CN1821212A

CN1821212A - 一种达泊西汀的合成方法

Info

Publication number: CN1821212A
Application number: CN 200610024697
Authority: CN
Inventors: 陈品岗; 张桂兰; 俞峰
Original assignee: SHANGHAI MAYAO CHEMISTRY TECHN CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI MAYAO CHEMISTRY TECHN CO Ltd
Priority date: 2006-03-15
Filing date: 2006-03-15
Publication date: 2006-08-23
Anticipated expiration: 2026-03-15
Also published as: CN100402488C

Abstract

本发明公开了一种达泊西汀的合成方法。本发明的方法以3－氯苯乙酮为起始原料进行合成，缩短了反应步骤，降低了成本，操作简便，宜于规模型的工业化生产。

Description

一种达泊西汀的合成方法

技术领域：

本发明属于药物化学技术领域。具体涉及达泊西汀的改进合成方法。

背景技术：

达泊西汀的化学名称为(+)N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。英文名称为：(+)(S)-N，N-dimethyl-1-phenyl-3-(1-naphthalen-1-yloxo)proan-1-amine hydrochloride，化学结构式如下：

CAS号：[129938-20-1]

化学纯：≥98.5％(HPLC)

光学纯：≥98.5％(HPLC)

Mp：175-177℃

旋光：+128°±3(C＝1，CH3OH)

达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，这类药广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍。早泄可能是因为***中心(中脑中控制性高潮和***的区域)的反应性过高。脑内控制***时间的***中心存在着5-羟色胺和多巴胺之类的神经递质，如果能用化学物质，如SSRIs来干扰它们，就可以延迟***和性高潮的时间。早泄(PE)是男子最常见的性功能障碍。

传统上将PE分成原发性与继发性两种类型。对于继发性或者情境性PE来说，行为治疗最有效。原发性PE显示生物性的病因学，通常应给予药物治疗。达泊西汀(dapoxetine)作为一种新型快速的SSRI，半衰期短，正在开发用于治疗PE。

在随机的166位病人(平均年龄23～64岁)中，130位完成了研究。用药前平均基线IELT是1.01分钟。60毫克剂量治疗后IELT是2.94分钟，100毫克剂量是3.20分钟，安慰剂为2.05分钟，差异明显。最常见的不良反应是恶心。因不良反应而中断治疗的10位病人有9人是接受100毫克治疗。此项研究的结论是，采用达泊西汀为期两周的治疗在首次剂量时经IELT评价就能明显改善PE。在所有的治疗药物类别中，已经确定SSRIs治疗PE的疗效最佳。较新的SSRIs制剂作用更迅速，半衰期更短，副作用发生率更低，显示出希望。

美国FDA将可能批准一些正在研究的新型制剂，预期在不久的将来因PE使用SSRIs治疗的病人将不断增加。

达泊西汀(Dapoxetine)系美国伊莱利利公司就达泊西汀制备方法申请了欧洲专利EP288188，

关于达泊西汀的制造，已有方法报道如下：

已知资料：

W.J.and P.D.B文摘

1、中国专利CN88102018A

反应式：

实例27：

NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺草酸盐，熔点116-118℃。

分析并按C₂₃H₂₅NO₅计算：

理论值：C 69.86，H 6.37，N 3.54

实验值：C 70.02，H 6.37，N 3.43

实例28：

NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺对苯磺酸盐，熔点98-110℃，分解。

分析并按C28H31NO4S计算：

理论值：C 70.40，H 6.54，N 2.93

实验值：C 70.29，H 6.55，N 3.16

实例36：

(+)NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺酒石酸盐

32.44克(0.106摩尔)NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺溶解与75毫升乙醇中，并与15.94克(0.106摩尔)(+)-酒石酸溶于650毫升水的溶液合并。将此混合物在室温放置过夜，将沉淀出的固体物真空过滤。通过多次重结晶最后分离出本实例的标题化合物，熔点94-96℃。

分析并按C25H29NO7计算：

理论值：C 65.92，H 6.42，N 3.08

实验值：C 65.92，H 6.48，N 3.00

其他资料：

美国专利：5,292,962

在上述方法中制造的起始原料虽然各不相同，但存在反应条件苛刻，原料不易采购，反应步骤繁琐。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计更为有利工业化生产的达泊西汀制造方法。

本发明提供了一种达泊西汀新的改进合成方法，该方法选用3-氯苯丙酮、甲萘酚和甲烷磺酰氯。从起始原料到成品共需4步反应，经醇化、缩合、N-甲基化，再参阅CN88102018A方法，转化为酒石酸盐，最后用盐酸成盐酸盐。

具体步骤包括：

(1)将3-氯苯丙酮与NaBH₄在乙二醇二甲醚溶剂中，反应1小时后得3-氯苯丙醇；

(2)3-氯苯丙醇加入甲萘酚、KOH和DMF溶剂(3-氯苯丙醇∶甲萘酚∶KOH∶DMF为1∶1.1-0.6∶1.0-0.6∶5-10摩尔比)进行缩合反应，得缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇；

(3)将步骤(2)缩合物，在二甲氨基吡啶，四氢呋喃，三乙胺溶剂中(缩合物∶二甲氨基吡啶∶四氢呋喃∶三乙胺为1∶0.5-1∶2-2.5∶3-4)，搅拌冰浴下滴加甲烷磺酰氯，6小时后通入二甲胺气体，室温搅拌30小时后，减压回收溶剂，用乙酸乙酯提取有机相，除去有机相得粗品(N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺)；

(4)用右旋酒石酸处理步骤(3)粗品得右旋酒石酸盐白色固体，(N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺∶右旋酒石酸为1∶1.5-2.5摩尔比)随后用乙醇重结晶后。用无水乙醇溶解，加入蒸馏水，再用1MNaOH中和至无白色沉淀产生为止。然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤乙酸乙酯层，过滤，减压回收乙酸乙酯，残余物中加入无水***，溶解后，滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止，减压回收***，残余物中加入异丙醇，热溶后置冰箱放置过夜。

放置过夜后无结晶析出，加入无水***振摇后放置，析出白色固体，过滤，少量***洗涤。50℃真空干燥得产物。

右旋酒石酸盐∶乙醇∶水∶乙酸乙酯∶***∶氯化氢∶异丙醇为1∶1-5∶1-2.5∶0.5-1∶0.8-1.2∶1-1.6∶0.5-1。

反应式如下：

本发明方法从3-氯苯丙酮为起始原料，大大降低了原料成本，简化反应工序和分离步骤，省略了CN88102018A方法中需要对苯甲醛进行烷酰化，烷基化，脱烷氧基，等步骤。

本发明方法所用的溶剂可选乙二醇二甲醚、DMF、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(TMA)、四氢呋喃(THF)；溶剂的用量为原料重量的5-21倍。缩合反应温度为混合溶剂的回流温度，反应时间为1-40小时。将右旋酒石酸盐，用盐酸成盐酸盐。

以下，通过实例说明本发明的实际工艺，需说明的是：如下所述实例只是其中一部分实验，并不包含本发明的全部实验。

实例1：

3-氯苯丙酮16.8g(0.1mol)，置于250ml圆底烧瓶，加入乙二醇二甲醚150ml，磁力搅拌，加入NaBH₄3.8克(0.1mol)，室温1小时后TLC显示已经无原料，反应停止，减压回收溶剂后，加入适量蒸馏水和乙酸乙酯200ml，水洗至中性后回收乙酸乙酯，剩余物中加入无水乙醇70ml，减压回收乙醇，得无色油状物18.2g。

甲萘酚9.5g(62mmol)，KOH 3.5g(62mmol)置于100ml圆底烧瓶，加入DMF100ml，搅拌使溶。上一步反应产物加入到上述反应瓶中，室温搅拌，HPLC检测反应进程。

色谱条件：C-18ODS5X15cm反相色谱拄，岛津SPD-10A检测器，岛津LC-6A色谱泵，CDM-4A记录仪，检测波长：254cm，AUFS：0.032；流动相：甲醇-水70∶2(V/V)。流速：1.2ml/min；记录仪衰减5.低速，6峰面积归一发计算产品含量

Time(h)	0.1	1.5	5	6	17	22	24	30	40
Time(h)	0.1	1.5	5	6	17	22	24	30	40	产物(％)	0.9	4.3	13.2	16.5	29.4	31	33	23.6	32.8

以上时间曲线表示，当反应进行到30小时后，产物的含量不再增加，提示本反应的室温搅拌时间为30小时，基于对本反应的考察，当用无水乙醇为溶剂，回流反应时，反应时间可缩短。

后处理

预实验

反应40小时后，取反应液3份，分一份1ml，置于10ml试管中，分别加入蒸馏水2，依次加入石油醚∶乙酸乙酯1∶1-10∶1的混合溶剂30ml，充分振动后，HPLC分别测有机层和水层。

结果显示，当石油醚∶乙酸乙酯1∶2.8为提取液时，水层为澄清溶液，提取较安全，但有机层色泽较深，极性较大的杂质被提取的量较大；当为5∶1或10∶1时，水层较为浑浊液体，提取不很安全，但提取液颜色较浅，级性较大的杂质不容易被提取，确定以石油醚∶乙酸乙酯1∶2.8为提取溶剂。

将反应物倒入400ml蒸馏水中，石油醚∶乙酸乙酯(1∶2.8)600ml分二次提取。有机层用1NNaOH300ml萃取四次，至洗出液加碱无白色沉淀析出为止。水洗有机层至洗出液呈中性，减压回收溶剂，剩余物中加无水乙醇150ml，减压回收，带干水分，残余物中加入石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)350ml热熔放冷，析出白色固体，过滤，少量石油醚洗涤，干燥后得产物12.5g(55％)

标记POL0822

后处理

应用1NNaOH溶液充分洗涤萃取液，直至将甲萘酚完全去除石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)，当热溶冷却后全由油状物析出，加入晶种后置于冰箱放置，会有白色固体产物析出，且油状物会慢慢变为固体，HPLC显示，固体纯度达90％以上。

将POL0822缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14g(50mmol)，1.2g 4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP)，15.0g三乙胺(0.15mol)(TMA)，四氢呋喃(THF)150ml，置于三颈烧瓶，磁力搅拌，冰浴下滴加甲烷磺酰氯10.0g(89mmol)，加完后在冰浴条件下搅拌4小时。到达反应时间后撤去冰浴，向反应瓶中通入的二甲胺(80mmol)气体，通完后，封闭反应瓶，室温搅拌30小时，减压回收溶剂，残余物中加入蒸馏水150ml，用乙酸乙酯250ml分三次提取，乙酸乙酯层用160ml水分三次洗涤后，用200ml 1N HCl分三次萃取，合并酸水液，加入5NNaOH调节PH＝12，再用乙酸乙酯250ml分二次萃取，蒸馏水160ml洗涤至中性，减压回收乙酸乙酯，残余物中加无水乙醇150ml，减压回收带干水分，得到棕色油状物11.2g(37mmol，粗品产率：74％)。

成盐

上述残余物用无水乙醇50ml溶解，加入13.0g右旋酒石酸180ml水浴液置冰箱放置过夜，放置后析出白色固体，过滤，适量蒸馏水洗涤，减压抽干，得白色固体27g(湿重)。

重结晶

固体用270ml25％乙醇热溶，活性炭脱色，冰箱放置析出结晶，过滤，得微黄色粉末13克。MP：95-100℃。

置换盐酸酸

取上述经过重结晶的化合物的右旋酒石酸盐300g(6.6mmol)，用100ml无水乙醇溶解，加入蒸馏水85ml，再用1NNaOH中和至无白色沉淀产生为止。然后用乙酸乙酯100ml分三次萃取，60ml水分三次洗涤乙酸乙酯层，过滤，减压回收乙酸乙酯，残余物中加入无水***70ml，溶解后，滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止，减压回收***，残余物中加入-异丙醇30ml，热溶后置冰箱放置过夜。

放置过夜后无结晶析出，加入无水***35ml振摇后放置，析出白色固体，过滤，少量***洗涤。50℃真空干燥2小时，得产物22g(6.4mmol)，收率：96％。

实例2：

3-氯苯丙酮16.8克(0.1mol)，置于250ml圆底烧瓶，加入乙二醇二甲醚160ml，磁力搅拌，加入NaBH₄3.9克(0.105mol)，10小时后TLC显示已经无原料，反应停止，减压回收溶剂后，加入适量蒸馏水和乙酸乙酯125ml，水洗至中性后回收乙酸乙酯，剩余物中加入无水乙醇70ml，减压回收乙醇，得无色油状物18.6克。

甲萘酚15.1克(0.105mol)，KOH5.9克(0.105mol)置于250ml圆底烧瓶，加入DMF140ml，搅拌使溶。上一步反应产物加入到上述反应瓶中。以后方法参考实例1。

将POL0822缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14克(50mmol)，1.2克4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP)，15.0克三乙胺(0.15mol)(TMA)，四氢呋喃(THF)160ml，置于三颈烧瓶中，磁力搅拌，冰浴下滴加甲烷磺酰氯7.3克(65mmol)，加完后在冰浴条件下搅拌约3.5小时。以后方法同实例1。

用100ml 1MHCl分三次萃取，合并酸水液，加入1MNaOH调节PH＝12，再用乙酸乙酯250ml分二次萃取，蒸馏水160ml洗涤至中性，减压回收乙酸乙酯，残余物中加无水乙醇150ml，减压回收带干水分，得到棕色油状物10.8克。以后方法参考实例1。

实例3：

3-氯苯丙酮16.8克(0.1mol)，置于250ml圆底烧瓶中，加入乙二醇二甲醚150ml，磁力搅拌，加入NaBH₄3.9克(0.085mol)，1小时后TLC显示已经无原料，反应停止，减压回收溶剂后，加入适量蒸馏水和乙酸乙酯125ml，水洗至中性后回收乙酸乙酯，剩余物中加入无水乙醇70ml，减压回收乙醇，得无色油状物18.5克。

甲萘酚13.0克(0.085mol)，KOH5.9克(0.085mol)置于250ml圆底烧瓶，加入DMF120ml，搅拌使溶。上一步反应产物加入到上述反应瓶中，以后方法参考实例1。

将POL0822缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14克(50mmol)，1.2克4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP)，15.0克三乙胺(0.15mol)(TMA)，四氢呋喃(THF)80ml，置于三颈烧瓶中，磁力搅拌，冰浴下滴加甲烷磺酰氯11.2克(0.1mol)，加完后在冰浴条件下搅拌约3.5小时。以后方法参考实例1。

用150ml 1MHCl分三次萃取，合并酸水液，加入1MNaOH调节PH＝12，再用乙酸乙酯200ml分二次萃取，蒸馏水160ml洗涤至中性，减压回收乙酸乙酯，残余物中加无水乙醇150ml，减压回收带干水分，得到棕色油状物10.5克。以后方法参考实例1。

实例4

合成参考实例2

置换盐酸

取上述的右旋酒石酸盐300克(6.6mmol)，用220ml无水乙醇溶解，加入蒸馏水140ml，再用1MNaOH中和至无白色沉淀产生为止。然后用乙酸乙酯90ml分三次萃取，60ml水分三次洗涤乙酸乙酯层，过滤，减压回收乙酸乙酯，残余物中加入无水***70ml，溶解后，滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止，减压回收***，残余物中加入-异丙醇20ml，热溶后置冰箱放置过夜。

放置过夜后无结晶析出，加入无水***30ml振摇后放置，析出白色固体，过滤，少量***洗涤。50℃真空干燥得产物20克，收率：87％。

实例5：

合成参考实例2。

重结晶

13克固体用85ml50％乙醇热溶，活性炭脱色，冰箱放置析出结晶，过滤，干燥，得到白色固10.0克。MP：95-100℃。

置换盐酸盐同实例1。

实例6：

合成参考实例3。

重结晶

27克固体用150ml45％乙醇热溶，活性炭脱色，冰箱放置析出结晶，过滤，干燥，得白色固体10.0克。再用45％乙醇150ml重结晶，得无色针状结晶5.0克。MP：96-98℃。

置换盐酸盐同实例1。

Claims

1、一种达泊西汀的合成方法，其特征在于该方法是：以苯丙酮氯为起始原料，与1-萘酚反应直接缩合，N-甲基化后即可制造N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，再按公知的方法用(+)酒石酸处理，最后用盐酸处理，制造达泊西汀，具体步骤包括：

(1)将3-氯苯丙酮与NaBH4在乙二醇二甲醚溶剂中，反应1小时后得3-氯苯丙醇；

(2)3-氯苯丙醇加入甲萘酚、KOH和DMF溶剂进行缩合反应，得缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇；

(3)将步骤(2)缩合物，在二甲氨基吡啶，四氢呋喃，三乙胺溶剂中搅拌，冰浴下滴加甲烷磺酰氯，6小时后通入二甲胺气体，室温搅拌30小时后，减压回收溶剂，用乙酸乙酯提取有机相，除去有机相得粗品N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺；

(4)用右旋酒石酸处理步骤(3)粗品得右旋酒石酸盐白色固体N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺，随后用乙醇重结晶后，用无水乙醇溶解，加入蒸馏水，再用1MNaOH中和至无白色沉淀产生为止，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤乙酸乙酯层，过滤，减压回收乙酸乙酯，残余物中加入无水***，溶解后，滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止，减压回收***，残余物中加入异丙醇，热溶后置冰箱放置过夜；

放置过夜后无结晶析出，加入无水***振摇后放置，析出白色固体，过滤，少量***洗涤，50℃真空干燥得产物达泊西汀；

反应式：

2、根据权利要求1所述的一种达泊西汀的合成方法，其特征在于起始原料3-氯苯乙酮∶NaBH4∶甲萘酚为1∶1.1-1.6∶1.1-0.6摩尔比。

3、根据权利要求1所述的一种达泊西汀的合成方法，其特征在于其中所述步骤(2)缩合反应中，3-氯苯丙醇∶甲萘酚∶KOH∶DMF为1∶1.1-0.6∶1.0-0.6∶5-10摩尔比。

4、根据权利要求1所述的一种达泊西汀的合成方法，其特征在于其中所述步骤(2)的缩合反应温度为混合溶剂的回流温度，反应时间为3-40小时。

5、根据权利要求1所述的一种达泊西汀的合成方法，其特征在于其中所述步骤(3)中，缩合物：甲烷磺酰氯∶二甲胺为1∶1.1-2.1∶1.3-2.5∶1-2摩尔比。

6、根据权利要求1所述的一种达泊西汀的合成方法，其特征在于其中所述步骤(4)中，N，N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺∶右旋酒石酸为1∶1.5-2.5摩尔比。