CN102272118A - 来那度胺的晶型及其制备方法 - Google Patents

来那度胺的晶型及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102272118A
CN102272118A CN2009801527758A CN200980152775A CN102272118A CN 102272118 A CN102272118 A CN 102272118A CN 2009801527758 A CN2009801527758 A CN 2009801527758A CN 200980152775 A CN200980152775 A CN 200980152775A CN 102272118 A CN102272118 A CN 102272118A
Authority
CN
China
Prior art keywords
revlimid
described method
crystal forms
anhydrous crystal
crystal form
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801527758A
Other languages
English (en)
Inventor
普里扬卡·博萨莱
维纳亚克·戈雷
阿肖克·佩赫尔
维纳伊·舒克拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Generics UK Ltd
Original Assignee
Generics UK Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Generics UK Ltd filed Critical Generics UK Ltd
Publication of CN102272118A publication Critical patent/CN102272118A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及来那度胺的新晶型，其具有化学式(I)并化学上被称为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。本发明进一步涉及一种用于制备所述新晶型的方法以及其在用于治疗自身免疫病、炎症、炎性疾病以及诸如癌症的疾病，尤其是多发性骨髓瘤的管理的药物制剂中的应用。

Description

来那度胺的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种来那度胺的新晶型，其具有化学式(I)并且化学上被称为3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。本发明进一步涉及一种用于制备所述新晶型的方法以及其在用于治疗自身免疫病、炎症、炎性疾病以及诸如癌症的疾病，尤其是多发性骨髓瘤的管理的药物制剂中的应用。
Figure BDA0000071585350000011
背景技术
来那度胺用于治疗各种各样的疾病，包括自身免疫病、炎症、炎性疾病以及癌症。在结构上，它与沙利度胺密切相关。
US 5,635,517和US 6,281,230描述了来那度胺和结构类似物的制备。US 5,635,517涉及使用来那度胺以降低不期望水平的肿瘤坏死因子α(TNFα)。通过在50psi氢压下的催化氢化作用并使用悬浮在1，4-二噁烷中的10％Pd/C，由1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚来合成来那度胺。过滤还原产物，并在除去溶剂以后，从乙酸乙酯结晶残留物以获得橙色产物。所披露的方法导致69％的产率。为了进一步纯化，该固体进一步从二噁烷和乙酸乙酯的混合物中再结晶。
上述两个专利均披露了合成、分离以及结晶的方法以提高来那度胺的纯度。然而，上述专利并没有披露任何多晶型物或表征数据。
WO 2005/023192和US 2005/0096351，均受让给Celgene公司，披露了来那度胺的各种晶型。这些专利申请描述了晶型的制备并利用XRPD、拉曼光谱、以及热重方法如DSC和TGA来表征它们。报道了总共8种晶型(晶型A至晶型H)，包括水合物和溶剂化物以及无水形式。如专利权人所要求保护的，半水合物晶型B被认为是所期望的多晶型物，选择用于配制成药剂产品。确实，晶型B已被用于配制用于临床研究的组合物。各种晶型和它们的一些性能总结在表1中。
表1-示出了在WO 2005/023192中披露的来那度胺的多晶型物
Figure BDA0000071585350000021
在WO 2005/023192中披露的晶型具有较差的水溶性。半水合物形式B由多晶型混合物的含水悬浮液制备。在75℃的温度下用10体积的水加热来那度胺的悬浮液6-24小时，然后在大致相同的温度下过滤。该申请清楚地表明，起始原料和所得的晶型B均难溶于水。
众所周知的是，API较差的溶解性可以影响它的生物利用度并且还影响它在药剂剂型中的剂量大小。关于剂量大小，与较少可溶的API相比，更加可溶的API意味着需要较少的API来提供相同的治疗效果。这当然可以是在降低可能由API引起的任何副作用中的一种因素。药物制剂科学家的一个目标是，利用提供可能的最好溶解性的API形式以便降低剂量大小并使由较大剂量的API引起的任何副作用问题最小化从而进一步提供具有极好生物利用度的组合物。在开发阶段，API的良好溶解性可以有助于降低剂量大小。
WO 2005/023192还明确披露了，在水或其它含水体系存在的情况下，晶型B是所有披露的晶型中最稳定的。然而，甚至是晶型B也易于转化为另一种晶型。在含水环境中经历转化的晶型是极为不利的。确实，世界各地的卫生当局的要求是，药物组合物中的API应呈现出令人满意的多晶型稳定性。
因此，可以看到，虽然各种晶型为制剂科学家提供了选项的清单，但在含水环境中转化成另一种晶型及适当的储存稳定性方面，没有一种晶型是稳定的。例如，认为晶型A是热力学最稳定的，但在水或其它含水溶剂体系存在的情况下它转化成晶型E。晶型B，被称为是被选用于药物组合物中的晶型，在含水溶剂体系中卻表现出转化成晶型E。因此，包含晶型B的药物组合物必须确保在储存或制备期间没有水进入。这可以通过昂贵的包装或通过添加赋形剂如保护性涂层来实现。这再次增加制造成本并进一步增加制造过程的复杂性。
WO 2005/023192的披露内容是颇为混乱的，因为它指出，在水或含水溶剂体系存在的情况下晶型E也是最稳定的。在任何情况下，适用相同的论点，在水或含水溶剂体系存在的情况下为最稳定的晶型之一的同时，它还显示出在存储后的最大失重。失重反映了API的降解。
鉴于现有技术的以上问题，可以看出，对来那度胺的这样的晶型存在需要，所述晶型在存储后并在制备期间以及在水和其它含水溶剂体系存在的情况下具有多晶型稳定性的所有优越性能以及期望的水溶性。
此外，有利的是，开发一种相互转换新报道的多晶型物和现有的具有已证明的生物利用度的多晶型物的有效方法，尤其是晶型B，其已由WO2005/023192的申请人指定为选择用于药物开发的晶型。
本发明的目的
本发明的第一个目的是3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(来那度胺)的新的多晶型物，其是无水和结晶的。
本发明的第二个目的是一种用于制备来那度胺的新晶型的方法，其中所述方法导致根据本发明的新晶型的良好产率。
本发明的第三个目的是一种使用根据本发明的来那度胺的新晶型作为中间体来制备现有晶型B(报道在WO 2005/023192中)的新方法。
本发明的第四个目的是一种药物组合物，该药物组合物包含根据本发明的来那度胺的新晶型。
发明内容
因此，根据本发明的第一方面，提供了一种来那度胺的无水晶型，其具有X射线粉末衍射图样，该图样包括在约46.6或46.7±0.2°2θ处的特征峰。一种优选实施方式提供了根据本发明的无水晶型，其具有X射线粉末衍射图样，该图样包括在约4.5、22.7以及32.4±0.2°2θ处的另外的特征峰。另外的优选实施方式提供了根据本发明的无水晶型，其具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图样。
在另一种实施方式中，提供了来那度胺的无水晶型，其进一步的特征在于在50-225℃之间在热重分析(TGA)下呈现出很少或没有失重，或可替换地进一步的特征在于具有如通过差示扫描量热法(DSC)测得的约275℃或276℃±5℃的熔化温度。
在本发明的第二方面中，提供了一种用于制备根据本发明的第一方面的来那度胺的无水晶型的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将来那度胺溶解或悬浮在溶剂中，所述溶剂选自包括直链或支链C1-C5醇、脂族酮、以及环醚或它们的混合物的组；
(b)使期望的晶型沉淀；以及
(c)分离来自步骤(b)的所得的结晶固体。
在步骤(a)中使用的来那度胺可以是粗制的。优选地，在步骤(a)中，溶解来那度胺。
优选地，在步骤(a)中使用的溶剂是直链或支链C1-C5醇、直链或支链C1-C5脂族酮、C1-C5环醚、或它们的混合物。优选地，醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、或它们的混合物。优选地，酮是丙酮、丁酮、甲基异丙酮、或它们的混合物。优选地，环醚是二噁烷(如1，4-二噁烷)、THF、或它们的混合物。
优选地，C1-C5醇是乙醇，或可替换地，脂族酮是丁酮或丙酮，或在另一种可替换实施方式中，环醚是二噁烷。
可选地，在一种实施方式中，在步骤(a)中使用的溶剂不是甲醇。可选地，在一种实施方式中，在步骤(a)中使用的溶剂不是乙醇。可选地，在一种实施方式中，在步骤(a)中使用的溶剂不是正丁醇。可选地，在一种实施方式中，在步骤(a)中使用的溶剂不是丙酮。可选地，在一种实施方式中，在步骤(a)中使用的溶剂不是甲乙酮。可选地，在一种实施方式中，在步骤(a)中使用的溶剂不是THF。可选地，在一种实施方式中，在步骤(a)中使用的溶剂不是1，4-二噁烷。
在根据本发明的第二方面的方法的另一种可替换实施方式中，通过加热来自步骤(a)的混合物直到获得澄清溶液来溶解来那度胺。
在另外的优选实施方式中，通过冷却来自步骤(a)的溶液或悬浮液来引起所期望的晶型沉淀。有利地，将溶液或悬浮液冷却至约0-10℃。
在另一种优选实施方式中，通过过滤来分离来自步骤(b)的所得的结晶固体。
优选地，用在在步骤(a)中采用的溶剂来进一步洗涤分离的固体。
在又一种实施方式中，干燥分离的固体直到达到恒重。有利地，在约40-60℃下干燥固体，最优选约40-50℃。在另外的实施方式中，在约50-55℃下在减压条件下干燥固体约3-4小时。
在根据本发明的第三方面中，提供了一种将根据本发明的第一方面的无水晶型转化成现有技术的来那度胺晶型B的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将根据本发明的第一方面的来那度胺的无水晶型溶解或悬浮在极性有机溶剂和水的混合物中；
(b)使期望的晶型B从步骤(a)中的溶液或悬浮液中沉淀；以及
(c)分离固体晶型B。
优选地，在步骤(a)中，溶解来那度胺的无水晶型。
优选地，水与溶剂的比率为约5∶95至约30∶70。最优选地，比率为约20∶80。
在一种优选的实施方式中，极性有机溶剂是水混溶性溶剂，优选水混溶性脂族醇。优选的醇是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、以及它们的混合物。在一种特别有利的实施方式中，混合物是甲醇∶水或异丙醇∶水中的一种。
在根据本发明的第三方面的方法的另一种可替换实施方式中，通过加热来自步骤(a)的混合物直到获得澄清溶液来溶解来那度胺。当然，应当理解，可以完全溶解或部分溶解或甚至悬浮来那度胺，并且该方法仍然落在本发明的范围内。因此，在一种特别有利的实施方式中，将混合物加热至约45-55℃。
在另外优选的实施方式中，通过冷却来自步骤(a)的溶液或悬浮液来引起晶型B沉淀。有利地，将溶液或悬浮液冷却至约0-10℃。
在另一种优选实施方式中，通过过滤来分离来自步骤(b)的所得的结晶固体。
优选地，用冷却的甲醇进一步洗涤分离的固体。
在又一种实施方式中，干燥分离的固体直到达到恒重。有利地，在约50-60℃下干燥固体，最优选约55-60℃。在另外的实施方式中，在约40-50℃下在约100mmHg压力下干燥固体大约3小时。
在一种优选的实施方式中，根据本发明的第一方面的或通过根据本发明的第二方面的方法制备的来那度胺的无水晶型适合于制备来那度胺的其它多晶型物，尤其是来那度胺的晶型B。
在一种优选的实施方式中，根据本发明的第一方面的或通过根据本发明的第二方面的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据本发明的第三方面的方法制备的晶型B，分别具有大于约90％的化学和/或多晶型纯度，更优选大于约95％，更优选大于约99％，以及最优选大于约99.5％。优选通过HPLC来测量化学纯度。优选通过XRPD、DSC和/或TGA来测量多晶型纯度。
在一种优选实施方式中，根据本发明的第一方面的或通过根据本发明的第二方面的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据本发明的第三方面的方法制备的晶型B，适用于药物，优选用于治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症。
本发明的第四方面提供了一种药物组合物，该药物组合物包括根据本发明的第一方面的或通过根据本发明的第二方面的方法制备的来那度胺的无水晶型、或包括通过根据本发明的第三方面的方法制备的晶型B，以及一种或多种药用赋形剂。在一种特别优选的实施方式中，组合物可用于治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症。
本发明的第五方面提供了根据本发明的第一方面的或通过根据本发明的第二方面的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据本发明的第三方面的方法制备的晶型B，在制备用于治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症的药物中的应用。
本发明的第六方面提供了一种治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症的方法，该方法包括给予需要其的患者治疗有效量的根据本发明的第一方面的或通过根据本发明的第二方面的方法制备的来那度胺的无水晶型，或通过根据本发明的第三方面的方法制备的晶型B。优选地，患者是哺乳动物，优选人。
附图说明
图1示出了根据本发明的第一方面的来那度胺的新无水晶型的XRPD迹线(trace)。
图2示出了根据本发明的第一方面的来那度胺的新无水晶型的差示扫描量热法(DSC)迹线。
图3示出了根据本发明的第一方面的来那度胺的新无水晶型的热重分析(TGA)迹线。
具体实施方式
如在本文中所使用的，可互换使用术语“多晶型物”和“晶型”。
来那度胺具有一个手性中心，因此以两种异构体形式，R-异构体和S-异构体存在。本发明涵盖来那度胺的两种异构体的外消旋混合物以及对映体富集和基本上对映体纯(光学纯)的来那度胺的异构体。对于本发明的目的来说，来那度胺的“基本上对映体纯的”异构体包括少于5％的来那度胺的其它异构体。
本发明提供了一种来那度胺的新固体无水晶型以及其制备方法。所披露的方法是简单的并易于按比例扩大并且能够分别提供一致结晶性和大于95％，优选大于96％，更优选大于97％的化学纯度的多晶型物。特别优选的是大于98％的纯度并且最优选的是大于99％的纯度，而不管制备规模。
另外，根据本发明的第一方面的或通过根据本发明的第二方面的方法制备的新晶型提供了新的多晶型物，其具有在现有技术中先前未描述的特征的有利组合。这些特征是：
(1)在水和含水溶剂体系存在的情况下的多晶型稳定性。
(2)在正常储存条件下，即在室温下存储的稳定性，视为约20-30℃，优选约25-28℃。
(3)在含水介质中的高溶解性，其与提高的极好的生物利用度以及在有关药物组合物中的优先剂量相关。本发明的发明人制备了如在WO2005/023192中所披露的晶型B和由其获得的多晶型混合物，并且发现两者均具有较差的水溶性。因此，确实有利的是，提供来那度胺的多晶型物，其具有如由本发明的第一方面提供的更大水溶性。
用于制备根据本发明的第一方面的多晶型物的方法包括以下步骤：
(a)将粗来那度胺溶解或悬浮在溶剂中，所述溶剂选自包括直链或支链C1-C5醇、脂族酮、以及环醚或它们的混合物的组；
(b)使期望的晶型沉淀；以及
(c)分离所得的结晶固体。
当然，应当理解，粗来那度胺可以是任何晶型，包括在现有技术中披露的那些晶型。在根据本发明的优选实施方式中，通过加热来自步骤(a)的混合物直到获得澄清溶液来溶解来那度胺。这可以确保，溶解所有粗来那度胺并通常导致更纯的最终产物。当然，应当理解，可以完全溶解或部分溶解或者甚至悬浮粗来那度胺，并且该方法仍然落在本发明的范围内。还可以通过本领域已知的其它技术诸如声处理或搅动或简单搅拌来实施溶解。
在优选的实施方式中，然后可以冷却混合物以沉淀期望的晶型或在可替换的实施方式中可以添加抗溶剂。在优选的实施方式中，将混合物冷却至约0-10℃，最优选约0-5℃。可以用与在步骤(a)中采用的相同溶剂来进一步洗涤所得的沉淀固体。可以通过任何方式，优选通过真空过滤来分离干燥固体。
在特别优选的实施方式中，优选在不引起分离固体的转化或降解的条件下，可以干燥分离的固体。本发明的发明人已发现，在减压条件下，优选在约40-60℃的真空烘箱中，优选约50-55℃，在约100mmHg压力下，干燥大约4小时或直到获得恒重是特别有利的。
本发明的发明人已发现，如上所述的来那度胺的期望晶型的制备导致具有提高的大于99％的结晶/多晶型纯度的来那度胺。在另外的实施方式中，可以由溶剂如乙醇实现结晶，其同样导致具有提高的大于99％的结晶/多晶型纯度的来那度胺。
根据本发明的另一个方面提供了，可以将新多晶型物转化成其它晶型，尤其是晶型B，其似乎是选择用于制备药物组合物的晶型。
因此，在根据本发明的第三方面中，提供了将根据本发明的无水晶型转化成现有技术的晶型B的方法，该方法包括以下步骤：
(a)将根据本发明的第一方面的来那度胺的无水晶型溶解或悬浮在极性有机溶剂和水的混合物中；
(b)使期望的晶型B从步骤(a)中的溶液或悬浮液沉淀；以及
(c)分离固体晶型B。
优选地，极性有机溶剂选自包括水混溶性脂族醇的组，通常低级脂族醇如C1-C6醇，最优选甲醇。
在特别优选的实施方式中，混合物优选为甲醇∶水或可替换地异丙醇∶水。
在优选的实施方式中，溶剂混合物中水的体积可以为10％至30％，但最优选为约20％。
在根据本发明的第三方面的优选实施方式中，通过加热来自步骤(a)的混合物直到获得澄清溶液来溶解来那度胺。本发明的发明人已发现，加热至约45-55℃，最优选约50-55℃是最有利的。这可以确保溶解所有粗来那度胺并通常导致更纯的最终产物。当然，应当理解，可以完全溶解或部分溶解或甚至悬浮粗来那度胺并且该方法仍然落在本发明的范围内。还可以通过本领域中已知的其它技术如声处理或搅动或简单搅拌来实现溶解。
然后可以冷却混合物以沉淀期望的晶型B，或在可替换的实施方式中，可以添加抗溶剂。在优选的实施方式中，其中加热来自步骤(a)的混合物以进行溶解，可以最初将混合物缓慢冷却至约25-30℃。可以进一步冷却混合物，最优选冷却至约0-5℃。在优选的实施方式中，可以用冷却的甲醇进一步洗涤所得的晶型B。
可以通过任何方式，优选通过真空过滤，来分离干燥固体。在特别优选的实施方式中，优选在并不引起分离的固体转化或降解的条件下，干燥分离的固体。本发明的发明人已发现，在真空烘箱中在约45-55℃、优选约50-55℃，在约100mmHg压力下干燥大约4小时或直到获得恒量是特别有利的。
除了活性组分之外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种赋形剂。出于各种目的，将赋形剂加入到组合物中。稀释剂可以增加固体药物组合物的容积并且可以使患者和护理人员可以更容易地处理包含该组合物的药物剂型。用于固体组合物的稀释剂包括，例如，微晶纤维素(例如)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预胶凝淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、磷酸氢钙二水合物、磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(例如
Figure BDA0000071585350000112
)、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨醇以及滑石粉。
被压缩成剂型如片剂的固体药物组合物可以包括赋形剂，其功能包括有助于在压制以后将活性组分和其它赋形剂结合在一起。用于固体药物组合物的粘合剂包括***胶、海藻酸、卡波姆(例如
Figure BDA0000071585350000113
)、羟甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，
Figure BDA0000071585350000114
)、羟丙基甲基纤维素(例如，
Figure BDA0000071585350000115
)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(例如，
Figure BDA0000071585350000116
)、预胶凝淀粉、海藻酸钠以及淀粉。
可以通过将崩解剂加入到组合物中来增加压制固体药物组合物在患者胃中的解离速率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羟甲基纤维素钠(例如，
Figure BDA0000071585350000117
)、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(例如，
Figure BDA0000071585350000118
)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、聚克立林钾、粉状纤维素、预胶凝淀粉、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠(羟基乙酸淀粉钠)(例如，
Figure BDA0000071585350000119
)以及淀粉。
可以添加助流剂以改善非压缩固体组合物的流动性和改善剂量的精确度。可以作为助流剂的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉以及磷酸钙。
当通过压制粉末状组合物来制备如片剂的剂型时，使组合物经受来自冲压机和模具(dye)的压力。一些赋形剂和活性组分具有粘附于冲压机和模具表面的倾向，其可以使产品具有点蚀和其它表面不规则。可以将润滑剂加入到组合物中以减少粘附以及便于从模具中使产品脱模。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸、滑石粉以及硬脂酸锌。
增香剂和香味增强剂使剂型对于患者更可口。可以包括在本发明的组合物中的用于药剂产品的常用增香剂和香味增强剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚以及酒石酸。
还可以使用任何药用着色剂来染色固体和液体组合物以改善它们的外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。
在本发明的液体药物组合物中，将根据本发明的来那度胺的晶型或可替换地根据本发明制备的来那度胺的晶型B以及任何其它固体赋形剂溶解或悬浮在液态载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液体药物组合物可以进一步包含乳化剂以将活性组分或其它赋形剂(其不溶于液态载体)均匀地分散在整个组合物中。可以用于本发明的液体组合物的乳化剂包括，例如，明胶、卵黄、酪蛋白、胆固醇、***胶、黄芪胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、十六醇十八醇混合物以及十六醇。
本发明的液体药物组合物还可以包含粘度增强剂以改善产品的口感或器官感觉品质和/或涂覆胃肠道的内层。这样的试剂包括***胶、海藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、十六醇十八醇混合物、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、碳酸亚丙酯、丙二醇藻酸酯、海藻酸钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉黄芪胶以及黄原胶。
可以添加甜味剂如山梨醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜(Aspartame)、果糖、甘露醇以及转化糖，以改善味道。
可以在用于摄取的安全水平添加防腐剂和螯合剂如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚以及乙二胺四乙酸，以改善储存稳定性。
根据本发明，液体组合物还可以包含缓冲剂如葡糖酸、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡萄糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。
基于经验并考虑到本领域中的标准程序和参考工作，赋形剂的选择以及使用的量可以容易地由药物制剂科学家来确定。
本发明的固体组合物包括粉末、颗粒、聚集物以及压实组合物。剂量包括适合于口服、口腔、直肠、胃肠道外(包括皮下、肌内、以及静脉内)、吸入以及眼部给予(给药)的剂量。虽然在任何给定情况下最适宜的给予(给药)将取决于待治疗病症的特性和严重性，但本发明的最优选途径是口服。剂量可以方便地以单位剂型提供并通过制药领域中众所周知的任何方法来制备。剂型包括固体剂型如片剂、散剂、胶囊剂、栓剂、香囊、药片和锭剂，以及液体糖浆剂、混悬剂和酏剂。
本发明的剂型可以是在硬或软壳内包含组合物的胶囊剂，优选本发明的粉状或颗粒状固体组合物。外壳可以由明胶制成并且可选地包含增塑剂如甘油和山梨醇、以及遮光剂或着色剂。按照本领域已知的方法，可以将活性组分和赋形剂配制成组合物和剂型。
可以通过湿法制粒来制备用于压片或胶囊填充的组合物。在湿法制粒中，掺合粉末形式的一些或所有活性组分和赋形剂，然后在液体(通常为水)存在的情况下进一步混合，其使粉末聚集成颗粒。对颗粒进行筛选和/或研磨，干燥，然后筛选和/或研磨成期望的颗粒尺寸(粒径)。然后可以对颗粒进行压片，或在压片以前可以添加其它赋形剂，如助流剂和/或润滑剂。
可以通过干法制粒来常规地制备压片组合物。例如，可以将活性组分和赋形剂的混合组合物压缩成块或片，然后粉碎成压缩颗粒。随后可以将压缩颗粒压制成片剂。
作为干法制粒的备选方案，利用直接压制技术可以将混合组合物直接压制成压实剂型。直接压制产生没有颗粒的均匀片剂。特别很好地适合于直接压缩压片的赋形剂包括微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物以及胶态二氧化硅。这些和其它赋形剂在直接压缩压片中的适当应用对于在直接压缩压片的特定剂型挑战中具有经验和技能的本领域技术人员来说是已知的。
本发明的胶囊填充可以包括参照压片所描述的任何上述混合物和颗粒，然而，它们并不经受最后压片步骤。
在另外的实施方式中，本发明的组合物可以进一步包括一种或多种另外的活性组分。
下文参照非限制性的示例性说明更详细地说明本发明的细节、其目的和优点。
实施例
实施例1：由1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚制备根据本发明的第一方面的无水来那度胺。
将1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-4-硝基-异吲哚(10.0g、0.035mol)悬浮在乙醇(120ml)中，并向其中添加铁粉(9.6g、0.175mol)。将用等体积水稀释的盐酸(18.5ml)加入到该混合物中。将反应混合物加热至约65-70℃并保持在该温度下约11/2-2小时。冷却反应混合物并通过
Figure BDA0000071585350000141
垫过滤，然后浓缩所得的澄清滤液。用氨溶液将滤液的pH调节至7至8并通过
Figure BDA0000071585350000142
垫进一步过滤浓缩的滤液。在减压下再次浓缩滤液。将产物最终溶解在乙醇(50ml)中并在45-50℃下加热直到形成澄清溶液。将溶液冷却至约5℃并再次过滤。在50-55℃下在减压下干燥经过滤的固体3-4小时直到获得恒重的产物。该过程产生6.7g(产率75％)的作为灰白色至浅黄色粉末的根据本发明的来那度胺的新的无水晶型。
所形成的来那度胺的新晶型的化学纯度实测为99.6％，如通过HPLC测得的。含水量、DSC以及TGA分析证实了，新晶型是无水的，即，不是溶剂化物或水合物。新晶型的XRPD表明，该新晶型中没有其它的多晶型物。
表2-按照实施例1制备的新无水晶型的XRPD迹线
  样品号   2-θ值   I/Imax比率
  1   4.52   6.1
  2   22.68   19.6
  3   32.41   100.0
  4   40.01   7.5
  5   46.60   14.5
实施例2：根据本发明的第一方面的来那度胺的无水晶型转化成现有技术的来那度胺的晶型B。
通过在45-50℃下加热反应混合物直到形成澄清溶液来将按照实施例1制备的无水结晶来那度胺(1.5g)溶解在甲醇∶水(80∶20)(22.5ml)的混合物中。将该溶液缓慢冷却至约25-30℃。当溶液开始出现混浊时，将它冷却至约0-5℃并保温，同时在该温度下搅拌2-3小时。过滤结晶产物，用冷甲醇(3ml)洗涤，然后真空过滤干燥。最后在45-50℃下在100mmHg压力下干燥产物大约3小时。对所得的干燥固体进行XRPD、DSC以及TGA分析，其证实了，已制备了如在WO 2005/023192中所披露的晶型B。
所形成的来那度胺的晶型B的化学纯度实测是99.65％，如通过HPLC测得的。所形成的晶型B的XRPD表明，晶型B中没有其它的多晶型物。
TGA和DSC特征数据的比较示在表3中。虽然对于现有技术的晶型F和G的TGA结果未给出，但DSC结果明显不同于根据本发明的第一方面的晶型的DSC结果，这表明所要求保护的晶型确实是新的。
表3-多晶型物A-H和根据本发明的第一方面的晶型的TGA和DSC特征数据的比较
Figure BDA0000071585350000151
*基于WO 2005/023192的披露内容的数据
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请以及专利，均以引用方式结合于本文，如同每个参考文献单独和具体指出以引用方式结合并将其全部内容结合于本文的程度。
本文描述了本发明的优选实施方式，包括本发明的发明人已知的用于实施本发明的最佳方式。在阅读以上描述以后，对于本领域普通技术人员来说，那些优选实施方式的变化可以变得显而易见。本发明的发明人期待技术人员采用这样的变化(在适当情况下)，并且本发明的发明人预期以不同于本文具体描述的方式来实施本发明。因此，本发明包括在所附权利要求中所列举主题的所有改进和等效替换(当适用的法律允许时)。此外，除非本文以其它方式说明或以其它方式显然与上下文有矛盾，否则本发明包括在其所有可能变化中以上所述要素的任何组合。
应当理解，以上仅通过实例描述了本发明。这些实施例并不旨在限制本发明的范围。在不偏离仅由所附权利要求限定的本发明的范围和精神的情况下，可以进行各种改进和实施方式。

Claims (27)

1.一种来那度胺的无水晶型，具有包括在约46.6±0.2°2θ处的特征峰的X射线粉末衍射图样。
2.根据权利要求1所述的无水晶型，具有进一步包括在约4.5、22.7和32.4±0.2°2θ处的特征峰的X射线粉末衍射图样。
3.根据权利要求1或2所述的无水晶型，具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图样。
4.根据任一前述权利要求所述的无水晶型，进一步的特征在于，在50-225℃下在TGA下呈现出很少或没有失重。
5.根据任一前述权利要求所述的无水晶型，进一步的特征在于，具有如通过DSC确定的约275℃±5℃的熔化温度。
6.一种用于制备根据权利要求1-5中任一项所述的来那度胺的无水晶型的方法，包括以下步骤：
(a)将来那度胺溶解或悬浮在溶剂中，所述溶剂选自包括直链或支链C1-C5醇、脂族酮、以及环醚或它们的混合物的组；
(b)使期望的晶型沉淀；以及
(c)分离来自步骤(b)的所得的结晶固体。
7.根据权利要求6所述的方法，其中：
(a)所述C1-C5醇是乙醇；和/或
(b)所述脂族酮是丁酮或丙酮；和/或
(c)所述环醚是二噁烷。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，通过加热来自步骤(a)的混合物直到获得澄清溶液来溶解所述来那度胺。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的方法，其中，通过以下使所述期望的晶型沉淀：
(a)冷却来自步骤(a)的溶液或悬浮液；和/或
(b)将来自步骤(a)的溶液或悬浮液冷却至约0-10℃。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中，通过过滤来分离来自步骤(b)的所得的结晶固体。
11.根据权利要求6-10中任一项所述的方法，其中，分离的所述固体：
(a)用在步骤(a)中采用的所述溶剂洗涤；和/或
(b)干燥直到达到恒重；和/或
(c)在约40-60℃下干燥；和/或
(d)在约50-55℃下在减压条件下干燥约3-4小时。
12.一种用于将根据权利要求1-5中任一项所述的无水晶型转化成来那度胺晶型B的方法，包括以下步骤：
(a)将根据权利要求1-5中任一项所述的无水晶型溶解或悬浮在极性有机溶剂和水的混合物中；
(b)使所述期望的晶型B从步骤(a)中的溶液或悬浮液中沉淀；
以及
(c)分离所述固体晶型B。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，水与极性有机溶剂的比率为：
(a)约5∶95至约30∶70；和/或
(b)约20∶80。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中：
(a)所述极性有机溶剂是水混溶性脂族醇；和/或
(b)所述溶剂混合物是甲醇∶水或异丙醇∶水中的一种。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中，所述晶型通过加热来自步骤(a)的混合物：
(a)直到获得澄清溶液；和/或
(b)至约45-55℃来溶解。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的方法，其中，通过以下使所述期望的晶型B沉淀：
(a)冷却来自步骤(a)的溶液或悬浮液；和/或
(b)将来自步骤(a)的溶液或悬浮液冷却至约0-10℃。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的方法，其中，通过过滤来分离来自步骤(b)的所得的结晶固体。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其中，分离的固体：
(a)用冷的甲醇洗涤；和/或
(b)干燥直到达到恒重；和/或
(c)在约50-60℃下干燥；和/或
(d)在约40-50℃下在约100mmHg压力下干燥约3小时。
19.根据权利要求1-5中任一项所述的或通过根据权利要求6-11中任一项所述的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据权利要求
12-18中任一项所述的方法制备的来那度胺的晶型B，具有以下化学和/或多晶型纯度：
(a)大于约90％；和/或
(b)大于约95％；和/或
(c)大于约99％；和/或
(d)大于约99.5％。
20.根据权利要求1-5中任一项所述的或通过根据权利要求6-11中任一项所述的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据权利要求12-18中任一项所述的方法制备的来那度胺的晶型B，用于药物。
21.根据权利要求20所述的来那度胺的晶型，用于治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症。
22.一种药物组合物，包括根据权利要求1-5中任一项所述的或通过根据权利要求6-11中任一项所述的方法制备的来那度胺的无水晶型、或包括通过根据权利要求12-18中任一项所述的方法制备的来那度胺的晶型B，以及一种或多种药用赋形剂。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，用于治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症。
24.根据权利要求1-5中任一项所述的或通过根据权利要求6-11中任一项所述的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据权利要求12-18中任一项所述的方法制备的来那度胺的晶型B在制备用于治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症的药物中的应用。
25.一种治疗炎症、炎性疾病、自身免疫病或癌症的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的或通过根据权利要求6-11中任一项所述的方法制备的来那度胺的无水晶型、或通过根据权利要求12-18中任一项所述的方法制备的来那度胺的晶型B。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述患者是哺乳动物。
27.根据权利要求25或26所述的方法，其中，所述患者是人。
CN2009801527758A 2008-11-03 2009-11-02 来那度胺的晶型及其制备方法 Pending CN102272118A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN1870KO2008 2008-11-03
IN1870/KOL/2008 2008-11-03
PCT/GB2009/051473 WO2010061209A1 (en) 2008-11-03 2009-11-02 A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN102272118A true CN102272118A (zh) 2011-12-07

Family

ID=41402453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801527758A Pending CN102272118A (zh) 2008-11-03 2009-11-02 来那度胺的晶型及其制备方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20110263649A1 (zh)
EP (1) EP2364305A1 (zh)
JP (1) JP2012507496A (zh)
CN (1) CN102272118A (zh)
AU (1) AU2009321374A1 (zh)
CA (1) CA2741927A1 (zh)
WO (1) WO2010061209A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109641869A (zh) * 2016-08-25 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法和用途
CN111217792A (zh) * 2018-11-23 2020-06-02 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种来那度胺b晶型的制备方法

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
JP5727944B2 (ja) 2009-03-02 2015-06-03 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド 改良プロセス
TWI475014B (zh) * 2009-09-17 2015-03-01 Scinopharm Taiwan Ltd 固體形態的３－（４－胺基－１－側氧基－１，３－二氫－異吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮及其製造方法
CN102070606A (zh) * 2011-02-17 2011-05-25 江苏先声药物研究有限公司 一种雷利度胺a晶型新的制备方法
CN102643266B (zh) * 2011-02-17 2015-02-18 江苏先声药物研究有限公司 一种雷利度胺b晶型的制备方法
EP2688649B1 (en) 2011-03-23 2019-04-10 Hetero Research Foundation A polymorph of lenalidomide
EP2817300B1 (en) * 2012-02-21 2018-04-25 Celgene Corporation Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione
JP2015534989A (ja) * 2012-10-22 2015-12-07 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｛ｓ−３−（４−アミノ−１−オキソ−イソインドリン−２−イル）（ピペリジン−３，４，４，５，５−ｄ５）−２，６−ジオン｝の固体形態
LV14985B (lv) * 2013-10-14 2015-06-20 Latvijas Organiskās Sintēzes Institūts Lenalidomīda iegūšanas process
EA036205B1 (ru) 2015-12-22 2020-10-14 Синтон Б.В. Фармацевтическая композиция, содержащая аморфный леналидомид и антиоксидант
WO2020053665A2 (en) * 2018-09-13 2020-03-19 Ftf Pharma Private Limited Non-aqueous chemotherapeutic suspensions for oral dosage

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109641869A (zh) * 2016-08-25 2019-04-16 浙江海正药业股份有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法和用途
CN109641869B (zh) * 2016-08-25 2021-02-09 浙江海正药业股份有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法和用途
CN111217792A (zh) * 2018-11-23 2020-06-02 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种来那度胺b晶型的制备方法
CN111217792B (zh) * 2018-11-23 2021-09-28 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种来那度胺b晶型的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CA2741927A1 (en) 2010-06-03
JP2012507496A (ja) 2012-03-29
EP2364305A1 (en) 2011-09-14
US20110263649A1 (en) 2011-10-27
AU2009321374A1 (en) 2010-06-03
WO2010061209A1 (en) 2010-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102272118A (zh) 来那度胺的晶型及其制备方法
CN101939303B (zh) 波生坦的晶型
CN101573350B (zh) 甲磺酸伊马替尼的多晶型及其制备方法以及无定形和α型的甲磺酸伊马替尼
CN101035759B (zh) N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形
CN1298322C (zh) 卡维地洛的结晶固体及其制备方法
JP2003212852A (ja) アリピプラゾール水和物、アリピプラゾール無水物結晶、それらの製造方法及びそれらを含む製剤
TW201219371A (en) C-Met modulator pharmaceutical compositions
CN104603123A (zh) 曲格列汀的固态形式及其制备方法和用途
JP2009506053A (ja) 酢酸バゼドキシフェン製剤
EP2864313A1 (en) Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers
CN103570621B (zh) 一种（-）-石杉碱甲的制备
NZ502136A (en) Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole (Carvedilol), process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
EP2603509A1 (en) Crystalline form of pyrimidio[6,1-a]isoquinolin-4-one compound
CN104098570A (zh) 替卡格雷晶型及其制备方法和用途
CN103068812A (zh) 沙利度胺晶型及其制备方法
CN1411373A (zh) 制备来氟米特的新方法和新晶形的来氟米特
JP2005523874A (ja) Ｎ−〔３−（３−シアノピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン−７−イル）フェニル〕−Ｎ−エチルアセタミド（ザレプロン）の精製方法、及び当該方法により得られうるザレプロンの結晶型
WO2014194795A1 (zh) 吲哚酮化合物或其衍生物及其用途
CN103224467A (zh) 一种(-)-石杉碱甲的制备方法
JP2017531025A (ja) Ｓ−エクオールの無水結晶形
CN104418857A (zh) 无定型利格列汀及其制备方法
TW200800917A (en) Crystalline rosuvastatin intermediate
CN101472878A (zh) O-去甲基文拉法辛晶型
EP1692118B1 (en) A process for the resolution of nefopam
JPH10182641A (ja) ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉｉｉ

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20111207