CN102272879A - 基于离子迁移率的分离方法和设备 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了在基于离子迁移率的光谱仪中使用除了传统离子迁移率测定中的分子性质之外的组分的至少一种匹配性质分离样品中的组分以提高样品的分离度和分辨率。基于匹配性质的分离通过改变IMS的漂移介质而实现。除了改变漂移介质之外，在分离过程期间也对离子的能级和/或漂移介质进行控制。本发明描述了离子迁移设备和调谐方法，在所述离子迁移率设备中将能量源加入到IMS中以对离子和/或漂移介质提供额外的能量，所述调谐方法涉及选择漂移介质并优化能级从而达到最佳性能。

Description

基于离子迁移率的分离方法和设备
相关申请的交叉参考
本申请分别要求于2008年10月31日提交的相应的美国临时专利申请第61/109,946号的权益和优先权，将该申请的全部内容结合于本文中作为参考。
背景技术
离子迁移率光谱仪(IMS)已经成为检测痕量化学和/或生物分子的常用工具。与其他光谱测定化学分析技术(例如质谱)相比，IMS是一项分辨率相对低的技术。在某些情况下由于缺少足够的分辨率来防止不需要的干扰化学和/或生物分子的响应使IMS的极高灵敏度、小尺寸、低能耗和环境气压运行优势完全抵消或最低限度使其降低。在一般意义上，当前使用离子迁移光谱仪通过在给定的电场条件下区分它们的离子迁移率和/或离子迁移率差异分离样品的组分。本发明描述了在IMS中采用除了组分的离子迁移率和/或离子迁移率差异之外的至少一种其它性质来区分样品中的组分。
本发明是在一般生命科学研究、药物开发和临床应用中用于样品的分析性分离的基础广泛的方法。本发明能够用于分离当前需要几种色谱方法诸如HPLC、手性色谱法和离子色谱法的化学混合物。
现有技术水平的离子迁移率光谱仪缺乏基于样品中待分离的所述组分除了其离子迁移率之外的其它性质进行分离的能力。对于每种物质，可以针对物质(待分离的组分)的其它性质，并因此可以调谐整个IMS分离。本发明的目的是通过使用影响其测定的离子迁移率的物质的其它性质来调谐IMS中的分离。
发明内容
在本发明的一个方面中，在低电场条件下，离子迁移率与离子化样品组分的折合质量、碰撞截面(尺寸和/或形状)以及电荷状态有关，并且组分通过在电场的影响之下组分在漂移介质中行进所花费的时间或在电场和/或载气流的影响下在不对称电场中的飞行路径进行相互区分。在一个实施方式中，本发明描述了在IMS中使用组分的除了在传统惰性漂移气体中测定的离子迁移率之外的至少一种匹配性质，即折合质量、碰撞截面(尺寸和/或形状)和电荷状态以提高样品的分离度和/或分辨率。基于匹配性质的分离通过改变漂移介质，例如，将改性剂引入到IMS的漂移介质中来实现；这种改性剂基于样品组分的匹配性质选择性地与样品中的一种或多种组分发生相互作用。能够用于增强样品组分的分离度和/或分辨率的物质(样品中的组分)的匹配性质，可以包括但不限于：电荷强度、反应性、极性、疏水性和/或亲水性、尺寸排阻性质、结构选择性亲合力(一种亲合力)、酸性和/或碱性、pH、物质的相、电磁辐射、磁性、生物活性、沸点等。
本发明描述了离子迁移率设备和方法，其中将能量源加入到IMS中从而为离子、中性分子和/或漂移介质提供另外的能量。可以对该能量进行调谐以改变样品组分和漂移介质之间的相互作用程度，其中所述漂移介质包括各种漂移气体和/或改性剂。在一个实施方式中，其它能量首先去除现存的离子化的样品组分-中性分子簇，随后容许样品组分以游离形式与漂移介质在所选的能级下发生相互作用。
附图说明
当结合附图时通过以下描述可以更充分地理解本发明的以上和其他方面、实施例和特征。在附图中相同的参考符号通常是指全文各个附图中的相同特征和结构元素。本附图不一定按比例绘制，取而代之的是重点放在示出本发明的主旨上。
图1显示了飞行时间类型的IMS***的基本组件。
图2显示了HPLC保留模型。
图3显示了在IMS漂移管中的动态极性相互作用。
图4显示了动态介质分离。
图5显示了用于影响组分分离的具有非常类似的质量和尺寸但极性不同的三种改性剂。
图6显示了样品中具有非常类似的分子量但总极性不同的两种组分。
图7显示了动态漂移介质发生器，其容许将不同气体混合，以及使用气体或气体混合物作为载体递送已知浓度的作为漂移介质的预混液体改性剂。
图8显示了用于影响组分分离的具有非常类似的质量和尺寸但pKa不同的三种改性剂。
图9显示了样品的三种组分，这三种组分是具有相同分子量但不同pKa值的不同异构体形式。
图10显示了阳离子-π相互作用的实例。
图11显示了通过增加各种取代基对π体系的影响。
图12显示了用于阳离子-π相互作用的一些所选改性剂。
图13显示了苯环的静电表面。
图14显示了吲哚分子的静电表面。
图15显示了用于阴离子-π相互作用的一些所选改性剂。
图16显示了三氟苯分子的静电表面。
图17显示了多种改性剂相互作用。
图18显示了对组分或漂移介质施加能量。
图19显示了施加RF能量和其它能量源。
具体实施方式
除非在本文中另有说明，术语“基于离子迁移率的光谱仪”意图表示任何根据在相同或不同物理和/或化学条件下的离子迁移率和/或迁移率差异分离离子的器件，该光谱仪还可以包括在分离过程之后检测离子。本文的许多实施例使用飞行时间型IMS作为实例；术语基于离子迁移率的光谱仪也可以包括许多其他类型的光谱仪，例如差分迁移率光谱仪(DMS)和场不对称离子迁移率光谱仪(FAIMS)，以及其他派生和/或组合形式的光谱仪。除非另有说明，术语离子迁移率光谱仪或IMS可以与以上定义的术语基于离子迁移率的光谱仪互换使用。
如本文中使用的，术语“分析仪器”通常指基于离子迁移率的光谱仪、MS和具有相同或相似功能的任何其他仪器。除非在本文中另有说明，术语“质谱仪”或MS意图表示测量已经被转化成离子或打算随后测定质荷比的储存离子的化学/生物化合物的质荷比的任何设备或仪器。MS的实例包括但是不限于：离子阱质谱仪(ITMS)、飞行时间质谱仪(TOFMS)以及具有一个或多个四级滤质器的MS。
在本文的说明书和权利要求中使用的短语“和/或”应当理解成表示要素的“两者之一或两者都”这样的联合，即，在一些情况下要素共同存在，而在其他情况下单独存在。
除非本文中另有说明，术语“化学和/或生物分子”意图表示单个或多个带电荷或不带电荷的，由原子、分子、粒子和亚原子粒子衍生而来的粒子。
基本的飞行时间类型的IMS***的组件在图1中的简图中显示。样品在离子化/反应区(反应区在图中并未明确指出)被离子化，然后施以脉冲使其进入漂移区，并在恒定电场的影响下以与迁移气体流111相反的方向110行进。粒子经过粒子迁移漂移管同时与中性漂移气体分子(通常是惰性气体诸如氮气)发生碰撞。通常在与样品加入端113相反的一端加入漂移气体112。离子迁移率通过分子(折合质量、碰撞截面(尺寸和/或形状))和分子的电荷状态而与分子水平上的离子-迁移气体碰撞过程有关。在漂移管的末端的法拉第板上对离子进行检测并测定每个离子从离子门118行进到检测器115的时间。
在本发明的一个方面中，在低电场条件下，离子迁移率与组分的折合质量、碰撞截面(尺寸和/或形状)和电荷状态有关并且组分通过该组分在电场的影响下在漂移介质中行进所花的时间相互区分开。漂移介质一般包含纯净气体或气体混合物，如惰性气体，相互作用气体和/或化学改性剂。对一种或多种这些气体的比率进行调节以实现最大IMS性能。在一个方面，如果实施液相离子迁移率测定，则漂移介质可以包含液体形式的纯净化学品或化学品混合物。化学改性剂是加入到漂移介质的其它部分中改变漂移介质性质的化学品。一般将改性剂均匀地与漂移介质的其它部分混合。在一个方面，改性剂也可以是夹带在漂移介质的其它部分中的悬浮的大分子或纳米粒子。在一个实施方式中，本发明描述了同时利用组分的固有离子迁移率之外的至少一种匹配性质，即折合质量、碰撞截面(尺寸和/或形状)和在惰性气体中的电荷状态的类型在IMS中分离样品中的组分以提高样品的分离度和/或分辨率。在本发明中，应该将匹配性质解释为在IMS中在匹配漂移介质中可以影响离子迁移率特征(诸如漂移时间、离子飞行路径、空间分布等)的样品组分的任何性质。在一个方面，样品组分涉及漂移介质的相互作用，这是在基于离子迁移率的分离的现有技术之外的。作为非限制性的实例，当使用酸性漂移介质时样品组分的碱性可以影响漂移特征。然而，单词“匹配”不应该被解释为“碱性-酸性”；在许多情况下它们可以是相同的或相反的。在这个具体实例中，碱性漂移介质也可以导致漂移特征变化。基于匹配性质的分离可以通过改变漂移介质，诸如将改性剂引入到IMS的漂移介质中来实现；基于样品组分的匹配性质这种改性剂选择性地与样品中的一种或多种组分发生相互作用。可以用于增强样品组分的分离度和/或分辨率的物质(样品的组分)的匹配性质，可以包括但不限于：电荷强度、反应性、极性、疏水性和/或亲水性、尺寸排阻性质、结构选择性亲合力(多种亲合力)、酸性和/或碱性、pH、物质的相、电磁辐射、磁性、生物活性、沸点等。
作为非限制性实例，对于飞行时间类型的IMS，当漂移介质通过加入改性剂发生改变时，组分在电场影响下在漂移介质中行进所花的时间根据改性剂的尺寸增加或降低。可以将改性剂加入到漂移气体中以便使漂移介质的组成处于0至100％之间。正常情况下，漂移气体是惰性气体诸如氮气，所以组分行进由于与氮气分子发生碰撞而受到阻滞。由于氮气是惰性气体，不存在暂时保持组分和氮气分子在一起的其它相互作用力。组分只要与氮气分子碰撞就会减速并在电场的影响下继续沿着迁移管行进。当改性剂连同氮气漂移气体一起加入时就形成了漂移介质。如果改性剂分子大于氮气分子，则样品组分行进将会由于以下事实进一步受到阻滞：与这种更大的改性剂碰撞将会比与较小的氮气分子碰撞更多地减缓组分。现在，由于改性剂不可能是惰性气体，相互作用力可以进一步阻滞样品组分的行进而不仅仅是尺寸上的差异。如果改性剂的相互作用力为100％，由此在整个行进时间内改性剂结合组分，则行进时间通过组分、改性剂加组分的增加的尺寸来测定。因此，用于与样品组分发生相互作用的改性剂的尺寸决定了延长的行进时间。对于以下非限制性实例，讨论负离子，但是这种方法对正离子也是有效的。例如，如图17中所示，如果组分1701在作为漂移气体的纯净氮气中的漂移时间为5ms，并且通过加入与氮气具有相同尺寸和分子量的改性剂1702，但与改性剂1702相互作用完全形成分子1703，则漂移时间可能变成9ms，例如，在该实例中改性剂在整个行进时间内都与组分结合。在完全结合改性剂(9ms)和未结合改性剂(5ms)之间的组分的漂移时间差值，就是相互作用力为100％有效的漂移时间的量(4ms)。在0有效性时，差值为0ms。因此，在该实例中，通过调谐相互作用力，额外的漂移时间可以从0调节至4ms。改性剂越大，额外的漂移时间就变得越长。
改性剂与样品组分的相互作用并不需要限制于该组分(分子)的一个位点。例如，如图17中所示，如果组分1704具有三个不同的官能团(R1、R2、和R3)，则可以将三种不同的改性剂(M1、M2和M3)1705加入漂移气体中，生成漂移介质。改性剂1705可以具有与官能团(R1、R2、和R3)特异性的相互作用从而产生结合的组分1706。通过3种相互作用改性剂，额外的漂移时间可以比仅具有一种改性剂相互作用提高更多。我们通过选择用于特异性相互作用的改性剂可以调谐每种改性剂相互作用的相互作用。另外，改性剂可以在与组分发生相互作用之前或之后彼此发生相互作用以提高该组分的漂移时间。如图17中所示，组分1707与1708的改性剂M1相互作用以形成结合的组分1709，其中M2连接至M1且M3连接至M2。
在本发明的一个实施方式中，可以使用基于离子迁移率的分离方法，该分离方法包括：离子化样品的组分；基于其测定的离子迁移率特征在漂移介质中分离该样品的至少一种组分；和通过离子化的组分和漂移介质之间的离子分子相互作用改变测定的离子迁移率特征，其中离子分子相互作用涉及组分和漂移介质的至少一种匹配性质。漂移介质可以包含已知比率在0至100％范围内的一种或多种惰性漂移气体、相互作用漂移气体，和/或改性剂。
色谱分离方法一般是极性驱动的。意思是，具有不同极性的混合物中的化合物以不同的保留时间从柱子上洗脱下来。利用流动性和固定相分离混合物。各种形式的色谱法，气相(GC)、液相(LC)、超临界流体(SFC)、离子交换等，根据流动相(GC vs.LC)的物理状态或根据分离机理而不同。将在下面解释高压液相色谱(HPLC)方法，即使可以利用其它色谱技术，诸如手性色谱法、离子色谱法、GC和SFC。
HPLC是用于高分辨分离分子的通用的、已证明的色谱技术，涉及采用中压到高压流动的流动相的动态吸附过程。固定相是吸附剂并且分离是基于其中表面相互作用竞争的反复吸附-解吸步骤。基于两相的相对极性定义两种模式：正相的，其中固定床是强极性的而流动相是非极性的和反相的，其中正好相反。在正相中，极性分子比极性小的分子保留时间更长。HPLC的保留机理在正相中采用偶极-偶极(极性的)相互作用而在反相中采用疏水性(非特异性)相互作用。根据在表面上暴露的官能团的类型，吸收剂可以是正相(-OH、-NH2)或反相(C8、C18、苯基)。也可以通过化学结合有机配体以显著改变硅胶表面的吸附性能对固定相进行化学改性以增强在正相中的极性相互作用，其中配体类型决定了吸附剂保留能力和选择性。图2中所示的保留模型假设少量的样品201不会显著干扰柱子205中的流动相203平衡。如果与固定相(硅胶)207结合的配体206优选极性相互作用，则样品中的高极性分子保留在固定相208上的时间比极性更低的分子更长。对于HPLC分离，总体保留包括两个并行过程。第一，分子将流动相中的210分配到吸收层212中。第二，分子在固定相上进行极性相互作用竞争。仅当样品的相互作用比流动相的相互作用更强时，分子才吸附215并被保留在固定相上；因此，分子的保留时间对应于其相互作用的强度。
在化学中，极性是指导致分子具有电偶极的电荷分离。极性分子由于在具有不对称电荷分布的一个分子(或大分子的部分)和也具有不对称电荷分布的另一个分子之间的偶极-偶极分子间作用力而可以结合在一起。分子极性取决于化合物中原子之间的电负性差异和化合物结构的不对称性。当比较具有相似摩尔质量的极性分子和非极性分子时，极性分子因为它们的分子之间的偶极-偶极相互作用一般具有更高的沸点。分子极性构成许多物理性质包括表面张力、溶解性以及熔点和沸点的基础。许多分子在各种原子上具有不一致分布的正负电荷。这就是采用离子化合物像氢氧化物(OH)的情况，其中电子密度在原子之间并非均等共享。因此，在每个分子上的电荷分布都将是不同的。蔗糖(一种糖品种)具有许多极性氧-氢(OH)基团并在总体上是高极性的。对于大分子，可能存在极性和非极性区域。表面活性剂是一端具有连接的极性基团和另一端具有非极性基团的大分子。虽然可以将分子描述为“极性共价的”，“非极性共价的”或“离子的”，但必须注意到，这经常是一个相对术语，一个分子仅仅是比另一个分子更具极性或更具非极性。
在本发明的一个实施方式中，用于增强样品的分离度和/或分辨率的除了离子迁移率之外的待分离的样品的组分的匹配性质，即组分的折合质量、碰撞截面(尺寸和/或形状)和组分的电荷状态类型，是该组分和漂移介质的整体极性。类似于HPLC原理，IMS极性驱动的分离技术采用了一种或多种改性剂，将其加入到漂移气体中，通过分子的固有极性在一定程度上选择性与样品的一种分子相对于其它分子发生相互作用。因此可以将改性剂加入到漂移气体中，与漂移管中极性最强的离子最强地相互作用最长时间，同时极性较小的离子相互作用较短的时间，完成极性驱动的IMS分离。图3显示了漂移管300的延伸部分，其中样品的极性最强的组分离子301与改性剂320具有强的基于极性的相互作用308。样品302和303的其它组分是比组分301极性更低的分子。在该非限制性实例中，将改性剂320与漂移气体315一起加入并以与样品组分离子330相反的方向经过漂移管300。与样品行进轴比较，漂移气体和改性剂可以以各种不同的轴加入。例如，可以以垂直方向加入漂移气体和改性剂以便使漂移气体和改性剂作为横向流加入。在离子处于漂移管和/或反应区中的时间期间，动态极性相互作用310相继发生，减缓301行进通过恒定电场，因为组分301是极性最强的组分并与改性剂320产生最强的相互作用。例如，在样品中给定三种不同的氨基酸苏氨酸、缬氨酸和苯丙氨酸，图4光谱(a)中所模拟的，传统IMS漂移光谱仅能分离三种氨基酸中的一种。苯丙氨酸403具有最大分子量(MW)为165amu并因此具有最长的漂移时间。具有MW为119amu的苏氨酸401和具有MW为117的缬氨酸，彼此是不能区分开的，因为质量差值仅为2amu。为了使苏氨酸401和缬氨酸402彼此分离，可以向漂移气体中加入改性剂以使这两种组分之一移动到更长的迁移时间，如图4谱图(b)中所示的。由于苏氨酸401是比缬氨酸402极性更强的分子，则使用与极性最强的组分相互作用的改性剂。因此，极性较弱的缬氨酸402并不像苏氨酸401一样与改性剂发生作用，并且以比缬氨酸402更短的漂移时间更快地行进通过IMS的漂移区和/或反应区。因此，通过靶向样品的每种组分固有的极性性质将缬氨酸402和苏氨酸401分离，并如图4谱图(c)中所示。极性驱动的IMS分离机制来源于样品离子和改性剂之间的分子间作用力。与共价键合和离子键合不同，这些相互作用是不稳定的、瞬间的吸引力，来源于具有永久偶极的分子之间的偶极-偶极相互作用，该永久偶极在两个点偶极之间具有通过氢键、成簇或其它相互作用力产生的静电相互作用。电负性更大的原子如氮、氧和卤素都倾向于带部分负电荷，而像碳和氢的原子都倾向于是更中性的或带部分正电荷。氢键是在两个高度电负性的原子与共价结合至一个分子上的氢之间的一种特殊的偶极-偶极相互作用，所述的这个分子作为另一个分子的的氢供体。漂移介质包含漂移气体和改性剂，也可以改变漂移气体以增强与改性剂的分离。选择极性较弱的漂移气体可能增强极性组分和极性改性剂之间的相互作用，因为这种相互作用可以被放大，类似于在其中溶剂主要是非极性的正相HPLC中改变流动相。流动相的组成是影响分离的变量之一，因为样品与流动相竞争与固定相的正表面(positive surface)相互作用。在新型IMS分离中使用的改性剂可以单独加入或作为混合物一起加入。将会在IMS中可以使用具有类似尺寸和/或形状的改性剂，从而使这种改性剂导致类似的离子迁移率变化并且改性剂极性相互作用将会是分子分离的驱动因素。可以使用具有广谱极性(从低到高)的类似尺寸的改性剂来实现分子分离。具有类似极性的分子倾向于相互吸引；具有不同极性的那些表现出弱得多的吸引力(如果有)，并可能甚至相互排斥。在飞行过程中可以将这些改性剂的量调节为梯度。为调谐极性驱动的IMS分离，可以增加或降低改性剂的浓度；可以通过向漂移气体中引入较弱极性的改性剂到较强极性的改性剂，或较强极性到较弱极性的改性剂对改性剂的梯度进行控制。图5显示了用于影响组分分离并具有非常类似的尺寸的三种不同极性的改性剂。改性剂501是极性最弱的，改性剂502是极性较强的，而改性剂503是极性最强的。每一种改性剂都可以单独加入或作为混合物一起加入。在飞行过程中可以将改性剂的量调节为梯度。加入这些改性剂的方法可能涉及在漂移介质中加入一定量的改性剂从而形成恒定浓度的改性剂；在恒定的改性剂条件下实施离子迁移率测定。另外，当实施一系列的离子迁移率测定时可以增加或降低改性剂的浓度；通过向漂移气体中引入较弱极性的改性剂到较强极性的改性剂，或较强极性到较弱极性的改性剂可以对改性剂的梯度进行控制。
给定样品中的两个组分在漂移介质中具有相同的离子迁移率，但具有不同的极性，当向漂移介质中加入改性剂时极性组分与极性改性剂具有更强的相互作用。因此，极性较弱的组分更快地通过IMS的迁移区域，从而可以分离两个组分。在可选的实施方式中，由于漂移介质由漂移气体和改性剂组成，也可以改变漂移气体以增强与改性剂的分离。例如，选择极性较弱的漂移气体可以增强极性组分和极性改性剂之间的相互作用，因为这种相互作用可以被放大。
通过使用先前讨论的极性原理，可以对改性剂进行选择以通过针对组分的其它性质(其极性)区分出样品中的具有非常相似的分子量和/或尺寸和形状的两种组分。例如如图6中所示，N-甲基丙胺604(C4H11N)具有的分子量为73而甲基丙基醚608(C4H10O)具有的分子量为74。这两种分子在尺寸和形状上非常相似并且键连接性是相同的。然而，每个分子的总极性是不同的。甲基丙基醚608比N-甲基丙胺604极性更强。存在的氧比氮极性更强，因为氧比氮电负性更强。键中原子之间电负性差异越大，键极性越强。
较大的分子可能具有多个能够影响分子总极性的官能团。分子结构、活性和物理化学特性通过其组成原子及其之间的键的排布来确定。在分子内，负责具体性质和可预测的化学反应的某些原子的具体排布被称为官能团。这种结构经常决定该分子是否是极性的或非极性的。根据每个分子含有的主要官能团将有机分子分类成各类。采用基于极性的IMS分离技术，可以通过这些官能团的性质和位置来测定不同种类的分子的漂移时间。一般而言，从最强极性到最弱极性的官能团的排序为：酰胺＞酸＞醇＞酮～醛＞胺＞酯＞醚＞烷烃。
本发明的另一个实施方式是控制在IMS中与样品组分相互作用的改性剂和漂移气体的数量和/或浓度。使用动态漂移介质产生和控制混合剂以在数秒内在不同漂移介质之间切换，如图7中所示。通常，经由ESI源连续地将样品注入IMS中以便采用一种漂移介质组成然后转换到下一种获得一系列的离子迁移率谱图。动态漂移介质发生器701以自动化模式迅速混合并净化不同的漂移介质。图7显示了提出的动态漂移介质生成器，其容许混合不同气体705，以及采用气体或气体混合物作为载体向漂移管715中递送作为漂移介质的已知浓度的预混改性剂710。该***涉及精确温度控制以蒸发液体化学改性剂并将漂移气体预热至IMS所需的温度。
在本发明的另一个实施方式中，待分离的样品组分的匹配性质是组分和漂移介质的固有pH。在该非限制性实例中，可以将改性剂加入到漂移气体中，针对组分的匹配性质即组分的酸性或碱性。将具有类似质量和尺寸的改性剂加入漂移气体中，以便使所述组分与所用的不同改性剂的常规碰撞不会影响迁移率的差异。图8显示了用于影响组分分离并具有非常类似的质量和尺寸且pKa不同的三种改性剂。改性剂801具有的pKa为0.7，改性剂802具有的pKa为10，而改性剂803具有的pKa为41。可以单独地、作为混合物、或作为梯度(较低的pKa至较高的pKa或较高的pKa至较低的pKa)将改性剂加入到漂移气体中。匹配性质可以是相同的或相反的。例如，酸性组分优选与碱性漂移介质相互作用，而碱性组分优选与酸性漂移介质相互作用。
样品的每种组分的酸性可以显著不同或略微不同，并可以有针对性地向漂移管中加入至少一种改性剂。可以将碱视为酸的化学相反物，因此可以将碱性理解为酸性的相反物。对于酸性，随着氢上电子密度降低，其更容易被抽取出来(abstracted)，换句话说，其酸性更强。电负性元素不需要直接键合至酸性的氢来提高其酸性。电负性原子可以通过诱导效应从酸性键中将电子密度拉出来。随着电负性原子离开酸性键，吸电子能力迅速降低。
非限制性实例在图9中显示，其中样品的三种组分是不同的异构体形式；2-氯丁酸901、3-氯丁酸902和4-氯丁酸903。每个分子的分子量是相同的(MW＝124)，但是对于每个分子酸性(pKa)是不同的。较强的酸比较弱的酸具有更小的pKa。随着氯原子进一步远离酸性的O-H键，其吸电子效应降低。这三种化合物的pKa为：2-氯丁酸901pKa＝2.86，3-氯丁酸902pKa＝4.0，和4-氯丁酸903pKa＝4.5。因此，具有高pKa的改性剂将会与样品中最低pKa的组分发生最强的相互作用，因为该改性剂是共轭碱。经常以HA→H++A-的形式概括酸的反应，其中HA表示酸，而A-是共轭碱。酸-碱共轭对相差一个质子，并可以通过加入或除去一个质子(分别是质子化和去质子化)而相互转化。注意到，酸能够是带电荷的种类而共轭碱可以是中性的，在这种情况下可以将一般化反应流程写成HA+→H++A。例如，如果我们运行梯度改性剂诸如图8中所示的的三种改性剂来分离图9中所示的样品的三种组分，则与组分902和903相比，改性剂803将会与组分901发生最强的相互作用。组分的总pH(酸性或碱性)是由这种改性剂靶向的使样品中的组分得到所需分离的其它性质。
在本发明的另一个实施方式中，待分离的样品的组分的匹配性质是组分和漂移介质的表面张力。在该非限制性实例中，可以将靶向组分界面张力的胶束加入到漂移气体中。与邻近分子接触的分子比其没有接触邻近分子的情况处于更低的能量状态。所有内部分子都具有尽其可能具有的那么多的邻近分子。但是边界分子比内部分子具有更少的邻近分子并因此处于较高的能量状态。对于最低化其能量状态的组分，其必须使其边界分子的数量最少，因此必须使其表面积最小。另外，改性剂能够是表面活性剂、磷脂或胶状体。当在液相或高压条件(例如，几个大气压)下实施离子迁移率的测定时，这种相互作用可能变得显著。
在本发明的又一个实施方式中，待分离样品的组分的匹配性质是组分和漂移介质的固有电荷强度(其可以是正离子或负离子)。这将类似于离子交换色谱法基于蛋白质的总电荷之间的差异分离分子的方式。这种新型方法涉及漂移介质，具体而言向离子迁移率光谱仪(IMS)的漂移气体中加入至少一种改性剂，该改性剂在更大程度上与具有最大电荷强度的样品组分相互作用。本实施方式的具体方面是针对电荷强度不同的样品组分而使用阳离子/阴离子-π相互作用方法。
阳离子-π相互作用是富电子π体系(例如苯、乙烯)的面与相邻阳离子(例如Li+、Na+)之间的非共价分子相互作用。这种相互作用是单极(阳离子)和四极(π体系)之间的非共价键合的实例。阳离子-π相互作用能量与氢键或盐桥是同一数量级的并在分子识别方面起重要作用。阳离子-π相互作用在强度方面与氢键相当并且在某些情况下可以是决定性的分子间作用力。一些标准影响键合的强度：阳离子的性质，π体系上的取代基，以及当用于HPLC应用时的溶剂。阳离子-π相互作用并不仅仅是对于金属的。Meot-Ner在20世纪80年代中期的研究表明更复杂的有机阳离子在气相中也是良好的结合剂。阳离子-π相互作用已经用在药物设计、结构生物学、构象分析和不对称催化中。色氨酸和酪氨酸的氨基酸侧链或DNA碱基都能够与阳离子种类(不仅是金属离子，也可以是带电荷的氨基酸侧链)结合。因此，阳离子-π相互作用可以在稳定蛋白质的三维结构方面起到重要作用。阳离子-π相互作用的另外作用在图10中显示，其中尼古丁乙酰胆碱受体经由阳离子-π相互作用使其内源性配体乙酰胆碱(带正电荷的分子)与季铵结合。
阴离子-π相互作用与阳离子-π相互作用相反，但是基本原理是相同的。迄今为止已知的实例显著较少。为了吸引负电荷，必须反转π体系的电荷分布。这通过沿着π体系放置几个强吸电子取代基来实现(例如，六氟苯)。
本发明的一个实施方式是向漂移气体中加入至少一种改性剂以产生区分样品正离子组分的阳离子-π相互作用。改性剂经由最强正离子组分的阳离子-π相互作用而阻滞沿着漂移管行进。由于许多原因，对于不同的分子，离子阳离子电荷的强度可以是不同的。构成分子的原子及其位置对于促成阳离子强度起重要作用。因此，样品的每种组分具有不同的总正电荷强度。
π体系上的取代基的电子性质也对吸引作用的强度具有影响。因此在这种情况下，可以通过改变改性剂上的官能团选择或调整改性剂以产生与所关注的样品组分之间的想要的相互作用强度。吸电子基团(例如，氰基-CN)降低π体系中的负电荷的量并由此削弱这种相互作用。相反，供电子取代基(例如，氨基-NH2)提高四极的电荷分离并增强阳离子-π结合。在图11中对于几个取代基定量地说明了这种关系。
图12示出了可以用于阳离子-π相互作用的一些所选的改性剂苯1201、茴香醚1202、三甲氧基苯1203和吲哚1204。这些仅仅是一些代表性实例而非限制性的。茴香醚1202、三甲氧基苯1203和吲哚1204在π体系上全都具有供电子取代基。苯环的静电表面在图13中显示。对于苯与Na+的气相结合的理论值以kcal/mol计为27.1。通过在π体系如吲哚分子上加入供电子取代基，该值增加到32.6，如图14中所示。
在非限制性实例中，给定待分离的样品中两种组分具有类似的质量，一种组分在分子EWG-NH4+上具有吸电子基团(EWG)而另一种组分在分子EDG-NH4+上具有供电子基团(EDG)。由于质量相同，但是总正离子电荷强度不同，针对样品组分的这种额外性质加入改性剂。选择吲哚且作为改性剂加入到漂移气体中以诱导阳离子-π相互作用。EWG-NH4+分子的行进比EDG-NH4+分子的行进受到更大的阻滞，因为吲哚与EWG-NH4+分子的相互作用更强。EWG-NH4+分子的阳离子电荷由于邻近NH4 +的吸电子基团而更强。针对组分的这种额外性质增强了基于迁移率的分离作用。
本发明的又一个实施方式是向漂移气体中加入至少一种改性剂以产生区分负离子的阴离子-π相互作用。改性剂经由最强负离子的阴离子-π相互作用而阻滞沿着迁移管行进。由于许多原因，对于不同的分子，离子的阴离子电荷的强度可以是不同的。构成分子的原子及其位置对于促成阴离子强度起重要作用。
可以用于阴离子-π相互作用的一些所选的改性剂三氟苯1501、六氟苯1502和硝基苯1503在图15中示出。这些仅仅是一些代表性实例而非限制性的。通过加入吸电子基，与苯相比，三氟苯具有的值是12.4，如图16中所示。
本发明的另一个实施方式是加入漂移介质，该漂移介质在一定程度上通过组分的匹配性质(即亲合力)相对于其它组分与一种组分选择性地发生相互作用。亲合力是一种分子与另一种分子缔合的倾向。亲合力的一些实例可以是但并不限于：相互作用力、分子表面(利用原子对匹配功能的形状或体积和利用电荷匹配功能的表面电位)，以及与生物靶点(受体、酶、运输***等)的结合。在该非限制性的实例中，漂移介质可以具有一种或多种相互缔合的分子。例如，如果两种漂移介质分子A和B缔合到一起，第三种分子C(样品的组分)能够置换较弱的分子(在这种情况下是B)以形成更强的缔合作用A和C，因为A和C的亲合力比A和B的亲合力更大。因此，在基于IMS的分离中，与对于漂移介质具有高亲合力的样品组分将对结合位点进行有效竞争，并由此置换漂移介质中具有较弱亲合力的分子。在另一个方面，分子A和B可以在组分C离去之后重组。与具有较弱亲合力的组分相比，与漂移介质的这种亲合力将会减缓具有较强亲合力的组分的漂移时间，从而经由它们与漂移介质的亲合力来分离这些组分。对于以不同速率行进并因此进行分离/分辨的两种组分来说，样品组分和漂移介质之间的某种相互作用必须存在显著的差异。调整IMS的漂移介质以最大化这种差异的效果。
本发明的另一个实施方式是加入漂移介质，该漂移介质通过组分的另一匹配性质(即尺寸排阻性质)在一定程度上相对于其它组分，选择性地与一种组分发生相互作用。基于样品组分的流体力学体积通过加入暂时截留(相互作用)具有特定尺寸和/或形状的组分的漂移介质可以分离样品组分。在主-客体化学中，包含化合物是一种络合物，其中一种化学化合物(“主体”)形成空穴而第二“客体”化合物分子位于该空穴中。在该非限制性实例中，加入漂移介质，该漂移介质相对于大组分将瞬时截留样品的小组分。漂移介质分子具有能够放入小组分，但是不能放入大组分的空穴(孔洞)。大组分不能进入漂移介质分子中而被排阻。因为它们不能进入漂移分子中，所以它们只是与其发生碰撞。小组分能够进入漂移介质分子中，因此与只是与其发生碰撞相比，小组分的行进受到阻滞且稍后被检测出。在本发明的一个实施方式中，可以将能够提供尺寸排阻性质的精细(微米和/或纳米)粒子均匀地或不均匀地混合到漂移流夹带的漂移介质中以实现预期的分离。注意，将这些粒子制成疏电的(具有低电荷亲合力)以确保它们不会从样品组分中移走电荷。
本发明的另一个实施方式是加入漂移介质，该漂移介质通过组分的另一匹配性质(即尺寸排阻性质)在一定程度上相对于其它组分，选择性地与一种组分发生相互作用。基于样品组分的流体力学体积通过加入瞬时截留(相互作用)具有特定尺寸和/或形状的组分的漂移介质可以分离样品的组分。在主-客体化学中，包含化合物是一种络合物，其中一种化学化合物(“主体”)形成空穴而第二“客体”化合物分子位于该空穴中。在该非限制性实例中，加入漂移介质，该漂移介质相对于大组分将瞬时截留样品的小组分。漂移介质分子具有能够放入小组分，但是不能放入大组分的空穴(孔洞)。大组分不能进入漂移介质分子中而被排阻。因为它们不能进入漂移分子中，所以它们只是与其发生碰撞。小组分能够进入漂移介质分子中，因此与只是与其发生碰撞相比，小组分的行进受到阻滞且稍后被检测到。在本发明的一个实施方式中，可以将能够提供尺寸排阻性质的纳米粒子和/或大分子均匀地或不均匀地混合到漂移流夹带的漂移介质中以实现预期的分离。注意，将这些粒子制成疏电的(具有低电荷亲合力)以确保它们不会从样品组分中移走电荷。
除了选择实现所针对的样品组分的最大分离的漂移介质之外，这些组分可以是在其中使用纯惰性气体漂移介质的传统的基于离子迁移率的光谱仪中重叠的一对对映体或化学/生物分子，本发明也描述了通过改变离子化样品组分和漂移介质之间的相互作用程度来调谐基于离子迁移率的光谱仪的性能的方法和设备。这种调谐方法涉及向待分离的样品组分和/或漂移介质中的可能与样品组分相互作用的的中性分子施加能量。离子化样品组分和漂移介质中的中性分子之间的相互作用程度处于没有相互作用(离子和中性分子发生弹性碰撞)至竞争相互作用(离子和中性分子形成永久性的簇或产物离子)的范围中；介乎二者之间，离子和中性分子可以基于它们的匹配性质发生相互作用从而导致测定的粒子迁移率特征(例如，漂移时间)发生变化；或它们可以形成临时簇，其具有的寿命显著短于在光谱仪中的分析时间。本发明中所描述的预期用于优化相互作用程度的可调谐的基于离子迁移率的光谱仪和方法包括但不限于，阻止离子和中心分子形成簇或多个簇，选择性地防止某些离子和/或中性分子形成簇(多个簇)，改变簇(多个簇)的寿命，将离子和/或中性分子提高到能够发生相互作用的能级，调谐至其中样品组分和改性剂具有最佳相互作用从而导致样品组分达到最大分离的给定能级。
在一个实施方式中，用能量源调谐离子能量结合向漂移介质中加入化学改性剂的方法可以增强和/或控制漂移介质(包括化学改性剂)与离子的相互作用程度从而改进样品离子的总分离。
本发明使用能量源向基于离子迁移率的光谱仪中的离子或中性分子提供能量而作为优化离子和中性分子之间相互作用的方式以实现这些装置中的最佳分离。向光谱仪中不仅提供中性气体(漂移气体)，而且还要提供至少一种化学改性剂。化学改性剂与待分离的离子发生气相相互作用。调谐离子能量以实现介质(包括漂移气体和化学改性剂)中给定离子的最佳分离。在分离过程期间可以从低到高对离子能级进行扫描。例如，在一个能级下采集一个离子迁移谱图，然后在不同能级下采集另一离子迁移谱图；这个过程可以重复进行直至能够获得基于离子迁移率的最大性能。能量源可以向光谱仪任何区域(离子化区、反应区和/或漂移区)中的离子提供能量。作为非限制性实例，图18显示在漂移区内将漂移介质1801引入到IMS中。在飞行时间IMS中，漂移管被离子门1802分成离子化/反应区和漂移区。样品组分在离子门1802之前被离子化而随后在电场影响下被引入到漂移区。离子轨迹1803和漂移介质流1806的方向相反。采用能量源1810，在适合基于离子迁移率的分离的能级对漂移管1808中的样品组分和/或漂移介质进行调谐。在漂移管的末端在收集器1807上收集或检测分离的样品组分。
如专利申请12/026,192中所描述的，可以通过提供RF电场给离子而调整基于离子迁移率的光谱仪中的离子能量。通过调节RF波形的频率、振幅和/或其它参数，对离子能量进行调谐同时基于其在飞行时间离子迁移率光谱仪中的静态离子迁移率或在场不对称离子迁移率光谱仪中的离子迁移率变化进行分离。作为非限制性实例，图19显示了采用以DC和RF两种场偏置的电极的TOF-IMS。类似地，在漂移区中将漂移介质1901引入IMS。在飞行时间IMS中，漂移管被离子门1902分成离子化/反应区和漂移区。样品组分在离子门1902之前被离子化而随后在电场影响下被引入漂移区中。在这种情况下，通过电极1908将RF电场施加于漂移管(离子化区和/或漂移区)上以维持离子处于给定能级(将RF电场施加于IMS的设备和方法描述在美国专利申请12/026,192中)。离子以方向1903行进通过漂移介质流1906。在一个实施方式中，能量源1910可以与RF电场同时使用或作为备选能量源使用以实现性能目标。当同时使用时，其它能量源1910和RF电场可以用于为不同样品组分、与样品组分缔合的中性分子和/或漂移介质提供能量。作为非限制性实例，RF电场可以用于保持样品组分不与周围中性分子(诸如水)成簇，而对其它能量源1910进行调整以实现基于组分-漂移介质相互作用的分离。另外，其它能量源1910利用被导入到漂移管内的具有选择性加热水分子的带宽的激光束，从而防止它们成簇，而RF电场使样品组分离子保持在适合组分-漂移介质相互作用的能级下从而实现基于离子迁移率的分离。在漂移管的末端在收集器1907上收集或检测分离的样品组分。
在各种实施方式中，基于离子迁移率的光谱仪可以配备能量源。基于离子迁移率的光谱仪包括漂移介质，其中样品的至少一种组分与其它组分基于它们所测定的离子迁移率特征分离；向离子化的样品组分、与样品组分缔合的中性分子和/或漂移介质提供除了在给定的工作温度下的热能之外的能量的能量源。其它能量可以通过改变样品组分和漂移介质之间的离子分子相互作用程度来影响基于离子迁移率的光谱仪中的分离。
一种基于离子迁移率的光谱仪，包括：漂移介质，其中样品的至少一种组分基于其离子迁移率特征得到分离；向样品和/或影响样品中组分分离的漂移介质提供除了在给定的温度下的热能之外的能量的能量源；和可以对能级进行调整从而改变样品组分和漂移介质之间的相互作用程度用于组分的分离。漂移介质包括已知比率在0至100％范围内的一种或多种惰性漂移气体、相互作用的漂移气体，和/或改性剂。能量源产生一定范围的电磁能量，具体而言在可见、红外、微波无线电范围中。能量来自包含激光和/或无线电频率电场的源。能量也应用于防止中性分子在漂移介质中在分离之前和/或分离期间与样品组分成簇。
一种基于离子迁移率的光谱仪，其中能量采用一定范围的电磁能量的方式产生，具体而言在可见、红外、微波无线电范围中。作为非限制性的实例，能量可以来自包括激光和/或无线电频率电场的源。对样品组分和/或漂移介质施加的能量也可以用于防止中性分子与样品组分在光谱仪中在分离发生之前和/或分离期间成簇。用于破簇和最佳分离的能级可以不必是相同水平的。如果需要，能量源可以提供几种不同的能级，例如，所述能量源可以使用一种或多种激光源而提供不同波长的光子能量。另外，不同的能量源可以同时用于相同的光谱仪，例如，将RF电场和激光源施加到相同的光谱仪。在一个实施方式中，其它能量用于首先从离子化的样品组分簇中去除中性分子[现有的簇](优选在进入基于离子迁移率的光谱仪的漂移区之前)，随后允许游离形式的样品组分与漂移介质在所选能级下在漂移区域内发生相互作用同时维持破簇的组分。
一种基于离子迁移率的分离方法，包括在漂移介质中分离样品的至少一种组分同时向组分、与组分缔合的中性分子和/或漂移介质提供除了在给定温度下的热能之外的能量以影响样品中组分的分离；该方法也涉及调整所述能级以改变组分-漂移介质相互作用的程度从而优化组分的分离作用。这种基于离子迁移率的分离方法可能使用的漂移介质包含已知比率在0～100％范围内的一种或多种惰性漂移气体、相互作用的漂移气体和/或改性剂。其中，惰性气体通常用在可转化的离子迁移率光谱仪装置中，诸如氮气、氦气，空气等；本发明中相互作用的漂移气体一般是指在环境条件下处于气相中并且稍微具有反应性的分子，例如但不限于CO2、NxOx、SOx、CF4等。相互作用的气体当以纯净的和/或混合的形式用作漂移介质时可以在基于离子迁移率的光谱仪中与离子发生气相离子分子相互作用。当与其它气体混合时，相互作用的气体可以作为漂移气体(介质)的改性剂起作用。在一个方面，改性剂(或化学改性剂)是指将一种或多种化学品(在环境条件下为气体、液体或固体形式)混合到漂移介质(通常是惰性气体或相互作用的气体)中。改性剂通常与漂移介质的其余部分处于相同的相中，例如，漂移气体改性剂在基于离子迁移率的光谱仪的工作条件下处于气相中；如果漂移介质处于液相中，则改性剂也处于液相中。通过采用改性剂改变漂移介质的性质，样品组分可以与漂移介质发生选择性的或非选择性的相互作用。当运行基于离子迁移率的分离方法时，漂移介质可以包括比率在0～100％范围内的惰性气体、相互作用的气体和/或化学改性剂。

Claims (27)

1.一种基于离子迁移率的分离方法，包括：
a.离子化样品的组分；
b.基于样品组分的测定到的离子迁移率特征分离漂移介质中的样品的至少一种组分；和
c.通过离子化的组分和漂移介质之间的离子分子相互作用改变测定的离子迁移率特征，其中所述离子分子相互作用涉及组分和漂移介质的至少一种匹配性质。
2.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述漂移介质包含已知比率在0至100％范围内的惰性漂移气体、相互作用的漂移气体和/或改性剂中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述匹配性质是组分和漂移介质的极性。
4.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述匹配性质是组分和漂移介质的固有pH。
5.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述匹配性质是组分和漂移介质的酸性。
6.根据权利要求5所述的基于离子迁移率的分离方法，其中酸性组分优选与碱性漂移介质相互作用。
7.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述匹配性质是组分和漂移介质的碱性。
8.根据权利要求7所述的基于离子迁移率的分离方法，其中碱性组分优选与酸性漂移介质相互作用。
9.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述匹配性质特别地是组分和漂移介质的表面张力；组分的表面张力基于界面张力。
10.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述匹配性质是组分和漂移介质的固有电荷强度。
11.根据权利要求10所述的基于离子迁移率的分离方法，其中组分和漂移介质的固有电荷强度通过阳离子-π相互作用。
12.根据权利要求10所述的基于离子迁移率的分离方法，其中组分和漂移介质的固有电荷强度通过阴离子-π相互作用。
13.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述匹配性质是组分和漂移介质的尺寸排阻。
14.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述匹配性质是组分和漂移介质的亲合力。
15.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述匹配性质是疏水性质和/或亲水性质。
16.根据权利要求1所述的基于离子迁移率的分离方法，其中相互作用可以涉及组分与漂移介质中的一种或多种改性剂相互作用。
17.根据权利要求16所述的基于离子迁移率的分离方法，其中所述改性剂的其中之一与漂移介质中的一种或多种其它改性剂相互作用。
18.一种基于离子迁移率的分离方法，包括：
a.基于样品组分的测定的离子迁移率特征分离漂移介质中的样品的至少一种组分；
b.为组分或漂移介质提供除了给定温度下的热能之外的能量从而影响样品中组分的分离；和
c.调谐能级以改变组分的分离程度。
19.根据权利要求18所述的基于离子迁移率的分离方法，其中漂移介质包含已知比率在0至100％的范围内的惰性漂移气体、相互作用的漂移气体和/或改性剂中的一种或多种。
20.根据权利要求18所述的基于离子迁移率的分离方法，其中使用一定范围的电磁能量的方法产生能量，具体而言所述电磁能量在可见光、红外、微波无线电范围内。
21.根据权利要求18所述的基于离子迁移率的分离方法，其中能量来自包含激光和/或射频电场的源。
22.根据权利要求18所述的基于离子迁移率的分离方法，还包括在漂移介质中的分离之前和/或分离期间使用能量防止中性分子与样品组分成簇。
23.一种基于离子迁移率的光谱仪，包含：
a.漂移介质，其中基于样品组分的离子迁移率特征分离样品的至少一种组分；
b.多种能量源的其中之一，所述能量源为样品和/或漂移介质提供除了给定温度下的热能之外的能量从而影响样品中组分的分离；和
c.能级，可以为组分的分离而调谐所述能级以改变样品组分和漂移介质之间的相互作用程度。
24.根据权利要求23所述的基于离子迁移率的光谱仪，其中所述漂移介质包含已知比率在0至100％范围内的惰性漂移气体、相互作用的漂移气体和/或改性剂中的一种或多种。
25.根据权利要求23所述的基于离子迁移率的光谱仪，其中所述能量源产生一定范围内的电磁能量，具体而言在可见、红外、微波无线电范围内。
26.根据权利要求23所述的基于离子迁移率的光谱仪，其中能量来自包含激光和/或射频电场的源。
27.根据权利要求23所述的基于离子迁移率的光谱仪，还包括在漂移介质中的分离之前和/或分离期间使用能量防止中性分子与样品组分成簇。
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