CN102276601B - 一种制备中氮茚衍生物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种中氮茚衍生物的制备方法。它是以乙醛酸烷基酯、α-溴代苯乙酮衍生物和吡啶为原料，在碳酸钠存在下，在有机溶剂中回流反应12～24小时，经过水洗和萃取、浓缩、柱层析或重结晶纯化过程得到中氮茚衍生物。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷；所得中氮茚衍生物有潜在的良好的生物活性，并可以作为有机合成中间体使用。

Description

一种制备中氮茚衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种中氮茚衍生物的制备方法。
背景技术
中氮茚类衍生物是一种具有重要生物活性的生物碱，可以作为精细化工产品的重要中间体, 在生物、医药、农药、日用化学品、涂料、纺织、印染、造纸、感光材料、高分子材料等领域有着广泛的用途，参考文献见Synthesis 1976, 209；Michael, J. P. Nat. Prod. Rep. 1995, 5, 535–552； J. Org. Chem. 1996, 61, 2273。含有中氮茚骨架开发新药尤为成功的是新型钙拮抗剂泛托法隆Fantofarone作为（CAS: 114432-13-2）血管扩张药。
特别是当中氮茚环上有三个取代基时, 它就具有抑制组胺H3受体、抗痉挛及消炎等药物活性，参考文献见Bioorg. Med. Chem. Lett 2003, 13, 1767；Heterocycles 2001, 54, 185；ARKIVOC  2002, 2, 30；Synlett. 2002, 1547；Arch.Pharm.Chem.Life.Sci. 2006,339, 133。 通过1,3-偶极环加成能生成这种类型的中氮茚化合物, 其中当吡啶叶立德参与反应时所生成的是含有取代基的中氮茚化合物（参考文献见Synthesis  2000, 1733；ARKIVOC  2002, 2, 30， Perkin. Trans. 1 2001, 1820；Org. Lett, 2003, 5, 435； Synthesis 2003, 35；Org. Lett. 2001, 3, 3297；J. Med. Chem. 2002, 45, 5458）。但由于这类环化合成的反应条件要求比较高, Bora 等提出了通过微波辐射促进一锅法反应的新方法，制备得到了1，2，3－三取代的中氮茚衍生物，参考文献见Org. Lett, 2003, 5, 435。
由于1，2，3－三取代中氮茚衍生物的通常拥有较高的生物活性，而且经常能作为有机合成的重要中间体，因此进一步开发中氮茚衍生物的高效的制备方法，对新药筛选有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便的制备中氮茚衍生物的方法。
中氮茚衍生物的制备方法，其步骤是：以乙醛酸烷基酯、α-溴代苯乙酮衍生物和吡啶为原料，在碳酸钠存在下，在有机溶剂中回流反应12～24小时，经过水洗和萃取、浓缩、柱层析或重结晶纯化过程得到中氮茚衍生物；乙醛酸烷基酯、α-溴代苯乙酮衍生物、吡啶和碳酸钠之间的摩尔比为1： 2～2.2：2.5：2.5；
反应式为：
Figure 480160DEST_PATH_IMAGE001
；
式中：R1选自C1～C4的烃基；R2选自C1～C4的烃基、芳基或取代的芳基；所述取代的芳基上的取代基是H、卤素、C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
所说的有机溶剂为乙腈或二氯乙烷。
本发明与已有的合成方法相比，具有以下优点：
1）反应条件温和；
2）反应通用性强；
3）投料和后处理都非常简单；
4) 反应起始原料容易获得。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容：
实施例1  
把乙醛酸乙酯(10毫摩尔)、α-溴代苯乙酮(21毫摩尔)、吡啶（25毫摩尔）置于反应釜中，加入乙腈（20毫升），充分搅拌混合之后，加入碳酸钠（25毫摩尔），加热回流反应18小时，反应完毕，经过水洗、二氯乙烷萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物通过重结晶纯化，获得淡黄色的中氮茚-1，3-二苯甲酰基-2-甲酸乙酯，产率61%；产物物理数据为m.p. 130–131 oC; IR (neat) ν 2977, 1709, 1603, 1487, 1420, 1383, 1223, 1052, 1020, 891, 862, 793, 761, 697, 654 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.69–7.67 (m, 4 H), 7.51–7.46 (m, 2 H), 7.42–7.35 (m, 5 H), 7.11–7.08 (m, 1 H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.73 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ191.12, 187.15, 164.15, 140.20, 140.01, 138.00, 132.18, 132.11, 130.24, 128.65, 128.62, 128.24, 128.21, 127.63, 127.55, 121.00, 119.81, 116.25, 113.28, 61.49, 13.18 ppm; MS (ESI): m/z ([M+H]+): 398; HRMS (EI): m/z calcd for (C25H19NO4): 397.1314; found: 397.1317。
实施例2  
把乙醛酸乙酯(10毫摩尔)、α-溴代（4－氯苯基）乙酮(20毫摩尔)、吡啶（25毫摩尔）置于反应釜中，加入乙腈（20毫升），充分搅拌混合之后，加入碳酸钠（25毫摩尔），加热回流反应16小时，反应完毕，经过水洗、二氯乙烷萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物通过重结晶纯化，获得淡黄色的中氮茚-1，3-二（4－氯苯甲酰基）－2－甲酸乙酯，产率63%；产物物理数据为m.p. 171–172 oC; IR (neat) ν 2987, 1727, 1617, 1586, 1491, 1423, 1382, 1219, 1080, 1052, 1013, 868, 830, 776, 750, 683 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.48 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 4 H), 7.44–7.35 (m, 5 H), 7.14–7.10 (m, 1 H), 3.26 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 189.63, 185.71, 164.04, 138.66, 138.57, 138.45, 138.23, 138.00, 130.07, 130.00, 129.83, 128.58, 128.57, 127.86, 127.64, 120.81, 119.73, 116.48, 113.05, 61.79, 13.26 ppm; MS (ESI): m/z ([M+H]+): 466; HRMS (EI): m/z calcd for (C25H17Cl2NO4): 465.0535; found: 465.0534。
实施例3  
把乙醛酸乙酯(10毫摩尔)、α-溴代-2-丁酮(21毫摩尔)、吡啶（25毫摩尔）置于反应釜中，加入二氯乙烷（20毫升），充分搅拌混合之后，加入碳酸钠（25毫摩尔），加热回流反应18小时，反应完毕，经过水洗、二氯乙烷萃取、有机相减压浓缩至干，浓缩的混合物通过重结晶纯化，获得浅黄色的中氮茚-1，3-二丙酰基-2-甲酸乙酯，产率32%；产物物理数据为IR (neat) ν 2979, 2938, 1728, 1643, 1492, 1427, 1383, 1232, 1180, 1160, 1113, 1056, 1020, 900, 816, 761 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.05 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.55 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.91–2.85 (m, 4 H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.27–1.21 (m, 6 H) ppm; 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 194.64, 191.50, 167.90, 137.19, 129.86, 129.36, 128.50, 120.11, 119.77, 116.05, 112.99, 62.71, 34.47, 33.03, 13.87, 8.19, 7.99 ppm; MS (ESI): m/z ([M+Na]+): 330; HRMS (EI): m/z calcd for (C17H19NO4):301.1314; found: 301.1409。

Claims (2)

1.一种中氮茚衍生物的制备方法，其步骤是：以乙醛酸烷基酯、α-溴代苯乙酮衍生物和吡啶为原料，在碳酸钠存在下，在有机溶剂中回流反应12～24小时，经过水洗、萃取、浓缩，并利用柱层析或重结晶纯化过程得到中氮茚衍生物；乙醛酸烷基酯、α-溴代苯乙酮衍生物、吡啶和碳酸钠之间的摩尔比为1： 2～2.2：2.5：2.5；
反应式为：
；
式中：R1选自C1～C4的烃基；R2选自苯基或取代的苯基；所述取代的苯基上的取代基是卤素、C1～C4的烃基或C1～C4的烃氧基。
2.根据权利要求1所述的中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于所说的有机溶剂为乙腈或二氯乙烷。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101423572A (zh) * 2007-11-01 2009-05-06 中国石油天然气股份有限公司 用于烯烃聚合的催化组分及其催化剂
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101423572A (zh) * 2007-11-01 2009-05-06 中国石油天然气股份有限公司 用于烯烃聚合的催化组分及其催化剂
CN102070503A (zh) * 2010-12-07 2011-05-25 浙江大学 一种制备吡咯衍生物的方法

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A Novel Microwave-Mediated One-Pot Synthesis of Indolizines via a Three-Component Reaction;Utpal Bora,et al.;《Organic Letters》;20030123;第5卷(第4期);435-438 *
Karim Bedjeguelal, et al..Discovery of protein–protein binding disruptors using multi-component condensations small molecules.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2006,第16卷3998–4001.
Karim Bedjeguelal, et al..Discovery of protein–protein binding disruptors using multi-component condensations small molecules.《Bioorganic &amp *
Medicinal Chemistry Letters》.2006,第16卷3998–4001. *
Utpal Bora,et al..A Novel Microwave-Mediated One-Pot Synthesis of Indolizines via a Three-Component Reaction.《Organic Letters》.2003,第5卷(第4期),435-438.

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