CN102267992B - 一种截短侧耳素类抗生素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种截短侧耳素类抗生素的合成方法，包括如下步骤：（1）对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；（2）托品醇和溴化氢反应，得到溴代托品烷；（3）Na2S2和溴代托品烷反应得到连二硫代托品烷；（4）连二硫代托品烷和强碱在加热回流下，进行二硫键裂解，得到产物巯基托品烷；（5）对甲苯磺酰化截短侧耳素与巯基托品烷反应，得到式（Ⅰ）所示的截短侧耳素类抗生素瑞塔普姆林。本发明提供的方法制备瑞塔普姆林，所需原料总体价格便宜，生产过程中的反应液对设备腐蚀作用小，能够降低生产成本，瑞塔普姆林产率高、纯度高，具有很大的经济效益和社会效益，符合绿色生态和可持续发展的要求；
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种截短侧耳素类抗生素的制备方法。
背景技术
瑞塔普姆林（retapamulin）是用真菌Clitopilus Passeckerianus的发酵产物截短侧耳素（pleuromutilin）为原料半合成得到的截短侧耳素类抗生素，属二萜烯类。其抗菌机理是通过与细菌核糖体50s亚基的位点结合，抑制肽基转移，阻断核糖体50s亚基的合成。瑞塔普姆林由葛兰素史克公司开发，2007年4月通过美国FDA审批，主要用于治疗脓疱症以及继发性感染损伤。作为FDA批准的近二十年来第一个新的局部应用的抗菌药物，瑞塔普姆林当年在美国的市场销售额就达六百万美元，其优点在于能有效抑制耐甲氧西林的金葡菌和产脓链球菌，在一定程度能解决日益严重的细菌耐药性问题。目前瑞塔普姆林尚未在我国上市。细菌耐药性问题是关系到我国公共卫生安全的重大课题，因此，十分有必要在我国开始研究和开发瑞塔普姆林，并在此基础上进行人用截短侧耳素类抗生素的深入研究。现阶段retapamulin的合成主要是以pleuromutilin为原料，经过8位侧链末端羟基甲磺酰化、亲核取代得到目标化合物。而retapamulin合成中的重点与难点在于巯基托品烷的合成。中国药物化学杂志2007年第17卷第6期405页介绍了retapamulin的两种合成方法，分别对应巯基托品烷的两条合成路线。其中巯基托品烷的第一条合成路线与本专利书所述路线同为三步反应，该路线第一步反应所用甲基磺酰氯，第二步反应所用乙黄[原]酸钠（sodium ethylanthogenate）价格均比本路线使用原料价格高；巯基托品烷的第二条合成路线虽通过一步反应得到巯基托品烷，但所使用原料偶氮二甲基二异丁酯（DIAD）及磷酸三苯酯（TPP）价格较高，此外，磷酸三苯酯大量使用后会对环境造成污染。上述两条合成路线均存在成本过高的缺点，第二条路线更是会带来严重的环境污染，这两条路线均不适合工业化生产。
发明内容 本发明目的是克服现有技术的不足，提供一种截短侧耳素类抗生素的制备方法。该方法具有生产周期短，生产成本低，操作简便，产品收率高、纯度高，合成路线简单等优点，适于工业化生产。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
一种截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；
（2）托品醇和溴化氢反应，得到溴代托品烷；
（3）Na2S2醇溶液和溴代托品烷在加热回流下反应得到连二硫代托品烷；
（4）将步骤（3）所得连二硫代托品烷和强碱在加热回流下，进行二硫键裂解，得到产物巯基托品烷；
（5）对甲苯磺酰化截短侧耳素和巯基托品烷反应，得到式（Ⅰ）所示的截短侧耳素类抗生素；
（Ⅰ）。
即合成路线如下：
作为一种优选方案，步骤（1）中，所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应优选为向截短侧耳素溶液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液，调节混合溶液pH值至12~13，加热回流条件下，滴加对甲苯磺酰氯，反应完全后，除去有机溶剂，余液倾入冰水，抽滤即得对甲苯磺酰化截短侧耳素。
作为一种更优选方案，步骤（1）中，所述截短侧耳素溶液的溶剂优选为非极性非质子性溶剂，所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素的摩尔比优选为1~1.3:1；所述反应加热回流时间优选为1~2.5小时。
作为一种优选方案，步骤（1）中，所述非极性非质子性溶剂优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或苯。
作为一种最优选方案，步骤（1）中，所述非极性非质子性溶剂最优选为氯仿，所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素的摩尔比最优选为1.1:1；所述反应加热回流时间最优选为2小时。
作为一种优选方案，步骤（2）中，所述托品醇（Tropine）与溴化氢反应优选为往托品醇有机溶液中滴加溴化氢浓溶液，室温下反应，反应结束后，清洗有机相，干燥、除去有机溶剂。
作为一种优选方案，步骤（2）中，所述清洗优选为以饱和食盐水清洗有机相3次，
作为一种优选方案，步骤（2）中，所述干燥优选为用无水硫酸钠干燥有机相。
作为一种更优选方案，步骤（2）中，所述托品醇有机溶液优选为托品醇的氯苯、溴苯、苯或甲苯溶液，所述溴化氢和托品醇的摩尔比优选为1~3:1，所述室温下反应的反应时间优选为8~10小时。
从成本和产率的角度考虑，作为一种最优选方案，步骤（2）中，所述托品醇有机溶液最优选为托品醇的氯苯溶液，溴化氢和托品醇的摩尔比最优选为1.5:1，所述室温下反应的反应时间最优选为9小时。
作为一种优选方案，步骤（3）中，所述Na2S2醇溶液和溴代托品烷在加热回流下反应为将溴代托品烷溶于无水乙醇后，将其滴加至Na2S2醇溶液中，加热回流得连二硫代托品烷；
所述Na2S2醇溶液的醇为甲醇、乙醇或丙醇。
作为一种更优选方案，步骤（3）中，所述Na2S2醇溶液为将硫化钠和硫在醇溶液中加热搅拌得到的Na2S2醇溶液，所述Na2S2和溴代托品烷的摩尔比优选为1~1.25:1，所述加热回流时间为3~5小时。
从成本和产率的角度考虑，作为一种最优选方案，步骤（3）中，所述Na2S2醇溶液最优选为Na2S2乙醇溶液；所述Na2S2和溴代托品烷的摩尔比最优选为1.1:1，所述加热回流时间最优为4.5小时。
步骤（4）中，所述强碱可以为本领域常用的强碱，碱性的强弱影响反应的产率，另外，强碱的种类对产率有一定的影响，作为一种优选方案，所述强碱优选为氢氧化钾。强碱溶液的用量为与连二硫代托品烷等体积的用量。
作为一种优选方案，步骤（4）中，所述加热回流时间优选为30~50分钟；所述强碱的优选为浓度为3~7mol/L的氢氧化钾溶液。
从成本和产率的角度考虑，作为一种最优选方案，步骤（4）中，所述加热回流时间最优选为45分钟；所述氢氧化钾溶液的浓度最优选为5 mol/L。
作为一种优选方案，步骤（5）中，所述对甲苯磺酰化截短侧耳素与巯基托品烷反应为将反应物溶于有机溶剂中，加入无机碱，在60~75℃下反应2~4小时，得到粗品，然后以体积分数为95%乙醇水溶液重结晶，得到纯品。本发明所得纯品，可直接供药用。
作为一种更优选方案，步骤（5）中，所述有机溶剂为乙酸乙酯、***、氯仿或苯；所述对甲苯磺酰化截短侧耳素和巯基托品烷的摩尔比更优选为1~1.1:1。
作为一种最优选方案，步骤（5）中，所述反应温度最优选为70℃，所述反应时间最优选为2.5小时。
本发明方法以简单易得的HBr、Na2S2和碱为原料，与托品醇反应获得巯基托品烷。反应原理为HBr与托品醇反应生成的卤代烃与Na2S2反应生成连二硫代托品烷，连二硫代托品烷经强碱水解，分子中二硫键断开，生成巯基托品烷。现有两条巯基托品烷合成路线所用原料分别为：甲基磺酰氯、乙黄[原]酸钠（sodium ethylanthogenate）；偶氮二甲基二异丁酯（DIAD）、磷酸三苯酯（TPP）。本合成路所用原料与之相比，简单易得、价格低廉，此外现有路线中使用的磷酸三苯酯后，最终副产物中含有大量磷，易对环境产生严重污染。综上所述，本发明方法更适合工业化生产，对环境污染更少。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
（1）与传统的方法相比，本方法反应条件温和，对设备要求不高；
（2）合成路线所涉及的溶剂均能回收利用，整条合成工艺能做到环境友好，低碳环保；
（3）简化瑞塔普姆林的生产程序，合成工艺简洁，所用反应物对设备腐蚀作用小，能够延长设备的使用寿命，减少成本；
（4）本发明的方法产率高，纯度高，经过简单的重结晶即可供药用；
（5）按本申请提供的方法制备瑞塔普姆林，所需原料总体价格便宜，生产过程中的反应液对设备腐蚀作用小，能够降低生产成本，具有很大的经济效益和社会效益，符合绿色生态和可持续发展的要求。
具体实施方式
以下结合具体实施例进一步解释本发明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。
实施例1
步骤（1）对甲苯磺酰化截短侧耳素的制备：
取截短侧耳素（378g，1.0mol）溶于500ml氯仿，以浓度为10mol/L氢氧化钠调节混合溶液pH值至12~13，加热回流条件下，滴加饱和对甲苯磺酰氯（209g，1.1mol）的氯仿溶液，回流2.0小时，反应完全。10mol/L氢氧化钠洗反应混合液，除去过量对甲苯磺酰氯，之后用2mol/L盐酸、饱和食盐水、水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干溶剂，得固体备用（524.0g，产率98.5%）。
步骤（2）溴代托品烷的制备：
取托品醇（141g，1mol）溶于1L氯苯中，搅拌下滴加饱和的溴化氢氯苯溶液，室温反应9小时，反应结束后，饱和食盐水（500ml×3）洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干溶剂，无需进一步纯化，直接进入下一步。
步骤（3）连二硫代托品烷的制备：
硫化钠与硫粉在无水乙醇（1L）中加热搅拌，制成1.1molNa2S2，将步骤（2）所得溴代托品烷溶于无水乙醇滴加进上述Na2S2乙醇溶液，加热回流4.5小时得连二硫代托品烷，反应液浓缩至400ml，进入下一步。
步骤（4）巯基托品烷的制备：
将步骤（3）所得连二硫代托品烷的乙醇溶液加热回流下，滴加400mL浓度为5.0mol/L氢氧化钾溶液，回流反应45分钟，反应液倾入冰水（500ml），抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶得巯基托品烷纯品（152g，产率96.8%）。
步骤（5）瑞塔普姆林的制备：
在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入对甲苯磺酰化截短侧耳素（558.6g，1.05mol），巯基托品烷（157g，1.00mol），溶于500ml乙酸乙酯，加入8mol/L氢氧化钠溶液50ml，控制反应温度70℃，反应2.5小时，反应结束后分出水相，依次用1mol/L稀盐酸、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后蒸干乙酸乙酯，得瑞塔普姆林粗品，然后以95%乙醇重结晶得纯品（481g，产率93.0%）。
实施例2
所用原料同实施例1
步骤（1）对甲苯磺酰化截短侧耳素的制备：
取截短侧耳素（378g，1.0mol）溶于500ml氯仿，以浓度为10mol/L氢氧化钠调节混合溶液pH值至12-13，加热回流条件下，滴加饱和对甲苯磺酰氯（190g，1.0mol）的氯仿溶液，回流2.0小时，反应完全。10mol/L氢氧化钠洗反应混合液，除去过量对甲苯磺酰氯，之后用2mol/L盐酸、饱和食盐水、水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干溶剂，得固体备用（494.7g，产率93.0%）。
步骤（2）溴代托品烷的制备：
取托品醇（141g，1mol）溶于1L氯苯中，搅拌下滴加饱和的溴化氢氯苯溶液，室温反应9小时，反应结束后，饱和食盐水（500ml×3）洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干溶剂，无需进一步纯化，直接进入下一步。
步骤（3）连二硫代托品烷的制备：
硫化钠与硫粉在无水乙醇（1L）中加热搅拌，制成1.1molNa2S2，将步骤（2）所得溴代托品烷溶于无水乙醇滴加进上述Na2S2乙醇溶液，加热回流4.5小时得连二硫代托品烷，反应液浓缩至400ml，进入下一步。
步骤（4）巯基托品烷的制备：
将步骤（3）所得连二硫代托品烷的乙醇溶液加热回流下，400mL浓度为滴加3.0mol/L氢氧化钾溶液，回流反应50分钟，反应液倾入冰水（500ml），抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶得巯基托品烷纯品（142g，产率90.4%）。
步骤（5）瑞塔普姆林的制备：
在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入对甲苯磺酰化截短侧耳素（532.0g，1.00mol），巯基托品烷（157g，1.00mol），溶于500ml乙酸乙酯，加入8mol/L氢氧化钠溶液50ml，控制反应温度60℃，反应4小时，反应结束后分出水相，依次用1mol/L稀盐酸、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后蒸干乙酸乙酯，得瑞塔普姆林粗品，以95%乙醇重结晶得纯品（440g，产率85.1%）。
实施例3
步骤（1）对甲苯磺酰化截短侧耳素的制备：
取截短侧耳素（378g，1.0mol）溶于500ml氯仿，以浓度为10mol/L氢氧化钠调节混合溶液pH值至12-13，加热回流条件下，滴加饱和对甲苯磺酰氯（247g，1.3mol）的氯仿溶液，回流2.0小时，反应完全。10mol/L氢氧化钠洗反应混合液，除去过量对甲苯磺酰氯，之后用2mol/L盐酸、饱和食盐水、水依次洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干溶剂，得固体备用（525.1g，产率98.7%）。
步骤（2）溴代托品烷的制备：
取托品醇（141g，1mol）溶于1L氯苯中，搅拌下滴加饱和的溴化氢氯苯溶液，室温反应9小时，反应结束后，饱和食盐水（500ml×3）洗有机相，无水硫酸钠干燥有机相，蒸干溶剂，无需进一步纯化，直接进入下一步。
步骤（3）连二硫代托品烷的制备：
硫化钠与硫粉在无水乙醇（1L）中加热搅拌，制成1.1molNa2S2，将步骤（2）所得溴代托品烷溶于无水乙醇滴加进上述Na2S2乙醇溶液，加热回流4.5小时得连二硫代托品烷，反应液浓缩至400ml，进入下一步。
步骤（4）巯基托品烷的制备：
将步骤（3）所得连二硫代托品烷的乙醇溶液加热回流下，400mL浓度为滴加7.0mol/L氢氧化钾溶液，回流反应50分钟，反应液倾入冰水（500ml），抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶得巯基托品烷纯品（152.6g，产率97.2%）。
步骤（5）瑞塔普姆林的制备：
在装有温度计和搅拌器的三口瓶中加入对甲苯磺酰化截短侧耳素（585.2g，1.10mol），巯基托品烷（157g，1.0mol），溶于500ml乙酸乙酯，加入8mol/L氢氧化钠溶液50ml，控制反应温度70℃，反应2.5小时，反应结束后分出水相，依次用1mol/L稀盐酸、饱和食盐水、水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥后蒸干乙酸乙酯，得瑞塔普姆林粗品，以95%乙醇重结晶得纯品（497.0g，产率93.4%）。
Claims (10)
1.一种截短侧耳素类抗生素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应，得到对甲苯磺酰化截短侧耳素；
（2）托品醇和溴化氢反应，得到溴代托品烷；
（3）Na2S2醇溶液和溴代托品烷在加热回流下反应得到连二硫代托品烷；
（4）将步骤（3）所得连二硫代托品烷和强碱在加热回流下，进行二硫键裂解，得到产物巯基托品烷；
（5）对甲苯磺酰化截短侧耳素和巯基托品烷反应，得到式（Ⅰ）所示的截短侧耳素类抗生素；
（Ⅰ）。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素反应为向截短侧耳素溶液中滴加10mol/L的氢氧化钠溶液，调节混合溶液pH值至12~13，加热回流条件下，滴加对甲苯磺酰氯，反应完全后，除去有机溶剂，余液倾入冰水，抽滤即得对甲苯磺酰化截短侧耳素。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述截短侧耳素溶液的溶剂为非极性非质子性溶剂，所述对甲苯磺酰氯和截短侧耳素的摩尔比为1~1.3:1；所述反应加热回流时间为1~2.5小时。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述托品醇与溴化氢反应为往托品醇有机溶液中滴加溴化氢浓溶液，室温下反应，反应结束后，清洗有机相，干燥、除去有机溶剂。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述托品醇有机溶液为托品醇的氯苯、溴苯、苯或甲苯溶液，所述溴化氢和托品醇的摩尔比为1~3:1，所述室温下反应的反应时间为8~10小时。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述Na2S2醇溶液和溴代托品烷在加热回流下反应为将溴代托品烷溶于无水乙醇后，将其滴加至Na2S2醇溶液，加热回流得连二硫代托品烷；
所述Na2S2醇溶液的醇为甲醇、乙醇或丙醇。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述Na2S2醇溶液为将硫化钠和硫在醇溶液中加热搅拌得到的Na2S2醇溶液，所述Na2S2和溴代托品烷的摩尔比为1~1.25:1，所述加热回流时间为3~5小时。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述加热回流时间30~50分钟；所述强碱为浓度为3.0~7.0mol/L的氢氧化钾溶液。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（5）中，所述对甲苯磺酰化截短侧耳素与巯基托品烷反应为将反应物溶于有机溶剂中，加入无机碱，在60~75℃下反应2~4小时，得到粗品，然后以体积分数为95%乙醇水溶液重结晶，得到纯品。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、***、氯仿或苯；所述对甲苯磺酰化截短侧耳素和巯基托品烷的摩尔比为1~1.1:1。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |