CN104910081A - 一种磺胺氯吡嗪钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磺胺氯吡嗪钠的制备方法,将对氨基苯磺酰胺钠盐和2,6-二氯吡嗪加入非水溶性有机溶剂中控温反应，通过合适的反应时间进行缩合反应，后用水提取产物，水层用酸调节PH，磺胺氯吡嗪结晶析出，精制后和氢氧化钠溶液作用生成磺胺氯吡嗪钠，经浓缩、降温结晶得产品。未反应的原料在溶剂中，回收循环使用。本发明具有收率高、三废少、工艺流程简单，产品纯度高、适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种磺胺氯吡嗪钠的制备方法，属于制药技术领域。
技术背景
磺胺氯吡嗪钠为抗球虫的专用磺胺药，广泛应用于畜禽球虫病。别名三字球虫粉，化学名称：N-(5-氯-3-吡嗪基)-4-氨基苯磺酰胺钠盐。其结构式为：
本品可争夺二氢叶酸合成酶，影响二氢叶酸的合成，从而抑制细菌和球虫的生长繁殖。磺胺氯吡嗪对家禽球虫的作用特点与磺胺喹恶啉相似，且具更强的抗菌作用，甚至可治疗禽霍乱及鸡伤寒，因此最适合球虫病爆发时治疗用。其化学合成主要包括如下步骤：对氨基苯磺酰胺钠盐和2,6-二氯吡嗪在一定条件下进行缩合反应，经处理得到磺胺氯吡嗪，然后和氢氧化钠作用得到磺胺氯吡嗪钠水合物。美国专利US2475673报道了 Elmore H Northey, John S Webb用2,3－二氯吡嗪、对氨基苯磺磺胺和碳酸钾等摩尔混合在一起，加热至123℃熔融状态反应，反应热可将体系加热到152℃，这种合成方法收率低，粗品收率只有60.5%左右。如用上述办法合成磺胺氯吡嗪，由于反应体系无溶剂，反应放热难以快速交换，使得反应温度急剧升高，工业化生产难以控制，并且高温下副反应多，容易生成2,6-二氨基苯磺酰胺基吡嗪。未反应完的原料和副产物都要分离出来，否则影响产物纯度以及成本，但原料回收工艺繁琐，成本高，难以实现工业化生产。
发明内容
(1)发明目的：
为了解决现有技术制备磺胺氯吡嗪钠时，出现的反应温度难控、副反应多，收率低等突出问题，故筛选合适的溶剂以利于反应热的交换、促进反应速度、减少副反应、提高收率，使未反应得原料回收简单易行是解决问题的关键。本发明提供了一种价格低廉、非常有利于原料回收的非水溶性有机溶剂，成功的解决了原有技术水平存在的问题，适合工业化生产。
(2)技术方案：
a. 将对氨基苯磺酰胺钠盐和2,6-二氯吡嗪加入乙酸丁酯（或乙酸戊酯或乙酸异丁酯或乙酸已戊酯）中，升温80℃-150℃反应，反应5-20小时结束，降温加水提取（对氨基苯磺酰胺钠盐：水=1：5-1:10），分相后，水相用无机酸（盐酸、硫酸、磷酸等）调节PH为1-5，结晶析出磺胺氯吡嗪粗品。b. 磺胺氯吡嗪粗品调碱后溶于水中，加入甲醇后，用活性炭处理后，用酸调节PH，结晶析出磺胺氯吡嗪，再和氢氧化钠（氢氧化钠溶液浓度为5%-30%）作用生成磺胺氯吡嗪钠水合物，经减压浓缩、降温结晶（温度范围为-10℃--20℃）得磺胺氯吡嗪钠水合物。c. 加水萃取后分出的乙酸丁酯层含有未反应的少量对氨基苯磺酰胺钠盐和未反应得2,6-二氯吡嗪，定量后可直接套用。d. 本发明所提供的磺胺氯吡嗪钠的反应方程式如下：
。
(3)技术效果：
本方法具有生产工艺简单，操作方便，副产物少，产物纯度高，收率高，适合工业化生产的特点。
实施方式
实施例1：
将乙酸丁酯500ml加入到1000ml 反应瓶中，加入对氨基苯磺酰胺钠盐38.8g，2,6-二氯吡嗪29.8g ，搅拌升温至120℃，维持10小时后，降温至50℃，将300g 水加入，搅拌0.5小时，静置分层，水层用浓盐酸调PH=3，析出固体，降温 至5℃，0.5小时后抽滤，得磺胺氯吡嗪粗品一批，投入150 g纯化水中，室温下，用20%氢氧化钠溶液缓慢滴至溶清，加入甲醇50g，升温至50℃，加入药用炭1.5g，搅拌1小时热过滤，滤液滴加浓盐酸至PH=3，析出固体，降温至5℃，保持0.5小时，过滤，得磺胺氯吡嗪，将磺胺氯吡嗪投入120g纯化水中，升温至80℃，用20%氢氧化钠溶液调制PH=9，维持2小时，然后减压浓缩至体积的一半，降温至0℃左右，保持1小时，过滤，滤饼于60℃干燥3小时，得磺胺氯吡嗪钠水合物55.2g。收率85%。
实施例2：
将乙酸丁酯500ml加入到1000ml 反应瓶中，加入对氨基苯磺酰胺钠盐38.8g，2,6-二氯吡嗪44.7g ，搅拌升温至120℃，维持20小时后，降温至50℃，将300g 水加入，搅拌0.5小时，静置分层，水层用浓盐酸调PH=3，析出固体，降温 至5℃，0.5小时后抽滤，得磺胺氯吡嗪粗品一批，投入160 g纯化水中，室温下，用20%氢氧化钠溶液缓慢滴至溶清，加入甲醇50g，升温至50℃，加入药用炭1.5g，搅拌1小时热过滤，滤液滴加浓盐酸至PH=3，析出固体，降温至5℃，保持0.5小时，过滤，得磺胺氯吡嗪，将磺胺氯吡嗪投入120g纯化水中，升温至80℃，用20%氢氧化钠溶液调制PH=9，维持2小时，然后减压浓缩至体积的一半，降温至0℃左右，保持1小时，过滤，滤饼于60℃干燥3小时，得磺胺氯吡嗪钠水合物58.9g。收率90.7%。
实施例3：
将乙酸异丁酯500ml加入到1000ml 反应瓶中，加入对氨基苯磺酰胺钠盐38.8g，2,6-二氯吡嗪29.8g ，搅拌升温至100℃，维持20小时后，降温至50℃，将300g 水加入，搅拌0.5小时，静置分层，水层用浓盐酸调PH=3，析出固体，降温 至5℃，0.5小时后抽滤，得磺胺氯吡嗪粗品一批，投入140 g纯化水中，室温下，用20%氢氧化钠溶液缓慢滴至溶清，加入甲醇50g，升温至50℃，加入药用炭1.5g，搅拌1小时热过滤，滤液滴加浓盐酸至PH=3，析出固体，降温至5℃，保持0.5小时，过滤，得磺胺氯吡嗪，将磺胺氯吡嗪投入120g纯化水中，升温至80℃，用20%氢氧化钠溶液调制PH=9，维持2小时，然后减压浓缩至体积的一半，降温至0℃左右，保持1小时，过滤，滤饼于60℃干燥3小时，得磺胺氯吡嗪钠水合物52.1g。收率80.2%。
实施例4：
将乙酸戊酯500ml加入到1000ml 反应瓶中，加入对氨基苯磺酰胺钠盐38.8g，2,6-二氯吡嗪29.8g ，搅拌升温至140℃，维持10小时后，降温至50℃，将300g 水加入，搅拌0.5小时，静置分层，水层用浓盐酸调PH=3，析出固体，降温 至5℃，0.5小时后抽滤，得磺胺氯吡嗪粗品一批，投入140 g纯化水中，室温下，用20%氢氧化钠溶液缓慢滴至溶清，加入甲醇50g，升温至50℃，加入药用炭1.5g，搅拌1小时热过滤，滤液滴加浓盐酸至PH=3，析出固体，降温至5℃，保持0.5小时，过滤，得磺胺氯吡嗪，将磺胺氯吡嗪投入120g纯化水中，升温至80℃，用20%氢氧化钠溶液调制PH=9，维持2小时，然后减压浓缩至体积的一半，降温至0℃左右，保持1小时，过滤，滤饼于60℃干燥3小时，得磺胺氯吡嗪钠水合物53.6g。收率82.5%。
Claims (8)
1.本发明公开了一种磺胺氯吡嗪钠的制备方法, 将对氨基苯磺酰胺钠盐和2,6-二氯吡嗪加入非水溶性有机溶剂中控温反应，通过合适的反应温度和时间进行缩合反应，后用水提取产物磺胺氯吡嗪，分离水层后调节PH，磺胺氯吡嗪结晶析出，粗品精制后再和氢氧化钠作用，经减压浓缩、降温结晶得磺胺氯吡嗪钠水合物，未反应完的原料残留在溶剂中，定量后可直接套用。
2.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：非水溶性有机溶剂将对氨基苯磺酰胺钠盐和2,6-二氯吡嗪加入进行缩合反应，改善了反应的热交换效率，有效控制反应进度，减少副反应。
3.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：所述的缩合反应温度为80℃-150℃，合适的反应时间为5-20小时。
4.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：缩合反应完成后，加入适量水的比例一般为：对氨基苯磺酰胺钠盐：水=1:5-1:10。
5.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：含磺胺氯吡嗪的水层用酸调PH=1-5。
6.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：含磺胺氯吡嗪的水层用酸调PH, 所用酸为盐酸、硫酸、磷酸。
7.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：磺胺氯吡嗪精制后加入等摩尔的氢氧化钠溶液浓度为5%-30%。
8.如权利要求书1所述的制备方法，其特征在于：磺胺氯吡嗪钠溶液降温结晶温度范围为-10℃--20℃。
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