴-4-氟乙酰苯胺中的醌类杂质、二溴化物和过氧化物含量极低。
背景技术
含氟新型农药具有用量少、选择性强、低残留、易降解、对环境友好等优点，近年来成为新型农药开发领域研究的热点。含氟新农药的开发，大大推动了含氟新农药中间体的开发。
2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)是一种国外新开发的含氟农药的关键中间体，可以用来合成高效、无毒、低残留的新型含氟农药。该类新型农药可广泛应用于水稻、蔬菜、水果、甘蔗、玉米等农作物害虫及蟑螂、白蚁等非农业害虫的防治，能有效防除对农药具有抗性的害虫，是取代甲胺磷等高毒农药的比较理想产品，对人畜比较安全，在多种害虫同时发生时，可实现一药多治，取得较好的防治效果。
经检索，目前国内外文献报道的BFA生产方法主要有四种：第一种是以对氟苯胺为原料经酰化、溴化得产品；第二种是以对氟苯胺为原料经溴化、酰化得产品；第三种是以对氟乙酰苯胺为原料经溴化得产品；第四种是以2-溴乙酰苯胺为原料经氟化得产品。
Michael J.S.(J.Org.Chem.，28，1759，1962)报道了BFA的合成方法，该方法以对氟乙酰苯胺为原料，以冰醋酸为反应溶剂，将溴素的醋酸溶液滴加到反应体系中，在60℃反应1小时，乙醇水溶液重结晶，收率94％。该法工艺简单，收率高。但反应生成的HBr不能继续参与反应，从而使得溴原子利用率低，成本很高，而且废水处理压力大。
中国专利社申请CN201010597026基于上述方法做了些改进，溴素滴加完后，于45-55℃滴加双氧水氧化，再经亚硫酸氢钠脱色，乙醇-水溶液精制得到产品，总收率为90％。
直观而言，上述方法工艺简单，收率较高，具有产业化前景。但产品中由于双氧水氧化产生的醌类杂质未作控制，含量严重超标。此外，用亚硫酸氢钠脱色同时去除过量的双氧水，这种设计容易形成一个误区：既要保证过氧化物去除干净，同时又要保证硫元素的含量在10ppm以下，这二者的平衡在生产上非常难以控制。因为硫元素和过氧化物都是下一步反应中用到的还原性钯催化剂的致命毒物，导致下游反应催化剂失活，转化率急剧下降。
存在醌类杂质、以及过氧化物和硫元素无法控制是专利CN201010597026的缺陷所在。同时，由于双氧水氧化的选择性相对较差，二溴化物杂质的含量相对较高，甚至高达3-5％，产品质量也未经过产业化应用实验的验证。
专利WO 031053945提出了将溴化物酰化的方法：对氟苯胺直接溴化得到2-溴-4-氟苯胺，采用乙酰氯酰化，制得2-溴-4氟乙酰苯胺，产率49％。这种方法的缺陷是首先需要得到含量相对较高的2-溴-4-氟苯胺，而直接溴化对氟苯胺则主要产物是2，6-二溴-4-氟苯胺，显然这种设计不符合产业化前提。
目前，对于能够得到高品质的2-溴-4氟乙酰苯胺的产业化生产流程工艺，市场上存在重要需求。
发明内容
为克服现有技术的上述缺陷，本发明提供了一种2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法，主要是BFA的产业化生产流程工艺，该方法能够有效去除2-溴-4-氟乙酰苯胺生产过程中产生的醌类杂质、二溴化物、过氧化物等，减少或不引入硫元素，提高BFA的品质，从而适用于规模化生产。
本发明的上述目的通过以下技术方案来实现。
本发明提供了一种2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法，该方法包括下列步骤：
(1)乙酰化：将对氟苯胺、乙酰化用的溶剂加入到反应釜中，常温下滴加乙酰化试剂，滴加完毕后，在50-110℃下保温反应，得到中间产物对氟乙酰苯胺；
(2)溴化：在25-100℃下滴加溴素，滴加完毕后，在25-60℃下滴加氧化剂，在30-60℃下保温反应，保温反应时间优选为2-5小时；和
(3)对反应液进行后处理：在30-60℃下加入不合硫的还原剂，保温反应，反应时间优选为20-60min，降温，离心得BFA粗品A，经碱液洗涤至弱碱性，离心得BFA粗品B，将BFA粗品B用打浆用的溶剂打浆，搅拌，离心得BFA。
本发明方法工艺简单，条件易于控制，适于大量生产2-溴-4-氟乙酰苯胺，此外，通过本发明方法获得的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)品质高，其中不含有醌类杂质，而且不含有过氧化物或硫元素，不会对下游还原性钯催化剂产生毒性，适于工业应用。
附图说明
图1是本发明制备的产品HPLC面积归一化结果图谱。
图2是本发明制备的产品的HPLC醌类杂质检测结果图谱。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进行详细说明，本发明的特点和优点将随着这些说明变得更为清楚、明确。
步骤(1)：乙酰化
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(1)中，乙酰化用的溶剂可以选自二氯乙烷、氯代甲苯、二甲苯、或这些溶剂以任意比例组成的混合物。作为乙酰化用的溶剂，可以单独使用这些溶剂中的任一种，也可以使用其中两种或更多种的任意混合物。
作为氯代甲苯，可以使用2-氯甲苯、3-氯甲苯、4-氯甲苯和5-氯甲苯，可以使用其中的任一种，也可以使用其中两种或更多种的任意混合物。
使用上述乙酰化用的溶剂在工业生产上具有极其显著的优点：一方面，与现有技术中使用的冰醋酸等溶剂相比，本发明使用的这些溶剂没有腐蚀性，对反应釜不会造成腐蚀/侵蚀，反应釜不会受到损坏，可以连续进行生产作业，而冰醋酸则腐蚀反应釜，随着反应设备的随坏，必须周期性地更换相应的反应釜等设备，不仅导致生产成本高，而且不能连续生产，造成生产能力下降；另一方面，本发明使用的溶剂由于没有腐蚀性可以循环利用，因而可以实现连续生产，而现有技术中使用的冰醋酸等溶剂由于腐蚀性和浓度因素等硬性无法循环利用，必须成批添加，只能采用批式生产工艺，生产能力低。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(1)中，作为乙酰化试剂，可以使用乙酰氯或醋酐。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(1)中，为了促进对氟苯胺全部乙酰化，优选乙酰化试剂的当量用量等于或高于对氟苯胺的当量用量，即乙酰化试剂与对氟苯胺的摩尔比等于或大于1，进一步优选地，酰化试剂与对氟苯胺的摩尔比为1.0∶1-3∶1。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(1)中，对于对氟苯胺、乙酰化用的溶剂和乙酰化试剂的加入顺序没有特别的限制，可以先加入对氟苯胺和乙酰化用的溶剂，然后再加入乙酰化试剂，也可以改变反应试剂的加入顺序，也就是说，或者将乙酰化试剂直接滴加到对氟苯胺中进行无溶剂乙酰化，或者将乙酰化用的溶剂先加入到对氟苯胺中，然后滴加乙酰化试剂。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(1)中，所述常温是指15-60℃，优选15-30℃，还更优选20-30℃。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(1)中，在50-110℃，优选70-110℃，更优选90-110℃下进行保温反应，得到中间产物对氟乙酰苯胺，所述保温时间优选为20-60min，更优选20-40min。
步骤(2)：溴化
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(2)中，在25-100℃，优选30-50℃的温度下滴加溴素。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(2)中，在25-60℃，优选30-50℃下滴加氧化剂。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(2)中，作为氧化剂，可以使用红磷、溴酸钠、过氧化叔丁醇或双氧水，优选红磷、溴酸钠或过氧化叔丁醇。因为这些氧化剂的选择性较强，尤其是选红磷、溴酸钠或过氧化叔丁醇的选择性更强，会促进生成单溴代对氟乙酰苯胺，而非二溴代对氟乙酰苯胺，从而提高目标产物产率和纯度。
为了促进对氟乙酰苯胺的溴化完全，优选氧化剂与对氟苯胺的摩尔比为0.5∶1-1.5∶1。需要说明的是，最好在溴素滴加完全后再滴加氧化剂。滴加时，为了便于控制反应进程并促进反应完全，氧化剂可以以水溶液或有机溶液形式加入，如以双氧水溶液、溴酸钠水溶液、红磷甲苯溶液、红磷氯苯溶液、红磷二氯甲烷溶液、过氧化叔丁醇氯苯溶液或过氧化叔丁醇二氯乙烷溶液的形式加入。
步骤(3)：对反应液进行后处理
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(3)中，作为不含硫的还原剂，可以使用苯肼、甲酰肼、甲基肼、二甲基肼、或水合肼以及其他肼类还原剂。为了便于添加和控制工艺条件，还原剂优选以水溶液形式添加，也可以以还原剂的碱性溶液形式添加。在本发明中，由于使用不含硫的还原剂，不会产生硫元素，从而不会导致下游的催化剂中毒。
优选地，还原剂溶液的质量分数为10-80％，优选10-50％，更优选30-50％。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(3)中，为了使得步骤(2)中加入的氧化剂完全被还原，优选还原剂与氧化剂的当量比大于1，即相对于氧化剂而言，还原剂过量。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(3)中，降温至0-35℃，优选10-25℃，再进行离心分离，得BFA粗品A。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(3)中，作为碱液，可以使用碳酸钠溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、氨水、碳酸氢钠溶液、碳酸氢钾溶液、或它们的任意组合。对于碱液的浓度并没有特别限定，不过优选碱液的质量分数为2-20％，更优选2-10％。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(3)中，在添加还原剂时任选同时添加碱液。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(3)中，经碱液洗涤至弱碱性是指pH值介于7～12，优选7.5～10，更优选8～10。
任选地，将离心得BFA粗品A后的母液经浓缩后返回步骤(1)作为乙酰化的溶剂循环使用。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(3)中，作为打浆用的溶剂，可以使用二甲苯、甲苯、氯代甲苯、二氯代甲苯、三氯代甲苯、四氯甲苯、质量分数为20-50％的甲苯的醋酸溶液、氯苯、20-60％、优选20-40％的甲醇-水溶液等。
任选地，将离心得成品BFA后的母液经浓缩后作为打浆用的溶剂使用。
通过使用这些溶剂打浆和离心分离，不仅能够有效去除溶于这些溶剂的杂质如醌类物质等，从而避免下游使用的催化剂由于诸如醌类等杂质的存在而中毒，而且，由于BFA不溶于这些溶剂，因此不会损失BFA，由此能有效分离纯化BFA，得到高品质的不含杂质的BFA。
与现有技术中使用的乙醇水溶液重结晶相比，通过打浆和离心分离的方式，不仅适用于工业化大规模生产，而且对于工艺条件无需苛刻要求，即可得到高品质的纯化BFA。反之，若使用乙醇水溶液结晶，一方面，由于重结晶工艺本身不适于工业化生产，另一方面，重结晶所用的乙醇水溶液浓度很难精确控制，因此，该方式很难工业应用。此外，打浆用的溶剂可以循环利用于打浆工艺，节约成本；而乙醇水溶液由于浓度难以精确控制从而无法循环再利用，生产成本高，且工艺复杂。
在根据本发明的2-溴-4-氟乙酰苯胺(BFA)的制备方法的优选实施方式中，在步骤(3)中，打浆用的溶剂的量并没有特别限制，不过优选打浆用的溶剂与BFA的摩尔比优选为0.5∶1-2∶1，更优选0.5∶1-1.5∶1，还更优选0.8∶1-1.3∶1。打浆时的搅拌时间并没有特别限制，不过优选为15min-10小时，更优选30-60min。
本发明的有益效果如下：
一、通过选择合适的乙酰化试剂，可以以连续方式进行工业生产，而且试剂对反应设备无腐蚀性，降低成本，提高生产能力。
二、通过选择使用合适的氧化剂，可以选择性地获得单溴化产物，从而减少二溴化物杂质的形成。
三、后处理过程中，通过选择合适的不含硫的还原剂，可以除去生产过程中多余的氧化剂，而且不产生对下游催化剂有毒的硫元素。
四、通过碱洗、溶剂打浆等方式，可以去除醌类杂质、二溴化物以及硫元素等，提高了产品的品质。
五、后处理采用的打浆、离心分离等方式，适于工业化大规模连续生产。
六、产品收率高，总收率可以达到70-80％；产品纯度高，HPLC的归一化结果可以达到99.7％以上，单个杂质含量小于0.1％，尤其是醌类杂质和硫含量含量＜10ppm。
七、本发明提供的方法经过了3000L反应釜，几百个批次，几百吨产品的生产验证，以及客户对最终产品的应用实验，生产工艺安全稳定，产品质量可靠，完全具备产业化水平。
以下通过具体实施例来进一步解释本发明，但本发明的实施方式并仅不限于这些范例性实施例。
实施例1
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，滴加醋酐568g，搅拌下，滴加甲苯1200g，在60℃下保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的双氧水450g，保温反应3小时。滴加10％的苯肼溶液1200g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品960g。收率76.6％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例2
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，滴加乙酰氯438g，搅拌下，滴加甲苯1200g，保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的双氧水450g，保温反应3小时。滴加10％的苯肼溶液1200g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品950g。收率75.8％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例3
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，滴加乙酰氯438g，搅拌下，滴加甲苯1200g，保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的溴酸钠水溶液300g，保温反应3小时。滴加10％的苯肼溶液1200g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液洗涤直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品970g，收率77.4％，HPLC检测纯度为99.9％。
实施例4
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，滴加乙酰氯438g，搅拌下，滴加甲苯1200g，保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的红磷甲苯溶液200g，保温反应3小时。滴加10％的苯肼溶液1200g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品970g，HPLC＝99.9％，收率77.4％。
实施例5
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，滴加乙酰氯438g，搅拌下，滴加氯苯1400g，保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的溴酸钠水溶液300g，保温反应3小时。滴加10％的甲基肼溶液1000g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品940g，收率75.2％，HPLC检测纯度为99.7％。
实施例6
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，滴加乙酰氯438g，搅拌下，滴加氯苯1400g，保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的红磷氯苯溶液200g，保温反应3小时。滴加10％的甲基肼溶液1000g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000L的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品950g，收率75.8％，HPLC检测纯度为99.7％。
实施例7
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，加入氯苯1400g，搅拌下，滴加醋酐568g，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的溴酸钠水溶液300g，保温反应3小时。滴加10％的甲基肼溶液1000g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品940g，收率75.2％，HPLC检测纯度为99.7％。
实施例8
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，加入二氯乙烷1200g，搅拌下，滴加醋酐568g，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的溴酸钠水溶液300g，保温反应3小时。滴加10％的甲基肼溶液1000g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品940g，收率75.2％，HPLC检测纯度为99.7％。
实施例9
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，加入二氯乙烷1200g，搅拌下，滴加醋酐568g，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的红磷二氯乙烷溶液300g，保温反应3小时。滴加10％的甲基肼溶液1000g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品960g，收率76.6％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例10
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，加入二氯乙烷1200g，搅拌下，滴加醋酐568g，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的过氧化叔丁醇二氯乙烷溶液300g，保温反应3小时。滴加10％的甲基肼溶液1000g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品960g，收率76.6％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例11
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，加入氯苯1400g，搅拌下，滴加醋酐568g，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的过氧化叔丁醇氯苯溶液300g，保温反应3小时。滴加10％的甲基肼溶液1000g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品940g，收率75.2％，HPLC检测纯度为99.7％。
实施例12
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，加入二氯乙烷1400g，搅拌下，滴加醋酐568g，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的双氧水450g，保温反应3小时。滴加40％的水合肼溶液100g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g甲苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品960g，收率76.6％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例13
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，加入二氯乙烷1400g，搅拌下，滴加醋酐568g，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的双氧水450g，保温反应3小时。滴加20％的碳酸钠溶液400g+40％水合肼20g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g甲苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品960g，收率76.6％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例14
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，加入氯苯1400g，搅拌下，滴加乙酰氯438g，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的过氧化叔丁醇氯苯溶液450g，保温反应3小时。滴加40％水合肼100g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g甲苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品960g，收率76.6％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例15
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，加入氯苯1400g，搅拌下，滴加乙酰氯438g，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的双氧水450g，保温反应3小时。滴加40％水合肼100g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g甲苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品960g，收率76.6％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例16
向3000ml反应釜中加入对氟苯胺600g，加入氯苯1400g，搅拌下，滴加乙酰氯438g，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600g，滴加30％的双氧水450g，保温反应3小时。滴加20％碳酸氢钠水溶液400g+40％水合肼20g，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A。转入另一个5000ml的釜中，加入3000g水，用氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000g氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品960g，收率76.6％，HPLC检测纯度为99.8％。
实施例17
向3000l反应釜中加入对氟苯胺600kg，加入氯苯1400kg，搅拌下，滴加乙酰氯438kg，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600kg，滴加30％的双氧水450kg，保温反应3小时。滴加20％碳酸氢钠水溶液400kg+40％水合肼20kg，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A，离心分离母液浓缩后作为乙酰化用的试剂循环利用。转入另一个5000l的釜中，加入3000kg水，加入氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000kg氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品960kg，收率76.6％，HPLC检测纯度为99.8％，离心分离的母液浓缩后作为打浆用的溶剂循环利用。质控包装得成品。
实施例18
向3000l反应釜中加入对氟苯胺600kg，加入二氯乙烷1400kg，搅拌下，滴加醋酐438kg，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600kg，滴加30％的溴酸钠水溶液300kg，保温反应3小时。滴加20％碳酸氢钠水溶液400kg+40％水合肼20kg，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A，离心分离母液浓缩后作为乙酰化用的试剂循环利用。转入另一个5000l的釜中，加入3000kg水，用氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000kg氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品950kg，收率75.8％，HPLC检测纯度为99.8％，离心分离的母液浓缩后作为打浆用的溶剂循环利用。质控包装得成品，溶剂分别浓缩回收进入下一个循环。
实施例19
向3000l反应釜中加入对氟苯胺600kg，加入二氯乙烷1400kg，搅拌下，滴加醋酐438kg，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600kg，滴加30％的溴酸钠水溶液300kg，保温反应3小时。滴加20％碳酸氢钠水溶液400kg+40％水合肼20kg，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A，离心分离母液浓缩后作为乙酰化用的试剂循环利用。转入另一个5000l的釜中，加入3000kg水，用氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000kg氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品950kg，收率75.8％，HPLC检测纯度为99.8％，离心分离的母液浓缩后作为打浆用的溶剂循环利用。质控包装得成品，溶剂分别浓缩回收进入下一个循环。
实施例20
向3000l反应釜中加入对氟苯胺600kg，加入二氯乙烷1400kg，搅拌下，滴加醋酐438kg，滴加保温反应30min。降温至30℃，滴加溴素600kg，滴加30％的红磷二氯乙烷溶液300kg，保温反应3小时。滴加20％碳酸氢钠水溶液400kg+40％水合肼20kg，搅拌30min，降温至15℃，离心得粗品A，离心分离母液浓缩后作为乙酰化用的试剂循环利用。转入另一个5000l的釜中，加入3000kg水，用氢氧化钠溶液直至pH为8-9，离心得白色晶体B。将粗品B用1000kg氯苯打浆，离心得BFA湿品，烘干得BFA成品950kg，收率75.8％，HPLC检测纯度为99.8％，离心分离的母液浓缩后作为打浆用的溶剂循环利用。质控包装得成品，溶剂分别浓缩回收进入下一个循环。
上述实施例中所得产品的HPLC面积归一化结果图谱如图1中所示。
上述实施例中所得产品的HPLC醌类杂质检测结果图谱如图2中所示，其中1表示空白图，2表示主含量面积归一图，3表示杂质局部放大图。
上述实施例中所得产品在下游的还原性钯催化剂Pd(Ph4P)上可以正常使用，并未导致该催化剂中毒。
比较例1
根据CN201010597026实施例1，得到BFA 24g。经HPLC检测，醌类杂质含量为1000ppm，硫元素含量为500ppm。
所得产品在下游的还原性钯催化剂上无法正常使用，导致该催化剂中毒。
本发明提及的所有文献都在本申请中作为参考，就如同每一篇文献被引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲述内容后，本领域的技术人员可以对本发明作各种替换、改动或修改，这些等价形式同样在本申请所附权利要求书所限定的范围内。

Claims (14)

1.一种2-溴-4-氟乙酰苯胺的制备方法，包括以下步骤：
（1）乙酰化：将对氟苯胺、乙酰化用的溶剂加入到反应釜中，常温下滴加乙酰化试剂，滴加完毕后，在50-110℃下保温反应，得到中间产物对氟乙酰苯胺；
（2）溴化：在25-100℃下滴加溴素，滴加完毕后，在25-60℃下滴加氧化剂，在30-60℃下保温反应，保温反应时间为2-5小时；和
（3）对反应液进行后处理：在30-60℃下加入不含硫的还原剂，保温反应，反应时间为20-60min，降温，离心得2-溴-4-氟乙酰苯胺粗品A，经碱液洗涤至pH值介于7～12，离心得2-溴-4-氟乙酰苯胺粗品B，将2-溴-4-氟乙酰苯胺粗品B用打浆用的溶剂打浆，搅拌，离心得2-溴-4-氟乙酰苯胺，所述不含硫的还原剂选自苯肼、甲酰肼、甲基肼、二甲基肼或水合肼。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，乙酰化用的溶剂选自二氯乙烷、氯代甲苯、二甲苯、或这些溶剂以任意比例组成的混合物；
和/或
乙酰化试剂与对氟苯胺的摩尔比为1.0:1-3:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，改变反应试剂的加入顺序，或者将乙酰化试剂直接滴加到对氟苯胺中进行无溶剂乙酰化，或者将乙酰化用的溶剂先加入到对氟苯胺中，然后滴加乙酰化试剂；
和/或
在步骤（1)中，乙酰化试剂选自乙酰氯或醋酐。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，在70-110℃下进行保温反应，得到中间产物对氟乙酰苯胺，所述保温时间为20-60min。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，在30-50℃的温度下滴加溴素。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，氧化剂选自红磷、溴酸钠、过氧化叔丁醇或双氧水；
和/或
氧化剂以水溶液或有机溶液形式加入；
和/或
在30-50℃下滴加氧化剂；
和/或
氧化剂与对氟苯胺的摩尔比为0.5:1-1.5:1。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，氧化剂选自红磷、溴酸钠或过氧化叔丁醇。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，氧化剂以双氧水溶液、溴酸钠水溶液、红磷甲苯溶液、红磷氯苯溶液、红磷二氯甲烷溶液、过氧化叔丁醇氯苯溶液、过氧化叔丁醇二氯乙烷溶液形式加入。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，
不含硫的还原剂以水溶液或碱性溶液形式添加，还原剂溶液的质量分数为10-50%；
和/或
还原剂与步骤（2）中所用氧化剂的当量比大于1。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，降温至0-35℃，再进行离心分离，得2-溴-4-氟乙酰苯胺粗品A。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，降温至10-25℃，再进行离心分离，得2-溴-4-氟乙酰苯胺粗品A。
12.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，碱液选自碳酸钠溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、氨水、碳酸氢钠溶液或碳酸氢钾溶液；
和/或
碱液的质量分数为2-20％；
和/或
碱液洗涤至pH值介于7.5～10；
和/或
在添加还原剂时任选同时添加碱液；
和/或
将离心得2-溴-4-氟乙酰苯胺粗品A后的母液经浓缩后返回步骤（1）作为乙酰化的溶剂循环使用。
13.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，打浆用的溶剂选自二甲苯、甲苯、氯代甲苯、二氯代甲苯、三氯代甲苯、四氯甲苯、质量分数为20-50%的甲苯的醋酸溶液、氯苯或20-60%的甲醇-水溶液；
和/或
打浆溶剂与2-溴-4-氟乙酰苯胺的摩尔比为0.5-2:1；
和/或
打浆时的搅拌时间为15min-10小时；
和/或
将离心得成品2-溴-4-氟乙酰苯胺后的母液经浓缩后作为打浆用的溶剂使用。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于，在步骤（3）中，打浆溶剂与2-溴-4-氟乙酰苯胺的摩尔比为0.5-1.5:1；
和/或
打浆时的搅拌时间为30-60min。
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