CN1821212A - 一种达泊西汀的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达泊西汀的合成方法。本发明的方法以3-氯苯乙酮为起始原料进行合成,缩短了反应步骤,降低了成本,操作简便,宜于规模型的工业化生产。
Description
技术领域:
本发明属于药物化学技术领域。具体涉及达泊西汀的改进合成方法。
背景技术:
达泊西汀的化学名称为(+)N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺。英文名称为:(+)(S)-N,N-dimethyl-1-phenyl-3-(1-naphthalen-1-yloxo)proan-1-amine hydrochloride,化学结构式如下:
CAS号:[129938-20-1]
化学纯:≥98.5%(HPLC)
光学纯:≥98.5%(HPLC)
Mp:175-177℃
旋光:+128°±3(C=1,CH3OH)
达泊西汀是一种选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI),这类药广泛用于治疗抑郁和相关的情感障碍。早泄可能是因为***中心(中脑中控制性高潮和***的区域)的反应性过高。脑内控制***时间的***中心存在着5-羟色胺和多巴胺之类的神经递质,如果能用化学物质,如SSRIs来干扰它们,就可以延迟***和性高潮的时间。早泄(PE)是男子最常见的性功能障碍。
传统上将PE分成原发性与继发性两种类型。对于继发性或者情境性PE来说,行为治疗最有效。原发性PE显示生物性的病因学,通常应给予药物治疗。达泊西汀(dapoxetine)作为一种新型快速的SSRI,半衰期短,正在开发用于治疗PE。
在随机的166位病人(平均年龄23~64岁)中,130位完成了研究。用药前平均基线IELT是1.01分钟。60毫克剂量治疗后IELT是2.94分钟,100毫克剂量是3.20分钟,安慰剂为2.05分钟,差异明显。最常见的不良反应是恶心。因不良反应而中断治疗的10位病人有9人是接受100毫克治疗。此项研究的结论是,采用达泊西汀为期两周的治疗在首次剂量时经IELT评价就能明显改善PE。在所有的治疗药物类别中,已经确定SSRIs治疗PE的疗效最佳。较新的SSRIs制剂作用更迅速,半衰期更短,副作用发生率更低,显示出希望。
美国FDA将可能批准一些正在研究的新型制剂,预期在不久的将来因PE使用SSRIs治疗的病人将不断增加。
达泊西汀(Dapoxetine)系美国伊莱利利公司就达泊西汀制备方法申请了欧洲专利EP288188,
关于达泊西汀的制造,已有方法报道如下:
已知资料:
W.J.and P.D.B文摘
1、中国专利CN88102018A
反应式:
实例27:
NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺草酸盐,熔点116-118℃。
分析并按C23H25NO5计算:
理论值:C 69.86,H 6.37,N 3.54
实验值:C 70.02,H 6.37,N 3.43
实例28:
NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺对苯磺酸盐,熔点98-110℃,分解。
分析并按C28H31NO4S计算:
理论值:C 70.40,H 6.54,N 2.93
实验值:C 70.29,H 6.55,N 3.16
实例36:
(+)NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺酒石酸盐
32.44克(0.106摩尔)NN-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺溶解与75毫升乙醇中,并与15.94克(0.106摩尔)(+)-酒石酸溶于650毫升水的溶液合并。将此混合物在室温放置过夜,将沉淀出的固体物真空过滤。通过多次重结晶最后分离出本实例的标题化合物,熔点94-96℃。
分析并按C25H29NO7计算:
理论值:C 65.92,H 6.42,N 3.08
实验值:C 65.92,H 6.48,N 3.00
其他资料:
美国专利:5,292,962
在上述方法中制造的起始原料虽然各不相同,但存在反应条件苛刻,原料不易采购,反应步骤繁琐。
发明内容:
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处,研究设计更为有利工业化生产的达泊西汀制造方法。
本发明提供了一种达泊西汀新的改进合成方法,该方法选用3-氯苯丙酮、甲萘酚和甲烷磺酰氯。从起始原料到成品共需4步反应,经醇化、缩合、N-甲基化,再参阅CN88102018A方法,转化为酒石酸盐,最后用盐酸成盐酸盐。
具体步骤包括:
(1)将3-氯苯丙酮与NaBH4在乙二醇二甲醚溶剂中,反应1小时后得3-氯苯丙醇;
(2)3-氯苯丙醇加入甲萘酚、KOH和DMF溶剂(3-氯苯丙醇∶甲萘酚∶KOH∶DMF为1∶1.1-0.6∶1.0-0.6∶5-10摩尔比)进行缩合反应,得缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇;
(3)将步骤(2)缩合物,在二甲氨基吡啶,四氢呋喃,三乙胺溶剂中(缩合物∶二甲氨基吡啶∶四氢呋喃∶三乙胺为1∶0.5-1∶2-2.5∶3-4),搅拌冰浴下滴加甲烷磺酰氯,6小时后通入二甲胺气体,室温搅拌30小时后,减压回收溶剂,用乙酸乙酯提取有机相,除去有机相得粗品(N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺);
(4)用右旋酒石酸处理步骤(3)粗品得右旋酒石酸盐白色固体,(N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺∶右旋酒石酸为1∶1.5-2.5摩尔比)随后用乙醇重结晶后。用无水乙醇溶解,加入蒸馏水,再用1MNaOH中和至无白色沉淀产生为止。然后用乙酸乙酯萃取,用水洗涤乙酸乙酯层,过滤,减压回收乙酸乙酯,残余物中加入无水***,溶解后,滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止,减压回收***,残余物中加入异丙醇,热溶后置冰箱放置过夜。
放置过夜后无结晶析出,加入无水***振摇后放置,析出白色固体,过滤,少量***洗涤。50℃真空干燥得产物。
右旋酒石酸盐∶乙醇∶水∶乙酸乙酯∶***∶氯化氢∶异丙醇为1∶1-5∶1-2.5∶0.5-1∶0.8-1.2∶1-1.6∶0.5-1。
反应式如下:
本发明方法从3-氯苯丙酮为起始原料,大大降低了原料成本,简化反应工序和分离步骤,省略了CN88102018A方法中需要对苯甲醛进行烷酰化,烷基化,脱烷氧基,等步骤。
本发明方法所用的溶剂可选乙二醇二甲醚、DMF、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、三乙胺(TMA)、四氢呋喃(THF);溶剂的用量为原料重量的5-21倍。缩合反应温度为混合溶剂的回流温度,反应时间为1-40小时。将右旋酒石酸盐,用盐酸成盐酸盐。
以下,通过实例说明本发明的实际工艺,需说明的是:如下所述实例只是其中一部分实验,并不包含本发明的全部实验。
实例1:
3-氯苯丙酮16.8g(0.1mol),置于250ml圆底烧瓶,加入乙二醇二甲醚150ml,磁力搅拌,加入NaBH43.8克(0.1mol),室温1小时后TLC显示已经无原料,反应停止,减压回收溶剂后,加入适量蒸馏水和乙酸乙酯200ml,水洗至中性后回收乙酸乙酯,剩余物中加入无水乙醇70ml,减压回收乙醇,得无色油状物18.2g。
甲萘酚9.5g(62mmol),KOH 3.5g(62mmol)置于100ml圆底烧瓶,加入DMF100ml,搅拌使溶。上一步反应产物加入到上述反应瓶中,室温搅拌,HPLC检测反应进程。
色谱条件:C-18ODS5X15cm反相色谱拄,岛津SPD-10A检测器,岛津LC-6A色谱泵,CDM-4A记录仪,检测波长:254cm,AUFS:0.032;流动相:甲醇-水70∶2(V/V)。流速:1.2ml/min;记录仪衰减5.低速,6峰面积归一发计算产品含量
Time(h) | 0.1 | 1.5 | 5 | 6 | 17 | 22 | 24 | 30 | 40 |
产物(%) | 0.9 | 4.3 | 13.2 | 16.5 | 29.4 | 31 | 33 | 23.6 | 32.8 |
以上时间曲线表示,当反应进行到30小时后,产物的含量不再增加,提示本反应的室温搅拌时间为30小时,基于对本反应的考察,当用无水乙醇为溶剂,回流反应时,反应时间可缩短。
后处理
预实验
反应40小时后,取反应液3份,分一份1ml,置于10ml试管中,分别加入蒸馏水2,依次加入石油醚∶乙酸乙酯1∶1-10∶1的混合溶剂30ml,充分振动后,HPLC分别测有机层和水层。
结果显示,当石油醚∶乙酸乙酯1∶2.8为提取液时,水层为澄清溶液,提取较安全,但有机层色泽较深,极性较大的杂质被提取的量较大;当为5∶1或10∶1时,水层较为浑浊液体,提取不很安全,但提取液颜色较浅,级性较大的杂质不容易被提取,确定以石油醚∶乙酸乙酯1∶2.8为提取溶剂。
将反应物倒入400ml蒸馏水中,石油醚∶乙酸乙酯(1∶2.8)600ml分二次提取。有机层用1NNaOH300ml萃取四次,至洗出液加碱无白色沉淀析出为止。水洗有机层至洗出液呈中性,减压回收溶剂,剩余物中加无水乙醇150ml,减压回收,带干水分,残余物中加入石油醚∶乙酸乙酯(10∶1)350ml热熔放冷,析出白色固体,过滤,少量石油醚洗涤,干燥后得产物12.5g(55%)
标记POL0822
后处理
应用1NNaOH溶液充分洗涤萃取液,直至将甲萘酚完全去除石油醚∶乙酸乙酯(10∶1),当热溶冷却后全由油状物析出,加入晶种后置于冰箱放置,会有白色固体产物析出,且油状物会慢慢变为固体,HPLC显示,固体纯度达90%以上。
将POL0822缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14g(50mmol),1.2g 4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP),15.0g三乙胺(0.15mol)(TMA),四氢呋喃(THF)150ml,置于三颈烧瓶,磁力搅拌,冰浴下滴加甲烷磺酰氯10.0g(89mmol),加完后在冰浴条件下搅拌4小时。到达反应时间后撤去冰浴,向反应瓶中通入的二甲胺(80mmol)气体,通完后,封闭反应瓶,室温搅拌30小时,减压回收溶剂,残余物中加入蒸馏水150ml,用乙酸乙酯250ml分三次提取,乙酸乙酯层用160ml水分三次洗涤后,用200ml 1N HCl分三次萃取,合并酸水液,加入5NNaOH调节PH=12,再用乙酸乙酯250ml分二次萃取,蒸馏水160ml洗涤至中性,减压回收乙酸乙酯,残余物中加无水乙醇150ml,减压回收带干水分,得到棕色油状物11.2g(37mmol,粗品产率:74%)。
成盐
上述残余物用无水乙醇50ml溶解,加入13.0g右旋酒石酸180ml水浴液置冰箱放置过夜,放置后析出白色固体,过滤,适量蒸馏水洗涤,减压抽干,得白色固体27g(湿重)。
重结晶
固体用270ml25%乙醇热溶,活性炭脱色,冰箱放置析出结晶,过滤,得微黄色粉末13克。MP:95-100℃。
置换盐酸酸
取上述经过重结晶的化合物的右旋酒石酸盐300g(6.6mmol),用100ml无水乙醇溶解,加入蒸馏水85ml,再用1NNaOH中和至无白色沉淀产生为止。然后用乙酸乙酯100ml分三次萃取,60ml水分三次洗涤乙酸乙酯层,过滤,减压回收乙酸乙酯,残余物中加入无水***70ml,溶解后,滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止,减压回收***,残余物中加入-异丙醇30ml,热溶后置冰箱放置过夜。
放置过夜后无结晶析出,加入无水***35ml振摇后放置,析出白色固体,过滤,少量***洗涤。50℃真空干燥2小时,得产物22g(6.4mmol),收率:96%。
实例2:
3-氯苯丙酮16.8克(0.1mol),置于250ml圆底烧瓶,加入乙二醇二甲醚160ml,磁力搅拌,加入NaBH43.9克(0.105mol),10小时后TLC显示已经无原料,反应停止,减压回收溶剂后,加入适量蒸馏水和乙酸乙酯125ml,水洗至中性后回收乙酸乙酯,剩余物中加入无水乙醇70ml,减压回收乙醇,得无色油状物18.6克。
甲萘酚15.1克(0.105mol),KOH5.9克(0.105mol)置于250ml圆底烧瓶,加入DMF140ml,搅拌使溶。上一步反应产物加入到上述反应瓶中。以后方法参考实例1。
将POL0822缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14克(50mmol),1.2克4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP),15.0克三乙胺(0.15mol)(TMA),四氢呋喃(THF)160ml,置于三颈烧瓶中,磁力搅拌,冰浴下滴加甲烷磺酰氯7.3克(65mmol),加完后在冰浴条件下搅拌约3.5小时。以后方法同实例1。
用100ml 1MHCl分三次萃取,合并酸水液,加入1MNaOH调节PH=12,再用乙酸乙酯250ml分二次萃取,蒸馏水160ml洗涤至中性,减压回收乙酸乙酯,残余物中加无水乙醇150ml,减压回收带干水分,得到棕色油状物10.8克。以后方法参考实例1。
实例3:
3-氯苯丙酮16.8克(0.1mol),置于250ml圆底烧瓶中,加入乙二醇二甲醚150ml,磁力搅拌,加入NaBH43.9克(0.085mol),1小时后TLC显示已经无原料,反应停止,减压回收溶剂后,加入适量蒸馏水和乙酸乙酯125ml,水洗至中性后回收乙酸乙酯,剩余物中加入无水乙醇70ml,减压回收乙醇,得无色油状物18.5克。
甲萘酚13.0克(0.085mol),KOH5.9克(0.085mol)置于250ml圆底烧瓶,加入DMF120ml,搅拌使溶。上一步反应产物加入到上述反应瓶中,以后方法参考实例1。
将POL0822缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇14克(50mmol),1.2克4-二甲氨基吡啶(10mmol)(DMAP),15.0克三乙胺(0.15mol)(TMA),四氢呋喃(THF)80ml,置于三颈烧瓶中,磁力搅拌,冰浴下滴加甲烷磺酰氯11.2克(0.1mol),加完后在冰浴条件下搅拌约3.5小时。以后方法参考实例1。
用150ml 1MHCl分三次萃取,合并酸水液,加入1MNaOH调节PH=12,再用乙酸乙酯200ml分二次萃取,蒸馏水160ml洗涤至中性,减压回收乙酸乙酯,残余物中加无水乙醇150ml,减压回收带干水分,得到棕色油状物10.5克。以后方法参考实例1。
实例4
合成参考实例2
置换盐酸
取上述的右旋酒石酸盐300克(6.6mmol),用220ml无水乙醇溶解,加入蒸馏水140ml,再用1MNaOH中和至无白色沉淀产生为止。然后用乙酸乙酯90ml分三次萃取,60ml水分三次洗涤乙酸乙酯层,过滤,减压回收乙酸乙酯,残余物中加入无水***70ml,溶解后,滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止,减压回收***,残余物中加入-异丙醇20ml,热溶后置冰箱放置过夜。
放置过夜后无结晶析出,加入无水***30ml振摇后放置,析出白色固体,过滤,少量***洗涤。50℃真空干燥得产物20克,收率:87%。
实例5:
合成参考实例2。
重结晶
13克固体用85ml50%乙醇热溶,活性炭脱色,冰箱放置析出结晶,过滤,干燥,得到白色固10.0克。MP:95-100℃。
置换盐酸盐同实例1。
实例6:
合成参考实例3。
重结晶
27克固体用150ml45%乙醇热溶,活性炭脱色,冰箱放置析出结晶,过滤,干燥,得白色固体10.0克。再用45%乙醇150ml重结晶,得无色针状结晶5.0克。MP:96-98℃。
置换盐酸盐同实例1。
Claims (6)
1、一种达泊西汀的合成方法,其特征在于该方法是:以苯丙酮氯为起始原料,与1-萘酚反应直接缩合,N-甲基化后即可制造N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺,再按公知的方法用(+)酒石酸处理,最后用盐酸处理,制造达泊西汀,具体步骤包括:
(1)将3-氯苯丙酮与NaBH4在乙二醇二甲醚溶剂中,反应1小时后得3-氯苯丙醇;
(2)3-氯苯丙醇加入甲萘酚、KOH和DMF溶剂进行缩合反应,得缩合产物3-(1-萘氧基)-1-苯基-1-丙醇;
(3)将步骤(2)缩合物,在二甲氨基吡啶,四氢呋喃,三乙胺溶剂中搅拌,冰浴下滴加甲烷磺酰氯,6小时后通入二甲胺气体,室温搅拌30小时后,减压回收溶剂,用乙酸乙酯提取有机相,除去有机相得粗品N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺;
(4)用右旋酒石酸处理步骤(3)粗品得右旋酒石酸盐白色固体N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺,随后用乙醇重结晶后,用无水乙醇溶解,加入蒸馏水,再用1MNaOH中和至无白色沉淀产生为止,然后用乙酸乙酯萃取,用水洗涤乙酸乙酯层,过滤,减压回收乙酸乙酯,残余物中加入无水***,溶解后,滴加氯化氢的***溶液至不再产生白色沉淀为止,减压回收***,残余物中加入异丙醇,热溶后置冰箱放置过夜;
放置过夜后无结晶析出,加入无水***振摇后放置,析出白色固体,过滤,少量***洗涤,50℃真空干燥得产物达泊西汀;
反应式:
2、根据权利要求1所述的一种达泊西汀的合成方法,其特征在于起始原料3-氯苯乙酮∶NaBH4∶甲萘酚为1∶1.1-1.6∶1.1-0.6摩尔比。
3、根据权利要求1所述的一种达泊西汀的合成方法,其特征在于其中所述步骤(2)缩合反应中,3-氯苯丙醇∶甲萘酚∶KOH∶DMF为1∶1.1-0.6∶1.0-0.6∶5-10摩尔比。
4、根据权利要求1所述的一种达泊西汀的合成方法,其特征在于其中所述步骤(2)的缩合反应温度为混合溶剂的回流温度,反应时间为3-40小时。
5、根据权利要求1所述的一种达泊西汀的合成方法,其特征在于其中所述步骤(3)中,缩合物:甲烷磺酰氯∶二甲胺为1∶1.1-2.1∶1.3-2.5∶1-2摩尔比。
6、根据权利要求1所述的一种达泊西汀的合成方法,其特征在于其中所述步骤(4)中,N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺∶右旋酒石酸为1∶1.5-2.5摩尔比。
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