CN105125495B - 聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒及其应用、药物制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，其由以下组分制备而成：双硫仑或者其衍生物1～20重量份、聚乙二醇‑聚酯嵌段共聚物20～95重量份、聚己内酯5～80重量份。本发明设计的双硫仑纳米粒，由聚己内酯提供疏水内核，稳定包封双硫仑在内部，聚乙二醇‑聚酯嵌段共聚物修饰在表面，保证双硫仑纳米粒的溶解性和长循环能力。本申请还提供了所述双硫仑纳米粒在***上的应用。

Description

聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒及其应用、药物制剂及其 应用

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒及其应用、药物制剂及其应用。

背景技术

双硫仑(disulfiram，DSF)，又名二硫化四乙基秋兰姆或戒酒硫，其结构如式Ⅰ所示。自1881年，双硫仑被首次合成出来以后，其被用作橡胶工业中橡胶硫化的催化剂。1948年哥本哈根的Jacobsen等人发现，双硫仑被人微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸以及呼吸困难等症状，服药者在饮酒后症状更加明显，并将这种表现命名为“双硫仑样反应”。双硫仑引起这种反应的机制是其能够抑制肝脏中的乙醛脱氢酶(ALDH)，使乙醇在体内氧化为乙醛后，不能再继续氧化，导致体内乙醛蓄积而产生的一系列反应。正是基于“双硫仑样反应”，半个多世纪以来，双硫仑在很多国家一直作为戒酒药物。

1970s，Lewison EF等人首次报道了双硫仑具有抗乳腺癌的活性。随后，大量的研究证明，双硫仑及其代谢产物对多种癌症细胞都具有高度的细胞毒性并能够提高某些化疗药物的治疗效果。此外，双硫仑的抗肿瘤活性与二价铜离子Cu²⁺具有协同作用：在微量Cu²⁺存在下，其抗肿瘤活性得到指数级提高，有效抑制浓度在nmol水平，远低于目前临床使用的很多抗癌药物。由于肿瘤组织通常具有“富铜”的特征，这使得双硫仑这类药物在肿瘤治疗方面的价值令人憧憬。双硫仑抑制肿瘤细胞增殖的主要机制是其能够与Cu²⁺形成复合物，从而抑制蛋白酶体的活性并引发细胞的凋亡(Chen D.et al.,Cancer Res.,2006,66,10425-10433)；双硫仑与Cu²⁺能够引发细胞内反应活性氧(ROS)的大量表达，并同时调控抑制核转录因子NFκB，从而对于增殖期的肿瘤细胞和肿瘤干细胞具有双重作用(Yip NC,et al.,Br.J.Cancer,2011,104,1564-1574)。此外，还有研究发现双硫仑能够通过阻断P-糖蛋白的作用而逆转多种肿瘤细胞的耐药性(Loo T.W.,et al.,J.Nat.Cancer Inst.,2000,92,898-902)；在抑制肿瘤的迁移方面也具有特殊的作用(Brar S.S.,et al.,Mol.CancerTher.,2004,3,1049-1060)。由于双硫仑被批准用于口服戒酒药物使用了几十年，安全性方面已经得到充分验证，这些抗肿瘤方面的出色潜力使其在近年来备受关注。

将双硫仑应用于抗肿瘤，最直接的想法依然是口服使用。这一尝试从1970s就已经开始了，直到最近，双硫仑被用作辅助治疗以及与葡萄糖酸铜联用治疗进展期实体瘤的临床试验(Antabuse，ClinicalTrials.gov Identifier NCT00312819，NCT00742911)仍在进行中。但是，口服给药后，双硫仑在胃酸中极不稳定，大部分快速降解为二硫化碳(CS₂)和二乙胺(DEA)(Johansson B.,et al.,Acta Psychiatr.Scand Suppl.,1992,369,15-26)，吸收后的双硫仑迅速聚集于肝脏并被血液红细胞中的谷胱甘肽还原酶***迅速降解(半衰期3-4min)。因此，即便口服非常大剂量(500mg/kg)的双硫仑，其在血液中仍然很难被检测到。这一迅速降解对于抑制肝脏部位的乙醛脱氢酶抗酒精滥用并不影响，但是，对于需要经过血液运输到达肿瘤发生部位的抗癌作用则提出了严峻的挑战。目前已经完成的和正在进行的使用口服双硫仑方式治疗癌症的临床试验，仍未取得积极的进展。文献中也鲜有口服双硫仑取得较好体内治疗效果的报道。由此可见，双硫仑在胃肠道、肝首过效应和血液输送途径中的不稳定性，成为制约临床使用双硫仑进行癌症治疗的瓶颈。

显然，欲将双硫仑成功应用于临床，需要解决的关键技术问题在于如何提供一种稳定的双硫仑剂型，保证将其输送到肿瘤部位发挥作用。开发静脉注射的剂型成为人们首选的方式，因为这只需要克服血液***中的屏障。

双硫仑是一种疏水型小分子，公开号为CN102335140A的中国专利公开了一种注射用双硫仑脂质微球制剂，其主要解决了双硫仑用于注射使用时的溶解性问题，但是对于改善双硫仑在血液中的稳定性和延长血液循环半衰期帮助不大。国际专利WO 2012/076897A1和公开号为CN103221040A的中国专利公开了一种双硫仑的脂质体制剂，以期延长双硫仑或其衍生物的体内半衰期；应用该方式可以实现双硫仑较高的药物担载量，但是，其对于双硫仑的稳定程度不够，能够检测到的血液中药物浓度依然较低。除此之外，还有一些公开文献应用胶束等纳米粒尝试对双硫仑进行担载(Duan X.,et al.,ACS Nano,2013,7,5858-5869；Duan X.,et al.,Nanotechnology,2014,25,125102)。但是，由于双硫仑特殊的分子结构，通常的两亲性纳米胶束对其担载效率非常低；由于相容性的问题，制备出的纳米粒发生漏药的现象也非常严重，实际在改善双硫仑的稳定性方面的作用很小。因此，虽然双硫仑在体外实验中显示出在肿瘤治疗方面的巨大潜力，但是公开文献中对于双硫仑的体内实验的成功报道少之又少。原因就在于，到目前为止，国内外还没有一种有效的稳定担载住双硫仑的方法。

发明内容

本发明解决的技术问题在于稳定性好，且能够有效担载双硫仑的双硫仑纳米粒。

有鉴于此，本实施例提供了一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，由以下组分制备得到：

双硫仑或其衍生物 1～20重量份；

聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物 20～95重量份；

聚己内酯 5～80重量份。

优选的，所述双硫仑的含量为5～10重量份，所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的含量为30～60重量份，所述聚己内酯的含量为40～70重量份。

优选的，所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物为聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙丙交酯和聚己内酯中一种与聚乙二醇的嵌段共聚物。

优选的，所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中聚乙二醇的数均分子量为2000～10000Da，聚酯的数均分子量为1000～20000Da。

优选的，所述聚己内酯的数均分子量为2000～20000Da。

优选的，所述双硫仑纳米粒是由纳米沉淀法或薄膜乳化法制备得到的。

优选的，所述双硫仑纳米粒的粒径为20～200nm。

优选的，所述双硫仑纳米粒为溶液或干粉。

本实施例还提供了所述的纳米粒在***上的应用。

本实施例一种药物制剂，包括所述的纳米粒和医学上可接受的辅料。

优选的所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为针剂。

本申请还提供了上述方案所述的药物制剂在***上的应用。

本申请提供了一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，其由以下组份制备得到：1～20重量份的双硫仑或其衍生物，20～95重量份的聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物，5～80重量份的聚己内酯。本申请提供的双硫仑纳米粒中疏水组分聚己内酯自组装双硫仑，将双硫仑或其衍生物包覆在聚己内酯里面，而聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中的聚酯嵌段也组装在聚己内酯内部，其亲水的聚乙二醇嵌段在聚己内酯的最外面，因此本申请提供的双硫仑纳米粒能够实现对双硫仑的有效担载，且能够保证疏水内核中双硫仑的药物稳定性。

附图说明

图1为本发明双硫仑纳米粒的结构示意图；

图2为实施例1制备的双硫仑纳米粒的粒径图；

图3为实施例1制备的双硫仑纳米粒的透射电镜照片；

图4为实施例14测定的双硫仑纳米粒的溶液稳定性结果；

图5为实施例15测定的双硫仑和双硫仑纳米粒的稳定性；

图6为实施例17测定的双硫仑和双硫仑纳米粒的细胞毒性；

图7为实施例18测定的双硫仑和双硫仑纳米粒对4T1肿瘤的体内抑瘤效果。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。

本发明实施例公开了一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，由以下组分制备得到：

双硫仑或其衍生物 1～20重量份；

聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物 20～95重量份；

聚己内酯 5～80重量份。

本申请提供了一种双硫仑纳米粒，其包括：双硫仑或其衍生物、聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物与聚己内酯。本申请的双硫仑纳米粒是一种纳米粒结构，如图1所示，其中，◆代表双硫仑，●代表聚己内酯，疏水组分聚己内酯自组装成内核，将双硫仑或其衍生物包覆在里面，而聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的聚酯嵌段和内核组装在一起，亲水组分聚乙二醇嵌段在整个纳米体系的最外面。本申请的双硫仑纳米粒能够实现对小分子双硫仑的有效担载，且能够保证疏水内核中药物的稳定性。

本申请所述双硫仑或其衍生物的含量为1～20重量份，在一些实施例中，所述双硫仑或其衍生物的含量更优选为3～18重量份。

所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物优选为聚乙交酯、聚丙交酯、聚乙丙交酯和聚己内酯中的一种与聚乙二醇的嵌段共聚物。所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中聚乙二醇的分子量优选为2000～10000Da，更优选为5000Da，聚酯的分子量优选为1000～20000Da，优选为2000～5000Da。本申请所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的含量为20～95重量份，在一些实施例中，所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的含量优选为30～85重量份。

按照本发明，所述聚己内酯的分子量优选为2000～20000Da，在一些实施例中，所述聚己内酯的分子量优选为3000～4000Da。所述聚己内酯的含量为5～80重量份，在一些实施例中，所述聚己内酯的含量优选为20～75重量份。

本申请中所述双硫仑、聚己内酯、聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的含量过多或过少都会对双硫仑纳米粒的性能产生影响，只采用聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物是无法包住双硫仑的，而随着聚己内酯加入的比例升高，载药量和包封效率逐渐升高，临界胶束浓度逐渐降低，纳米粒进入体内越稳定，但是双硫仑纳米粒粒径随之变大，制备得到的纳米粒的产率随之降低，因此过高的聚己内酯也会对双硫仑纳米粒的性能产生影响。

按照本发明，作为优选方案，本申请所述双硫仑纳米粒中双硫仑的含量为5～10重量份，所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物的含量为30～60重量份，所述聚己内酯的含量为40～70重量份。

本申请所述双硫仑纳米粒的制备可采用纳米沉淀法或薄膜乳化法制备得到，具体为：

将双硫仑或其衍生物、聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物、聚己内酯与溶剂混合，再与注射用水混合，搅拌，透析有机溶剂后过滤，得到双硫仑纳米粒的溶液。

或者采用下述方式制备双硫仑组合物：

将上述得到的双硫仑纳米粒的溶液与海藻糖混合，冷冻干燥，得到双硫仑纳米粒的冻干粉。

本申请所述双硫仑组合物的粒径优选为20～200nm，其为溶液或干粉。

本发明提供的双硫仑纳米粒，提出利用聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物和聚-己内酯的混合材料包裹双硫仑制备纳米粒，是经过大量实验尝试和理论分析得出的创新性方案。双硫仑是一种疏水性小分子，但是公开文献报道能够将其成功担载住的例子很少。申请人发现，聚己内酯与双硫仑的相容性较好，因此可作为担载双硫仑的材料。在本发明中，申请人提出以聚己内酯作为纳米粒的内核装载双硫仑在其中，聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物修饰在纳米粒表面，保证纳米粒的溶解性。这样可以同时保证对双硫仑较高的担载效率和纳米粒良好的溶解性。由于强疏水性的聚己内酯作为内核，所制备的纳米粒具有较低的临界胶束浓度，保证了其出色的溶液稳定性；而聚乙二醇修饰在纳米粒表面，可以减少纳米粒与血液蛋白的相互作用，延长血液循环半衰期。需要特别提出的是，本发明提出的双硫仑纳米粒，是采用已被临床医用领域广泛使用的聚乙二醇、聚酯类材料制备，具有安全可靠、体内降解代谢机制明确等优点。

本申请还提供了所述双硫仑纳米粒在***上的应用。本申请双硫仑纳米粒的粒径为20～200nm，符合其作为静脉注射的应用。

本申请还提供了一种药物制剂，包括上述的双硫仑纳米粒和医学上可接受的辅料。本申请所述药物制剂的剂型优选为针剂。

本申请还提供了所述药物制剂在***上的应用。

本发明提供的双硫仑纳米粒主要用于静脉注射***。由于采用上述技术方案，使得本发明研制的双硫仑纳米粒在肿瘤治疗中具有如下优点和效果：(1)将双硫仑包裹于纳米粒内，解决了双硫仑的溶解问题；(2)通过静脉注射方式避开了胃酸降解及肝脏的“首过效应”；(3)包裹于纳米粒内部的双硫仑避开了血液中的内源性巯基的接触，提高了稳定性；(4)所制备的双硫仑纳米粒粒径合适，能够利用肿瘤组织特有的“增强渗透和滞留”效应在肿瘤部位被动靶向富积，提高肿瘤部位的药物浓度；(5)由于大多数肿瘤组织具有“富铜”的特点，而双硫仑在铜的存在下肿瘤抑制效果会大幅提高，因此，本申请所述双硫仑纳米粒有望在肿瘤部位发挥选择性抑制效果。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的双硫仑纳米粒及其应用进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。

实施例1双硫仑纳米粒的制备

取双硫仑1.0g、聚乙二醇-聚乙丙交酯嵌段共聚物(数均分子量：聚乙二醇5000Da，聚乙丙交酯2000Da)3.0g、聚己内酯(数均分子量：3400Da)6.0g，溶于500mL乙腈和DMF的混合溶剂(v/v＝1/1)，再在搅拌下滴加到2.0L的注射用水中。滴加完成后继续搅拌2h，之后透析掉有机溶剂，过滤，收集得到双硫仑纳米粒的溶液。如图3所示，图3为本实施例制备的双硫仑纳米粒的透射电镜照片。

实施例2双硫仑纳米粒冻干粉的制备

将实施例1制备的双硫仑纳米粒溶液与海藻糖(其质量为双硫仑纳米粒溶液的体积×5％)混合，冷冻干燥得到双硫仑纳米粒的冻干粉。

实施例3双硫仑纳米粒的包封量测定

取实施例1制备的双硫仑纳米粒溶液，采用高效液相色谱(HPLC)测定双硫仑的包封量。色谱条件：乙腈/水＝4/1，检测波长为227nm，双硫仑出峰时间在6.4min。结果显示：双硫仑包封量为8.1％，包封效率为81.0％。

实施例4双硫仑纳米粒粒径的测试

取实施例1制备的双硫仑纳米粒溶液，用超纯水稀释成0.02mg/mL，动态光散射法测定流体力学半径为53.1±6.3nm。透射电镜显示干燥后的纳米粒的粒径为60nm左右。

取实施例2制备的双硫仑纳米粒的冻干粉，用超纯水复溶，浓度为0.2mg/mL，动态光散射测定流体力学半径58.6±12.8nm。

上述结果显示，所制备的双硫仑纳米粒的粒径落在20-200nm这样一个适于静脉注射***的范围内。该粒径范围的纳米粒能够避免肾脏的滤过和肝脾等网状内皮组织的截留，同时能够利用肿瘤组织的“增强渗透和滞留”效应实现在肿瘤部位的富积。采用冻干方式制备的双硫仑纳米粒的冻干粉具有良好的复溶性，复溶后的粒径维持在冻干前的水平。

实施例5双硫仑纳米粒的临界胶束浓度测定

利用芘荧光探针法测定实施例1制备的双硫仑纳米粒的临界胶束浓度(CMC)。具体地，取20个小安瓶，分别加入40μL的芘的丙酮溶液(浓度为3×10^-5mol/L)，待丙酮完全挥发后，分别加入2mL的梯度稀释的双硫仑纳米粒溶液(起始浓度为2.0mg/mL，两倍逐次稀释)，之后避光静置24h。以280-360nm为激发波长，测定芘在390nm的发射波长。之后以I₃₃₉/I₃₃₅与浓度作图，取拐点处浓度为临界胶束浓度。最终测得的双硫仑纳米粒的临界胶束浓度为6.1×10^-4mg/mL，这一临界胶束浓度比通常的两亲性聚合物制备的胶束的浓度要低一个数量级，这一结果预示着该双硫仑纳米粒具有良好的溶液稳定性。

实施例6～13

选取不同质量配比的双硫仑、聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物(数均分子量：聚乙二醇5000Da，聚乙丙交酯3000Da)、聚己内酯(数均分子量：3800Da)，按照实施例1的方法制备双硫仑纳米粒，并按照上述实施例中的检测方法，检测双硫仑组合物的粒径、临界胶束浓度、产率、载药量与包封率，检测结果如表1所示，表1为实施例6～13提供的双硫仑组合物的成分含量与性能数据表。

表1 实施例6～13提供的双硫仑组合物的成分含量与性能数据表

实施例14双硫仑纳米粒的稳定性测试

取实施例1制备的双硫仑纳米粒溶液5mL，置于37℃恒温振荡箱中振荡，于第24h，48h，72h，96h取出0.5mL，动态光散射法测定粒径，结果如图4所示。在96h的观察时间内，双硫仑纳米粒的粒径未发生明显改变，显示了良好的溶液稳定性。

实施例15包封的双硫仑的稳定性测试

分别配制双硫仑和实施例1制备的双硫仑纳米粒的水溶液，其中双硫仑药物的浓度定为0.01mg/mL，置于37℃恒温振荡箱中振荡，于第0h，4h，24h，48h，72h，96h取0.5mL，利用实施例3的色谱条件测定双硫仑的浓度，结果如图5所示，图中●曲线为双硫仑纳米粒在不同时间下的浓度变化曲线，■为双硫仑在不同时间下的浓度变化曲线。双硫仑在水中会快速分解，而双硫仑纳米粒能够长时间保持双硫仑在溶液中的稳定性。这一方面进一步证实了该双硫仑纳米粒在溶液中能够保持较长时间的稳定性，另一方面也说明了该双硫仑纳米粒能够对内核中的双硫仑实现稳定包封，不发生漏药等问题。

实施例16双硫仑纳米粒的血药浓度测试

雄性SD大鼠(200-220g)6只，分为两组，分别尾静脉注射双硫仑和实施例2制备的双硫仑纳米粒冻干粉，给药剂量以双硫仑计量为10mg/kg。于给药5min，30min，1h，2h，4h，8h，12h，24h经眼眶后静脉丛取血0.2mL，置于涂有肝素的离心试管内，混合均匀后10000rpm离心3min，取上层血浆立即处理。取血浆100μL于1.5mL EP管内，加入900μL甲醇，涡旋3min，12000rpm离心10min，取上清液过滤0.22μm有机滤膜后，HPLC测定双硫仑含量。HPLC测定条件同实施例3。结果显示，双硫仑在注射后基本无法检测到血药浓度，而双硫仑纳米粒从注射30min到24h，基本能够维持高于100ng/mL的血药浓度。这说明本发明研制的双硫仑纳米粒有效解决了双硫仑静脉注射后的稳定性问题，能够保证双硫仑在血液循环中保持一定的有效剂量，为用于静脉注射***提供了可能。

实施例17双硫仑纳米粒的细胞毒性

分别考察了双硫仑和实施例2制备的双硫仑纳米粒冻干粉、以及与Cu联用后对于MCF-7细胞、MDA-MB-231细胞、4T1细胞的增殖抑制效果。具体地，将上述三种细胞以1.0×10⁴/孔的密度种于96孔板内，培养基为DMEM，37℃、5％CO₂培养箱内培养24h。之后加入梯度浓度的双硫仑、双硫仑纳米粒、双硫仑+Cu²⁺(固定Cu²⁺浓度为1μM)、双硫仑纳米粒+Cu²⁺(固定Cu²⁺浓度为1μM)，继续培养24和48h后，MTT法测定细胞的存活率，结果如图6，图6中图a为不同有效成分对MCF-7细胞24h后的抑制效果图，图b为不同有效成分对MCF-7细胞48h后的抑制效果图，图c为不同有效成分对MDA-MB-231细胞24h后的抑制效果图，图d为不同有效成分对MDA-MB-231细胞48h后的抑制效果图，图e为不同有效成分对4T1细胞24h后的抑制效果图，图f为不同有效成分对4T1细胞48h后的抑制效果图；图中□曲线为双硫仑在不同浓度下对不同细胞的增殖抑制曲线，○为双硫仑纳米粒在不同浓度下对不同细胞的增殖抑制曲线，△为双硫仑+Cu²⁺在不同浓度下对不同细胞的增殖抑制曲线，为双硫仑纳米粒+Cu²⁺在不同浓度下对不同细胞的增殖抑制曲线。结果显示，双硫仑和双硫仑纳米粒具有相似的对肿瘤细胞的增殖抑制作用，而在微量Cu²⁺存在下，抑制作用大大增强。

实施例18双硫仑纳米粒的体内抑瘤情况

Balb/C小鼠(5-6周，体重20g左右)18只，于右侧腋下种植2.0×10⁶4T1细胞，待肿瘤长至50mm³时，均分为3组(生理盐水组，双硫仑组，双硫仑纳米粒组)，记为第0天。之后分别于第1,3,5,8,10,12天给药6次，以双硫仑计量药物浓度为15mg/kg，每周量瘤三次，记录小鼠体重，至第24天结束观察。肿瘤体积和小鼠体重图如图7所示，图中■曲线为生理盐水对肿瘤体积以及小鼠体重影响的曲线，●曲线为双硫仑对肿瘤体积以及小鼠体重影响的曲线，▲曲线为双硫仑纳米粒对肿瘤体积以及小鼠体重影响的曲线。到结束观察时，双硫仑组与生理盐水组的肿瘤体积无差异，而双硫仑纳米粒组取得了35.4％的肿瘤抑制效率。此外，各组的体重无明显下降发生。这一结果显示，本发明所研制的双硫仑纳米粒能够成功用于静脉注射***。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (5)

1.一种聚酯类材料担载双硫仑的纳米粒，由以下组分制备得到：

双硫仑 10重量份；

聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物 30～60重量份；

聚己内酯 30～70重量份；

所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物为聚乙丙交酯与聚乙二醇的嵌段共聚物；所述纳米粒的粒径为20～200nm；

所述聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中聚乙二醇的数均分子量为5000Da，聚酯的数均分子量为2000～3000Da；所述聚己内酯的数均分子量为3000～4000Da；所述双硫仑纳米粒是由纳米沉淀法制备得到的。

2.根据权利要求1所述的纳米粒，其特征在于，所述双硫仑纳米粒为溶液或干粉。

3.权利要求1～2任一项所述的纳米粒在制备***药物上的应用。

4.一种药物制剂，包括权利要求1～2任一项所述的纳米粒和医学上可接受的辅料。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的剂型为针剂。