CN102285878A - 一种制备2-卤-4,5-二甲氧基苯甲酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸的方法。本发明以邻二甲氧基苯为原料，利用硫酸、双氧水和金属卤化物先将其定向卤代为3，4-二甲氧基卤代苯；再用多聚甲醛和盐酸定向将其氯甲基化得到2-卤-4，5-二甲氧基苄氯，最后在四丁基溴化铵的催化下经高锰酸钾氧化制得2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸。本发明原料价廉易得，产品收率高，工艺路线新颖，对环境友好，反应条件温和，操作简单，非常适合工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种制备2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸的方法。
背景技术
2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸，结构如式I所示，可以作为医药上的一种中间体，用于各种黄酮、黄烷酮、异黄酮以及山酮等类药物的合成，如专利CN201110004591.6就以其作为制备芒果苷元的关键中间体原料之一。
式I
目前，国内外文献对2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸的制备方法少有报道，根据仅有的少量文献报道的2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸的制法，其主要工艺路线和方法有下面两种：
第一种方法——3，4-二甲氧基苯甲醛法：以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料，在醋酸中与溴发生溴代反应制得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲醛，再经氧化制得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸(参考文献：Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications，53(12)，3184-92；1988；Piatak，Flynn，Yim，and Roosenberg.Observations on Bromine Rearrangement during Demethylation ofBromomethoxybenzoic Acids.J.Org.Chem.，Vol.42，No.6,1977，1068-1070；Chai-Lin Kao and Ji-Wang Chern.A Novel Strategy for the Synthesis ofBenzofuran Skeleton Neolignans：Application to Ailanthoidol，XH-14，andObovaten.J.Org.Chem.2002，67，6772-6787)，其工艺路线如下：
该方法存在的主要问题如下：
1)收率低。第一步收率65％，第二步收率74％，两步总收率仅有48％。
2)溴代反应难度大，反应时间长，选择性差。第一步对3，4-二甲氧基苯甲醛进行卤代时，由于受醛基位阻和电子效应的共同影响，卤代难度较大，需长时间反应，而且卤代的定向选择性差，在发生C-6位取代的同时还伴随有C-2、C-5位取代的发生，因此反应物成分复杂，反应结束后还需采用柱层析、重结晶等手段才能实现主产物的分离，不仅收率低，而且费工费时，生产成本高(文献：Chai-Lin Kao and Ji-Wang Chern.A Novel Strategy for theSynthesis of Benzofuran Skeleton Neolignans：Application to Ailanthoidol，XH-14，and Obovaten.J.Org.Chem.2002，67，6772-6787)。
3)第一步对3，4-二甲氧基苯甲醛进行溴代时，使用毒性极高的溴素，对环境和人身危害大，而且溴素为挥发性气体，性质活泼，运输、储存和操作使用都不方便。
第二种方法——3，4-二甲氧基苯甲酸法：直接以3，4-二甲氧基苯甲酸为原料，在醋酸中与溴发生溴代反应，一步制得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸(文献：PCT Int.Appl.，2007103260，13Sep 2007)，其工艺路线如下：
该方法存在的问题为：
1)原料3，4-二甲氧基苯甲酸价格高昂，市场供应量小，无法满足成规模的批量生产需要；
2)同样面临着溴的高毒、高危害以及运输、储存和使用不便等问题；
3)与第一种方法相比，由于羧基位阻和电子效应的影响比醛基更大，溴代反应难度更大，反应时间更长，选择性更差，虽然只有一步反应，但实际收率不到50％。因此，该方法基本无实际应用价值。
现有技术所使用的合成方法，多存在原料不易获得，收率低，污染大，成本高等问题，因而只能满足小规模的实验室研究需要，而无实际工业应用价值。因此，需要找到一种经济实用并且所得产率高的制备2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸的方法。
发明内容
本发明要解决的技术问题为针对现有技术中2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸制备产率低的缺点，提供了一种高产率制备2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸的方法。
本发明采取的技术步骤是，1)邻二甲氧基苯和硫酸、双氧水以及金属卤化物在温度为30～60℃、摩尔投料比为1.0∶0.5～0.8∶1.0～1.2∶1.0～1.2的条件下反应，得到3，4-二甲氧基卤代苯；2)3，4-二甲氧基卤代苯与多聚甲醛、盐酸水溶液在温度为40～90℃、摩尔投料比为1.0∶1.0～1.1∶1.5～2.5的条件下反应，得到2-卤-4，5-二甲氧基苄氯；3)2-卤-4，5-二甲氧基苄氯在高锰酸钾和四丁基溴化铵的水溶液中在温度为50～90℃、摩尔投料比为1.0∶3.0～3.5∶0.02～0.10的条件下反应，得到2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸。
本发明的具体内容是：
第一步：邻二甲氧基苯在硫酸、双氧水和金属卤化物的作用下，于30～60℃下搅拌反应2～4小时，得到3，4-二甲氧基卤代苯：
其中，所述的金属卤化物为氯化钠或溴化钠、氯化钾、溴化钾，邻二甲氧基苯、硫酸、双氧水和金属溴化物的合理摩尔投料比为1.0∶0.5～0.8∶1.0～1.2∶1.0～1.2。
各物料的投料比和反应温度是影响该步反应的最关键因素。对比例5-8列举了在合理摩尔投料比和温度范围之外的对比反应。由对比例可以看出，在合理摩尔投料比和温度范围之外的反应，其副产物增多，主产物产率降低。
作为优选，邻二甲氧基苯、硫酸、双氧水和金属溴化物的摩尔投料比为1.0∶0.5～0.8∶1.0～1.2∶1.0～1.2。
作为优选，反应温度为30～60℃。
这样可在C-4位实现定向卤代得到非常单一的3，4-二甲氧基卤代苯。若反应温度过高或投料比不合理，反应的定向性和单一性变差，出现二取代、三取代的可能性加大，导致产物成分复杂，主产物分离困难。反之，反应温度过低，将导致反应时间过长。
该步反应在30～60℃条件下反应2～4小时即可完成。反应完成后，加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液中和过剩的双氧水，用1～2倍体积量的乙酸乙酯分两次萃取，萃取液合并，蒸除乙酸乙酯，即得3，4-二甲氧基卤代苯，纯度大于95％，收率约97％。
第二步：3，4-二甲氧基卤代苯与多聚甲醛、盐酸水溶液40～90℃下搅拌反应4～6小时，得到2-卤-4，5-二甲氧基苄氯。
各物料的投料比和反应温度是影响该步反应的最关键因素。对比例11-13列举了在合理摩尔投料比和温度范围之外的对比反应。由对比例可以看出，在合理摩尔投料比和温度范围之外的反应，其副产物增多，主产物产率降低。
作为优选，该反应3，4-二甲氧基卤代苯与多聚甲醛、盐酸的摩尔投料比为1.0∶1.0～1.1∶1.5～2.5。
作为优选，反应温度控制在40～90℃。
反应温度过低，反应耗时过长；反之，反应温度超过90℃，副产物增多，导致主产物收率下降，后处理困难。
反应结束后，反应液降至室温，用1～2倍体积量的二氯甲烷萃取两次，萃取液合并，用水洗至近中性，用适量的无水硫酸镁或硫酸钠干燥，真空回收二氯甲烷溶剂，尽量抽干，即得2-卤-4，5-二甲氧基苄氯，纯度大于93％，收率大于97％。
第三步：2-卤-4，5-二甲氧基苄氯在高锰酸钾和四丁基溴化铵的水溶液中于50～90℃下搅拌反应5～9小时，得到2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸。
各物料的投料比和反应温度是影响该步反应的最关键因素。对比例16-19列举了在合理摩尔投料比和温度范围之外的对比反应。由对比例可以看出，在合理摩尔投料比和温度范围之外的反应，其副产物增多，主产物产率降低。
作为优选，该步反应2-卤-4，5-二甲氧基苄氯与高锰酸钾、四丁基溴化铵的摩尔投料比为1.0∶3.0～3.5∶0.02～0.10。
作为优选，反应温度为50～90℃。
该步反应中，反应温度对收率影响很大，需严格控制。反应温度过低，反应难于彻底进行，收率低；反之，反应温度过高，副产物增多，同样导致主产物收率下降。
反应结束后，反应液乘热过滤，滤液用盐酸调节pH至4，有白色沉淀析出，静置3h以上，过滤，过滤物干燥即得2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸。产品纯度大于94％，收率95％以上。
本发明的主要优点为：
1)本发明与现有技术相比，2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸的产率大于88％，较现有技术的总收率48～50％有显著提高；
2)本发明与现有技术相比，原料邻二甲氧基苯在国内已有大规模工业化生产，货源稳定，价格远远低于文献报道中所用原料的价格；
3)与现有技术相比，本发明选用的原料邻二甲氧基苯在进行卤代反应时，其所遭受的位阻和电子效应的影响远较3，4-二甲氧基苯甲醛和3，4-二甲氧基苯甲酸要小，因此卤代反应容易进行，定向选择性高，产物单一，无需进行烦琐的过柱和重结晶操作；
4)本发明与现有技术相比，以H2SO4/H2O2/NaX(或KX)体系(X＝Cl，Br)代替现有技术中的Br2/AcOH体系进行卤代反应，避免了有毒有害易挥发的卤素的使用，对环境和人身友好，便于运输、储存和操作使用。
具体实施方式
本发明公开了一种制备2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采取的技术步骤是，1)邻二甲氧基苯和硫酸、双氧水以及金属卤化物在温度为30～60℃、摩尔投料比为1.0∶0.5～0.8∶1.0～1.2∶1.0～1.2的条件下反应，得到3，4-二甲氧基卤代苯；2)3，4-二甲氧基卤代苯与多聚甲醛、盐酸水溶液在温度为40～90℃、摩尔投料比为1.0∶1.0～1.1∶1.5～2.5的条件下反应，得到2-卤-4，5-二甲氧基苄氯；3)2-卤-4，5-二甲氧基苄氯在高锰酸钾和四丁基溴化铵的水溶液中在温度为50～90℃、摩尔投料比为1.0∶3.0～3.5∶0.02～0.10的条件下反应，得到2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸。
在具体的实施例中，实施例1-4阐述了在温度条件为30～60℃时本发明方法的第一步反应。这样的温度条件下，反应可在C-4位实现定向卤代得到非常单一的3，4-二甲氧基卤代苯。若反应温度过高或投料比不合理，反应的定向性和单一性变差，出现二取代、三取代的可能性加大，导致产物成分复杂，主产物分离困难。反之，反应温度过低，将导致反应时间过长。
在具体的实施例中，实施例9-11阐述了在温度条件为40～90℃时本发明方法的第二步反应。若反应温度过低，反应耗时过长；反之，反应温度超过90℃，副产物增多，导致主产物收率下降，后处理困难。
在具体的实施例中，实施例14-15阐述了在温度条件为50～90℃时本发明方法的第三步反应。该步反应中，反应温度对收率影响很大，需严格控制。反应温度过低，反应难于彻底进行，收率低；反之，反应温度过高，副产物增多，同样导致主产物收率下降。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1：3，4-二甲氧基氯苯的合成
称取15.0g(0.11mol)邻二甲氧基苯投入到250ml反应瓶中，加入6.0g(0.06mol)浓硫酸、14ml 30％双氧水(约合0.13mol H2O2)和100ml水，搅拌下加入7.0g(0.12mol)氯化钠，于50℃搅拌反应3.5小时，经TLC检测原料点消失后，加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液中和过剩的双氧水，用约200ml乙酸乙酯分两次萃取(2×100ml)，萃取液合并，用约8g的无水硫酸镁干燥，真空回收乙酸乙酯，尽量抽干，得3，4-二甲氧基氯苯18.3g，收率98％，呈浅黄色油状物，经HPLC检测纯度达95.7％。1HNMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.75-6.91(m，3H)；13CNMR(CDCl3)δ56.0，56.1，112.0，112.1，120.3，125.7，149.6。
实施例2：3，4-二甲氧基氯苯的合成
称取36.0g(0.26mol)邻二甲氧基苯投入到500ml反应瓶中，加入18.0g(0.18mol)浓硫酸、33ml 30％双氧水(约合0.29mol H2O2)和200ml水，搅拌下加入21.0g(0.28mol)氯化钾，于45℃搅拌反应4小时，经TLC检测原料点消失后，加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液中和过剩的双氧水，用约300ml乙酸乙酯分两次萃取(2×150ml)，萃取液合并，用约8g的无水硫酸镁干燥，真空回收乙酸乙酯，尽量抽干，得3，4-二甲氧基氯苯43.6g，收率97.2％，呈浅黄色油状物，经HPLC检测纯度达96.3％。1HNMR(CDCl3)δ3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，6.75-6.91(m，3H)；13CNMR(CDCl3)δ56.0，56.1，112.0，112.1，120.3，125.7，149.6。
实施例3：3，4-二甲氧基溴苯的合成
称取28.0g(0.20mol)邻二甲氧基苯投入到500ml反应瓶中，加入12.0g(0.12mol)浓硫酸、24ml 30％双氧水(约合0.21mol H2O2)和150ml水，搅拌下加入22.0g(0.21mol)溴化钠，于60℃搅拌反应3小时，经TLC检测原料点消失后，加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液中和过剩的双氧水，用约200ml乙酸乙酯分两次萃取(2×100ml)，萃取液合并，用约8g的无水硫酸镁干燥，真空回收乙酸乙酯，尽量抽干，得3，4-二甲氧基溴苯42.8g，收率97.3％，呈浅黄色油状物，经HPLC检测纯度达95.5％。1HNMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H，H6)，6.93-7.01(m，2H，H3、H5)。
实施例4：3，4-二甲氧基溴苯的合成
称取40.0g(0.29mol)邻二甲氧基苯投入到500ml反应瓶中，加入17.0g(0.17mol)浓硫酸、33ml 30％双氧水(约合0.29mol H2O2)和250ml水，搅拌下加入36.0g(0.30mol)溴化钾，于50℃搅拌反应4小时，经TLC检测原料点消失后，加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液中和过剩的双氧水，用约300ml乙酸乙酯分两次萃取(2×150ml)，萃取液合并，用约10g的无水硫酸钠干燥，真空回收乙酸乙酯，尽量抽干，得3，4-二甲氧基氯苯61.5g，收率97.8％，呈浅黄色油状物，经HPLC检测纯度达95.9％。1HNMR(CDCl3)δ3.81(s，3H)，3.82(s，3H)，6.69(d，J＝8.8Hz，1H，H6)，6.93-7.01(m，2H，H3、H5)。
对比例5：摩尔投料比对3，4-二甲氧基氯苯的合成的影响
称取15.0g(0.11mol)邻二甲氧基苯投入到250ml反应瓶中，加入4.0g(0.04mol)浓硫酸、14ml 30％双氧水(约合0.13mol H2O2)和100ml水，搅拌下加入7.0g(0.12mol)氯化钠，于50℃搅拌反应3.5小时，经TLC检测原料点消失后，加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液中和过剩的双氧水，用约200ml乙酸乙酯分两次萃取(2×100ml)，萃取液合并，用约8g的无水硫酸镁干燥，真空回收乙酸乙酯，尽量抽干，得3，4-二甲氧基氯苯12.6g，收率67％。此反应硫酸的摩尔投料比超出范围，因此收率较低。见表1
对比例6：摩尔投料比对3，4-二甲氧基氯苯的合成的影响
称取15.0g(0.11mol)邻二甲氧基苯投入到250ml反应瓶中，加入6.0g(0.06mol)浓硫酸、14ml 30％双氧水(约合0.13mol H2O2)和100ml水，搅拌下加入10.5g(0.18mol)氯化钠，于50℃搅拌反应3.5小时，经TLC检测原料点消失后，加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液中和过剩的双氧水，用约200ml乙酸乙酯分两次萃取(2×100ml)，萃取液合并，用约8g的无水硫酸镁干燥，真空回收乙酸乙酯，尽量抽干，得3，4-二甲氧基氯苯11.0g，收率59％。此反应金属卤化物的摩尔投料比超出范围，因此收率较低。见表1
对比例7：温度对3，4-二甲氧基氯苯的合成的影响
称取15.0g(0.11mol)邻二甲氧基苯投入到250ml反应瓶中，加入6.0g(0.06mol)浓硫酸、14ml 30％双氧水(约合0.13mol H2O2)和100ml水，搅拌下加入7.0g(0.12mol)氯化钠，于80℃搅拌反应3.5小时，经TLC检测原料点消失后，加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液中和过剩的双氧水，用约200ml乙酸乙酯分两次萃取(2×100ml)，萃取液合并，用约8g的无水硫酸镁干燥，真空回收乙酸乙酯，尽量抽干，得3，4-二甲氧基氯苯14.6g，收率78％。此反应温度偏高，导致副产物增多，主产物收率降低。见表1
对比例8：温度对3，4-二甲氧基氯苯的合成的影响
称取15.0g(0.11mol)邻二甲氧基苯投入到250ml反应瓶中，加入6.0g(0.06mol)浓硫酸、14ml 30％双氧水(约合0.13mol H2O2)和100ml水，搅拌下加入7.0g(0.12mol)氯化钠，于20℃搅拌反应6小时，经TLC检测，仍有部分原料点存在。继续在20℃条件下搅拌反应2小时，TLC检测，仍有少量原料点存在，说明反应仍然未彻底完成。加入0.5M亚硫酸氢钠水溶液中和过剩的双氧水，用约200ml乙酸乙酯分两次萃取(2×100ml)，萃取液合并，用约8g的无水硫酸镁干燥，真空回收乙酸乙酯，尽量抽干，得3，4-二甲氧基氯苯16.5g，收率约88％。此反应温度过低，反应耗时过长。见表1
表1.摩尔投料比及温度对反应的影响
实施例9：2-氯-4，5-二甲氧基苄氯的合成
称取8.6g(0.05mol)3，4-二甲氧基氯苯投入到250ml反应瓶中，加入10ml(约0.11mol)浓盐酸、1.5g(0.05mol)多聚甲醛和100ml水，在60℃下搅拌反应5小时。反应结束后，反应液降至室温，用200ml二氯甲烷萃取两次(2×100ml)，萃取液合并，用水洗至近中性，用约10g无水硫酸镁干燥，真空回收二氯甲烷溶剂，尽量抽干，即得2-氯-4，5-二甲氧基苄氯10.7g，收率97.3％，经HPLC检测纯度达93.8％。白色粉末，1HNMR(CDCl3)δ3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，4.61(2H，s)，6.91(1H，s)7.02(1H，s)。
实施例10：2-溴-4，5-二甲氧基苄氯的合成
称取26.0g(0.12mol)3，4-二甲氧基溴苯投入到500ml反应瓶中，加入20ml(约0.22mol)浓盐酸、3.9g(0.13mol)多聚甲醛和200ml水，在70℃下搅拌反应4.5小时。反应结束后，反应液降至室温，用300ml二氯甲烷萃取两次(2×150ml)，萃取液合并，用水洗至近中性，用约10g无水硫酸钠干燥，真空回收二氯甲烷溶剂，尽量抽干，即得2-溴-4，5-二甲氧基苄氯31.0g，收率97.6％，经HPLC检测纯度达95.1％。白色粉末，mp60-61℃，1HNMR(CDCl3)δ3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，4.60(2H，s)，6.85(1H，s)6.97(1H，s)；13CNMR(CDCl3)δ46.3，55.8，55.9，113.0，114.3，115.3，128.3，148.3，148.5；FTIR(KBr，cm-1)：1440(CH2)。
对比例11：摩尔投料比对2-溴-4，5-二甲氧基苄氯的合成的影响
称取26.0g(0.12mol)3，4-二甲氧基溴苯投入到500ml反应瓶中，加入12ml(约0.13mol)浓盐酸、3.9g(0.13mol)多聚甲醛和200ml水，在70℃下搅拌反应4.5小时。反应液降至室温，用300ml二氯甲烷萃取两次(2×150ml)，萃取液合并，用水洗至近中性，用约10g无水硫酸钠干燥，真空回收二氯甲烷溶剂，尽量抽干，即得2-溴-4，5-二甲氧基苄氯21.4g，收率67.4％。此反应盐酸的摩尔投料比过低，因此产物的收率较低。见表2
对比例12：温度对2-溴-4，5-二甲氧基苄氯的合成的影响
称取26.0g(0.12mol)3，4-二甲氧基溴苯投入到500ml反应瓶中，加入20ml(约0.22mol)浓盐酸、3.9g(0.13mol)多聚甲醛和200ml水，在25℃下搅拌反应6小时，经TLC检测仍有部分原料点存在，在25℃条件下再继续搅拌反应2小时，TLC检测，仍有少量原料点存在，说明反应仍然未彻底完成。反应液用300ml二氯甲烷萃取两次(2×150ml)，萃取液合并，用水洗至近中性，用约10g无水硫酸钠干燥，真空回收二氯甲烷溶剂，尽量抽干，得2-溴-4，5-二甲氧基苄氯27.6g，收率86.9％。此反应温度过低，反应时间过长。见表2
对比例13：温度对2-溴-4，5-二甲氧基苄氯的合成的影响
称取26.0g(0.12mol)3，4-二甲氧基溴苯投入到500ml反应瓶中，加入20ml(约0.22mol)浓盐酸、3.9g(0.13mol)多聚甲醛和200ml水，在100℃下搅拌反应4.5小时。反应结束后，反应液降至室温，用300ml二氯甲烷萃取两次(2×150ml)，萃取液合并，用水洗至近中性，用约10g无水硫酸钠干燥，真空回收二氯甲烷溶剂，尽量抽干，得2-溴-4，5-二甲氧基苄氯26.4g，收率83％。此反应温度过高，副产物增多，主产物产率降低。见表2
表2摩尔投料比及温度对反应的影响
实施例14：2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸的合成
称取17.6g(0.08mol)2-氯-4，5-二甲氧基苄氯投入到500ml反应瓶中，加入200ml水、1.3g(0.004mol)四丁基溴化铵后将反应液加热至70℃，搅拌下加入38.0g(0.24mol)高锰酸钾，反应7小时，经TLC检测原料点消失，反应液乘热过滤，滤液用盐酸调节pH至4，有白色沉淀析出，静置3h，过滤，过滤物干燥即得2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸16.5g，收率95.5％，经HPLC检测纯度94.8％。熔点：183-185℃，1HNMR(CDCl3)：δ7.59(s，1H)，δ7.21(s，1H)，δ3.95(s，3H)，δ3.93(s，3H)。
实施例15：2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸的合成
称29.1g(0.11mol)2-溴-4，5-二甲氧基苄氯投入到500ml反应瓶中，加入300ml水、2.6g(0.008mol)四丁基溴化铵后将反应液加热至85℃，搅拌下加入55.3g(0.35mol)高锰酸钾，反应5小时，经TLC检测原料点消失，反应液乘热过滤，滤液用盐酸调节pH至4，有白色沉淀析出，静置5h，过滤，过滤物干燥即得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸27.3g，收率95.3％，经HPLC检测纯度96.7％。熔点188-190℃；1HNMR(CDCl3)：δ7.58(s，1H)，δ7.14(s，1H)，δ3.94(s，3H)，δ3.92(s，3H)；13CNMR(CDCl3)δ56.1，56.4，114.7，115.5，117.3，121.2，147.8，152.8，170.7。
对比例16：摩尔投料比对2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸的合成的影响
称29.1g(0.11mol)2-溴-4，5-二甲氧基苄氯投入到500ml反应瓶中，加入300ml水、2.6g(0.008mol)四丁基溴化铵后将反应液加热至85℃，搅拌下加入24.9g(0.16mol)高锰酸钾，反应5小时，反应液乘热过滤，滤液用盐酸调节pH至4，有白色沉淀析出，静置5h，过滤，过滤物干燥，得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸18.6g，收率64.9％。此反应高锰酸钾投料比过低，因此产物收率较低。见表3
对比例17：摩尔投料比对2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸的合成的影响
称29.1g(0.11mol)2-溴-4，5-二甲氧基苄氯投入到500ml反应瓶中，加入300ml水、0.21g(0.00065mol)四丁基溴化铵后将反应液加热至85℃，搅拌下加入55.3g(0.35mol)高锰酸钾，反应5小时，反应液乘热过滤，滤液用盐酸调节pH至4，有白色沉淀析出，静置5h，过滤，过滤物干燥，得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸16.4g，收率57.2％。此反应四丁基溴化铵投料比过低，因此产物收率较低。见表3
对比例18：温度对2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸的合成的影响
称29.1g(0.11mol)2-溴-4，5-二甲氧基苄氯投入到500ml反应瓶中，加入300ml水、2.6g(0.008mol)四丁基溴化铵后，于25℃条件下，搅拌下加入55.3g(0.35mol)高锰酸钾，反应8小时，经TLC检测，原料点仍大量存在。25℃条件下再继续搅拌反应8小时，经TLC检测仍有部分原料点存在，反应液乘热过滤，滤液用盐酸调节pH至4，有白色沉淀析出，静置5h，过滤，过滤物干燥，得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸21.8g，收率76.1％。此反应温度过低，反应难于彻底进行，耗时长，收率降低。见表3
对比例19：温度对2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸的合成的影响
称29.1g(0.11mol)2-溴-4，5-二甲氧基苄氯投入到500ml反应瓶中，加入300ml水、2.6g(0.008mol)四丁基溴化铵后将反应液加热至98℃，搅拌下加入55.3g(0.35mol)高锰酸钾，反应5小时，经TLC检测原料点消失，反应液乘热过滤，滤液用盐酸调节pH至4，有白色沉淀析出，静置5h，过滤，过滤物干燥，得2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸24.8g，收率86.5％。此反应温度过高，副产物增多，同样导致主产物收率下降。见表3
表3摩尔投料比及温度对反应的影响
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (11)
1.一种制备2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸的方法，其中卤素为溴或氯，其特征在于，包括以下步骤：
1)邻二甲氧基苯和硫酸、双氧水以及金属卤化物在温度为30～60℃、摩尔投料比为1.0∶0.5～0.8∶1.0～1.2∶1.0～1.2的条件下反应，得到3，4-二甲氧基卤代苯；
2)3，4-二甲氧基卤代苯与多聚甲醛、盐酸水溶液在温度为40～90℃、摩尔投料比为1.0∶1.0～1.1∶1.5～2.5的条件下反应，得到2-卤-4，5-二甲氧基苄氯；
3)2-卤-4，5-二甲氧基苄氯在高锰酸钾和四丁基溴化铵的水溶液中在温度为50～90℃、摩尔投料比为1.0∶3.0～3.5∶0.02～0.10的条件下反应，得到2-卤-4，5-二甲氧基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述金属卤化物为氯化钠或溴化钠、氯化钾、溴化钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述摩尔投料比为1.0∶0.5～0.7∶1.0～1.2∶1.0～1.1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)反应时间为1～8小时。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，步骤1)反应时间为2～4小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述摩尔投料比为1.0∶1.0～1.1∶1.8～2.1。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)反应时间为2～8小时。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤2)反应时间为4～6小时。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述摩尔投料比为1.0∶3.0～3.2∶0.05～0.07。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)反应时间为2～10小时。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，步骤3)反应时间为5～9小时。
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