CN102256972A

CN102256972A - 噻唑基-苯并咪唑类

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Publication number: CN102256972A
Application number: CN2009801506501A
Authority: CN
Inventors: 蔡建平; 陈少清; 陈奕; 褚新阶; 罗伯特·阿兰·小古德诺尔; 乐康; 建春·托马斯·陆; 史蒂文·格雷戈里·米施克; 彼得·米夏埃尔·沃库利希
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2008-12-18
Filing date: 2009-12-08
Publication date: 2011-11-23
Also published as: SG172229A1; JP2012512223A; US8044213B2; EP2379543A2; WO2010121675A3; CA2745596A1; US20100160308A1; WO2010121675A2

Abstract

本发明涉及式(1)的化合物及其药用盐，用于制备所述化合物的方法，以及它们作为药物的用途，特别是作为治疗癌症的药物的用途。

Description

噻唑基-苯并咪唑类

本发明涉及噻唑基-苯并咪唑衍生物及其药用盐，上述噻唑基-苯并咪唑衍生物及其药用盐的制备，以及它们作为治疗剂的用途。

PLK1是Polo样激酶类中的一员。Polo样激酶从酵母到人是高度保守的，并且在G2/M相转变和经过细胞周期的有丝***期的传代中起着各种作用。人类中已经识别出4种Polo样激酶PLK1，PLK2(Snk)，PLK3(Fnk)和PLK4。这些蛋白质在C-末端″Polo″盒(box)内的整个激酶域中享有广泛的同源性。利用中和抗体，反义寡核苷酸(oligos)和显性阴性蛋白质，表明PLK1对于体外培养细胞中的有丝***是必要的。此外，在肿瘤中，相对于在″正常″细胞中，PLK1的下调似乎具有不同的影响，因为PLK1的切除导致有丝***灾变和最终的细胞死亡，而在″正常″细胞内是G2停滞。一种似乎合理的解释是肿瘤细胞在检验点控制方面有缺陷并且不能停滞，因此经历有丝***灾变。PLK2，PLK3和PLK4的作用仍然是难以捉摸的。

PLK1的表达限于增生组织。PLK1的过度表达在各种来源(乳腺，肺，结肠，胃，卵巢，平滑肌和食道)的实体瘤以及非霍奇金淋巴瘤中被检测到。此外，PLK1具有转化活性；PLK1在NIH3T3细胞中的组成型表达导致致癌病灶形成，转化细胞在软琼脂中生长，并且在裸鼠体内形成肿瘤。

因此，通过小分子抑制剂阻断PLK1激酶活性是一种新的以有丝***为靶向的方法，并且可以明显地区别于市场上的其它有丝***靶向剂如微管蛋白粘结剂。

其它通过使用紫杉烷和长春花生物碱，涉及中断微管形成和退化的疗法已经成为成功的治疗癌症的方法。一些癌细胞能够逃避紫杉烷和长春花生物碱的G2/M细胞周期停滞效应。PLK1抑制提供了一种以能够逃避紫杉烷和长春花生物碱的G2/M细胞周期停滞效应的那些细胞为靶向的方法。

美国专利4,818,270公开了用作除草剂的结构不相关的苯并咪唑-噻唑化合物。

WO200212242公开了作为PLK1抑制剂的双环-吡唑化合物。WO200262804公开了作为PLK1抑制剂的噁唑基-吡唑衍生物。WO2003070283公开了作为PLK1抑制剂的双链RNA反义寡核苷酸。WO2003072062公开了作为PLK1抑制剂的(E)-2.6-二烷氧基苯乙烯基-4-取代的苄基砜。WO2003093249公开了作为PLK1抑制剂的噻唑烷酮化合物。WO2004011610公开了作为PLK1抑制剂的反义化合物。WO2004014899公开了作为PLK1抑制剂的噻吩化合物。WO2004043936公开了作为PLK1抑制剂的嘧啶化合物。WO2004046317公开了用于调节肽-肽结合区相互作用的产品和方法，包括用于提供PLK的三维结构的发明。WO2004067000公开了作为PLK1抑制剂的苯并噻唑-3-氧化物。WO2004074244公开了作为PLK1抑制剂的嘧啶化合物。WO2004087652公开了作为PLK1抑制剂的咪唑并三嗪化合物。WO2005019193公开了作为PLK1抑制剂的苯基脲化合物。WO2005042505公开了作为PLK1抑制剂的噻唑烷酮。WO2005042525公开了作为PLK1抑制剂的嘧啶-4-基-3，4-硫酮化合物。WO2005075470公开了作为PLK1抑制剂的噻唑化合物。

发明概述

根据本发明的第一方面，提供一种式(1)的化合物：

其中

A选自苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基和4-三氟甲基苯基；

R₁选自-H，-OCH₃，和

R₂选自-H和Z-Q-R3，其中Z选自化学键，-O-，和-C(O)-；Q选自-(CH₂)_m-和-CH₂CH(OH)CH₂-；并且m为0至4的整数；

R₃选自

和-NR₄R₅；

R₄和R₅独立地选自-H，-CH₃，-(CH₂)₂OH，-(CH₂)₂N(CH₃)₂，

和

X选自CH和N；

Y选自C，OCHR₆和NR₇；或-O-，-CHR₆-和-NR₇-；

其中

必须含有至少一个氮原子；

R₆选自-H，-NH₂和-NHC(O)R₈；

R₇选自-H，-CH₃和-(CH₂)₂OH，

R₈选自-OtBu，-OC(CH₃)₂NH₂，-OC(CH₃)₂NHC(O)OtBu和

及其药用盐。

优选地，Y选自-O-，-CHR₆-和-NR₇-

在本发明的另一个方面中涉及包含式(1)的化合物的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物还包含药用载体，稀释剂或赋形剂。

在本发明的第三方面中，提供一种用于治疗受治者的方法，所述受治者受到响应PLK1活性的调节的疾病或病症折磨，所述方法包括：将对调节受治者PLK1活性有效的量的式(1)的化合物或其药用盐，溶剂化物或生理功能衍生物或组合物对受治者用药，所述组合物包含一定量的式(1)的化合物或其药用盐，溶剂化物或生理功能衍生物和一种或多种药用赋形剂或辅剂，其中所述调节使得所述疾病或病症好转。

在本发明的第四方面中，描述了一种用于抑制细胞增殖的方法。该方法包括：使增殖细胞与足以抑制这些被处理的细胞的增殖的量的式(1)的化合物或其药用盐，溶剂化物或生理功能衍生物接触，由此这样的细胞处理抑制了PLK。在本发明的另一个方面中，描述了抑制在有丝***阶段的细胞的方法，所述方法包括用足量的式(1)的化合物或其药用盐，溶剂化物或生理功能衍生物处理细胞，从而抑制PLK。

发明详述

在本说明书中提及的全部专利，专利申请和出版物的全部内容通过引用结合在此。在术语冲突的情况下，本说明书可以进行解释。

定义

除非另外指出，否则下列定义被阐述为举例说明和限定用来描述本文中的发明的各个术语的含义和范围。

术语“卤素”是指选自氟，氯，溴和碘中的一个或多个成员，优选指氟和氯。

术语″药用盐″包括式(I)的化合物与无机酸或有机酸的盐，所述无机酸或有机酸为例如，盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等，其对于活的生物体是无毒的。

该术语还包括羧酸盐，其具有无机阳离子，如碱金属阳离子和碱土金属阳离子(例如锂、钠、钾、镁、钡和钙)；铵阳离子；或有机阳离子，例如，二苄基铵，苄基铵，2-羟乙基铵，二(2-羟乙基)铵，苯基乙基苄基铵，等。上述术语所包括的其它阳离子包括普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺的质子化形式和碱性氨基酸如甘氨酸，鸟氨酸，组氨酸，苯基甘氨酸，赖氨酸和精氨酸的质子化形式。

术语“离去基团”是在反应过程中被移除或取代的化学基团。离去基团的实例是卤素，甲磺酸酯(mesylate)和甲苯磺酸酯(tosylate)。

因此，本发明提供式(1)的化合物：

其中

A选自苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-三氟甲基苯基，3-三氟甲基苯基，和4-三氟甲基苯基；

R₁选自-H，-OCH₃，和

R₂选自-H和Z-Q-R₃，其中

Z选自化学键，-O-，和-C(O)-

Q选自-(CH₂)_m-和-CH₂CH(OH)CH₂，并且

m为0至4的整数；

R₃选自

和-NR₄R₅；

和

X选自-CH和N；

Y选自-O-，-CHR₆-和-NR₇-；

其中

必须含有至少一个氮原子；

R₆选自-H，-NH₂和-NHC(O)R₈；

R₇选自-H，-CH₃和-(CH₂)₂OH；

R₈选自-OtBu，-OC(CH₃)₂NH₂，-OC(CH₃)₂NHC(O)OtBu和

和

其药用盐。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A为3-氯苯基；R₁是-H或-OCH₃；R₂是-O-(CH₂)_m-R₃；R₃是

并且Y是-NR₇-。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A是3-氯苯基；R₁是-H或-OCH₃；并且R₂是-(CH₂)_m-R₃。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A是3-氯苯基；R₁是-H或-OCH₃；R₂是-(CH₂)_m-R₃，m是1且R₃选自

和

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A是3-氯苯基；R₁是-H或-OCH₃；R₂是-O-(CH₂)_m-R₃，R₃是且R₆选自-H，-CH₃，和-(CH₂)₂OH。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A是3-氯苯基；R₁是-H或-OCH₃；R₂是-O-(CH₂)_m-R₃；R₃是

Y是NR₇且R₇选自-H，-CH₃和-(CH₂)₂OH。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A是3-氯苯基；R₁是-H或-OCH₃；R₂是-O-(CH₂)_m-R₃，且R₃是

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A是3-氯苯基；R₁是-H或-OCH₃；R₂是-O-(CH₂)_m-R₃；并且R₃是

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A是3-氯苯基，R₁是H或OCH₃，R₂是O-(CH₂)_m-R₃，R₃是

且R₇选自H，CH₃，和(CH₂)₂OH。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A是3-氯苯基；R₁是-H或-OCH₃；R₂是-O-(CH₂)_m-NR₄R₅。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A是3-氯苯基；R₁是-H或-OCH₃；R₂是-O-(CH₂)₃-N(CH₂CH₂OH)₂。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(1)的化合物，其中A是3-氯苯基；R₁是-H或-OCH₃；R₂是-O-(CH₂)₃-NHCH₂CH₂OH。

在另一个实施方案中，本发明涉及选自以下各项中的化合物：

2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-(6-吗啉-4-基甲基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-(6-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-(6-哌啶-1-基甲基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺；

3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯；

2-[6-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺；

1-甲基-哌啶-4-甲酸(1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基)-酰胺；

[1-(1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；

2-{6-[4-(2-氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯并咪唑-1-基}-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺；

2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺；

4-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(4-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(2-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(哌啶-4-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(哌啶-4-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-(6-环己氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

2-(6-{3-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙氧基}-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-吗啉-4-基-丁氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-吗啉-4-基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-{5-甲氧基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[5-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-{5-甲氧基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[5-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺；

2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺；

2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺；

2-(6-{[双-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺；

4-(3-氯-苯基)-2-(6-{[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗受到响应PLK1活性的调节的疾病或病症折磨的受治者的方法，所述方法包括：将对调节受治者PLK1活性有效的量的如上所述的化合物对所述受治者用药，其中所述调节使得所述疾病或病症好转。

在本发明中的通式1的化合物在官能团处可以衍生，以提供能够体内转化回母体化合物的衍生物。

本发明还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂，以及涉及用作药物，特别是治疗癌症的药物的本发明化合物。

式I的化合物可以通过下面给出的方法，通过在实施例中给出的方法或通过类似方法制备。基于本公开内容，用于各个反应步骤的适当的反应条件对于本领域技术人员是明显的。原料是可商购的，或可以通过下面或实施例中给出的方法类似的方法或通过本领域中已知的方法制备。

式I的化合物和/或它们的药用盐可以以例如经肠、肠胃外或局部用药的药物组合物的形式用作药物。它们可以以例如如下方式用药：经口方式，以片剂、包衣片剂、糖锭、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式，经直肠方式，例如，以栓剂的形式，肠胃外方式，例如，以注射液或输液的形式，或局部方式，例如，以软膏、乳膏或油的形式。

药物组合物的制备可以以本领域技术人员熟知的方式如下而实现：使所述的式(I)的化合物和/或它们的药用盐，其任选地与其它治疗有价值的物质组合，与适合的非毒性的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料以及必要时的普通药物辅剂一起制成盖仑制剂用药形式。

适合的载体材料不仅仅是无机载体材料，而且也可以是有机载体材料。因此，例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体材料。适用于软明胶胶囊的载体材料是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。用于制备溶液和糖浆的适合的载体材料是例如，水，多元醇，蔗糖，转化糖等。适用于注射液的载体材料是例如，水，醇，多元醇，甘油和植物油。适用于栓剂的载体材料是例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。适合局部制剂的载体材料是甘油酯、半合成和合成甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇类和纤维素衍生物。

通常的稳定剂、防腐剂、润湿和乳化剂、稠度改良剂、风味改良剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂和掩蔽剂以及抗氧化剂均被考虑作为药物辅剂。

式1的化合物的剂量可以在宽的范围内变化，这取决于要被控制的疾病，患者的年龄和个体状态以及用药方式，当然在每一种特殊的情况下均适合个体要求。对于成年人患者，每日用药剂量可以是约1至1000mg，特别是约1至750mg，或1至500mg，或1至250mg，或1至200mg，或1至150mg，或1至100mg，或1至75mg，或1至50mg，或1至25mg，或1至10mg。取决于疾病的严重性和精确的药代动力学特征，该化合物可以以1或数个日剂量单位，例如1至4剂量单位用药。

该药物制剂便利地含有约1至500mg，1至250mg，1至200mg，1至150mg，1至100mg，1至75mg，1至50mg，1至25mg，或1至10mg的式1的化合物。

式(1)的化合物可以通过下列方案中所示的方法而便利地制备：

方案1

方案2

现在本发明将通过下列所附的工作实施例而进一步说明，所述工作实施例不意在限制本发明的范围。

实施例

通用方法：

在所述的实施例中，温度以℃表示。对于质谱数据，值是作为在Micromass Platform II质谱仪上测量的正模式电喷雾MS中获得的MH+/Z离子而给出的。除非另外指出，反应通常在惰性气氛(氩或氮)下进行。除非另外指出，色谱分离是使用硅胶、溶剂混合物进行的，其中所示的数是以体积比率的形式提供的。在一些实例中，纯化是使用超临界流体色谱法(SFC)(Berger Instrument Multi-gram II)，使用3.0x 25cm Daicel ChiralpakOD柱子或(R，R)-Whelk-O1柱子，以二氧化碳+改性溶剂(在括号中显示)洗脱而进行的。

化合物(I)的制备：

使用两种通用方法制备本发明的化合物。在方案1中所示的第一方法包括：使用取代的2-氯-4-苯基-噻唑-5-甲酸酯(III，Y＝O-烷基)或酰胺(III，Y＝NH₂)加成预制的取代苯并咪唑(II)，以形成化合物I，其为区域异构体(I和I′)的混合物。反应是在碱如碳酸钾，碳酸铯等的存在下进行的。在一些实例中，化合物II的R1和R2可以与最终的化合物I中的R1和R2相同，或备选地，可以是在某个中间阶段能够转化为另一个官能团的基团。该类型的官能团转化的实例是还原胺化，以及离去基团如卤化物或磺酸酯被胺置换。还原胺化转化法涉及这样的化合物，其中R1或R2含有醛基或受保护的醛形式，并且所述化合物在还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠的存在下与伯或仲胺反应。离去基团置换反应涉及其中含有烷基卤，烷基磺酸酯或环氧基的R1或R2与伯或仲胺反应的化合物。

化合物I酯(Y＝OR)转化为相应的酰胺(Y＝NH₂)是以常规的三步法进行，所述三步法包括：酯水解成酸(Y＝OH)，与标准偶联剂反应，以及在碱的存在下与氨或氨盐反应。

在方案2中所示的第二方法包括：取代的硝基-苯(IV)与取代的2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸酯(V，Y＝O-烷基)或酰胺(V，Y＝NH₂)偶联，以形成2-(2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸衍生物(VI)。硝基在标准条件如氢化或锌金属下还原，形成相应的2-(2-氨基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸衍生物(VII)。从化合物(VII)形成取代的苯并咪唑(I)是通过用甲酸或在乙酸中的三烷氧基原甲酸酯将(VII)环化脱水而进行的。基团R1，R2和Y的官能团相互转化是与方法1所示的方式类似的方式进行的。

中间体的制备

2-氨基-噻唑(V)的制备

通过使用如由Herschhorn，A.，Lerman，L.，Weitman，M.，Gleenberg，I.O.，Nudelman，A.，Hizi，A.，J.，Med.，Chem.，2007，50，2370-2384所述的通用方法制备2-氨基-4-苯基-噻唑-甲酰胺。

2-氨基-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.17)

步骤1.

向20.00g(0.11摩尔)2’-(三氟甲基)苯乙酮在200mL二氯甲烷中的溶液添加5.5mL(0.11摩尔)溴，历时90分钟。使氮气流在反应混合物中鼓泡15分钟。在减压下移除混合物溶剂。用乙醇溶解残留物，然后在减压下浓缩，以得到27.25g 2-溴-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酮，为黄色油形式，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

步骤2.

将26.04g(0.40摩尔)***在30mL水中的溶液加入到27.00g(0.10摩尔)2-溴-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酮在500mL乙醇中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将水和二氯甲烷加入到混合物中。然后用乙酸(pH＝5-6)酸化混合物。将有机层分离，用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩。用醚和己烷将残留物重结晶，得到14.97g 3-氧代-3(2-三氟甲基-苯基)-丙腈。

步骤3.

将14.5g(0.068摩尔)3-氧代-3(2-三氟甲基-苯基)-丙腈在340mL硫酸中的溶液在室温搅拌5小时。将混合物在搅拌的情况下缓慢地倒入到冰水中。通过添加氢氧化铵使混合物变成碱性。使用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到13.82g 3-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，为黄色固体形式。

步骤4.

将13.00g(0.56摩尔)3-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺和12.60g(0.56摩尔)溴化铜(II)在150mL乙酸乙酯中的混合物在回流下加热过夜。将混合物冷却并且通过短硅胶柱过滤，用乙酸乙酯洗涤柱子。将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱用己烷-乙酸乙酯(梯度，100∶0-70∶30)洗脱而纯化残留物，得到11.50g 2-溴-3-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，为黄色固体形式。

步骤5.

向2.80g(0.37摩尔)硫脲在1200mL乙醇中的溶液添加11.40g(0.37摩尔)2-溴-3-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺。在室温搅拌过夜之后，将混合物在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇(梯度100∶0-80∶20)洗脱而纯化残留物，得到11.80g 2-甲脒基(carbamimidoyl)硫基-3-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，为黄色固体形式。

步骤6.

将2.00g(0.0066摩尔)2-甲脒基硫基-3-氧代-3-(2-三氟甲基-苯基)-丙酰胺在80mL乙醇中的混合物加热至60度过夜。将混合物在减压下浓缩。通过色谱法，在C18-反相硅胶上用水-乙腈(梯度100∶0-50∶50)洗脱而纯化残留物，得到1.32g 2-氨基-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.17)，为黄色固体形式。

2-氨基-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.18)

步骤1.

将5.58g(86mmol)***和1mL水的溶液按1份加入至8.0g(34.3mmol)α-溴-对-氯苯乙酮在50mL 95％乙醇中的溶液。将混合物在室温搅拌5小时，然后用水和二氯甲烷稀释并且用乙酸酸化。将有机层用盐水洗涤。用二氯甲烷洗涤水层。将合并的有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到粗制3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙腈，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

步骤2.

将上述获得的粗制3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙腈与100mL硫酸在室温搅拌4小时。将混合物倒入到500mL冰水中且搅拌30分钟。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤且在减压下干燥以得到5.73g 3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酰胺，为棕色固体形式，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。

步骤3.

将5.73g(29mmol)3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酰胺和9.72g(43.5mmol)溴化铜(II)和400mL乙酸乙酯的混合物在回流下加热直至原料被消耗。在冷却后，将混合物用二氯甲烷稀释且通过硅胶短塞过滤，用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)洗涤。将滤液在减压下浓缩且通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(2∶3)洗脱而纯化残留物，以得到7.35g 2-溴-3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酰胺。

步骤4.

向7.35g(26.58mmol)2-溴-3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酰胺和300mL乙醇的混合物加入2.02g(26.58mmol)硫脲。将混合物在室温搅拌4小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶3，然后3∶1，然后1∶0)洗脱而纯化残留物。将残留物重结晶而得到1.11g 2-氨基-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.18)，为浅黄色晶体形式。

2-氨基-4-(2-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.20)

步骤1

将17.0g(94.65mmol)3-(2-氯-苯基)-3-氧代-丙腈和50mL硫酸的混合物在室温搅拌18小时。将混合物倒入到冰水中且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度20∶80-70∶30)洗脱而纯化残留物，以得到14.12g 3-(2-氯-苯基)-3-氧代-丙酰胺。

步骤2.

将14.12g(71.45mmol)3-(2-氯-苯基)-3-氧代-丙酰胺，39.15g(180mmol)溴化铜(II)和100mL乙酸乙酯在回流下加热2天。然后使冷却的反应混合物通过短硅胶柱，用乙酸乙酯洗脱。在减压下浓缩之后，通过硅胶色谱纯化残留物，用乙酸乙酯-己烷(梯度5∶95-40∶60)洗脱以得到2.33g2-溴-3-(2-氯-苯基)-3-氧代-丙酰胺。

步骤3.

将2.33g(8.43mmol)2-溴-3-(2-氯-苯基)-3-氧代-丙酰胺，0.77g(10.11mmol)硫脲和20mL乙醇的混合物在室温搅拌18小时。然后将混合物在减压下浓缩。通过色谱法，在C18反相硅胶上，用乙腈-水(梯度0∶100-50∶50)洗脱而纯化残留物，以得到0.72g 2-氨基-4-(2-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.20)。

2-氨基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.47)

步骤1.

将25.64g(96.0mmol)2-溴-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮，10.27g(105.7mmol)硫氰酸钾和130mL乙醇(130mL)的溶液加热至回流2小时，然后在减压下浓缩。将残留物投入到700mL乙酸乙酯中，用75mL水洗涤三次，然后用75mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到22.57g 2-硫氰酸基(thiocyanato)-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮，为橙棕色固体形式。

步骤2.

将22.52g(91.8mmol)2-硫氰酸基-1-(4-三氟甲基-苯基)-乙酮，9mL50％硫酸水溶液和45mL乙酸的混合物在回流下加热1.5小时。将混合物冷却，倒入到500mL冰水中且搅拌30分钟。将固体通过过滤收集，用水洗涤，以得到21.33g 4-(4-三氟甲基-苯基)-3H-噻唑-2-酮，为茶色固体形式。

步骤3.

2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑

将28.05g(114.4mmol)4-(4-三氟甲基-苯基)-3H-噻唑-2-酮和85mL(0.92摩尔)三氯氧化磷的混合物在回流下加热5小时。将混合物冷却且在减压下除去过量三氯氧化磷。将残留物用乙酸乙酯稀释并且将浆液倒在冰上。通过添加饱和碳酸钠水溶液而使混合物变成碱性。将乙酸乙酯层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度10∶90-20∶80)洗脱而纯化残留物，以得到19.34g 2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑，为浅棕色固体形式。

步骤4.

向-78度的5.0g(19.0mmol)2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑和57mL四氢呋喃的溶液添加9.5mL 2.5M正丁基锂的己烷溶液，历时10分钟。在30分钟之后，添加1.1mL 2.5M正丁基锂的己烷溶液。将混合物搅拌2小时，然后将10.63mL(107.8mmol)氯甲酸乙酯快速地加入至快速搅拌的溶液中。在15分钟之后，移除冷却浴且将混合物在室温搅拌22分钟。通过添加75mL 1M盐酸使反应猝灭，搅拌5分钟，然后用500mL乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯层用75mL水洗涤两次，用75mL盐水洗涤1次，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-己烷(梯度10∶90-50∶50)洗脱而纯化残留物，以得到4.94g 2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯，为浅黄色固体形式。

步骤5.

向2.41g(7.18mmol)2-氯-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯，2.4mL丙酮和2.4mL水的搅拌溶液添加2.34g(35.63mmol)叠氮化钠。将反应混合物在70度加热16小时，然后在200mL乙酸乙酯和75mL水之间分配。将水层用55mL乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层用50mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到2.44g 2-叠氮基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯，为暗琥珀色油的形式。

步骤6.

向2.44g(7.14mmol)2-叠氮基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯和45mL四氢呋喃的混合物添加在33mL水中的3.01g(71.5mmol)一水合氢氧化锂。将混合物在室温搅拌17小时，然后用300mL***稀释。用100mL水将醚层萃取3次。通过添加1M盐酸而酸化合并的水相，且用100mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯层用50mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到1.76g 2-叠氮基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸，为浅黄色固体形式。

步骤7.

向1.76g(5.60mmol)2-叠氮基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸和30mL二甲基甲酰胺的溶液添加2.75g(7.01mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)和3.0mL(17.2mmol)乙基二异丙基胺。将混合物搅拌18分钟，然后添加0.4541g(8.49mmol)氯化铵。将混合物在减压下浓缩并且用350mL乙酸乙酯和75mL水稀释。将乙酸乙酯层用50mL水，50mL饱和碳酸氢钠水溶液，50mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度10∶90-100∶0)洗脱而纯化残留物，以得到1.384g 2-叠氮基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺，为浅黄色固体形式。

步骤8.

向0.6727g(2.147mmol)2-叠氮基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺，20mL甲醇和20mL四氢呋喃的溶液添加1.42g(21.8mg-原子)锌和2.84g(53.1mmol)氯化铵。将混合物剧烈搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，用甲醇和四氢呋喃洗涤垫。将滤液在减压下浓缩，然后用350mL乙酸乙酯稀释，用75mL水洗涤三次，用盐水洗涤1次，在无水硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到0.6276g 2-氨基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.47)，为灰白色形式。

2-氨基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.48)

步骤1.

将10.17g(36.83mmol)2-溴-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮，4.07g(41.98mmol)硫氰酸钾和乙醇的混合物在回流下加热2小时。将冷却的混合物在减压下浓缩。将残留物投入到225mL乙酸乙酯中，用50mL水洗涤3次，然后用50mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到8.85g 2-硫氰酸基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮。

步骤2.

将26.42g(107.74mmol)2-硫氰酸基-1-(3-三氟甲基-苯基)-乙酮，11mL 50％硫酸水溶液和55mL乙酸的混合物在回流下加热1小时。将混合物冷却，倒入到500mL冰水中混合物中且搅拌30分钟。将固体通过过滤收集，用水洗涤以得到24.g 4-(3-三氟甲基-苯基)-3H-噻唑-2-酮，为浅橙棕色固体形式。

步骤3.

将24.55g(100.1mmol)4-(3-三氟甲基-苯基)-3H-噻唑-2-酮和75mL(0.811摩尔)三氯氧化磷的混合物在回流下加热3小时。将冷却的混合物在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯稀释并且倒在冰上。通过添加饱和碳酸钠溶液使混合物变成碱性。将乙酸乙酯层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度10∶90-20∶80)洗脱而纯化残留物，以得到17.09g 2-氯-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑，为浅棕色固体形式。

步骤4.

向-78度的10.1g(38.3mmol)2-氯-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑在120mL四氢呋喃中的溶液添加20mL的2.5M正丁基锂的己烷溶液，历时20分钟。将混合物搅拌2小时，然后快速地添加19mL(93.4mmol)氯甲酸乙酯。将混合物搅拌15分钟，然后移除冷却浴。在25分钟后，通过添加150mL 1M盐酸使反应猝灭。将混合物搅拌5分钟，然后用1L乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯层用150mL水洗涤2次，用100mL盐水洗涤1次，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-己烷(梯度10∶90-50∶50)洗脱而纯化残留物，以得到5.62g 2-氯-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯，为金色油的形式。

步骤5.

向2.99g(8.90mmol)2-氯-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯，27mL丙酮和27mL水的搅拌溶液添加2.97g(45.15mmol)叠氮化钠。将混合物在70度加热11小时。将混合物在200mL乙酸乙酯和75mL水之间分配。将水层用60mL乙酸乙酯萃取2次。将合并的乙酸乙酯层用50mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到2.97g 2-叠氮基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯，为暗棕色油形式。

步骤6.

向3.0g(8.76mmol)2-叠氮基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯，54mL四氢呋喃的混合物添加在36mL水中的3.71g(88.3mmol)一水合氢氧化锂。将混合物在室温搅拌3小时，然后用350mL***稀释。将混合物用100mL水萃取3次。通过添加1M盐酸酸化合并的水层，并且用100mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯层用50mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到2.20g 2-叠氮基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸，为黄橙色固体形式。

步骤7.

将2.20g(7.01mmol)2-叠氮基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酸，38mL二甲基甲酰胺，3.47g(8.85mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)和3.75mL(21.53mmol)乙基二异丙基胺的溶液在室温搅拌23分钟，然后添加0.5733g(10.72mmol)氯化铵。将混合物搅拌2.25小时，然后在减压下浓缩并且在300mL乙酸乙酯和75mL水之间分配。将乙酸乙酯层用60mL水洗涤，用55mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，用50mL盐水洗涤1次，在无水硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度10∶90-100-∶0)洗脱而纯化残留物，以得到1.841g 2-叠氮基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺，为浅黄色固体形式。

步骤8.

向0.9035g(2.884mmol)2-叠氮基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺，27mL甲醇和27mL四氢呋喃的溶液添加1.91g(29.21mg-原子)锌和3.82g(71.42mmol)氯化铵。将混合物剧烈搅拌1小时，然后通过硅藻土过滤，用甲醇和四氢呋喃洗涤过滤垫。将滤液在减压下浓缩，用350mL乙酸乙酯稀释，并且用100mL水洗涤3次，用50mL盐水洗涤2次，在无水硫酸钠上干燥，过滤，在减压下浓缩，以得到0.8527g 2-氨基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.48)。

实施例1

2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-甲酰胺(I.1)

步骤1.

将0.250g(1mmol)2-氨基-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(V.1)，0.215g(1mmol)4-二甲氧基甲基-2-氟-1-硝基-苯，0.488g(1.5mmol)碳酸铯和5mL二甲基甲酰胺的混合物在100度加热过夜。将冷却的混合物用30mL水稀释，然后用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度0∶100-10∶90)洗脱而纯化残留物，以得到0.240g 2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.1a)，为橙色固体形式。

步骤2.

将0.089g(0.2mmol)2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.1a)，2mL乙腈和0.5mL 1M盐酸的混合物在60度搅拌30分钟。将混合物在减压下浓缩。将残留物用5mL饱和碳酸氢钠稀释，并且用20mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.080g 2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.1b)，为橙色油形式。该粗制物在没有进一步纯化的情况下被带入下一反应步骤中。

步骤3.

将0.080g(0.2mmol)2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.1b)，2mL二氯甲烷和0.027mL(0.24mmol)1-甲基-哌嗪的混合物在环境温度搅拌10分钟，然后添加0.064g(0.3mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后用10mL二氯甲烷稀释。将混合物用3mL饱和碳酸氢钠洗涤。将水层用5mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-5∶95)洗脱而纯化残留物，以得到0.066g 2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.1c)，为橙色固体形式。

步骤4.

向0.066g 2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.1c)，0.5mL 1M盐酸，2mL四氢呋喃的混合物添加0.060g锌粉。将悬浮液在环境温度搅拌2小时。将固体通过过滤而移除，且将滤液在减压下浓缩。将残留物用2mL饱和碳酸氢钠，10mL水稀释并且用5mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到2-[2-氨基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(VII.1a)，为黄色油形式。该物质在没有进一步纯化的情况下被带入到下一反应步骤中。

步骤5.

向来自前一步骤的2-[2-氨基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(VII.1a)和0.2mL乙酸的混合物添加0.2mL原甲酸三乙酯。将反应混合物加热至60度1小时，然后在减压下浓缩。将残留物用10mL水和2mL饱和碳酸氢钠稀释，然后用5mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-10∶90)洗脱而纯化残留物，以得到0.041g 2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(I.1a)，为白色固体形式。

步骤6.

向0.041g(0.089mmol)2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸乙酯(I.1a)，1mL四氢呋喃和1mL水的混合物添加0.011g氢氧化锂。将反应混合物加热至60度30分钟，然后在减压下浓缩。将混合物用5mL水稀释，然后用5mL乙酸乙酯萃取。通过添加1M盐酸将水层的pH调节至约7，然后用5mL乙酸乙酯萃取。在萃取后的水层中形成沉淀物。将固体通过过滤收集并且风干，以得到0.025g 2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸(I.1b)，为灰白色形式。

步骤7.

向0.022g(0.05mmol)2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-甲酸(I.1b)，0.023g(0.06mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)，0.004g氯化铵和1mL二甲基甲酰胺的混合物加入0.026mL(0.15mmol)乙基二异丙基胺。将混合物在环境温度搅拌1小时。将固体通过过滤除去，并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度10∶90-90∶10)洗脱而纯化滤液，以得到0.014g 2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-苯基-噻唑-5-甲酰胺(I.1)，为白色粉末形式。MH+/Z＝433。

实施例2a

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.2)

步骤1

将0.5g(2.96mmol)3-氟-4-硝基苯甲醛，1mL原甲酸三甲酯，0.020g一水合对甲苯磺酸和2mL甲醇的混合物在回流下加热1小时。将混合物冷却，并且添加1mL饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物在减压下浓缩，并且将残留物在30mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.64g 4-二甲氧基甲基-2-氟-1-硝基-苯(IV.2a)，为浅黄色油形式。该物质在没有进一步纯化的情况下使用。

步骤2.

将2.56g(11.9mmol)4-二甲氧基甲基-2-氟-1-硝基-苯(IV.2a)，3.00g(11.85mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.2)，11.6g(35.7mmol)碳酸铯和40mL二甲基甲酰胺的混合物在60度搅拌3小时。将混合物冷却，倒入到稀释的氯化铵溶液中，并且通过过滤收集沉淀的黄色固体，用水洗涤，并且风干以得到4.43g 4-(3-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.2a)。

步骤3.

将4.43g(9.9mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.2a)，80mL乙腈和20mL 1M盐酸的混合物在60度加热2小时。将混合物用200mL冰水稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，并且风干以得到3.3g 4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.2b)，为橙色固体形式。

步骤4.

向1.00g(2.49mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.2b)，40mL饱和氯化铵水溶液和40mL四氢呋喃的悬浮液添加1g锌粉。将混合物在室温搅拌15分钟，然后添加另外的1g锌粉。将混合物在室温搅拌15分钟，然后添加1g锌粉且将混合物在室温搅拌15分钟直至有机层的颜色变为草黄色。随后在氮气下进行操作。将混合物过滤，并且将滤液在30mL饱和氯化铵溶液和四氢呋喃(1∶1)之间进行分配。将有机层分离，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到略带红色的黄色固体。将固体与40mL乙酸和0.82mL(4.98mmol)原甲酸三乙酯混合，且将混合物在室温搅拌30分钟，在此时间内混合物变得大致均匀。将混合物过滤且将滤液倒入到200mL水中。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并且风干以得到0.73g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.2a)，为粉红色固体形式。

步骤5.

将0.15g(0.39mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.2a)，0.078g(0.78mmol)N-甲基哌嗪，0.411g(0.195mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和5mL二氯甲烷的混合物在室温搅拌24小时，之后添加1mL饱和氯化铵水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，通过添加饱和碳酸钾溶液变成碱性并且在30mL二氯甲烷和30mL稀释的碳酸钾溶液之间进行分配。将水层用30mL二氯甲烷萃取2次。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(20∶80)洗脱而纯化残留物，以得到0.070g黄色固体。用SFC(甲醇)进行进一步纯化，得到0.056g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.2)，为黄色固体形式。MH+/Z＝467。

实施例2b(方法1)

步骤1.

向0度的0.0292g(0.2mmol)3H-苯并咪唑-5-甲醛(II.2)和1mL二甲基甲酰胺的溶液添加0.012g(0.3mmol)氢化钠。在停止气体析出后，添加0.0604g(0.2mmol)2-氯-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(III.2)。将所得溶液在环境温度搅拌1小时，然后通过添加10mL水而猝灭。将混合物用5mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-2∶98)洗脱而纯化残留物，以得到0.052g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.2b)和4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.2c)的混合物，为白色固体形式。

步骤2.

向0.750g(1.8mmol)的4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.2b)和4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.2c)混合物以及20mL二氯甲烷添加0.22mL(1.98mmol)1-甲基-哌嗪。将混合物在环境温度搅拌20分钟，然后添加0.572g(2.7mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将所得的悬浮液搅拌3小时，然后通过添加30mL水而猝灭。将混合物用20mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-8∶92)洗脱而纯化残留物，以得到(第一洗脱组分)0.30g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(I.2d)和(第二洗脱组分)0.31g 4-(3-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(I.2e)。

步骤3.

向0.250g(0.5mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(I.2d)在10mL四氢呋喃和10mL水中的溶液添加0.12g(5mmol)氢氧化锂。将混合物在环境温度搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，添加40mL水且通过添加1M盐酸将pH调节至6-7。将沉淀物通过过滤而收集以得到0.145g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸(I.2f)，为白色固体形式。

步骤4.

向0.048g(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸，0.046g(0.12mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)，0.008g(0.15mmol)氯化铵和1mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.052mL二异丙基乙基胺。将混合物在环境温度搅拌1小时，过滤，然后通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度10∶90-90∶10)洗脱而纯化，以得到0.027g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.2)，为白色固体形式。MH+/Z＝467

实施例3

4-(3-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.3)

步骤1.

向0.25g(0.5mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(I.2e)在10mL四氢呋喃和10mL水中的溶液添加0.12g(5mmol)氢氧化锂。将混合物在环境温度搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，添加40mL水且通过添加1M盐酸将pH调节至6-7。将沉淀物通过过滤而收集以得到0.120g 4-(3-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸(I.3a)，为白色固体形式。

步骤2.

向0.048g(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸(I.3a)，0.046g(0.12mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)，0.008g(0.15mmol)氯化铵和1mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.052mL(0.3mmol)二异丙基乙基胺。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后过滤且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度10∶90-90∶10)洗脱而纯化，以得到0.030g 4-(3-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.3)，为白色粉末形式。MH+/Z＝467

实施例4

4-(3-氯-苯基)-2-(6-吗啉-4-基甲基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.4)

步骤1

将0.037g(0.099mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.2a)，0.063g(0.30mmol)吗啉，0.030g(0.34mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和5mL二氯甲烷的混合物在室温搅拌24小时，之后添加1mL饱和氯化铵水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，通过添加饱和碳酸钾溶液变成碱性并且在30mL二氯甲烷和30mL稀释的碳酸钾溶液之间进行分配。将水层用30mL二氯甲烷萃取2次。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(5∶95)洗脱而纯化残留物，以得到0.027g粉红色固体。用SFC(甲醇)进行进一步纯化，得到0.020g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-吗啉-4-基甲基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.4)，为白色固体形式。MH+/Z＝454

实施例5

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.5)

将0.050g(0.13mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.2a)，0.026g(0.20mmol)N-2-羟乙基哌嗪，0.137g(0.65mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和5mL二氯甲烷的混合物在室温搅拌24小时，之后添加1mL饱和氯化铵水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，通过添加饱和碳酸钾溶液变成碱性并且在30mL二氯甲烷和30mL稀释的碳酸钾溶液之间进行分配。将水层用30mL二氯甲烷萃取2次。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷-氢氧化铵(10∶90∶2)洗脱而纯化残留物，以得到0.044g粉红色固体。用SFC(甲醇)进行进一步纯化，得到0.032g 4-(3-氯-苯基)-2-{6-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯并咪唑-1-基}噻唑-5-甲酰胺(I.5)，为灰白色固体形式。MH+/Z＝497

实施例6

4-(3-氯-苯基)-2-(6-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.6)

将0.065g(0.17mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.2a)，0.060mL N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺，0.10g三乙酰氧基硼氢化钠和5mL二氯甲烷的混合物在室温搅拌6小时，之后添加1mL饱和氯化铵水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，通过添加饱和碳酸钾溶液变成碱性并且在30mL二氯甲烷和30mL稀释的碳酸钾溶液之间进行分配。将水层用30mL二氯甲烷萃取2次。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷-氢氧化铵(10∶90∶1)洗脱而纯化残留物，以得到0.041g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1基)-噻唑-5-甲酰胺(I.6)，为浅粉红色固体形式。MH+/Z＝469

实施例7

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.7)

将0.060g(0.15mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.2a)，0.060mL 4-氨基哌啶和5mL甲醇的混合物在回流下加热1小时。将混合物冷却并且在减压下浓缩以得到4-(3-氯-苯基)(6{[(E/Z)-1-甲基-哌啶-4-基亚氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺。将粗制亚胺在室温溶解于10mL甲醇中且添加0.060g硼氢化钠。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩并且与15mL 1M盐酸混合且用15mL乙酸乙酯萃取2次。通过添加碳酸钾使水层变成碱性且用15mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机萃取物在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物溶解在10mL甲醇中，然后滴加0.040mL乙酰氯(40uL)。将混合物在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯研制且通过过滤收集固体且用乙酸乙酯洗涤。将固体溶解在40mL水中且通过添加碳酸钾变成碱性。将混合物用20mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到油。将油用甲醇和乙腈研制以得到0.036g 4-(3-氯-苯基)-2-{6-[(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-基}噻唑-5-甲酰胺(I.7)，为浅粉红色固体形式。MH+/Z＝481

实施例8

4-(3-氯-苯基)-2-(6-哌啶-1-基甲基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.8)

将0.150g(0.39mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.2a)，0.078mL哌啶，0.414g三乙酰氧基硼氢化钠和5mL二氯甲烷的混合物在室温搅拌24小时，之后添加1mL饱和氯化铵水溶液。将混合物在室温搅拌30分钟，通过添加饱和碳酸钾溶液变成碱性并且在30mL二氯甲烷和30mL稀释的碳酸钾溶液之间进行分配。将水层用30mL二氯甲烷萃取2次。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷研制以得到粉红色固体。用SFC(甲醇)进行进一步纯化，得到0.050g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-哌啶-1-基甲基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.8)，为黄色固体形式。MH+/Z＝452

实施例9

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.9)

步骤1.

将0.155g(1mmol)2-氟-4-甲基-1-硝基-苯，1mL N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛和3mL二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在125度油浴中加热1小时。将混合物冷却并且在减压下浓缩以得到紫色固体。用己烷研制，得到0.115g[(E/Z)-2-(3-氟-4-硝基-苯基)-乙烯基]-二甲胺(IV.9a)，为紫色固体形式。

步骤2.

将0.115g[(E/Z)-2-(3-氟-4-硝基-苯基)-乙烯基]-二甲胺(IV.9a)，0.105g(0.55mmol)一水合对甲苯磺酸和5mL甲醇的混合物在回流下加热3小时。将混合物冷却并且在减压下浓缩。将残留物在30mL乙酸乙酯和30mL饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将水层用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.110g 4-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-氟-1-硝基-苯(IV.9b)，为橙色油形式。

步骤3.

将0.625g(2.73mmol)4-(2，2-二甲氧基-乙基)-2-氟-1-硝基-苯(IV.9b)，0.630g(2.73mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.2)，2.66g(8.2mmol)碳酸铯和10mL二甲基甲酰胺的混合物在60度搅拌3小时。将混合物冷却，倒入到50mL稀释的氯化铵溶液中。将所得的悬浮液用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用20mL水洗涤3次，用20mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物用***研制以得到0.650g 4-(3-氯-苯基)-2-[5(2，2-二甲氧基-乙基)-2-硝基-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.9a)，为橙色固体形式。

步骤4.

将0.200g(0.43mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[5(2，2-二甲氧基-乙基)-2-硝基-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.9a)和3mL 96％甲酸的混合物在室温搅拌1小时。将溶液倒入到水中且通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤并且风干以得到0.135g 4-(3-氯-苯基)-2-[2-硝基-5-(2-氧代-乙基)-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.9b)，为橙色固体形式。将0.135g 4-(3-氯-苯基)-2-[2-硝基-5-(2-氧代-乙基)-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.9b)，0.10mLN-甲基哌嗪，0.10mL冰醋酸，0.50g三乙酰氧基硼氢化钠和10mL二氯甲烷的混合物在室温搅拌16小时。向混合物小心地添加1mL 1M盐酸并且在室温继续搅拌30分钟。将混合物在30mL二氯甲烷和30mL饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。将有机层用30mL水洗涤1次，然后用30mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度15∶85-20∶80)洗脱而纯化残留物，以得到橙色泡沫。用***研制，得到0.100g 4-(3-氯苯基)-2-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-硝基-苯基氨基}-噻唑-5-甲酰胺(VI.9c)，为橙色固体形式。

步骤5.

将0.100g(0.20mmol)4-(3-氯苯基)-2-{5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-2-硝基-苯基氨基}-噻唑-5-甲酰胺(VI.9c)，0.10g 10％Pd-C催化剂和3mL 96％甲酸的混合物在1个大气压的氢气下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，且将滤液在减压下浓缩。将残留物溶解在1mL96％甲酸中且在60度油浴中加热30分钟。将冷却的混合物在减压下浓缩且将残留物在30mL二氯甲烷和30mL饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将水层用20mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.049g灰白色固体。通过SFC(甲醇，三乙胺)纯化，得到0.028g 4-(3-氯-苯基)-2-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.9)，为灰白色固体形式。MH+/Z＝481

实施例10

3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(I.10)

步骤1.

将0.222g(1.2mmol)3-氟-4-硝基苯甲酸，0.30g(1.2mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.2)，1.5g(4.6mmol)碳酸铯和40mL二甲基甲酰胺的混合物在60度搅拌16小时。将混合物冷却并且倒入到水中。通过添加盐酸使暗色的混合物变成酸性，且将所得的橙色沉淀物通过过滤收集，水洗以得到0.281g 3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苯甲酸(VI.10)。

步骤2.

将0.280g(0.67mmol)3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苯甲酸(VI.10)，0.20g 10％钯碳催化剂和3mL 96％甲酸的混合物在氢气气氛和室温下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤且用甲酸洗涤硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩且将残留物溶解在1mL四氢呋喃中，然后滴加到50mL水中。将固体通过过滤收集，用水洗涤，以得到0.163g3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(I.10a)。

步骤3.

将0.060g(0.15mmol)3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(I.10a)，0.06mL 4-氨基哌啶，0.070g(0.18mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)和4mL二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入到50mL水中并且用25mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用20mL 1M盐酸洗涤3次。使用碳酸钾使合并的水性萃取物变成碱性，且通过过滤收集所得的固体，用水洗涤，并且风干以得到0.038g 3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺(I.10)，为浅黄色固体形式。MH+/Z＝495

实施例11

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.11)

将0.05g(0.15mmol)3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-甲酸(I.10a)，0.050mLN-甲基-哌嗪，0.070g(0.18mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)和4mL二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌16小时。将混合物倒入到50mL水中且通过添加1M盐酸变成酸性。将水层用20mL乙酸乙酯萃取3次，然后通过添加碳酸钾溶液而变成碱性。将混合物用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用20mL水，20mL盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(7∶93)洗脱而纯化残留物，以得到0.021g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.11)，为黄色固体形式。MH+/Z＝481

实施例12

1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(I.12)

步骤1.

将3.6g(15mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.2)，3.9g(17.9mmol)4-(二甲氧基甲基)-2-氟-1-硝基-苯(IV.2a)，7.3g(22.5mmol)碳酸铯和30mL二甲基甲酰胺的混合物在70度加热18小时。将混合物冷却，用150mL乙酸乙酯和100mL水稀释。将乙酸乙酯层用100mL盐水洗涤1次且在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用己烷-乙酸乙酯(50∶50)洗脱而纯化残留物，以得到3.2g4-(3-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.2a)。

步骤2.

将3.2g(7.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.2a)，30mL 2M盐酸和5mL二甲基甲酰胺的混合物在60度搅拌3小时。将混合物冷却，然后在减压下浓缩。将残留物投入到100mL二氯甲烷中并且用100mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用50mL盐水洗涤1次，然后在无水硫酸钠上干燥。将混合物过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用己烷-乙酸乙酯(50∶50)洗脱而纯化残留物，以得到2.5g 4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.2b)。

步骤3.

向0.6g(1.5mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.2b)和0.328g(1.6mmol)哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯在15mL二氯甲烷中的混合物添加0.477g(2.3mmol)氰基硼氢化钠。将混合物搅拌3小时，然后通过添加25mL水而猝灭。将混合物用50mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的乙酸乙酯层用50mL盐水洗涤1次，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇(梯度100∶0-80∶20)洗脱而纯化残留物，以得到0.7g(1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苄基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(VI.12a)。

步骤4.

向0.250g(1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苄基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(VI.12a)，10mL四氢呋喃和10mL饱和氯化铵溶液的悬浮液添加0.15g(6.9mg-原子)锌粉。在15分钟之后，添加另外0.15g锌粉。将混合物另外搅拌10分钟，然后添加0.15g锌粉。将混合物过滤，且将30mL饱和氯化铵溶液+30mL四氢呋喃添加至滤液中。将四氢呋喃层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.23g(1-{4-氨基-3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苄基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(VII.12)，其直接用于下一步骤。

步骤5.

将0.23g(0.41mmol)(1-{4-氨基-3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-苄基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(VII.12)，0.303g(2.05mmol)原甲酸三乙酯和10mL乙酸的混合物在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将残留物投入到100mL二氯甲烷中，并且用100mL饱和碳酸氢钠洗涤，然后用100mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇(梯度100∶0-90∶10)洗脱而纯化残留物，以得到0.180g 1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(I.12)，为灰白色固体形式。MH+/Z＝567

实施例13

2-[6-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.13)

将0.145g 1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基)-氨基甲酸叔丁酯(I.12)，15mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸的混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残留物用25mL饱和碳酸氢钠处理，且用50mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用50mL盐水洗涤1次，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇(梯度100∶0-80∶20)洗脱而纯化残留物，以得到0.10g 2-[6-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.13)，为灰白色固体形式。MH+/Z＝467

实施例14

1-甲基-哌啶-4-甲酸(1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基)-酰胺(I.14)

将0.120g(0.26mmol)2-[6-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.13)，5mL二甲基甲酰胺，0.148g(0.39mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)，0.105g(0.39mmol)三乙胺的混合物搅拌15分钟，然后添加0.056g(0.39mmol)1-甲基-哌啶-4-甲酸。在3小时后，将混合物投入到100mL乙酸乙酯中，用100mL水洗涤2次，然后用100mL盐水洗涤1次。将乙酸乙酯层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-(甲醇-氢氧化铵(92.8∶0.3))(梯度100∶0-0∶100)洗脱而纯化残留物，以得到1-甲基-哌啶-4-甲酸(1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基)-酰胺(I.14)。将该物质投入到20mL二氯甲烷中，用20mL 1M氢氧化钠溶液洗涤。将二氯甲烷层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.065g 1-甲基-哌啶-4-甲酸(1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基)-酰胺(I.14)，为固体形式。MH+/Z＝592

实施例15

[1-(1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基氨基甲酰基)-1-甲基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(I.15)

将0.360g(0.77mmol)2-[6-(4-氨基-哌啶-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.13)，5mL二甲基甲酰胺，0.441g(1.16mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)，0.311g(3.08mmol)三乙胺的混合物搅拌15分钟，然后添加0.236g(1.16mmol)2-叔-丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙酸。在3小时后，将混合物投入到100mL乙酸乙酯中，用100mL水洗涤2次，然后用100mL盐水洗涤1次。将乙酸乙酯层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-(甲醇-氢氧化铵(92.8∶0.3))(梯度100∶0-0∶100)洗脱而纯化残留物，以得到0.250g 1-甲基-哌啶-4-甲酸(1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基)-酰胺(I.15)，为灰白色固体形式。MH+/Z＝652

实施例16

2-{6-[4-(2-氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯并咪唑-1-基}-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.16)

将0.20g(0.31mmol)1-甲基-哌啶-4-甲酸(1-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]3H-苯并咪唑-5-基甲基}-哌啶-4-基)-酰胺(I.15)，15mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸的混合物搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将残留物用25mL饱和碳酸氢钠处理且用50mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇(梯度100∶0-80∶20)洗脱而纯化残留物，以得到0.070g 2-{6-[4-(2-氨基-2-甲基-丙酰基氨基)-哌啶-1-基甲基]-苯并咪唑-1-基}-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.16)，为固体形式。MH+/Z＝552

实施例17

2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.17)

步骤1.

将0.20g(0.70mmol)2-氨基-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.17)，0.18g(0.84mmol)4-二甲氧基甲基-2-氟-1-硝基-苯(IV.2a)和1.14g(3.5mmol)碳酸铯在12mL二甲基甲酰胺中的混合物加热至60度，历时3小时，然后冷却。将混合物倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水洗涤，盐水，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(梯度100∶0-50∶50)洗脱，得到0.23g 2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.17a)，为黄色固体形式。

步骤2.

将0.23g(0.48mmol)2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.17a)在乙腈和2M盐酸(2∶1)的9mL混合物中的溶液在60度加热3小时，冷却并且在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷和碳酸氢钠稀释。将固体通过过滤收集，用水洗涤且干燥以得到0.14g 2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.17b)，为橙色固体形式。将滤液用二氯甲烷萃取2次。将合并的二氯甲烷层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，在减压下浓缩以得到另外0.046g的产物，为橙色固体形式。将合并的物质在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。

步骤3.

向0.18g(0.41mmol)2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.17b)和0.18g(0.83mmol)三乙酰氧基-硼氢化钠在15mL二氯甲烷中的溶液添加0.069mL(0.62mmol)1-甲基哌嗪。将混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇(梯度100∶0-75∶25)洗脱而纯化残留物，得到0.16g 2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.17c)，为黄色固体形式。

步骤4.

将7mL甲酸中的0.060g(0.12mmol)2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.17c)和0.007g10％钯碳催化剂的混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将混合物通过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷洗涤过滤垫。将滤液在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠稀释。将有机层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇(梯度100∶0-75∶25)洗脱而纯化残留物，得到0.034g 2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(2-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.17)，为白色固体形式。MH+/Z＝501

实施例18

4-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.18)

步骤1.

向0.10g(0.39mmol)2-氨基-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.18)，0.07g(0.39mmol)4-氟-3-硝基苯甲醛和2mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.19g(0.59mmol)碳酸铯。将混合物在120度加热6小时，然后冷却。然后加入水且将悬浮液在室温搅拌1小时。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤且在真空下干燥以得到0.16g 4-(4-氯-苯基)-2-(4-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.18a)。

步骤2.

向0.10g(0.24mmol)4-(4-氯-苯基)-2-(4-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.18a)，0.31g(1.44mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和5mL二氯甲烷的混合物添加0.04mL(0.36mmol)1-甲基哌嗪。将混合物在室温搅拌4小时，然后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-15∶85)洗脱而纯化残留物，以得到0.044g 4-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.18b)。

步骤3.

向0.044g(0.09mmol)4-(4-氯-苯基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.18b)和5mL甲酸(5mL)的溶液添加0.005g 10％Pd/C。将混合物氢化18小时。通过过滤移除催化剂且将滤液在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度20∶80-40∶60)洗脱而纯化残留物，以得到0.025g固体物质。从乙腈-二氯甲烷重结晶，得到0.019g 4-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.18)，为白色针状物。MH+/Z＝467

实施例19

4-(4-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.19)

步骤1.

将0.89g(3.51mmol)2-氨基-4-(4-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.18)，0.91g(4.21mmol)4-二甲氧基甲基-2-氟-1-硝基苯，5.70g(17.55mmol)碳酸铯(5.70g，17.55mmol)和10mL二甲基甲酰胺的混合物在70度加热2天。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤且在真空下干燥以得到0.55g 4-(4-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.19a)。

步骤2.

将0.20g(0.45mmol)4-(4-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基-甲基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.19a)和9mL乙腈-1M HCl水溶液(2∶1)的混合物在60度加热2小时，然后添加8mL乙醇-6M HCl水溶液(1∶1)，且将混合物在60度加热1天。将溶液在减压下浓缩且将残留物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥并且在减压下浓缩以得到0.16g 4-(4-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.19b)。

步骤3.

向0.16g(0.40mmol)4-(4-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.19b)，0.51g(2.38mmol)三乙酰氧基-硼氢化钠和15mL二氯甲烷的混合物添加0.07mL(0.60mmol)1-甲基哌嗪。将混合物在室温搅拌18小时。将混合物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-15∶85)洗脱而纯化残留物，以得到0.16g 4-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.19c)。

步骤4.

向0.16g(0.33mmol)4-(4-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.19c)和15mL甲酸的混合物添加0.02g10％Pd/C。将混合物氢化18小时。通过过滤移除催化剂且将溶液在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度5∶95-25∶75)洗脱而纯化残留物，以得到0.12g固体。将该固体从乙腈-二氯甲烷中重结晶，以得到0.080g 4-(4-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.19)，为白色针状物。MH+/Z＝467

实施例20

4-(2-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.20)

步骤1.

将0.15g(0.60mmol)2-氨基-4-(2-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.20)，0.15g(0.72mmol)4-二甲氧基甲基-2-氟-1-硝基苯，0.99g(3.0mmol)碳酸铯和10mL二甲基甲酰胺的混合物在70度加热1天。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤且在真空下干燥以得到0.24g 4-(2-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.20a)。

步骤2.

将0.24g(0.53mmol)4-(2-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基-甲基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.20a)和12mL乙腈-2M HCl(2∶1)的混合物在60度加热3小时。将溶液在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤且在真空下干燥以得到0.050g 4-(2-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.20b)。将滤液用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤且浓缩以得到0.15g 4-(2-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.20b)。

步骤3.

向0.20g(0.50mmol)4-(2-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.20b)，0.63g(3.0mmol)三乙酰氧基硼氢化钠和15mL二氯甲烷的混合物添加0.12mL(1.08mmol)1-甲基哌嗪。将混合物在室温搅拌3天。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-15∶85)洗脱而纯化残留物，以得到0.20g 4-(2-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.20c)。

步骤4.

向0.20g(0.33mmol)4-(2-氯-苯基)-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.20c)和10mL甲酸的溶液添加0.02g 10％Pd/C。将混合物氢化18小时。通过过滤移除催化剂且将溶液在减压下浓缩。将混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-20∶80)洗脱而纯化残留物，以得到0.12g固体。将固体从乙腈-二氯甲烷中重结晶以得到0.10g 4-(2-氯-苯基)-2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.20)，为白色结晶物质。MH+/Z＝467

实施例21

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(哌啶-4-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.21)

步骤1

向5.0g(31.80mmol)3-氟-4-硝基苯酚，8.32g(41.31mmol)4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和14.32g(54.06mmol)三苯基膦在100mL四氢呋喃中的混合物添加8.4mL(54.06mmol)偶氮二甲酸二乙酯。将混合物在室温搅拌18小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱，用乙酸乙酯-己烷(梯度0∶100-40∶60)洗脱而纯化残留物以得到6.94g 4-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(IV.21a)。

步骤2.

向0.35g(1.38mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.2)，0.56g(1.66mmol)4-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(IV.21a)和10mL二甲基甲酰胺的混合物添加2.24g(6.90mmol)碳酸铯。将混合物在70度加热5小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度0∶100-40∶60)洗脱而纯化残留物，以得到0.37g 4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(VI.21)。

步骤3.

向0.14g(0.25mmol)4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(VI.21)，6mL乙腈，6mL乙醇和2mL 1M盐酸添加0.32g(4.97mg-原子)锌粉。将混合物在室温搅拌18小时。将固体过滤掉，且将滤液在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(VII.21)。

步骤4.

将粗制4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(VII.21)溶解在4mL乙酸和0.14mL(0.84mmol)原甲酸三乙酯中。将混合物在70度加热2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液稀释。将有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-二氯甲烷(梯度50∶50-100∶0)洗脱而纯化残留物，以得到0.10g4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(I.21a)。

步骤5.

在0度向在5mL二氯甲烷中的0.10g(0.18mmol)4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(I.21a)添加5mL二氯甲烷-三氟乙酸(1∶1)。将混合物在0度搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸钠水溶液，盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物从甲醇中重结晶以得到0.050g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(哌啶-4-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.21)。MH+/Z＝454

实施例22

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.22)

向0.041g(0.09mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(哌啶-4-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.21)，0.0135mL 37％甲醛水溶液，0.0062mL(0.11mmol)乙酸和2.1mL甲醇-二氯甲烷(2∶5)的混合物添加0.029g(0.14mmol)三乙酰氧基-硼氢化钠。将混合物在室温搅拌18小时。将溶液在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷-乙酸乙酯稀释且用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度10∶90-20∶80)洗脱而纯化残留物，以得到0.034g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.22)。MH+/Z＝468

实施例23

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(哌啶-4-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.23)

步骤1

向1.0g(6.37mmol)3-氟-4-硝基苯酚，1.78g(8.27mmol)4-羟基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，2.81g(10.71mmol)三苯基膦和50mL四氢呋喃的混合物添加1.67mL(10.71mmol)偶氮二甲酸二乙酯。将混合物在室温搅拌18小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度0∶100-40∶60)洗脱而纯化残留物，以得到2.16g 4-(3-氟-4-硝基-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(IV.23)。

步骤2.

向0.35g(1.38mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.2)，0.59g(1.66mmol)4-(3-氟-4-硝基-苯氧基甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(IV.23)和10mL二甲基甲酰胺的混合物添加2.24g(6.90mmol)碳酸铯。将混合物在70度加热5小时，然后用乙酸乙酯和水稀释。将水相用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度0∶100-40∶60)洗脱而纯化残留物，以得到0.15g 4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苯氧基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(VI.23)。

步骤3.

向0.15g(0.25mmol)4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基甲基]-4-硝基-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(VI.23)，6mL乙腈，6mL乙醇和2mL 1M盐酸添加0.32g(4.97mg-原子)锌粉。将混合物在室温搅拌18小时。将固体过滤掉，且将滤液在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。将有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩以得到4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苯氧基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(VII.23)。

步骤4.

将粗制4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基氨基]-4-硝基-苯氧基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(VII.23)溶解在4mL乙酸和0.14mL(0.84mmol)原甲酸三乙酯中。将混合物在70度加热2小时，然后在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液稀释。将有机相用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-二氯甲烷(梯度50∶50-100∶0)洗脱而纯化残留物，以得到0.13g4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(I.23a)。

步骤5.

在0度向在5mL二氯甲烷中的0.13g(0.23mmol)4-{3-[5-氨基甲酰基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基氧基甲基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(I.23a)添加5mL二氯甲烷-三氟乙酸(1∶1)。将混合物在0度搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物从甲醇中重结晶以得到0.10g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(哌啶-4-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.23)。MH+/Z＝468

实施例24

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.24)

向0.030g(0.06mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(哌啶-4-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.23)，0.0095mL(0.13mmol)37％甲醛水溶液，0.0041mL(0.070mmol)乙酸和2.1mL甲醇-二氯甲烷(2∶5)的混合物添加0.019g(0.090mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物在室温搅拌18小时，然后在减压下浓缩。将残留物用二氯甲烷和乙酸乙酯稀释，用1M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物从甲醇-二氯甲烷中重结晶以得到0.015g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(1-甲基-哌啶-4-基甲氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.24)。MH+/Z＝482

实施例25

4-(3-氯-苯基)-2-(6-环己氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25)

步骤1.

向3.14g(20mmol)3-氟-4-硝基-苯酚，100mL乙腈和8.3g(60mmol)碳酸钾的混合物添加2.5mL(21mmol)苄基溴。将混合物加热回流1小时，然后冷却并且在减压下浓缩。将残留物用100mL搅拌30分钟。将固体通过过滤收集并且风干以得到4.76g 4-苄基氧基-2-氟-1-硝基-苯，为黄色固体形式。

步骤2.

向2.57g(10mmol)4-苄基氧基-2-氟-1-硝基-苯，2.83g(10mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯和20mL二甲基甲酰胺的混合物添加16.25g(50mmol)碳酸铯。将混合物在100度加热1小时。使反应冷却至室温，然后添加500mL水。将混合物搅拌15分钟，通过过滤收集所得的黄色固体以得到5.09g 2-(5-苄基氧基-2-硝基-苯基氨基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.25)。

步骤3.

向5.09g(10mmol)2-(5-苄基氧基-2-硝基-苯基氨基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.25)，100mL四氢呋喃和20mL 1M盐酸的混合物分批加入10g锌粉。将混合物在环境温度搅拌2小时。将固体通过过滤而移除，将滤液在减压下浓缩且将200mL水加入至残留物中。通过添加15％氢氧化钠将pH调节至9。将沉淀物通过过滤而收集以得到粗制2-(2-氨基-5-苄基氧基-苯基氨基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(VII.25)。该物质在没有进一步纯化的情况下被带入到下一反应中。

步骤4.

将来自前一步骤的2-(2-氨基-5-苄基氧基-苯基氨基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(VII.25)，50mL乙酸，5mL原甲酸三乙酯的混合物加热至50度，历时1小时。将混合物在减压下浓缩且将残留物投入到200mL二氯甲烷中。将混合物用100mL饱和碳酸氢钠洗涤。将水层用100mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物用***研制以得到3.5g 2-(6-苄基氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.25a)，为灰白色固体形式。

步骤5.

将3.5g(7.14mmol)2-(6-苄基氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.25a)，50mL四氢呋喃，50mL水和0.857g(35.7mmol)氢氧化锂的混合物在60度加热3小时。将混合物在减压下浓缩，然后添加100mL水。通过添加盐酸而将pH调节至约3-4。通过过滤收集所得的沉淀物以得到3.3g 2-(6-苄基氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸(I.25b)，为白色固体形式。

步骤6.

向3.3g(7.16mmol)2-(6-苄基氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸(I.25b)，20mL二甲基甲酰胺和3.26g(8.59mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)的混合物添加0.759g(14.52mmol)氯化铵，随后添加3.74mL(21.48mmol)乙基二异丙基胺。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后用500mL水稀释。将悬浮液搅拌30分钟。将沉淀物通过过滤而收集以得到3.2g 2-(6-苄基氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺，为灰白色固体形式(I.25c)。

步骤7.

在0度向3.2g(6.96mmol)2-(6-苄基氧基-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25c)和50mL二氯甲烷的混合物滴加5.86mL(56mmol)三氟化硼-二甲基硫醚配合物。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后加入50mL水。将混合物剧烈搅拌1小时。将沉淀物通过过滤而收集以得到2.6g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，为灰白色固体形式。

步骤8

向0.051g(0.2mmol)甲苯-4磺酸环己酯，0.037g(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)和1mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.163g(0.5mmol)碳酸铯。将混合物在100度加热30分钟。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除，并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度40∶60-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.027g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-环己氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25)，为白色粉末形式。MH+/Z＝453

实施例26

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.26)

步骤1.

在0度向0.656g(5mmol)2-吗啉-4-基-乙醇和20mL二氯甲烷混合物添加2.49g(7.5mmol)四溴化碳，然后添加1.57g(6mmol)三苯基膦。将混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩且加入50mL己烷。将固体通过过滤而移除，且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度0∶100-30∶70)洗脱而纯化残留物，得到0.580g 4-(2-溴-乙基)-吗啉，为无色油形式。

步骤2.

向0.037(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，0.039g(0.2mmol)4-(2-溴-乙基)-吗啉和1mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.16g(0.5mmol)碳酸铯。将混合物在100度加热3小时。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除，并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度30∶70-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.014g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.26)，为白色粉末形式。MH+/Z＝484

实施例27

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.27)

步骤1.

在0度向0.573g(4mmol)2-哌啶-1-基-乙醇和8mL吡啶的混合物添加0.763g(4mmol)对甲苯磺酰氯。将混合物在环境温度搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩且加入10mL水。将混合物用10mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到甲苯-4磺酸2-哌啶-1-基-乙酯，为紫色油形式，其在没有进一步纯化的情况下被带入到下一步骤中。

步骤2.

向0.037g(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，0.060g(0.2mmol)甲苯-4磺酸2-哌啶-1-基-乙酯和1mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.160g(0.5mmol)碳酸铯。将反应混合物在100度加热3小时。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度30∶70-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.027g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.27)，为白色粉末形式。MH+/Z＝482

实施例28

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.28)

步骤1.

向0.371g(1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，1.63g(5mmol)碳酸铯和3mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.249mL(3mmol)1-溴-2-氯-乙烷。将混合物在100度加热30分钟。将冷却的混合物用20mL水稀释且通过过滤收集所得的沉淀物，然后风干。将固体用乙腈研制以得到0.269g 2-[6-(2-氯-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.28a)，为黄色固体形式。

步骤2.

将0.043g(0.1mmol)2-[6-(2-氯-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.28a)，1mL二甲基甲酰胺，0.069g(0.5mmol)碳酸钾，0.001g碘化钾和0.033mL(0.3mmol)1-甲基-哌嗪的混合物在100度搅拌6小时。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度30∶70-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.038g 4-(3-氯-苯基)-2-{6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.28)，为白色固体形式。MH+/Z＝497

实施例29

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.29)

将0.043g(0.1mmol)2-[6-(2-氯-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.28a)，1mL二甲基甲酰胺，0.069g(0.5mmol)碳酸钾，0.001g碘化钾和0.150mL(0.3mmol)二甲胺的混合物在100度搅拌6小时。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度30∶70-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.034g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.29)，为白色粉末形式。MH+/Z＝442

实施例30

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.30)

步骤1

向0.145g(1mmol)3-吗啉-4-基-丙-1-醇和5mL吡啶的混合物添加0.001g 4-二甲基氨基吡啶和0.210g(1.1mmol)对甲苯磺酰氯。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残留物投入到10mL二氯甲烷中并且用5mL饱和碳酸氢钠洗涤1次，用5mL水洗涤2次，然后用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.22g甲苯-4磺酸3-吗啉-4-基-丙酯，为无色油形式。

步骤2.

将0.037g(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，0.060g(0.2mmol)甲苯-4磺酸3-吗啉-4-基-丙酯，1mL二甲基甲酰胺和0.160g(0.5mmol)碳酸铯的混合物在100度加热30分钟。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度20∶80-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.028g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.30)，为白色粉末形式。MH+/Z＝498

实施例31

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.31)

步骤1

向0.206g(2mmol)3-二甲基氨基-丙-1-醇和2mL吡啶(2ml)的混合物添加0.001g 4-二甲基氨基吡啶和0.381g(2mmol)对甲苯磺酰氯。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残留物投入到10mL二氯甲烷中并且用5mL饱和碳酸氢钠洗涤1次，用5mL水洗涤2次，然后用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.085g甲苯-4磺酸3-二甲基氨基-丙酯，为无色油形式。

步骤2.

将0.037g(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，0.051g(0.2mmol)甲苯-4磺酸3-二甲基氨基-丙酯，1mL二甲基甲酰胺和0.160g(0.5mmol)碳酸铯的混合物在100度加热30分钟。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度30∶70-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.018g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.31)，为白色粉末形式。MH+/Z＝456

实施例32

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.32)

步骤1.

向0.286g(2mmol)3-哌啶-1-基-丙-1-醇和2mL吡啶的混合物添加0.001g 4-二甲基氨基吡啶和0.381g(2mmol)对甲苯磺酰氯。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残留物投入到20mL二氯甲烷中且用10mL饱和碳酸氢钠洗涤1次，用10mL水洗涤2次，然后用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.384g甲苯-4磺酸3-哌啶-1-基-丙酯，为粉红色固体形式。

步骤2.

将0.037g(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，0.060g(0.2mmol)甲苯-4磺酸3-哌啶-1-基-丙酯，1mL二甲基甲酰胺和0.160g(0.5mmol)碳酸铯的混合物在100度加热30分钟。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除，并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度40∶60-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.035g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.32)，为白色粉末形式。MH+/Z＝496

实施例33

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.33)

步骤1

向0.158g(1mmol)3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇和5mL吡啶的混合物添加0.001g 4-二甲基氨基吡啶和0.190g(1mmol)对甲苯磺酰氯。将混合物在环境温度搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残留物投入到20mL二氯甲烷中且用10mL饱和碳酸氢钠洗涤1次，用10mL水洗涤2次，然后用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.248g3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酯，为无色油形式。

步骤2.

将0.037g(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，0.062g(0.2mmol)甲苯-4磺酸3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酯，1mL二甲基甲酰胺和0.160g(0.5mmol)碳酸铯的混合物在100度加热20分钟。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度40∶60-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.025g 4-(3-氯-苯基)-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.33)，为白色粉末形式。MH+/Z＝511

实施例34

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.34)

步骤1.

将0.370g(1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，3mL二甲基甲酰胺，1.6g(5mmol)碳酸铯和0.297mL(3mmol)1-溴-3-氯-丙烷的混合物在100度加热1小时。将冷却的混合物用20mL水稀释并且通过过滤收集所得的沉淀物。将固体用***研制以得到0.355g 2-[6-(3-氯-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.34a)，为棕色固体形式。

步骤2.

将0.043g(0.1mmol)2-[6-(3-氯-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.34a)，1mL二甲基甲酰胺，0.069g(0.5mmol)碳酸钾，0.001g碘化钾和0.025mL(0.3mmol)吡咯烷的混合物在100度搅拌6小时。将混合物在减压下浓缩，并且用20mL水稀释。将沉淀物通过过滤而收集且将固体用***研制以得到0.036g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-吡咯烷-1-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.34)，为白色固体形式。MH+/Z＝482

实施例35

2-(6-{3-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙氧基}-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.35)

将0.043g(0.1mmol)2-[6-(3-氯-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.34a)，1mL二甲基甲酰胺，0.069g(0.5mmol)碳酸钾，0.001g碘化钾和0.029mL(0.3mmol)2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇的混合物在100度搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，并且用20mL水稀释。将沉淀物通过过滤而收集且将固体用***研制以得到0.029g 2-(6-{3-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙氧基}-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.35)，为白色粉末形式。MH+/Z＝516

实施例36

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[3-(2-羟基-乙基氨基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.36)

将0.043g(0.1mmol)2-[6-(3-氯-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.34a)，1mL二甲基甲酰胺，0.069g(0.5mmol)碳酸钾，0.001g碘化钾和0.011mL(0.2mmol)2-氨基-乙醇的混合物在100度搅拌6小时。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度20∶80-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.031g 2-(6-{3-[双-(2-羟基-乙基)-氨基]-丙氧基}-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.36)，为白色粉末形式。MH+/Z＝472

实施例37

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.37)

步骤1.

将0.185g(0.5mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，1.5mL二甲基甲酰胺，0.813g(2.5mmol)碳酸铯和0.173mL(1.5mmol)1-溴-4-氯-丁烷的混合物在100度加热1小时。将混合物在减压下浓缩，用水稀释并且通过过滤收集所得的沉淀物。将固体用***研制以得到0.279g 2-[6-(4-氯-丁氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.37a)，为浅棕色固体形式。

步骤2.

将0.023g(0.05mmol)2-[6-(4-氯-丁氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.37a)，0.5mL二甲基甲酰胺，0.035g(0.25mmol)碳酸钾，0.001g碘化钾和0.017mL(0.15mmol)1-甲基-哌嗪的混合物在100度搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，并且用20mL水稀释。将沉淀物通过过滤而收集且将固体用***研制以得到0.018g 4-(3-氯-苯基)-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.37)，为白色粉末形式。MH+/Z＝525

实施例38

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-吗啉-4-基-丁氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.38)

将0.023g(0.05mmol)2-[6-(4-氯-丁氧基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.37a)，0.5mL二甲基甲酰胺，0.035g(0.25mmol)碳酸钾，0.001g碘化钾和0.013mL(0.15mmol)吗啉的混合物在100度搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，并且用20mL水稀释。将沉淀物通过过滤而收集且将固体用***研制以得到0.019g 4-(3-氯-苯基)-2-{6-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.38)，为白色粉末形式。MH+/Z＝512

实施例39

4-(3-氯-苯基)-2-{6-[2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.39)

步骤1.

将0.037g(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-羟基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.25d)，0.5mL二甲基甲酰胺，0.069g(0.5mmol)碳酸钾，0.001g碘化钾和0.012mL(0.15mmol)2-氯甲基-环氧乙烷的混合物在100度加热3小时。将混合物在减压下浓缩，用20mL水稀释并且通过过滤收集所得的沉淀物。将固体用***研制以得到0.032g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-环氧乙烷基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.39a)，为白色固体形式。

步骤2.

将0.021g(0.05mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-环氧乙烷基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.39a)，0.5mL二甲基甲酰胺，0.035g(0.25mmol)碳酸钾和0.017mL(0.15mmol)1-甲基-哌嗪的混合物在100度加热5小时。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度20∶80-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.015g 4-(3-氯-苯基)-2-{6-[2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.39)，为白色粉末形式。MH+/Z＝527

实施例40

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-羟基-3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.40)

将0.021g(0.05mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-环氧乙烷基甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.39a)，0.5mL二甲基甲酰胺，0.035g(0.25mmol)碳酸钾和0.009mL(0.1mmol)吗啉的混合物在100度加热3小时。将混合物冷却，将固体通过过滤而移除并且通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度20∶80-100∶0)洗脱而纯化滤液，以得到0.012g 4-(3-氯-苯基)-2-{6-[2-羟基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.40)，为白色粉末形式。MH+/Z＝514

实施例41

4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-吗啉-4-基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.41)

步骤1.

将2.82g(10mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯，9.75g(30mmol)碳酸铯，20mL二甲基甲酰胺和2.15g(10mmol)4-二甲氧基甲基-2-氟-1-硝基-苯的混合物在80度加热1小时。冷却的混合物用200mL水稀释且用100mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度0∶100-10∶90)洗脱而纯化，以得到3.4g 4-(3-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.41a)，为黄色固体形式。

步骤2.

将3.4g(0.71mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.41a)，80mL乙腈和20mL 1M盐酸的混合物在60度加热30分钟。将混合物在减压下浓缩，加入200mL水并且通过添加15％氢氧化钠溶液将pH调节至9。将沉淀物通过过滤而收集以得到3.0g 4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.41b)，为白色固体形式。

步骤3.

向3.0g 4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酸乙酯(VI.41b)，40mL四氢呋喃和20mL饱和氯化铵溶液的混合物以30分钟的时间间隔按三等份添加9g锌粉。在添加第三部分锌粉之后，橙色消失且混合物变澄清。将固体通过过滤而移除。将有机层分离。将水层用30mL二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物与30mL乙酸和3mL原甲酸三甲酯搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，添加100mL水并且通过添加15％氢氧化钠溶液将pH调节至9。将沉淀物通过过滤而收集且通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-2∶98)洗脱而纯化，以得到2.3g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41a)，为灰白色固体形式。

步骤4.

在-78度向0.983g(2mmol)(3-苄基氧基丙基)三苯基溴化鏻和20mL四氢呋喃的悬浮液添加1.33mL(2.4mmol)1.8M苯基锂溶液。将混合物搅拌10分钟，然后添加0.823g(2mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41a)。使反应温热至室温，搅拌2小时，然后通过添加10mL饱和氯化铵溶液而猝灭。将所述层分离。将水层用20mL乙酸乙酯洗涤2次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-1.5∶98.5)洗脱而纯化，以得到0.568g 2-[6-(-苄基氧基-丁-1-烯基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41b)，为黄色固体形式。

步骤5.

将0.568g 2-[6-(-苄基氧基-丁-1-烯基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41b)，5mL四氢呋喃，5mL乙醇，和0.30g 10％钯碳催化剂的混合物在50psi氢化过夜。通过过滤移除催化剂，且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-2∶98)洗脱而纯化残留物，以得到0.434g 2-[6-(4-苄基氧基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41c)，为白色固体形式。

步骤6.

在0度向0.434g(0.795mmol)2-[6-(4-苄基氧基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41c)和5mL乙腈的混合物滴加0.836mL(0.795mmol)三氟化硼-二甲基硫醚配合物。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后在减压下浓缩。将饱和碳酸氢钠加入到残留物中且用15mL二氯甲烷萃取混合物3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-3∶97)洗脱而纯化残留物，以得到0.266g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-羟基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41d)，为白色固体形式。

步骤7.

在0度向0.266g(0.583mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-羟基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41d)，0.152mL(0.875mmol)乙基二异丙基胺和5mL二氯甲烷的溶液添加0.054mL(0.7mmol)甲磺酰氯。将混合物在环境温度搅拌1小时，然后用30mL二氯甲烷稀释。将混合物用10mL饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-2∶98)洗脱而纯化残留物，以得到0.248g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲磺酰氧基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41e)，为黄色固体形式。

步骤8.

将0.107g(0.2mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-甲磺酰氧基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41e)，0.138g(1mmol)碳酸钾，2mL乙腈和0.035mL(0.4mmol)吗啉的混合物回流6小时。将固体通过过滤而移除且将滤液在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度0∶100-5∶95)洗脱而纯化残留物，以得到0.078g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-吗啉-4-基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41f)，为黄色固体形式。

步骤9.

向0.078g(0.15mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-吗啉-4-基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸乙酯(I.41f)，2mL四氢呋喃和2mL水的混合物添加0.034g(1.49mmol)氢氧化锂。将混合物在环境温度搅拌2小时，然后在减压下浓缩并且用5mL水稀释。通过添加3M盐酸将pH调节至约6-7。将沉淀物通过过滤而收集以得到0.054g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-吗啉-4-基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸(I.41g)，为白色固体形式。

步骤10.

向0.050g(0.1mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-吗啉-4-基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酸(I.41g)，1mL二甲基甲酰胺和0.0418g(0.11mmol)1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶鎓，3-氧化物，六氟磷酸盐(1-)(1∶1)的混合物添加0.016g(0.3mmol)氯化铵和0.052mL(0.3mmol)乙基二异丙基胺。将混合物在环境温度搅拌1小时。将固体通过过滤而移除且将滤液通过反相硅胶色谱用乙腈-水(梯度20∶80-100∶0)洗脱而纯化，以得到0.032g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(4-吗啉-4-基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.41)，为白色粉末形式。MH+/Z＝496

实施例42

4-(3-氯-苯基)-2-{5-甲氧基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.42)

步骤1.

将0.350g(1.87mmol)5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯酚，0.568g(2.25mmol)(3-溴-丙氧基)-叔-丁基-二甲基-硅烷，1.29g(9.35mmol)碳酸钾和5mL二甲基甲酰胺的混合物在60度加热3小时。将混合物冷却，倒入到50mL稀释的氯化铵溶液中并且用25mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用25mL水洗涤3次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-己烷(60∶40)洗脱而纯化残留物，得到0.469g叔丁基-[3-(5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-丙氧基]-二甲基-硅烷(IV.42)，为白色固体形式。

步骤2.

将0.469g(1.31mmol)叔丁基-[3-(5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-丙氧基]-二甲基-硅烷(IV.42)，0.331g(1.31mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.2)，1.28g(3.93mmol)碳酸铯和5mL二甲基甲酰胺的混合物在70度加热3小时。将混合物冷却且滴加3mL 6M盐酸。继续搅拌15分钟。将混合物倒入到50mL水中且通过过滤收集沉淀的橙色固体，用水洗涤，并且风干以得到0.535g 4-(3-氯-苯基)-2-[5-(3-羟基-丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.42)。

步骤3.

将0.200g(0.42mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[5-(3-羟基-丙氧基)-4-甲氧基-2-硝基-苯基氨基]-噻唑-5-甲酰胺(VI.42)，0.150g 10％钯碳催化剂和4mL96％甲酸的混合物在1个大气压的氢气和室温下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，且用甲酸洗涤硅藻土垫。将滤液在回流下加热1小时，冷却并且在减压下浓缩。将残留物溶解在4mL二甲亚砜中且滴加在1mL水中的0.30g氢氧化钾。将混合物在室温搅拌1小时，然后用10mL水稀释。通过过滤收集所得的沉淀物且用水洗涤以得到0.105g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.42a)，为紫色固体形式。

步骤4.

在0度向0.067g(0.15mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.42a)，0.036g(0.36mmol)三乙胺和2mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.020g(0.18mmol)甲磺酰氯。将混合物搅拌1小时，然后滴加1mL饱和氯化铵溶液。将混合物倒入到25mL水中且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用25mL水洗涤3次，用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物在80度与2mL二甲基甲酰胺和0.080mLN-甲基哌嗪一起加热1小时。将混合物冷却，倒入到25mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用25mL水洗涤3次，用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(25∶75)洗脱而纯化残留物，以得到0.026g 4-(3-氯-苯基)-2-{5-甲氧基-6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯并咪唑-1-基}噻唑-5-甲酰胺(I.42)，为粉红色固体形式。MH+/Z＝541

实施例43

4-(3-氯-苯基)-2-[5-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.43)

在0度向0.070g(0.15mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(3-羟基-丙氧基)-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.42a)，0.039g(0.30mmol)乙基二异丙基胺和3mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.021g(0.18mmol)甲磺酰氯。继续搅拌1小时，然后添加1mL饱和氯化铵溶液。将混合物倒入25mL水中且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用25mL水洗涤3次，用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物与2mL二甲基甲酰胺和0.080mL吗啉一起在80度加热1小时。将冷却的混合物倒入25mL水中且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用25mL水洗涤3次，用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(8∶92)洗脱而纯化残留物，以得到0.021g 4-(3-氯-苯基)-2-[5-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑5-甲酰胺(I.43)，为粉红色固体形式。MH+/Z＝528

实施例44

4-(3-氯-苯基)-2-{5-甲氧基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}-噻唑-5-甲酰胺(I.44)

步骤1.

将0.374g(2mmol)5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯酚，0.439g(2.10mmol)2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃，0.828g(6.0mmol)碳酸钾和5mL二甲基甲酰胺的混合物在80度加热4小时。将冷却的混合物倒入50mL稀释的氯化铵溶液中，并且用25mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用25mL水洗涤3次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用乙酸乙酯-己烷(梯度20∶80-30∶70)洗脱而纯化残留物，以得到0.370g 2-[2-(5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-四氢吡喃(IV.44)，为黄色油形式。

步骤2.

将0.370g 2-[2-(5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-乙氧基]-四氢吡喃(IV.44)，0.296g(1.17mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.2)，1.14g(3.51mmol)碳酸铯和5mL二甲基甲酰胺的混合物在70度加热3小时。将冷却的混合物倒入至30mL稀释的氯化铵溶液中且将沉淀的橙色固体通过过滤收集，用水洗涤，并且风干以得到0.470g 4-(3-氯-苯基)-2-{4-甲氧基-2-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基氨基}-噻唑-5-甲酰胺(VI.44)。

步骤3.

将0.470g(0.86mmol)4-(3-氯-苯基)-2-{4-甲氧基-2-硝基-5-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基氨基}-噻唑-5-甲酰胺(VI.44)，0.250g 10％钯碳催化剂和3mL 96％甲酸的混合物在1个大气压的氢气下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤且用甲酸洗涤硅藻土垫。将滤液在回流下加热2小时，冷却并且在减压下浓缩。将残留物溶解在5mL二甲亚砜中且滴加在1mL水中的0.20g氢氧化钾。将混合物在室温搅拌30分钟且用50mL水稀释。通过过滤收集所得的沉淀物且用水洗涤以得到0.190g 4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.44a)，为紫色固体形式。

步骤4.

在0度向0.070g(0.15mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.44a)，0.041g(0.242mmol)乙基二异丙基胺和3mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.027g(0.24mmol)甲磺酰氯。继续搅拌1小时，然后滴加1mL饱和氯化铵溶液。将混合物倒入到25mL水中且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用25mL水洗涤3次，用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物与2mL二甲基甲酰胺和0.080g N-甲基哌嗪一起在80度加热1小时。将混合物倒入到25mL水中且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用25mL水洗涤3次，用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度12∶88-17∶83)洗脱而纯化残留物，以得到0.023g4-(3-氯-苯基)-2-{5-甲氧基-6-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-苯并咪唑-1-基}噻唑-5-甲酰胺(I.44)，为粉红色固体形式。MH+/Z＝527

实施例45

4-(3-氯-苯基)-2-[5-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.45)

在0度向0.070g(0.15mmol)4-(3-氯-苯基)-2-[6-(2-羟基-乙氧基)-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.44a)，0.041g(0.242mmol)乙基二异丙基胺和3mL二甲基甲酰胺的混合物添加0.027g(0.24mmol)甲磺酰氯。继续搅拌1小时，然后滴加1mL饱和氯化铵溶液。将混合物倒入到25mL水中且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用25mL水洗涤3次，用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物与2mL二甲基甲酰胺和0.080mL吗啉一起在80度加热1小时。将混合物倒入到25mL水中且用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机萃取物用25mL水洗涤3次，用25mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(6∶94)洗脱而纯化残留物，以得到0.017g 4-(3-氯-苯基)-2-[5-甲氧基-6-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.45)，为粉红色固体形式。MH+/Z＝514

实施例46

4-(3-氯-苯基)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.46)

步骤1.

在0度向0.500g(3.57mmol)5-氟-2-羟基-苯甲醛，0.694g(6.4mmol)三乙胺和5mL二氯甲烷的混合物滴加0.444g(3.90mmol)甲磺酰氯。继续搅拌15分钟。将混合物用30mL二氯甲烷稀释且用20mL饱和氯化铵溶液，20mL水，20mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.760g甲磺酸4-氟-2-甲酰基-苯酯，为黄色油形式。

步骤2.

在0度向0.760g(3.49mmol)甲磺酸4-氟-2-甲酰基-苯酯和10mL甲醇的混合物按份添加0.200g(5.4mmol)硼氢化钠，历时10分钟。将混合物在0度搅拌10分钟，然后在减压下浓缩。将残留物在50mL乙酸乙酯和50mL水之间之间进行分配同时小心地添加1M盐酸。将混合物在室温搅拌直至气体析出停止。将水层用20mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层30mL盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.740g甲磺酸4-氟-2-羟基甲基-苯酯，为黄色油形式。

步骤3.

在0度向7.53g(34mmol)甲磺酸4-氟-2-羟基甲基-苯酯和60mL浓硫酸混合物按份添加2.5mL浓硝酸和3mL浓硫酸的冷混合物。将混合物倒在冰上并且用50mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物用***研制以得到3.5g甲磺酸4-氟-5-硝基-2-磺氧基甲基-苯酯，为白色固体。将该白色固体与100mL甲醇，2mL原甲酸三甲酯和0.10g一水合对甲苯磺酸加热回流1小时。将混合物通过添加饱和碳酸氢钠溶液而中和，然后在减压下浓缩。将残留物在200mL乙酸乙酯与100mL饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到2.6g甲磺酸4-氟-2-羟基甲基-5-硝基-苯酯，为白色固体形式。

步骤4.

将2.71g(10.2mmol)甲磺酸4-氟-2-羟基甲基-5-硝基-苯酯，12g二氧化锰和二氯甲烷的混合物在室温搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，且将滤饼用四氢呋喃洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残留物与100mL甲醇和0.5g一水合对甲苯磺酸一起在回流下加热1小时。将混合物冷却，用饱和碳酸氢钠溶液中和并且在减压下浓缩。残留物溶解在100mL二氯甲烷且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将二氯甲烷层在减压下浓缩以得到2.13g甲磺酸2-二甲氧基甲基-4-氟-5-硝基-苯酯(IV.46a)，为黄色油形式。

步骤5.

向简短地在冰浴中冷却的0.348g(1.13mmol)甲磺酸2-二甲氧基甲基-4-氟-5-硝基-苯酯(IV.46a)和4mL二甲亚砜的混合物滴加0.10g氢氧化钾在1mL二甲亚砜-水(1∶1)中的***液。将所得暗红色混合物在室温搅拌15分钟，然后通过添加1M盐酸而变酸以得到黄色混合物。将混合物在50mL乙酸乙酯和50mL水之间进行分配。将水层用25mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用30mL水洗涤3次，用30mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.195g 5-氟-2-羟基-4-硝基-苯甲醛(IV.46b)，为黄色固体形式。

步骤6.

向0.524g(3.80mmol)碳酸钾，0.5mL碘甲烷和8mL二甲基甲酰胺的悬浮液滴加0.141g(0.76mmol)5-氟-2-羟基-4-硝基-苯甲醛(IV.46b)在1mL二甲基甲酰胺中的溶液。将所得暗红色溶液在室温搅拌3小时。将混合物倒入到50mL水中并且用25mL乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层用25mL水洗涤3次，用25mL盐水洗涤1次，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.143g 5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯甲醛(IV.46c)，为黄色固体形式。

步骤7.

将0.210g(1.06mmol)5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯甲醛(IV.46c)，1mL原甲酸三甲酯，0.025g一水合对甲苯磺酸和5mL甲醇的混合物在回流下加热1小时。将混合物冷却，通过添加饱和碳酸氢钠溶液而中和并且在减压下浓缩。将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间进行分配。将有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.243g 1-二甲氧基甲基-5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯(IV.46d)，为黄色油形式。

步骤8.

将0.240g(0.98mmol)1-二甲氧基甲基-5-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯(IV.46d)，0.248g(0.98mmol)2-氨基-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.2)，0.956g(2.94mmol)碳酸铯和5mL二甲基甲酰胺的混合物在60度加热3小时。将混合物冷却，倒入到稀释的氯化铵溶液中且通过过滤收集沉淀的橙色固体，用水洗涤，并且风干以得到0.286g 4-(3-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.46a)。

步骤9.

将0.200g(0.42mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(5-二甲氧基甲基-4-甲氧基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.46a)，6mL乙腈，2mL 6M盐酸的混合物在回流下加热2小时。将混合物用200mL冰水稀释且通过过滤收集紫色沉淀物，用水洗涤，并且风干以得到0.140g 4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-4-甲氧基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.46b)。

步骤10.

向0.100g(0.23mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-4-甲氧基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.46b)，3mL饱和氯化铵溶液和3mL四氢呋喃的悬浮液添加0.100g锌粉。将混合物在室温搅拌直至有机层的颜色变为草黄色(1小时)。将混合物过滤，且将滤液在30mL饱和氯化铵溶液和30mL四氢呋喃之间进行分配。将有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到红色固体。将固体与5mL冰醋酸和0.05mL原甲酸三甲酯在室温搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残留物在50mL乙酸乙酯和50mL碳酸钾溶液之间进行分配。将有机层在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.053g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.46a)，为黄色固体形式。

步骤11.

将0.053g(0.13mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(6-甲酰基-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.46a)，0.030mL N-甲基哌嗪，0.050g三乙酰氧基硼氢化钠和5mL二氯甲烷的混合物在室温搅拌16小时。将混合物在50mL稀释的碳酸钾水溶液和50mL二氯甲烷之间进行分配。将有机层分离且将水层用20mL二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层用30mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度15∶85-20∶80)洗脱而纯化残留物，以得到0.016g 4-(3-氯-苯基)-2-[5-甲氧基-6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-噻唑-5-甲酰胺(I.46)，为粉红色固体形式。MH+/Z＝497

实施例47

2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.47)

步骤1.

将0.1171g(0.40mmol)2-氨基-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.47)，0.0892g(0.414mmol)4-二甲氧基甲基-2-氟-1-硝基-苯，6mL二甲基甲酰胺和0.6741g(2.069mmol)碳酸铯的混合物在60度加热5小时。将冷却的混合物加入到稀释的氯化铵水溶液中。将沉淀物通过过滤而收集以得到0.1771g 2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.47a)。

步骤2.

将0.9023g(1.87mmol)2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺，34mL乙腈和17mL 1M盐酸的混合物在60度加热2小时。将冷却的混合物用50mL水稀释。通过过滤收集所得的沉淀物，用水洗涤且干燥以得到0.5766g 2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.47b)，为橙红色固体形式。

步骤3.

将0.1041g(0.239mmol)2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-4-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.47b)，5mL二氯甲烷，0.0781g(0.772mmol)1-甲基哌嗪和0.2665(1.195mmol)三乙酰氧基硼氢化钠的混合物搅拌15小时。将混合物用1mL饱和氯化铵处理，随后用10mL饱和碳酸氢钠和5mL二氯甲烷处理。将混合物搅拌45分钟。将水层用二氯甲烷萃取2次。将合并的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度1∶99-20∶80)洗脱而纯化残留物，以得到0.074g2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-4-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-甲酰胺(VI.47c)，为浅橙色固体形式。

步骤4.

将0.072g(0.138mmol)2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-4-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-甲酰胺(VI.47c)，0.0696g 10％钯碳催化剂和6mL 96％甲酸的混合物在1个大气压的氢气下搅拌17小时。将混合物通过硅藻土过滤且将过滤垫用四氢呋喃洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过反相硅胶色谱用乙腈-水-三氟乙酸(梯度10∶90∶0.1-60∶40∶0.1)洗脱而纯化，以得到2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(I.47a)。将该盐在10mL饱和碳酸钠溶液和150mL乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用15mL水洗涤，然后用15mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.0401g 2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(4-三氟甲基-苯基)噻唑-5-甲酰胺(I.47)，为白色固体形式。MH+/Z＝501。

实施例48

2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.48)

步骤1.

将0.5691g(1.981mmol)2-氨基-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(V.48)，0.4515g(2.098mmol)4-二甲氧基甲基-2-氟-1-硝基-苯29mL二甲基甲酰胺和3.2215g(9.877mmol)碳酸铯的混合物在56度加热4小时。将冷却的混合物倒入至稀释的氯化铵水溶液。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤，且干燥以得到0.8344g 2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.48a)，为棕橙色固体形式。

步骤2.

将0.4154g(0.861mmol)2-(5-二甲氧基甲基-2-硝基-苯基氨基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺，16mL乙腈和8mL 1M盐酸的混合物在60度加热1.5小时。将冷却的混合物用50mL水稀释。将沉淀物通过过滤收集，用水洗涤且干燥以得到0.3198g 2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.48b)，为橙色固体形式。

步骤3.

将0.1289g(0.295mmol)2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-4-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.48b)，6.5mL二氯甲烷，0.1mL(0.892mmol)1-甲基哌嗪和0.3321g(1.489mmol)三乙酰氧基硼氢化钠的混合物搅拌16小时。混合物通过添加1mL饱和氯化铵，1mL水和5mL二氯甲烷，随后添加10mL饱和碳酸氢钠溶液和20mL二氯甲烷而猝灭。将混合物搅拌45分钟，然后用75mL二氯甲烷和5mL水稀释。将水层用二氯甲烷萃取2次。将合并的二氯甲烷层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用甲醇-二氯甲烷(梯度1∶99-20∶80)洗脱而纯化残留物，以得到0.127g 2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-4-(3-三氟甲基苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.48c)，为黄橙色固体形式。

步骤4.

将0.1244g(0.239mmol)2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-硝基-苯基氨基]-4-(3-三氟甲基苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.48c)，0.1186g 10％钯碳催化剂和10.4mL 96％甲酸的混合物在1个大气压的氢气下搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤且将过滤垫用四氢呋喃洗涤。将滤液在减压下浓缩。将残留物通过反相硅胶色谱用乙腈-水-三氟乙酸(梯度10∶90∶0.1-60∶40∶0.1)洗脱而纯化，以得到0.0693g 2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)噻唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(I.48a)。将该盐在10mL饱和碳酸钠溶液和150mL乙酸乙酯之间进行分配。将有机层用15mL水洗涤，然后用15mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到0.0693g 2-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯并咪唑-1-基]-4-(3-三氟甲基-苯基)噻唑-5-甲酰胺(I.48)，为白色固体形式。MH+/Z＝501。

实施例49

2-(6-{[双-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.49)

步骤1.

将0.455g(1.13mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.2b)，0.860g(2.26mmol)双-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺三盐酸盐和50mL二氯甲烷的混合物搅拌20分钟，然后添加0.479g 2.26mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物搅拌4天，然后通过添加50mL饱和碳酸氢钠溶液而猝灭。将混合物用50mL二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷层用50mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇(90∶10)洗脱而纯化残留物，以得到0.210g 2-(5-{[双-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-甲基}-2-硝基-苯基氨基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.49a)。

步骤2.

向0.150g(0.23mmol)2-(5-{[双-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-甲基}-2-硝基-苯基氨基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.49a)，20mL四氢呋喃和20mL饱和氯化铵溶液的混合物添加0.089g(1.38mg-原子)锌粉。在5分钟后，将混合物过滤且将滤液在50mL饱和氯化铵和50mL四氢呋喃之间进行分配。将四氢呋喃层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物与30mL乙酸和0.178g(1.2mmol)原甲酸三乙酯搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，用100mL二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(92∶8∶1)洗脱而纯化残留物，以得到0.075g 2-(6-{[双-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-4-(3-氯-苯基)-噻唑-5-甲酰胺(I.49)，为浅粉红色固体形式。MH+/Z＝638。

实施例50

4-(3-氯-苯基)-2-(6-{[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.50)

步骤1.

将0.900g(2.23mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(5-甲酰基-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.2b)，1.03g(4.46mmol)甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺二盐酸盐和60mL二氯甲烷的混合物搅拌20分钟，然后添加1.134g(5.35mmol)三乙酰氧基硼氢化钠。将混合物搅拌4天，然后通过添加50mL饱和碳酸氢钠溶液而猝灭。将混合物用50mL二氯甲烷萃取3次。将合并的二氯甲烷层用50mL盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇(90∶10)洗脱而纯化残留物，以得到0.830g 4-(3-氯-苯基)-2-(5-{[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-甲基}-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.50a)。

步骤2.

向0.150g(0.28mmol)4-(3-氯-苯基)-2-(5-{[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-甲基}-2-硝基-苯基氨基)-噻唑-5-甲酰胺(VI.50a)，20mL四氢呋喃和20mL饱和氯化铵溶液的混合物添加0.089g(1.38mg-原子)锌粉。在5分钟后将混合物过滤且将滤液在50mL饱和氯化铵和50mL四氢呋喃之间进行分配。将四氢呋喃层在无水硫酸钠上干燥，过滤并且在减压下浓缩。将残留物与30mL乙酸和0.178g(1.2mmol)原甲酸三乙酯搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，用100mL二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并且在减压下浓缩。通过硅胶色谱用二氯甲烷-甲醇-氢氧化铵(92∶8∶1)洗脱而纯化残留物，以得到0.075g 4-(3-氯-苯基)-2-(6-{[甲基-(3-吗啉-4-基-丙基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-基)-噻唑-5-甲酰胺(I.50)，为浅粉红色固体形式。MH+/Z＝525。

生化表征试验A

从Sf9昆虫细胞提纯全长活性GST-Plk1，并且在大肠杆菌(E.coli)中提纯全长GST-p53。抗磷酸化p53抗体购自Cell Signaling Technology。铕结合的抗兔抗体购自PerkinElmer Life and Analytical Sciences。APC-结合的抗-GST抗体购自Prozyme。

向2微升的在DMSO中的化合物(0.6nM-4mM)或用于对照孔的纯DMSO，添加38微升的20mM HEPES pH 7，50mM NaCl，10mM MgCl2，0.5mM TCEP，0.1mM原钒酸钠，0.1mg/ml BSA和0.05％Triton X-100(激酶试验缓冲剂)。将8微升所述化合物溶液添加至384孔黑色微量滴定板中，随后添加6微升在激酶试验缓冲剂中的GST-p53(17ug/ml)和ATP(333uM)。然后添加6微升在激酶试验缓冲剂中的GST-Plk1(3ug/ml)，并且将溶液在37℃保温35分钟。添加6微升的含有用于停止反应的43mM EDTA的溶液以及在20mM HEPES pH 7，50mM NaCl和0.5mg/ml BSA(抗体结合缓冲剂)中1∶600稀释的抗磷酸化-p53抗体，且将溶液在37℃温育30分钟。然后添加6微升含有在抗体结合缓冲剂中的9nM铕结合的抗兔抗体和120nM APC-结合的抗-GST抗体的溶液，且将混合物在室温温育1.5小时。在Envision读数器(PerkinElmer Life and Analytical Sciences)上读取HTRF信号。

生化表征试验B

将化合物在100％DMSO中依次稀释至6400，2133，711，237，79，26，8.78，2.93，0.98和0.33μM。使用激酶试验缓冲剂(KAB)将稀释的化合物进一步稀释20倍。将肽RRRAGALMDASFEEQ-CONH2(MW 2090)用KAB稀释至1.2μM，并且添加ATP直至400μM。在即将添加至MATRIX384孔聚丙烯黑色板以开始反应之前，使用KAB将如上所述制备的PLK 1储液稀释至3μg蛋白质/mL。将20μL KAB稀释的化合物(或用于完全和空白(Total and Blank)的在KAB中的5％DMSO)，20μL KAB稀释的肽及ATP和40μL KAB稀释的PLK 1溶液(不含PLK 1的KAB用于空白)转移至聚丙烯板的每一个孔。将反应混合物在室温温育40分钟。通过将10uL反应停止缓冲剂(RSB)添加至每一个孔中而停止反应。然后在来自CaliperLife Science的LABCHIP EZ Reader II上读板。

IC50的计算

使用Excel模板产生用于每一种化合物的IC50值。使用完全和空白的％转化率读数作为0％和100％抑制率。计算反应在化合物的存在下的抑制百分比值，并且相对化合物浓度进行绘制。全部数据均如下拟合至DoseResponse One Site模型(4参数逻辑模型)：(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))，其中A和B分别为曲线的底部和顶部(最高和最低抑制率)，C为IC50且D为化合物的希尔系数。

表1-来自生化试验的结果

对于A，2-Cl表示2-氯苯基；3-Cl表示3-氯苯基；4-Cl表示4-氯苯基；2-CF₃表示2-三氟甲基苯基；3-CF₃表示3-三氟甲基苯基；4-CF₃表示4-三氟甲基苯基。