CN102216276A - 取代的杂芳基物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(1A)化合物，其用作为葡糖激酶活化剂；其药物组合物；及治疗由葡糖激酶所介导的疾病、病症或病况的方法。X、Y、Z、R1、R2、R3及R4如此处所述。

Description

取代的杂芳基物
发明领域
本发明涉及取代的杂芳基化合物及其用作为葡糖激酶活化剂的用途。
发明背景
由于糖尿病逐渐普及且相关联地带来健康的风险，糖尿病已经成为重大的公共卫生关注。糖尿病的特征在于，在碳水化合物的制造及利用上有代谢缺陷，结果导致无法维持适当的血中葡萄糖浓度。已知糖尿病有两大形式。I型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)是由于胰岛素绝对缺乏的结果。II型糖尿病或称作为非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)经常是发生于胰岛素浓度正常或甚至升高，显然是由于组织和细胞无法适当响应胰岛素的结果。必需使用药物来积极控制NIDDM；否则将发展形成IDDM。
随着血糖浓度的升高，通过葡萄糖转运子转运入胰β细胞。胞内哺乳动物葡糖激酶(GK)感测到葡萄糖的升高并活化细胞糖解，即，将葡萄糖转成葡萄糖-6-磷酸，及随后胰岛素释放。葡糖激酶主要发现于胰β细胞及肝实质细胞。由于葡萄糖由血液转运入肌肉及脂肪组织为胰岛素依赖性的，糖尿病缺乏适当利用葡萄糖的能力，结果导致血中葡萄糖非期望的积聚(高血糖)。慢性高血糖导致胰岛素分泌的减少且促成胰岛素抵抗的增加。葡糖激酶也作为肝实质细胞的感测物质，其诱导糖原的合成，因此阻止葡萄糖释放入血液中。GK程序因此对于维持整体葡萄糖的体内恒定是关键的。
预期可活化细胞GK的药剂将可协助由胰β细胞的葡萄糖依赖型分泌，矫正饭后高血糖，增加肝脏葡萄糖的利用且可能抑制肝脏葡萄糖的释放。结果，GK活化因子可提供NIDDM及相关联的并发症包括高血糖、血脂异常、胰岛素抵抗综合征、高胰岛素血症、高血压及肥胖的治疗性治疗。
有五大类若干药物各自以不同的机理作用可用于治疗高血糖，随后用于治疗NIDDM(Moller，D.E.，“第II型糖尿病及代谢综合征的新药标靶”，自然414；821-827，(2001))：(A)胰岛素分泌类似物，包括磺酰脲类(例如格列吡嗪(glipizide)、格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)及氯茴苯酸类(meglitinides)(例如拿特格列奈(nateglidine)及瑞格列奈(repaglinide))通过作用于胰β细胞而增加胰岛素的分泌。虽然此种治疗可降低血糖浓度，但其效果及耐受性有限，造成体重的增加且经常诱发低血糖。(B)双胍类(例如美佛明(metformin))认为主要通过减少肝葡萄糖的生产发挥作用。双胍类经常引发胃肠道障碍及乳酸中毒，进一步限制其用途。(C)α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose))降低肠道葡萄糖的吸收。这些药剂经常造成胃肠道障碍。(D)噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone))作用于肝脏、肌肉及脂肪组织的特异性受体(过氧小体增殖因子-活化受体-γ)。它们调节脂质代谢，随后提升这些组织对胰岛素作用的反应。频繁使用这些药物结果可能导致体重的增加且可能诱发水肿及贫血。(E)胰岛素用于较为严重的病例，可单独使用或组合前述药剂使用。
理想上，NIDDM的有效新治疗应符合下列标准：(a)不可具有显著副作用包括诱导低血糖；(b)不可导致体重增加；(c)通过与胰岛素的作用独立无关的作用机理将至少部分替代胰岛素；(d)期望为代谢稳定以允许减少使用频数；(e)可以与可耐受用量的本文列举的任一种类别药物组合使用。
取代的杂芳基类特别是吡咯烷酮类暗示可介导GK而在NIDDM的治疗上扮演重要角色。举例言之，美国专利公告案第2006/0058353号及PCT公告案第WO2007/043638、WO2007/043638、及WO2007/117995号引述某些杂环衍生物可用于糖尿病的治疗。虽然研究正在进行中，但仍然需要有用于糖尿病特别为NIDDM的更有效且更安全的治疗性治疗。
发明内容
本发明提供式(1A)化合物其可用作葡糖激酶调节剂，特别葡糖激酶活化剂；因此可用于通过此种活化介导的疾病(例如I I型糖尿病相关疾病及糖尿病相关并发症及肥胖相关并发症)的治疗。
Figure BDA0000060116860000031
其中
X、Y及Z各自独立地为C(R)或N，其中R为H、卤素、卤素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、及X、Y及Z并非全是N；
R1为H、(C1-C6)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、-S(O)2(R1a)、或C(O)R1a，其中R1a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基；
R2为(C3-C6)环烷基或含有一个N、O或S杂原子的5员至6员杂环，其中所述环烷基及所述杂环任选被各自独立地为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基的一至二个取代基取代；
R3为H或(C1-C6)烷基；及
R4为喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶基或含一至二个N杂原子及任选可含一个O或S杂原子的5员至6员杂芳基，其中所述杂芳基、喹啉基及噻唑并[5，4-b]吡啶基任选被一至二个R4a取代，其中各个R4a独立地为任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b、-(C1-C6)烷基CO2R4b、-C(O)N(R4b)2、-P(O)(OR4b)2、-(C1-C6)烷基P(O)(OR4b)2、-P(O)(OR4b)(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、-SO3H、-NHC(O)R4c或芳基(C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代；
R4b在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基或苄基；及
R4c在每次出现时独立地为CO2H或任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基；或其药学上可接受的盐。
R1优选为H、甲基、乙基、-CF3、-S(O)2(R1a)、或C(O)R1a，其中R1a为甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基。更优选R1为H、甲基、乙基、-CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2环丙基、-S(O)2环丁基、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、或-C(O)N(CH3)2。最优选R1为H、甲基、-CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2环丁基、或-C(O)N(CH3)2。
R2优选为(C3-C6)环烷基或含一个N、O或S杂原子的5员至6员杂环，其中所述环烷基及所述杂环任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代。更优选R2为环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基，各自任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代。最优选R2为环戊基或四氢吡喃基。
R3优选为H、甲基、或乙基。最优选R3为H。
R4优选为吡咯基、吡唑基、咪唑基、异
Figure BDA0000060116860000041
唑基、
Figure BDA0000060116860000042
唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或喹啉基，各自任选被一至二个R4a取代，其中R4a如前文说明。更优选地，R4为吡唑基、异
Figure BDA0000060116860000043
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基，各自任选被一至二个R4a取代，其中R4a如前文定义。最优选地，R4为吡唑基、异
Figure BDA0000060116860000044
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、或式(a)、(b)、(c)、(d)、或(e)，
其中R4a为甲基、乙基、-CF3、-CO2H、-CH2CO2H、-P(O)(OH)2、-CH2P(O)(OH)2、-SO3H或苄基。
优选本发明化合物为式(1B)化合物
Figure BDA0000060116860000051
其中R1、R2及R4如前文定义。
优选式(1B)化合物包括
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(异
Figure BDA0000060116860000061
唑-3-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(喹啉-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯；及
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
或其药学上可接受的盐。
另一种优选本发明化合物为式(1C)化合物
其中R1、R2及R4如前文定义。
优选式(1C)化合物包括
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-6-(2-(4-(环丁基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-3-环戊基丙酰氨基)烟酸；
6-[(S)-3-环戊基-2-(4-二甲基氨基磺酰基-咪唑-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸；
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸甲酯；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-3-环戊基-N-(2-乙基-2H-[1，2，3]***-4-基)-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-((S)-1，2-二羟乙基)吡嗪-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙酰胺；
6-[(S)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰基氨基]-烟酰胺；
(S)-5-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡嗪-2-甲酸苄酯；
(S)-5-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡嗪-2-甲酸；
(S)-2-(3-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
(S)-3-环戊基-N-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-2-(3-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
(S)-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基膦酸二乙酯；
(S)-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)甲基膦酸；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-磺酸；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基膦酸；
6-((S)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基(甲基)亚膦酸；
(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸；
(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基胺)-2-乙醛酸；及
(S)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-2-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-丙酰胺；
(S)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-甲氧噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(2S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；及
(S)-6-(3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
或其药学上可接受的盐。
更优选式(1C)化合物包括
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-6-(2-(4-(环丁基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-3-环戊基丙酰氨基)烟酸；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸；及
(S)-6-(3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
或其药学上可接受的盐。
另一种优选本发明化合物为式(1D)化合物
Figure BDA0000060116860000111
其中R1、R2及R4如前文定义。
优选式(1D)化合物包括
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；及
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
另一种优选本发明化合物为式(1E)化合物
Figure BDA0000060116860000112
其中R1、R2及R4如前文定义。
优选式(1E)化合物包括
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(甲基磺酰基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(甲基磺酰基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(3-(甲基磺酰基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(吡嗪-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰胺；
(S)-6-(3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯；
(S)-2-(3-(3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
(S)-6-(3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰氨基)烟酸；及
(S)-2-(3-(3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为一种药物组合物其包含(1)本发明化合物或其药学上可接受的盐；及(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。优选地，该组合物包含治疗上有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
该组合物可以包含至少一种另外的药剂或其药学上可接受的盐。优选另外的药剂包括如此处所述的抗糖尿病剂、抗肥胖剂、抗高血压剂、抗高血糖剂、及脂质降低剂。更优选为如此处所述的抗糖尿病剂及抗肥胖剂。
在本发明的又一方面为一种在哺乳动物中治疗由葡糖激酶的酶特别为该酶的活化所介导的疾病、病况或病症的方法，包括下述步骤，对需要此种治疗的哺乳动物优选为人类给予治疗上有效量的本发明化合物或其药物组合物。
由葡糖激酶活化剂所介导的疾病病症或病况包括II型糖尿病、高血糖、代谢综合征、葡萄糖耐量降低、糖尿、白内障、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、肥胖、血脂异常、高血压、高胰岛素血症、及胰岛素抵抗综合征。优选疾病、病症或病况包括II型糖尿病、高血糖、葡萄糖耐量降低、肥胖及胰岛素抵抗综合征。更优选为II型糖尿病、高血糖、及肥胖。最优选为II型糖尿病。
在本发明的又一方面为一种哺乳动物中优选为人类降低血中葡萄糖浓度的方法，包括对有需要此种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物的步骤。
本发明化合物可组合其它药剂(特别为如此处所述的抗肥胖剂及抗糖尿病剂)给药。组合治疗可呈下列形式给予：(1)单一药物组合物其包含本发明化合物、至少一种如此处所述的另外的药剂及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；或(2)两种分开的药物组合物包含：(i)第一组合物，包含本发明化合物及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；及(ii)第二组合物，包含如此处所述的至少一种另外的药剂及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。该药物组合物可同时给予或循序且以任一种顺序给予。
定义
用于如此处说明及如此处要求保护的本发明的目的，下列术语及词组定义如后：
如此处使用的“活化”或“活化剂”、或“活化作用”，除非另行指示，否则是指本发明化合物于哺乳动物体内作为配体可间接或直接结合GK酶，通过此部分或全部活化该酶。
如此处使用的“另外的药剂”，除非另行指示，否则是指提供治疗有效量的该药剂可用于如此处所述的疾病、病况或病症的治疗的其它药学化合物或药学产物。
如此处使用的“烷氧基”，除非另行指示，否则是指具有一个额外烷基取代基的氧部分。烷氧基的烷基部分(即烷基部分)具有如下相同定义。
如此处使用的“烷基”，除非另行指示，否则包括通式CnH2n+1的饱和一价烃烷基基团。烷基基团可为直链或分支链且可为未取代或取代。例如，“(C1-C6)烷基”一词是指含1至6个碳原子的一价直链或分支脂肪族基。(C1-C6)烷基的非排他实例包括但非限于甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、2-甲基戊基、己基等。烷基连同另一个术语呈现(例如烷基氨基(例如CH3NH-)、氨基烷基(例如NH2CH2-)、二烷基氨基(例如(CH3)2N-)、芳基烷基(例如苄基)等)其中所述烷基部分具有前述相同定义且可通过脂肪族链的任一个碳原子连接至该化学部分。
如此处使用的“芳基”，除非另行指示，否则是指单环、双环、或稠合环系其中各个环为芳香族。典型芳基(例如苯基、萘基)为6员至10员碳环系环或环系。该芳基可通过环系中的任一个碳原子连接至该化学部分。芳基环任选被一至三个取代基取代，且可稠合至杂芳基而形成芳香族杂芳基环系。
如此处使用的“本发明化合物”，除非另行指示，否则是指式(1A)化合物、该化合物的药学上可接受的盐及全部立体异构体(例如对映异构体)、互变异构体及经同位素标示的化合物，因此被视为本发明化合物的等价物。式(1A)化合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物及水合物被视为组合物。
如此处使用的“环烷基”，除非另行指示，否则包括完全饱和的及部分饱和的碳环系烷基部分，其中烷基如前文定义。优选环烷基为3员至6员单环系环包括环丙基、环丁基、环戊基、及环己基。环烷基可通过碳环系环内部的任一个碳原子连接至该化学部分。环烷基任选被一至三个取代基取代。5员至6员环烷基可与杂芳基稠合而形成杂芳基环系。
如此处使用的“糖尿病”，除非另行指示，否则是指碳水化合物特别为葡萄糖的制造及利用上的代谢缺陷结果导致葡萄糖体内平衡的衰竭。优选糖尿病形式包括I型糖尿病，或称作为胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，其由于胰岛素的绝对缺乏所导致，及II型糖尿病或称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，其经常系发生于正常或甚至升高的胰岛素浓度，且显然由于哺乳动物细胞的组织无法对胰岛素作适当响应的结果。最优选为NIDDM。
如此处使用的“糖尿病相关病症”，除非另行指示，否则是指代谢综合征(X综合征、或高血糖、高血压、肥胖、血脂异常)、高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐量降低、空腹血糖障碍、胰岛素抵抗、肥胖、动脉粥状硬化症、心血管疾病、脑血管疾病、外周血管疾病、狼疮、多囊性卵巢综合征、癌症发生、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、及过度增生。
“卤素取代的烷基”除非另行指示，否则是指经以一个或多个卤原子取代的烷基(例如氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基等)。当取代时，烷基基团优选经以1至3个氟取代基取代。
如此处使用的“杂芳基”，除非另行指示，否则是指含有各自独立地选自于N、O或S的一个或多个杂原子，优选一至三个杂原子的芳香族单环系环或稠合环。单环系环的非排他实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、
Figure BDA0000060116860000151
唑基、噻唑基、
Figure BDA0000060116860000152
二唑基、吡啶基、四唑基、哒嗪基、嘧啶基等。稠合环的非排他实例包括：喹啉基、噌啉基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基等。杂芳基可通过环中的任一个碳原子或任一个杂原子(例如N、O及S)而连接至化学部分。杂芳基任选被一至三个取代基取代。
如此处使用的“杂环”，除非另行指示，否则是指含有各自独立地选自N、O或S的一个或多个杂原子，优选一至三个杂原子的非芳香环，其为部分饱和或完全饱和或可呈单环系环或稠合环存在。单环系杂环的非排他实例包括：四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、氮杂噻烷基(azathianyl)等。稠合杂环的非排他实例包括：6，7-二氢-5H-[1]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基等。杂环基可通过环系内部的任一个碳原子或杂原子(例如N、O和S)连接至化学部分。杂环任选被一个至三个取代基取代。
如此处使用的“哺乳动物”或“哺乳类”，除非另行指示，否则是指属于分类学上哺乳动物纲的成员的个别动物。哺乳动物的非排他实例包括人、犬、猫、马、及牛，优选为人。
如此处使用的“介导”或“所介导的”，除非另行指示，否则是指通过促进葡萄糖结合，减轻葡糖激酶调节蛋白质的抑制作用，葡糖激酶调节蛋白质属于肝脏葡糖激酶活性的关键调节因子，及/或提高葡糖激酶的酶的催化速率(例如改变Vmax)的葡糖激酶的活化(例如部分或全部)。
如此处使用的“肥胖”及“肥胖的”，除非另行指示，通常是指对其年龄、性别及身高而言超过平均体重至少约20％至30％的个体。专业地，对男性或女性而言，肥胖定义为身体质量指数分别大于27.8千克/平方米及27.3千克/平方米的个体。本领域技术人员容易识别本发明方法并未囿限于落入前述标准范围内的个体。确实，本发明方法也可由落入这些传统标准以外的个体有利地实施，例如可以由容易肥胖的个体实施。
如此处使用的“药学上可接受的”，除非另行指示，否则是指物质或组合物必需与组成调配物、组合物的其它成分，及/或接受治疗的哺乳动物于化学上及/或毒物学上可相容。
如此处使用的“降低血糖浓度”或“降低血糖”，除非另行指示，否则是指本发明化合物的用量足够提供化合物的血循环浓度够高，而足以于哺乳动物体获得降低血糖浓度的期望效果。
如此处使用的“治疗有效量”，除非另行指示，否则是指本发明化合物的用量可(i)治疗或预防特定疾病、病况或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病况或病症的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟此处所述特定疾病、病况或病症的一个或多个症状的发作。
如此处使用的“治疗(Treatment)”、“治疗(treating)”等，除非另行指示，否则是指逆转、缓和、或抑制本术语适用的病症或病况的进行，或这些病症或病况的一个或多个症状。如此处使用，依赖于哺乳动物优选为人类的情况而定，这些术语也涵盖病症或病况的发作，或与病症或病况相关联的症状发作，包括患有该病症或病况之前减轻病症或病况，或其相关联症状的严重程度。如此，处理可指本发明化合物给予当给药时并未患有该病症或病况的哺乳动物。治疗也涵盖预防病症或病况或其相关联症状的复发。
本发明的详细说明
本发明提供式(1A)化合物或其药学上可接受的盐、组合物及药物组合物其可用于由葡糖激酶活化所介导的疾病、病症或病况的治疗，特别对于哺乳动物优选对人类活化葡糖激酶的化合物。
本发明化合物可通过合成途径合成，合成途径包括类似化学业界众所周知特别是鉴于此处说明为众所周知的方法。起始物料通常可得自商业来源诸如Aldrich Chemicals(Milwaukee，Wis.)或使用本领域技术人员众所周知的方法容易制备(例如通常描述在Louis F.Fieser and Mary Fieser，“Reagents for Organic Synthesis”，1；19，Wiley，New York(1967，1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增补(也可通过Beilstein在线数据库取得)的方法制备)。
用于举例说明目的，后述反应图验证合成本发明化合物及关键性中间体的可能途径。为了对个别反应步骤做进一步细节说明，请参考后文实例章节。本领域技术人员了解其它适当起始物料、试剂及合成途径也可用于合成本发明化合物及其多种衍生物。此外，通过后文说明方法制备的多种化合物可鉴于本文的揭示，使用本领域技术人员众所周知的周知的化学进一步修改。
此处所述本发明化合物含有至少一个非对称中心或手性中心；因此可以不同立体异构形式存在。R及S构型基于本领域技术人员对已知手性逆转/保留化学的了解。举例言之，当亲核基团从离去基的对侧攻击时，中间体的手性进行逆转，产物可依据连接至立体中心的基团的优先程度标示为R或S(Stereochemistry of Organic Compounds，编者Ernest L.Eliel，Samuel H.Wilen，John Wiley and Sons，Inc.(1994))。反之，若亲核基团连接至离去基的同侧，则中间体的手性将保留。大部分实例中，当于立体中心的全部四个取代基的优先级保留时，有构型逆转，其中具有R构型的化合物变换成具有S构型的化合物。进一步发现中间体也可为外消旋性(50∶50立体异构体混合物)因而制造外消旋产物。可使用手性分离方法来分离这些对映异构体而提供特定R异构体或S异构体。进一步发现中间体也可为外消旋性，通过此制造外消旋产物。可用于由外消旋混合物光学分割化合物的立体异构体的技术的进一步细节说明可参考Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，JohnWiley and Sons，Inc.(1981)。此外，本发明涵盖全部几何异构体及位置异构体。例如若本发明化合物结合双键或稠合环，顺式及反式形式，并且混合物皆涵盖于本发明的范围。
本发明化合物的制备中，以保护基或阻断基来保护中间体的远程官能基(例如伯胺或仲胺)免于非期望的反应。“保护基”或“Pg”一词是指常用来阻断或保护特定官能基同时与化合物的其它官能基反应的取代基。例如，胺保护基“Pg1”或羧保护基“Pg2”为连接至胺或羧基来分别阻断或保护化合物的胺官能基或羧基官能基的取代基。适当胺保护基包括：1-叔-丁氧羰基(Boc)、酰基包括：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻-硝苯基乙酰基、邻-硝苯氧乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻-硝基桂皮酰基、吡啶甲酰基、酰基异硫氰酸基、氨基己酰基、苄酰基等；及酰氧基包括：甲氧羰基、9-芴基-甲氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、乙烯基氧羰基、丙烯基氧羰基、1，1-二甲基-丙炔基氧羰基、苄氧羰基、对-硝苄基氧羰基、2，4-二氯苄基氧羰基等。代表性羧基保护基包括：甲酯，但未限于其它烷基、苄酯、硅烷酯、或取代的苄酯。额外羧基保护基包括：甲酯、乙酯、及叔丁酯、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基甲基、二苯甲基、氰乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、硝乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基等。适当保护基及其个别用途易由本领域技术人员决定。有关保护基及其用途的一般说明请参考T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
如此处使用的“离去基”或“L”一词是指具有于合成有机化学周知的相关联的定义的基团，即在反应(例如烷化)条件下可置换的原子或基团。离去基的实例包括卤素(例如Cl、F、Br、I)、烷基(例如甲基及乙基)、硫甲基、甲苯磺酸基、甲磺酸基等。优选离去基为三氟甲烷磺酸基或碘基。
反应图1至5概述可用于制备本发明化合物的一般程序。但须了解如此处完整说明及权利要求引述的本发明决非意图受如下反应图或制备模式的细节所限。也可使用本领域技术人员已知的其它试剂及制备模式。进一步，离去基L、保护基Pg1及Pg2、X、Y、Z、R1、R2及R3如此处所述。反应图1中，W表示原子诸如碳(C)、氮(N)或氧(O)，优选为C或O，字母“m”表示具有0、1或2的数值的整数。字母“L”表示以亲核基团进行亲核取代的离去基，且是指卤素(例如氯、溴、氟或碘)、三氟甲烷磺酸基、甲磺酸基、或甲苯磺酸基，优选为三氟甲烷磺酸基。进一步，氨基以叔丁氧羰基保护基(Pg1)保护，羧基以甲酯保护基(Pg2)保护。
反应图1
Figure BDA0000060116860000191
反应图1说明手性α-氨基酸(1.5)的制备，最后至活化酯(1.8)用于N-键结杂环的导入。虽然反应图1说明化合物(1.5)的制备，但此种氨基酸的取得并非仅限于此种方法。α-氨基酸也可通过本领域技术人员已知方法制备或可购自贩卖商(例如Sigma-Aldrich公司(美国密苏里州圣路易)；Acros Organics公司(比利时，基尔)；FulcrumScientific Limited有限公司(英国西约克夏)；及Amatek Chemical公司(香港九龙城)。氨基酸酯(1.2)可通过金属介导的偶合反应例如钯而由具有离去基(L，优选为碘基(Jackson，R.F.W.等人，Org.Syn.，81，77，(2005))的经适当官能化的经氨基保护(N-Pg1)及经羧基保护(O-Pg2)衍生物(1.1)合成。在优选实例中，使用锌在惰性溶剂诸如二甲基甲酰胺处理3，6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯后，该甲磺酸酯可于PdCl2(PPh3)2存在下偶合(R)-2-(叔丁氧羰基胺)-3-碘丙酸甲酯。然后于氢化条件下，(1.2)中的烯烃官能基可还原成相对应的饱和化合物(1.3)。典型氢化反应可于催化量Pd/C存在下，使用氢气于甲醇进行。进一步移除(1.3)中的胺保护基，接着移除中间体(1.4)的羧保护基，获得期望氨基酸(1.5)。举例言之，叔丁氧羰基保护基及甲酯可于酸性条件(盐酸)下于水中裂解。活化酯(1.8)可通过使用活化剂诸如三氟甲磺酐处理而由α-羟基-酯(1.7)合成(Degerbeck，F.等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，11-14，(1993))。于典型程序中，本反应可于惰性溶剂诸如无水二氯甲烷，于弱碱诸如2，6-二甲基吡啶存在下，通过逐滴添加三氟甲磺酐至羟基-酯(1.7)进行。α-羟基-酯(1.7)可通过循序反应而由相对应的氨基酸(1.5)制备，首先在水中在酸存在下以亚硝酸钠将氨基酸重氮化(McCubbin，J.A.等人，Org.Letters，8，2993-2996，(2006))，接着为酸催化(硫酸)所得羟基酯(1.6)的酯化。
反应图2
Figure BDA0000060116860000211
反应图2描述了经羧基保护的经杂取代的酯(2.4)及(2.7)的制备。
在方法A中，通过使用叔丁基锂处理，接着与二烷基二硫化物反应，由市售卤素取代的杂环(2.1)可获得中间体(2.3)(Katritzky，Alan R.等人，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，(6)，1139-45；1989)。所得硫化物(2.2)可以适当氧化剂诸如过氧一硫酸钾(
Figure BDA0000060116860000212
杜邦特用化学品公司(DuPont Specialty Chemicals)(纽泽西州深水市))或间-氯过氧苯甲酸(例如参考Bernotas，Ronald et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，14(22)，5499-5502；2004；Kristof，T.J.，et.al.，Tetrahedron，63，Issue 36，8954-8961，(2007)，Kulkarni，Surendra et al.Australian Journal of Chemistry，40(8)，1415-25；1987)氧化成相对应的砜。中间体(2.3)可通过亲核取代反应转化成(2.4)。亲核取代反应可于手性化合物中通过逆转手性中心的立体化学进行。通过使用六甲基二硅氨烷化锂处理适当中间体(2.3)可产生亲核基团，随后添加三氟甲磺酸酯(1.8)通过此产生经羧基保护的2-杂取代的酯(2.4)。也可使用具有适当pKb的其它适当碱及其它烷化剂(例如磺酸烷酯等)(Effenberger，Franz et al.Liebigs Annalen der Chemie，(2)，314-33；1986；，Terasaka，Tadashi et al.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，13(6)，1115-1118；2003)。Q为卤素，优选为Br或I。
举例言之，4-溴-1H-咪唑(2.1)可使用叔丁基锂处理，接着与二烷基二硫化物反应转化成4-(烷基硫)-1H-咪唑(2.2)。中间体(2.2)中的硫化物部分可通过于惰性溶剂诸如二氯甲烷，使用间氯过苯甲酸处理而被氧化成相对应的砜(2.3)。然后通过使用六甲基二硅氨烷化锂于惰性溶剂诸如THF处理，接着添加三氟甲磺酸酯(1.8)，从(2.3)合成3-取代-2-(4-(烷基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(2.4)。
此外，通过如方法B所示，逆转反应顺序可制备化合物(2.4)。在此种情况下，首先进行以(1.8)烷化硫化物衍生物(2.2)，所得中间体(2.5)可氧化成期望的砜(2.4)。例如，4-取代-1H-吡唑(2.2)可通过金属-卤素交换，接着于THF于低温使用二烷基-二硫化物(例如二异丙基二硫化物)处理而从4-溴-1H-吡唑(2.1)合成。4-取代-1H-吡唑(2.2)可使用二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂处理，接着使用活化酯(1.8)处理提供取代的-2-(4-硫烷基)-1H-吡唑-1-基)丙酸酯(2.5)，其进一步使用过氧一硫酸钾(
Figure BDA0000060116860000221
杜邦特用化学品公司，美国纽泽西州深水市)氧化成为砜。
最后，如方法C所示，使用如此处所述的烷化化学，可由市售杂环化合物(诸如3-(三氟甲基)-1H-吡唑，(上海希诺福洛科学公司(Shanghai Sinofluoro Scientific Corporation)，中国上海))直接制备化合物(2.7)。
反应图3
Figure BDA0000060116860000222
最终转成酰胺(3.1)可通过酸催化的转酰胺化反应获得。举例言之，经α-杂环取代的酯(2.7，其中所示Pg2部分为甲基)转换成为酰胺(3.1)可通过于适当胺(R4NH2)存在下使用路易斯酸处理获得，也称作为质子惰性酸诸如AlMe3或AlMe2Cl。例如参考Yadav，J.S.等人，四面体函件，48卷24期，4169-4172，(1977)。其它适当路易斯酸包括Al2O3、TiO2、ZnCl2、SnCl4、TiCl4、FeCl3、AlMe3、AlMe2Cl等。
另外，本转变可于酸性或碱性条件下通过酯(2.7)的酯水解成相对应的羧酸(3.2)且与适当胺偶合来制造吡咯烷酮酰胺(即本发明化合物)获得。酯的水解可在碱性或酸性条件下进行。例如，NaOH、KOH、或LiOH水溶液体在惰性有机溶剂诸如THF或二
Figure BDA0000060116860000231
烷存在下可用于碱催化的水解。用于酸催化的水解，可使用盐酸与水共存而有或没有有机溶剂的存在。例如参考Puschl，A.等人，J.Chem.Soc.，伯金(Perkin)会报1，(21)，2757-2763，(2001)。其它适当方法可用于催化水解。发现式(2.4)化合物可进行类似的酸催化的转酰胺化反应或酯水解来用于最终经磺酰基取代的酰胺转换。“偶合剂”一词是指常用于偶合或接合两个或多个特定化合物来制造单一组合化合物的化学试剂。此种偶合剂包括[O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基六氟磷酸脲鎓]、1，1’-硫羰基二咪唑等。此外，酸(3.2)活化成酰氯，接着以适当胺处理也可提供化合物(3.1)。
反应图4
反应图4说明了羟基酯(1.7)的另一种制法(Alami，M.等人，Tet.Asym.，8(17)，2949-2959，(1997))。由CuCl2及LiCl于THF中制备的Li2CuCl4可添加至冷的格利亚(Grignard)试剂于THF的溶液，例如于优选实例中环戊基溴化镁，来形成铜酸烷基镁。当添加(4.1)例如(2R)-缩水甘油酸甲酯接着进行水性淬灭时，形成(1.7)。
反应图5
Figure BDA0000060116860000241
反应图5说明了合成化合物例如(5.5)的另一个途径。中间体(5.2)由下述合成：通过混合(2.4)与具足够强度的碱诸如氢化钠所形成的杂环(2.4)的阴离子亲核置换(5.1)上的离去基诸如溴阴离子合成(Liu，Z.-C.等人，四面体，2005，61(33)，7967-7973)。与醛的醛醇缩合反应可通过羟基中间体的脱水而形成烯(5.3)(Sawyer，J.S.J.Med.Chem.2005，48，893-896)。本反应通过碱诸如叔丁氧化钾促进。双键的还原可形成(5.4)。可使用包括Pd/C、氢气或转移氢化反应的方法完成，通过此使用氢气以外的氢来源诸如甲酸铵于Pd/C共存(Ranu，B.C.等人J.Indian Chem.Soc.1998，75(10-12)，690-694)。形成(5.5)可如反应图3详细说明直接或通过羧酸完成。
本发明化合物可经分离且就此使用，或任选可呈其药学上可接受的盐、水合物及/或溶剂合物形式给药。例如，在本发明范围内可将本发明化合物转换成及呈其药学上可接受的盐形式使用，该药学上可接受的盐根据业界众所周知的程序由多种有机及无机酸及碱、氨基酸的酸衍生而得、衍生自有机及无机酸的盐及基于碱金属及碱土金属的阳离子盐。
当本发明化合物具有游离态碱形式时，该化合物可制备成药学上可接受的酸加成盐，其通过化合物的游离态碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应形成，例如氢卤酸盐诸如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、氢碘酸盐；其它无机酸及其相对应的盐诸如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；及烷基磺酸盐及一芳基磺酸盐诸如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、及苯磺酸盐；及其它有机酸及其相对应的盐诸如脂肪族一羧酸及二羧酸、经苯基取代的烷酸、羟烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族及芳香族磺酸等。这些盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。也预期涵盖氨基酸的盐诸如精氨酸盐、葡萄糖酸盐、半乳醛糖酸盐等。例如参考Berge S.M.，et.al.，Pharmaceutical Salts，J.of Pharma.Sci.，66：1(1977)。
包含碱性含氮基的本发明化合物可以下列化学剂季化诸如(C1-C4)烷基卤例如甲基-、乙基-、异丙基-、及叔丁基-氯、溴及碘；二-(C1-C4)烷基硫酸酯例如二甲基-、二乙基-、及二戊基-硫酸酯；(C10-C18)烷基卤诸如癸基-、十二烷基-、月桂基-、肉豆蔻基-、及硬脂基-氯、溴、及碘；及芳基(C1-C4)烷基卤例如苄基氯及苯乙基溴。这些盐类允许制备本发明的水溶性及油溶性化合物。
当本发明化合物具有游离酸形式时，通过化合物的游离酸形式与药学上可接受的有机碱或无机碱反应，可制备药学上可接受的碱加成盐。碱加成盐的非排他实例包括但非限于碱金属氢氧化物包括氢氧化钾、氢氧化钠及氢氧化锂；碱土金属氢氧化物诸如氢氧化钡及氢氧化钙；碱金属烷氧化物例如乙醇酸钾及丙醇酸钠；及多种有机碱诸如氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺及N-甲基谷氨酰胺。也含括本发明化合物的铝盐。本发明的其它碱盐包括但非限于：铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、及锌盐。有机碱盐包括但非限于伯胺、仲胺、及叔胺的盐、取代的胺包括天然取代的胺、环状胺的盐，例如铵盐、四甲基铵盐、四乙基铵盐、甲基胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、三乙基胺盐、及乙基胺盐；及碱性离子交换树脂的盐，该离子交换树脂诸如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普罗卡因(Chloroprocaine)、胆碱、N，N’-二苄基亚乙基二胺、二环己基胺、二乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、亚乙基二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡萄糖胺、及葡萄糖胺。例如参考Berge S.M.，et.al.，Pharmaceutical Salts，J.of Pharma.Sci.，66：1，(1977)。应了解游离酸形式与其各自的盐形式就物理性质诸如于极性溶剂的溶解度而言典型地略有差异，但用于本发明的目的就其它方面而言，盐相当于其各自的游离酸形式。
全部盐形式皆落入本发明方法有用的化合物的范围。周知浓缩或结晶技术可用于分离盐。
本发明的化合物及盐可与药学上可接受的溶剂形成溶剂合物，包括水合物形式。溶剂合物是指式(1A)表示的化合物包括其药学上可接受的盐，与一个或多个溶剂分子所形成的分子络合物。大致上，溶剂合形式包括水合形式相当于未经溶剂合形式且意图涵盖于本发明的范围。药学领域常用且已知对接受者无害的溶剂包括水、乙醇、甲醇、异丙醇、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、或乙醇胺等。虽然优选药学上可接受的溶剂，但也可使用其它溶剂，然后以药学上可接受的溶剂置换来获得某种多形体。当溶剂分子为水的络合物称作为水合物。溶剂合物包括水合物，被视为本发明化合物的组合物。
本发明的中间体及化合物也可能呈不同的互变异构形式存在。互变异构体是指可交互转换的化合物，即化学反应时结果导致质子的形式迁移伴随着单键及相邻双键的切换(例如烯醇/酮、酰胺/酰亚胺酸、及胺/亚胺形式)或举例说明如下
例如参考Katritzky，A.R.等人，杂环的互变异构现象，学术出版社，纽约，(1976年)。全部这些互变异构形式皆涵盖于本发明的范围。
本发明也包括经同位素标示的化合物，该化合物与对式(1A)化合物引述的化合物相同，但一个或多个原子由具有原子量或质量数与寻常自然界所见的原子量或质量数不同的原子所置换。可分别掺混于本发明化合物的同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘及氯的同位素，诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I及36Cl。含有前述同位素及/或其它原子的其它同位素的式(1A)化合物属于本发明的范围。
若干经同位素标示的本发明化合物例如其中掺混诸如3H及14C的放射性同位素的本发明化合物可用于药物及/或酶基质组织分布检定分析。氚化即3H及碳-14即14C同位素由于容易制备及其可检测性，故为特别优选。此外，以较重的同位素诸如氘即2H取代，由于代谢稳定性较高，因而可获得治疗优势，例如活体内的半生期较长或剂量要求降低，如此在某些情况下为优选。正子发射同位素诸如15O、13N、11C、及18F可用于正子发射断层扫描术(PET)研究来检查酶基质的占用情况。经同位素标示的本发明化合物通常由实施此处揭示的程序，通过以方便易得的经同位素标示的试剂取代未经同位素标示的试剂制备。
本发明化合物可用于治疗由葡糖激酶活化所介导的疾病、病况及/或病症；因此本发明的另一个实施方案为一种药物组合物，包含治疗上有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。本发明化合物(包括其中使用的组合物及方法)也可用于此处所述治疗应用药物的制造。
典型调配物通过混合本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂制备。适当载体、稀释剂及赋形剂为本领域技术人员众所周知，且包括下列物料诸如碳水化合物、蜡类、水溶性及/或水溶胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油类、溶剂、水等。所使用的特定载体、稀释剂或赋形剂取决于本发明化合物的施用手段及目的。溶剂通常基于本领域技术人员认知对给予哺乳动物而言为安全的溶剂。大致上，安全溶剂为无毒水性溶剂，诸如水及其它可溶解于水或可溶混于水的无毒溶剂。适当水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇类(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。调配物也包括一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明化剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂，及可提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的怡人外观或可协助药学产物(即药品)的制造的其它已知添加剂。
调配物可使用周知的溶解及混合程序制备。举例言之，散装药物物质(即本发明化合物或化合物的稳定化形式，(即与环糊精衍生物或其它已知复合剂复合))于前文说明的一种或多种赋形剂存在下溶解于适当溶剂。本发明化合物典型调配成药物剂型来提供容易控制的药物剂量且给予病人怡人且容易处理的产物。
供施用至药物组合物(或调配物)依据用来给予药物的方法而定可以多种方式包装。大致上，配送对象包括其中储存适当形式的药学调配物的容器。适当容器为本领域技术人员众所周知且包括诸如瓶(塑料及玻璃)、药包、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材质。容器也可包括防干扰装置以防止不小心接近包装内容物。此外，溶剂上方贴有标签来说明溶剂内容物。标签也包括适当警告。
本发明进一步提供一种在哺乳动物中治疗由葡糖激酶活化所介导的疾病、病况及/或病症的方法，包括对有需要此种治疗的哺乳动物给予治疗上有效量的本发明化合物，或包含有效量的本发明化合物及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。该方法特别可用于治疗由葡糖激酶活化而得利的疾病、病况及/或病症，包括：饮食障碍(例如暴食饮食障碍、厌食症、贪食症、体重减少或体重控制及肥胖)、预防基因转殖小鼠骨骼肌中由葡糖激酶表达的肥胖及胰岛素抵抗(Otaegui，P.J.等人，FASEB期刊，17；2097-2099，(2003))；及II型糖尿病、胰岛素抵抗综合征、胰岛素抵抗、及高血糖(Poitout，V.，et.al.，“Anintegrated view of β-celldysfunction in type-IIdiabetes”，Annul.Rev.Medicine，47；69-83，(1996))。
本发明的一个方面为II型糖尿病的治疗、II型糖尿病的疾病的进行、代谢综合征(X综合征或高血糖、高血压、肥胖、低HDL胆固醇、及高三酸甘油酯的组合)、高血糖、葡萄糖耐量降低(与胰岛素抵抗相关联的血糖异常的糖尿病前期状态)、糖尿(由于肾脏***葡萄糖所导致的渗透性利尿的异常情况)、白内障、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病变、糖尿病视网膜病变、肥胖；因肥胖而恶化的病况；高血压；血脂异常；高胰岛素血症(经常由于代谢综合征及NIDDM所引起的血中胰岛素循环过量)，及糖尿病黄斑水肿。要治疗的优选疾病、病症或病况为II型糖尿病、高血糖、及降低血糖。最优选为II型糖尿病。
糖尿病一般定义为，由于胰岛素激素浓度低或对胰岛素效果异常抗阻，加上胰岛素分泌浓度不当地加以补偿，所导致的代谢失常及不当高血糖(高血糖)为特征的综合征。糖尿病通常分成三大形式：(1)第I型、(2)II型、及(3)妊娠糖尿病。I型糖尿病通常由于自体免疫摧毁胰β细胞所引起。II型糖尿病以靶标组织的胰岛素抵抗为特征。如此造成需要异常高量的胰岛素，而当β细胞无法满足此项需求时发展成糖尿病。妊娠糖尿病类似于II型糖尿病，涉及胰岛素抵抗；怀孕期的激素可能对遗传上好发此种病症的妇女引发胰岛素抵抗，典型地随着婴儿的分娩而解决。但I型及II型为慢性病。I型糖尿病其中胰脏不分泌胰岛素可直接使用胰岛素治疗，但饮食及其它生活方式的调整也构成疾病管理的一部分。II型糖尿病可使用饮食及药物(例如药品)且经常补充胰岛素的组合来管理。糖尿病可能引发多种并发症。急性并发症包括低血糖、高血糖、酮酸血症或非酮性高渗透压昏迷。严重长期并发症包括但非限于：心血管病、肾衰竭、视网膜损伤、血循环减少、神经损伤、及高血压。
本发明的又另一个方面为糖尿病相关病症诸如代谢综合征的治疗。代谢综合征包括诸如血脂异常、高血压、胰岛素抵抗、冠状动脉病、肥胖、及心衰竭等疾病、病况或病症。有关代谢综合征的进一步细节说明请参考例如Zimmet，P.Z.，et al.，“The Metabolic Syndrome：Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth-Where Does the International Diabetes Federation Stand？，”Diabetes & Endocrinology，7(2)，(2005)；以及Alberti，K.G.，etal.，“The Metabolic Syndrome-A New Worldwide Definition，”Lancet，366，1059-62(2005)。优选地，给予本发明化合物与未含药的载媒剂对照组相比可提供至少一项心血管病风险因子的统计上有意义(p＜0.05)降低，诸如血浆瘦素、C-反应性蛋白质(CRP)及/或胆固醇的降低。给予本发明化合物也提供血清葡萄糖浓度的统计上有意义(p＜0.05)降低。
对体重约100千克的正常成人，由约0.001毫克至约10毫克/千克体重范围的剂量典型地足矣，优选由约0.01毫克/千克至约5.0毫克/千克，更优选由约0.01毫克/千克至约1毫克/千克。但依据接受治疗的个体、年龄及体重、期望的给药途径、给予的特定化合物等而定，可能需要对一般剂量范围略做改变。对特定病人的剂量范围及最优选剂量的测定在由获益于本文揭示的本领域技术人员的技能范围内。也发现本发明化合物可用于持续释放调配物、控制释放调配物、及延迟释放调配物，该剂型也为本领域技术人员众所周知。
本发明化合物也可结合其它药剂用于此处所述疾病、病况及/或病症的治疗。因此，也提供治疗方法，包括给予本发明化合物与其它药剂的组合。可组合本发明化合物使用的其它药剂包括抗肥胖剂(包括食欲抑制剂)、抗糖尿病剂、抗高血糖剂、脂质降低剂、及抗高血压剂。
适当抗肥胖剂包括类***酚-1(CB-1)拮抗剂(诸如利莫那班(rimonabant)、11β-羟类固醇去氢酶-1(11β-HSD型1)抑制剂、硬脂酰基-CoA去饱和酶-1(SCD-1)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊激肽-A(CCK-A)激动剂、单胺再吸收抑制剂(诸如喜布差明(sibutramine))、拟交感神经剂、β3肾上腺素激性激动剂、多巴胺激动剂(诸如溴隐亭(bromocriptine))、黑素细胞-刺激激素类似物、5HT2c激动剂、黑素浓缩激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白质)、瘦素类似物、瘦素激动剂、加兰肽(galanin)拮抗剂、脂解酶抑制剂(诸如四氢脂抑制素，即奥利司他(orlistat))、食欲抑制剂(诸如铃蟾肽(bombesin)激动剂)、神经肽-Y拮抗剂(例如NPY Y5拮抗剂)、PYY3-36(包括其类似物)、拟甲状腺素剂、去氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素激动剂或拮抗剂、阿立新(orexin)拮抗剂、类高血糖类肽-1激动剂、睫状神经营养因子(诸如阿索金(AxokineTM)得自Regeneron Pharmaceuticals，Inc.，美国纽约州达利镇及宝洁公司(Procter & Gamble Company)，美国俄亥俄州辛辛那提)、人刺鼠相关蛋白质(AGRP)抑制剂、葛瑞林(ghrelin)拮抗剂、组织胺3拮抗剂或逆激动剂、神经调节肽(neuromedin)U激动剂、MTP/ApoB抑制剂(例如肠选择性MTP抑制剂，诸如地落他派(dirlotapide))、***类拮抗剂、阿立新拮抗剂等。
在本发明的组合方面中使用的优选抗肥胖剂包括CB-1拮抗剂(例如利莫那班、他拉纳班(taranabant)、舒立纳班(surinabant)、欧特那班(otenabant)、SLV319(CAS No.464213-10-3)及AVE 1625(CASNo.358970-97-5))、肠选择性MTP抑制剂(例如地落他派、米差他派(mitratapide)及英普他派(implitapide)、R56918(CAS No.403987)及CAS No.913541-47-6)、CCKa激动剂(例如N-苄基-2-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)-5-氧代-1-苯基-4，5-二氢-2，3，6，10b-四氮杂-苯并[e]薁-6-基]-N-异丙基-乙酰胺说明于PCT公告案第WO 2005/116034号或美国公告案第2005-0267100A1号)、5HT2c激动剂(例如洛卡色林(lorcaserin))、MCR4激动剂(例如US 6,818,658所述化合物)、脂解酶抑制剂(例如西替司他(Cetilistat))、PYY3-36(如此处使用“PYY3-36”包括类似物诸如PEG化PYY3-36例如美国公告案2006/0178501所述)、***剂拮抗剂(例如纳曲酮(naltrexone))、油酰基-雄酮(CAS No.180003-17-2)、欧宾皮泰(obinepitide)(TM30338)、普兰林肽(pramlintide)(幸林
Figure BDA0000060116860000311
)、替索芬辛(tesofensine)(NS2330)、瘦素、利拉糖肽(liraglutide)、溴隐亭、奥利司他、艾塞那太(exenatide)(贝塔
Figure BDA0000060116860000312
)、AOD-9604(CAS No.221231-10-3)及喜布差明。优选本发明化合物及组合治疗是结合运动及合理的膳食给予。
适当抗糖尿病剂包括乙酰-CoA羧酶-2(ACC-2)抑制剂、磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂、二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂，磺酰脲(例如醋磺己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、优降糖(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)、格列本脲、格列美脲、格列齐特(gliclazide)、格列戊脲(glipent ide)、格列喹酮(gliquidone)、格列索脲(glisolamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、及甲苯磺丁脲(tolbutamide)、美格列奈(meglitinide)、α-戊基解酶抑制剂(例如淀粉酶抑肽(tendamistat)、崔史塔汀(trestatin)及AL-3688)、α-葡萄糖苷水解酶抑制剂(例如阿卡波糖)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如脂解素(adiposine)、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普拉米星(pradimicin)-Q、及沙波史塔汀(salbostatin)、PPARγ激动剂(例如巴格列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、伊沙格列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone)、PPARα/γ激动剂(例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994)、双胍(例如美佛明)、升糖素状胜肽1(GLP-1)激动剂(例如伊散定(exendin)-3及伊散定-4)、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如曲度奎明(trodusquemine)、贺提沙(hyrtiosal)萃取物、及Zhang，S.等人，今日药物发现，12(9/10)，373-381(2007)揭示的化合物)、SIRT-1抑制剂(例如瑞塞法仇(reservatrol))、二肽基胜肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如西格列汀(sitagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)及沙格列汀(saxagliptin)、胰岛素分泌类似物、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基端激酶(JNK)抑制剂、胰岛素、拟胰岛素、糖原磷酸化酶抑制剂、VPAC2受体激动剂及葡糖激酶活化剂。优选抗糖尿病剂为美佛明及DPP-IV抑制剂(例如西格列汀、维格列汀、阿格列汀及沙格列汀)。
适当抗高血压剂包括但非限于α-葡萄糖苷酶抑制剂(即阿卡波糖)、双胍类、胰岛素、胰岛素分泌抑制剂(即磺酰脲类(即格列齐特、格列美脲、格列本脲)及非磺酰脲类(即那格列奈(nateglinide)及瑞格列奈(repaglinide))、噻唑烷二酮类(即吡格列酮、罗格列酮)等。
适当脂质降低剂包括但不限于HMGCoA还原酶抑制剂、氯贝特类(fibrates)、微粒体三酸甘油酯转移蛋白质抑制剂、胆固醇转移蛋白质抑制剂、酰基转移蛋白质抑制剂、低密度脂质抗氧化剂等。
适当抗高血压剂包括但非限于利尿剂、肾上腺素能β-拮抗剂、肾上腺素能α-拮抗剂、升压素-转化酶抑制剂、钙通道阻断剂、神经节阻断剂、血管扩张剂等。
根据本发明方法，当本发明化合物及至少另一种药剂共同给予时，这些给予在时间上可为循序给予或同时给予，通常优选同时给予。用于循序给予，本发明化合物及其它药剂可以任一种顺序给予。通常这些给予口服给予。特优选这些给予为口服且同时给予。当本发明化合物及另外的药剂循序给予时，各自给予可通过相同方法或不同方法，例如片剂与糖浆剂或胶囊剂与肠道外注射或输注。给予途径及剂量将由处方医师决定。
用于制备这些化合物的起始物料及试剂可得自供货商诸如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)，Bachem(Torrance，CA)，Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)，Acros Organics(Geel，Belgium)，or Lancaster Synthesis Ltd.(Morecambe，United Kingdom))或可通过本领域普通技术人员所周知的方法遵照下列标准参考文献所述程序制备，诸如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，Vol s.1-17，John Wiley and Sons，New York，NY，(1991)；Rodd′s Chemistry of Carbon compounds，Vols.1-5 and supps.，E l s ev i erScience Publishers，(1989)；Organic Reactions，Vols.1-40，JohnWiley and Sons，New York，NY，(1991)；March J.，Advanced Organic Chemistry，4th ed.，John Wiley and Sons，New York，NY；and Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers，NewYork，(1989)。无水四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、及N，N-二甲基甲酰胺可以Sure-Seal Sure-Seal瓶购自Aldrich公司，且就此使用。除非另行指示，否则溶剂可使用本领域技术人员已知的标准方法纯化。进一步，除非另行指示，否则起始物料得自供货商且未经进一步纯化即供使用。
后文说明的反应通常在氩气或氮气的正压下或使用干燥管、在周围温度(除非另行陈述)在无水溶剂进行，反应瓶上装备橡皮塞用于通过注射器导入酶基质及试剂。玻璃器皿经过烤箱干燥及/或加热干燥。使用玻璃背衬二氧化硅凝胶60F 254预先涂覆的平板(MerckArt5719)进行分析性薄层色谱(TLC)并使用适当溶剂比(v/v)洗脱。反应通过TLC或LCMS检测分析，通过起始物料的消耗来判定反应结束。使用紫外光(254nM波长)或使用适当TLC可视化溶剂且通过加热活化来让TLC板变成目测可见。急骤柱色谱法(Still等人，J.Org.Chem.43，2923，(1978))使用二氧化硅凝胶60(Merck 9385)或多种MPLC***诸如Biotage或ISCO纯化***进行。
本领域技术人员已知的周知的分离及纯化方法及/或技术可用于分离本发明化合物及其相关的多种中间体。这些技术为本领域技术人员众所周知，例如包括各类色谱法(高压液相色谱法(HPLC)、使用常见吸附剂诸如二氧化硅凝胶的柱色谱法、及薄层色谱法(TLC))、重结晶、及差异(即液-液)萃取技术。Biotage材料购自Biotage AB(美国维吉尼亚州夏洛斯维尔)。
如下实例中的化合物结构通过下列方法中的一种或多种证实：质磁共振光谱术、质谱术、及元素微分析。质磁共振(1H NMR)光谱使用布鲁克(Bruker)或维瑞恩(Varian)光谱仪在300或400兆赫(MHz)的场强度操作。化学位移以距内部四甲硅烷标准品低磁场的每百万份(PPM，δ)报告。另外，1H NMR光谱参考得自于氘化溶剂中的残余质子信号如下：CDCl3＝7.25ppm；DMSO-d6＝2.49ppm；C6D6＝7.16ppm；CD3OD＝3.30ppm。质谱(MS)数据使用Agilent质谱仪或WatersMicromass光谱仪使用大气压化学或电子喷雾游离获得。方法：Acquity  UPLC具有在60℃在Waters BEH C18柱(2.1x30毫米，1.75微米)上进行色谱。流动相为乙腈(含0.05％三氟乙酸)及水(5-95％)二元梯度。元素微分析由亚特兰大微实验室公司(Atlantic MicrolabInc.)进行，对元素所得结果以理论值的±0.4％范围内表述。
本发明的实施方案通过下列实例举例说明。但须了解，本发明的实施方案并未囿限于这些实例的特定细节，本领域技术人员鉴于本文揭示将已知或显然易知其它变化。
前文引述的美国专利案及公告案皆以引用方式并入此处。
关键中间体的制备
下列中间体提供方法条件的进一步细节说明。但须了解如本文完整说明且在权利要求中引述的发明并非意图受如下制备反应图或制备模式的细节所限。下列中间体中，Boc是指1-叔丁氧羰基，及Tf是指三氟甲磺酸酯基。
中间体：(R)-甲基3-环戊基-2-羟丙酸(I-1a)
Figure BDA0000060116860000351
向(R)-2-氨基-3-环戊基丙酸(5.0克；肯印派士国际公司(Chem-Impex International，Inc.)，美国伊利诺伊州乌德尔)及1M硫酸(45.1毫升)的经搅拌的溶液内，在0℃以10分钟时间逐滴添加亚硝酸钠(3.12克)的水(15.6毫升)溶液。反应混合物在0℃搅拌3小时，然后在室温搅拌2小时。然后溶液以***萃取(3次)。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤及滤液经浓缩获得2.36克(I-1a)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.26-4.28(1H)，1.99-2.07(1H)，1.76-1.81(4H)，1.60-1.62(4H)，1.12-1.16(2H)；LCMS对C8H14O3m/z 157.1(M-H)-。
中间体：(R)-甲基3-环戊基-2-羟丙酸酯(I-1b)
Figure BDA0000060116860000352
向2.36克(I-1a)在无水甲醇(15毫升)的经搅拌溶液内在室温添加SOCl2(1.64毫升)。所得溶液回流加热2小时。然后经冷却及在减压下浓缩。残余物分配于乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。双相混合物经分离，水性部分以乙酸乙酯萃取。组合萃取物以硫酸镁干燥、过滤、及滤液在减压下浓缩。所得残余物通过急骤柱色谱法(二氧化硅凝胶，庚烷类/乙酸乙酯)纯化获得1.5克(I-1b)呈澄清油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.15-4.20(1H)，3.77(3H)，2.62-2.63(1H)，1.97-2.05(1H)，1.49-1.86(8H)，1.06-1.17(2H)；LCMS对C9H16O3m/z 171.6(M)+。
中间体(I-1b)另外可通过后文说明的方法制备。
0.2M Li2CuCl4溶液制备如下：无水CuCl2(26.9克，200摩尔)及无水LiCl(17.0克，400毫摩尔)溶解于THF(1000毫升)。混合物要求温和加热来完全溶解固体。冷却后溶液已可备用。
Li2CuCl4溶液(0.2M在THF中，125毫升，25.0毫摩尔)于-50℃以2-3分钟时间缓慢添加至环戊基溴化镁(2M于***，135毫升，270毫摩尔；Aldrich化学公司，美国威斯康星州密瓦基)及THF(500毫升)的悬浮液。然后允许淡灰/褐色悬浮液以30分钟时间缓慢温热至-10℃，此时色泽已经变成深灰色。混合物再冷却至-78℃及通过注射器以90秒时间净添加(R)-甲基环氧乙烷-2-甲酸酯(25.0克，245毫摩尔；Aldrich化学公司，美国威斯康星州密瓦基)。然后反应在-78℃搅拌20分钟，随后移开冰浴且让其以30分钟时间温热至大约-50℃。然后添加饱和NH4Cl(水溶液，700毫升)并且混合物搅拌30分钟。有机层经收集，水层以***(2x250毫升)萃取。合并的有机层以饱和氯化铵(水溶液，350毫升)洗涤，以硫酸镁干燥及蒸发。粗产物残余物蒸馏(68-70℃于0.8毫巴)获得65-70％(I-1b)呈淡黄色油。少量较低挥发性物料留在蒸馏釜内。1H NMR(400MHz；CDCl3)：δ4.17(1H)，3.76(3H)，2.67(1H)，2.01(1H)，1.48-1.88(8H)，1.11(2H)
中间体：(R)-甲基3-环戊基-2-(三氟甲基磺酰基氧)丙酸酯(I-1c)
Figure BDA0000060116860000361
中间体(I-1b)(6.37克，37.0毫摩尔)溶解于无水二氯甲烷(260毫升)及在冰浴中在氮下搅拌。添加2，6-二甲基吡啶(9.0毫升，77毫摩尔)。逐滴添加三氟甲磺酸酐(11毫升，65毫摩尔)于无水二氯甲烷(75毫升)。反应于冰浴搅拌60分钟，在减压下浓缩，及吸收于1N盐酸及甲基叔丁基醚。水层经分离，有机层以额外1N盐酸洗涤来确保去除全部二甲基吡啶。然后合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发及在高度真空干燥获得(I-1c)(11.3克，37毫摩尔，100％)，其未经进一步纯化即刻使用；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.10-5.14(1H)，3.82(3H)，2.02-2.12(1H)，1.79-1.98(4H)，1.51-1.66(4H)，1.08-1.18(2H)。
中间体：4-(异丙基硫)-1H-吡唑(I-2a)
Figure BDA0000060116860000371
向4-溴-1H-吡唑(2.49克，16.9毫摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)于THF的经搅拌的溶液内在氮下在0℃逐滴添加正丁基锂(34.9毫升，1.6M于己烷类)。反应混合物徐缓温热至室温及搅拌1小时。然后冷却至0℃，逐滴添加二异丙基二硫化物(2.70毫升，16.9毫摩尔)及在同温持续搅拌2小时。反应混合物倒入100毫升乙酸乙酯及50毫升冰水的二相混合物内。混合物的pH调整至约6，分离有机部分，以水、盐水洗涤及以硫酸镁干燥。然后经过滤，滤液在减压下浓缩获得1.88克(I-2a)。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-异丙基硫)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-3a)
Figure BDA0000060116860000372
向124毫克(I-2a)于9毫升无水THF的经搅拌的溶液内，在氮下添加二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.784毫升，1M于己烷类)的溶液。45分钟后，逐滴添加中间体(I-1c)的溶液(265毫克于6毫升无水THF)及在室温持续搅拌2小时。然后以饱和氯化铵水溶液淬灭及以乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤及浓缩。所得残余物通过急速色谱法(二氧化硅凝胶，0-100％乙酸乙酯于庚烷)纯化获得(I-3a)，m/z 297.1(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-4a1)
向0.157克(I-3a)于5毫升二氯甲烷的经搅拌的溶液内，在0℃添加三氟乙酸(0.041毫升)接着添加间-氯过苯甲酸(0.229克)。30分钟后，移开冰浴，反应在室温搅拌又30分钟，随后分配于乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液。水性部分以乙酸乙酯萃取，合并的有机相以硫酸镁干燥。然后经过滤，滤液在减压下浓缩。所得残余物通过急骤柱色谱法纯化(二氧化硅凝胶，0-100％乙酸乙酯于庚烷)获得0.167克(I-4a1)呈白色固体，m/z 329.2(M+H)+。
中间体(S)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-4a2)(m/z 301.2(M+H)+)及(S)-3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-4a3)(m/z 315.4(M+H)+)以类似于对中间体(I-4a1)合成所述方式，使用适当起始物料(例如分别为二甲基二硫化物或二乙基二硫化物)而由4-溴-1H-吡唑制备。
中间体：3-(甲基磺酰基)-1H-1，2，4-***(I-5a)
Figure BDA0000060116860000382
向3-甲基硫-4H-1，2，4-***(1.00克；橡木产品公司，北卡罗莱纳州西哥伦比亚)于THF(20毫升)及水(20毫升)的经搅拌的溶液内添加过氧一硫酸钾(
Figure BDA0000060116860000391
杜邦特用化学品公司，美国纽泽西州深水市)(10.7克)。室温搅拌1日后，反应混合物经过滤，滤饼以THF洗涤。滤液分配于水及乙酸乙酯，分离二层，水性部分以乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤，及滤液在减压下浓缩。所得残余物通过急速色谱法纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/甲醇，0-10％)获得0.496克(I-5a)呈白色固体。m/z 148.1(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(3-(甲基磺酰基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酸甲酯(I-5b)
向42.7毫克(I-5a)于无水THF(4毫升)的经搅拌的溶液内，在氮下添加二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.261毫升，1M于THF)。搅拌30分钟后，逐滴添加中间体(I-1c)(88.3毫克)于无水THF(10毫升)的溶液。1小时后，反应以水淬灭，添加盐水及以乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相以硫酸镁干燥及通过急速色谱法纯化(40+M，75∶25，60∶40，50∶50，0∶100庚烷∶乙酸乙酯)获得0.0447克(I-5b)呈澄清油；m/z 302.2(M+H)+。
中间体：4-(异丙基硫)-1H-咪唑(I-6a)
Figure BDA0000060116860000393
向4-溴-1H-咪唑(5.0克；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)于100毫升无水THF的经搅拌的溶液内，在-78℃在经烤炉干燥的500毫升3颈圆底瓶内，使用滴液漏斗经45分钟时间逐滴添加叔丁基锂(48.0毫升，1.7M于戊烷)。完全添加后，混合物温热至约10℃至15℃历2小时，然后冷却至-78℃，通过套管添加二异丙基二硫化物(6.78毫升)于30毫升THF的冷(-78℃)溶液。反应搅拌16小时，允许浴温热。淡黄色溶液以饱和氯化铵淬灭，接着以10％盐酸中和。分离各层，水层以THF萃取三次。合并的有机层以硫酸镁干燥及通过急速色谱法纯化(40+M，100∶0，95∶5，90∶10乙酸乙酯/甲醇)获得3.3767克(I-6a)；m/z 143.0(M+H)+。
中间体：4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑(I-6b)
Figure BDA0000060116860000401
向1.00克(I-6a)于二氯甲烷(14毫升)的经搅拌的溶液内，在0℃添加三氟乙酸(0.54毫升)，接着分成数份添加间-氯过苯甲酸(6.07克)。添加额外10毫升二氯甲烷至混合物及持续搅拌。20分钟后，移开冰浴，反应在室温搅拌另外30分钟随后添加1当量1N氢氧化钠(7.03毫升)。混合物经浓缩并且残余物通过急骤柱色谱法纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷0％至10％)获得1.19克(I-6b)；m/z 175.1(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-7a1)
Figure BDA0000060116860000402
向50毫克(I-6a)于无水THF(4毫升)的经搅拌的溶液内，在氮下添加二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.260毫升，1M于THF)。搅拌30分钟后，逐滴添加中间体(I-1c)溶液(88毫克于3毫升无水THF)。75分钟后，反应以水淬灭，添加盐水及以乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相以硫酸镁干燥及通过急速色谱法纯化(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷，25％至100％)获得53毫克(I-7a1)；m/z 329.1(M+H)+。
中间体(S)-3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-7a2)m/z 315.4(M+H)+及(S)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-7a3)m/z 301.4(M+H)+以类似于对如上的中间体(I-7a1)合成所述方式，使用适当起始物料(例如分别为二甲基二硫化物或二乙基二硫化物)而由4-溴-1H-咪唑制备。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-8a)
Figure BDA0000060116860000411
4-三氟甲基-1H-咪唑(5.0克，37.0毫摩尔；阿波罗科学公司(Apollo Scientific Ltd.)，英国雀夕尔伯雷布里)在室温在氮下于无水THF(180毫升)搅拌。通过添加漏斗逐滴添加六甲基二硅氨烷化锂(1M在THF中，33.4毫升，33.4毫摩尔)。混合物在室温搅拌50分钟然后于冰浴急冷。将已经于冰浴中急冷的(I-1c)(11.3克，37毫摩尔)于无水THF(45毫升)的溶液一次加入其中。允许反应温热至室温，搅拌2小时，以饱和氯化铵水溶液(20毫升)淬灭且允许其搅拌隔夜。水层经分离，有机层经浓缩然后以水及乙酸乙酯稀释。有机层以稀水性磷酸、10％碳酸钾水溶液及盐水一系列洗涤。然后有机层以硫酸钠干燥，过滤及在减压下浓缩成褐色油。含非期望几何异构体作为少量杂质的粗产物于330克预填充二氧化硅凝胶柱上通过色谱法纯化，使用10％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度至70％乙酸乙酯/庚烷洗脱。产物级分通过打点于二氧化硅TLC平板上及使用锰酸钾染色变成目测可见定位。TLC(1∶1乙酸乙酯/庚烷，于过锰酸钾展开)定位纯质级分及混合级分。干净的产物级分经合并，蒸发，在高度真空下干燥获得(I-8a)呈澄清油(6.61克，22.4毫摩尔，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(1H)，7.38(1H)，4.71-4.74(1H)，3.76(3H)，2.01-2.14(2H)，1.45-1.79(7H)，1.03-1.18(2H)；m/z291.4(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(I-8b)
Figure BDA0000060116860000412
6N盐酸(140毫升)添加至(I-8a)(6.61克，22.4毫摩尔)，并且混合物温热至95℃历16小时然后允许其冷却。分成数份添加固体碳酸钾(58克)将pH调整至约4。沉淀沉降出来。添加乙酸乙酯，混合物搅拌至全部皆溶解为止。水层以乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，及于高度真空干燥获得(I-8b)呈透明玻璃状物(6.15克，21.9毫摩尔，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(1H)，7.34(1H)，6.85-7.15(1H)，4.66-4.70(1H)，1.98-2.17(2H)，1.41-1.75(7H)，1.01-1.19(2H)；m/z 277.4(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氯(I-8c)
Figure BDA0000060116860000421
向中间体(I-8b)(0.25克，0.9毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)的悬浮液内，在室温添加草酰氯(0.35克，2.7毫摩尔)及N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。混合物在室温搅拌2小时。反应混合物在真空下浓缩，残余物以二氯甲烷驱赶两次，在真空下浓缩获得(I-8c)(0.27克，100％)呈油状，其直接用于次一步骤。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-9a1)
Figure BDA0000060116860000422
向3-(三氟甲基)-1H-吡唑(500毫克，3.67毫摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)于10毫升无水THF的经搅拌的溶液内，在氮下添加六甲基二硅氨烷化锂溶液(3.30毫升，1M于己烷类，3.3毫摩尔)。在室温搅拌40分钟后，逐滴添加中间体(I-1c)(1.12克(3.67毫摩尔)于2毫升无水THF)的溶液及在室温持续搅拌2小时。然后以饱和氯化铵水溶液淬灭及以乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤及浓缩。所得残余物通过急速色谱法纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇，0％至10％)获得(I-9a1)；m/z 291.0(M+H)+。
中间体(S)-甲基-3-环戊基-2-(4-二甲基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酸酯(I-9a2)，m/z 294.2(M+H)+以类似于对中间体(I-9a1)的合成所述方式，从1H-吡唑-4-甲酸(Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)，二甲酰胺及中间体(I-1c)制备。
中间体：3，6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(I-10a)
Figure BDA0000060116860000431
在氩下，二异丙基胺(66.8克(92.5毫升)，0.66摩尔)溶解于THF(1升)及于冰/甲醇浴中冷却至-5℃。经30分钟时间，添加正丁基锂(2.34M，290毫升，0.66摩尔)同时将温度维持低于1℃。混合物于约0℃至约-5℃搅拌15分钟，以丙酮及干冰浴冷却至-72℃。经15分钟时间徐缓添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)同时将温度维持在-78℃历1小时。N-苯基-二-(三氟甲基)磺酰亚胺(Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)悬浮于THF(500毫升)，及徐缓添加至该混合物同时维持温度低于-60℃。让混合物于冷却浴中搅拌，温热至室温隔夜。混合物在减压下浓缩。残余物在50℃于己烷中调成浆液(1升及250毫升)，液体在减压下浓缩获得(I-10a)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.74(1H)，4.19(2H)，3.80(2H)，2.39(2H)。
中间体：(R)-2-(叔丁氧羰基)-3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(I-10b)
Figure BDA0000060116860000432
在苛刻无氧条件下，锌粉(72.7克，1.11摩尔)悬浮于无水N，N-二甲基甲酰胺(100毫升)，向经搅拌的溶液内添加三甲基硅烷氯(23毫升，0.18摩尔)(放热至55℃)。混合物搅拌20分钟，在该期间上清液变成褐色。允许混合物沉降，使用真空倾析去除上清液。活性锌粉以N，N-二甲基甲酰胺(4x50毫升)洗涤，至上清液溶剂变无色。
(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-碘丙酸甲酯(橡木产品公司，美国北卡罗莱纳州西哥伦比亚)(85克，0.26摩尔)在氩下溶解于N，N-二甲基甲酰胺，一次添加至活性锌粉并活跃搅拌。约5分钟后，混合物快速自我加热(21-30℃历约15秒)。停止搅拌，即刻施用冷却浴，允许放热反应停止于50℃。随着温度的平静，移开冷却浴，混合物于周围温度搅拌20分钟及允许其沉降。上清液注入(I-10a)(60克，0.26摩尔)及PdCl2(PPh3)2(5.44克，7.75毫摩尔)的预先制备的溶液内。金属固体以N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)洗涤，洗液添加至三氟甲磺酸酯/催化剂混合物，其于50℃搅拌隔夜。溶液在减压下浓缩及粗产物于水(500毫升)及于己烷(500毫升)中20％乙酸乙酯调成浆液。混合物经过滤及分配，水层以20％乙酸乙酯于己烷(500毫升)中再度萃取。合并的有机相以盐水(500毫升)洗涤，以硫酸镁干燥及在减压下浓缩。获得半粗产物呈自由流动的红褐色油(81克)，通过无水急速色谱法纯化两次(二氧化硅，乙酸乙酯及己烷类，2％至20％，接着于10％乙酸乙酯/己烷通过碳处理获得(I-10b)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ5.50(1H)，4.95(1H)，4.40(1H)，4.10(2H)，3.77(2H)，3.73(3H)，2.50(1H)，2.31(1H)，2.07(2H)，1.43(9H)。
中间体：(R)-2-(叔丁氧羰基)氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(I-10c)
Figure BDA0000060116860000441
在不锈钢高压锅内，22.83克(80.0毫摩尔)(I-10b)溶解于甲醇(150毫升)，向其中添加作为甲苯(10毫升)中浆液的5％Pd/C(2.3克)。高压锅内装入20巴氢气及反应混合物在室温搅拌2小时。混合物通过硅藻土过滤及滤液在减压下浓缩获得(I-10c)。产物未经进一步纯化即用于次一步骤。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.92(1H)，4.38(1H)，3.92(2H)，3.73(3H)，3.35(2H)，1.5-1.8(4H)，1.43(9H)，1.2-1.4(2H)。
中间体：(R)-2-氨基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(I-10d)
首先中间体(I-10c)(22.9克，80.0毫摩尔)悬浮于6N盐酸水溶液(200毫升)及于100℃加热隔夜。混合物冷却至室温及以20％乙酸乙酯/己烷(100毫升)萃取去除任何非期望的有机物。水相在减压下浓缩及与甲苯(2x200毫升)共同蒸馏，获得(I-10d)的盐酸盐，产率17.9克；108％(灰白色粉末，推定以水或甲苯湿润)：1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.49(3H)，3.79(3H)，3.19(2H)，2.44(1H)，1.4-1.9(5H)，1.12(2H)。其次，(I-10d)的盐酸盐(11.6克，55.3毫摩尔)及环氧异丁烷(5.33毫升)在4个Anton Paar 30毫升微波小瓶内悬浮于N，N-二甲基甲酰胺(120毫升)。混合物于100℃反应1小时及允许其冷却。使用乙酸乙酯(各50毫升)将混合物由小瓶中洗出，合并，并在额外量乙酸乙酯(总体积500毫升)中活跃搅拌10分钟，在该期间形成稠厚奶酪色悬浮液。固体经过滤出，使用刮匙压碎及于50℃于真空烤炉干燥隔夜获得中间体(I-10d)。
中间体：(R)-2-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸(I-10e)
Figure BDA0000060116860000452
中间体(I-10d)(7.68克，44.3毫摩尔)溶解于1N硫酸(140毫升)及在氩下冷却至0℃。将NaNO2(4.6克，66.45毫摩尔)呈于水(25毫升)的溶液逐滴导入混合物表面下方，整体搅拌隔夜。混合物以乙酸乙酯(100毫升)萃取。水相以另外的乙酸乙酯(5x100毫升)萃取。水相在氩下冷却至0℃，及再度添加浓硫酸(3.5毫升)及NaNO2(4.6克，66.45毫摩尔)作为水(25毫升)中的溶液及搅拌隔夜。混合物以乙酸乙酯(6x100毫升)萃取，如前述再度添加，搅拌隔夜及最后以乙酸乙酯(6x100毫升)萃取第三次。全部1800毫升有机层经合并及汽提获得化合物(I-10e)，产率7.0克(91％)呈有机油。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ4.20(1H)，3.92(2H)，3.39(2H)，1.7(2H)，1.6(2H)，1.27(2H)。
中间体：(R)-2-羟基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(I-10f)
Figure BDA0000060116860000461
中间体(I-10e)(9.0克，51毫摩尔)溶解于甲醇(100毫升)及搅拌。盐酸喷淋入混合物历15分钟(放热20℃至65℃)及全体回流7小时及允许其冷却。混合物汽提至约1/3体积，以水(100毫升)稀释及以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。有机相经汽提，粗产物通过干急速色谱法纯化(二氧化硅，乙酸乙酯及己烷类，10％至20％)获得3.8克(I-10f)。水相以乙酸乙酯(2x200毫升)再萃取，汽提及再纯化获得额外1.2克(I-10f)：1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ4.24(1H)，3.95(2H)，3.78(3H)，3.39(2H)，2.73(1H)，1.83(1H)，1.52-1.75(4H)，1.22-1.42(1H)。
中间体：(R)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基磺酰基氧)丙酸甲酯(I-10g)
Figure BDA0000060116860000462
中间体(I-10f)(1.21克，6.43毫摩尔)在氮下溶解于无水二氯甲烷(60毫升)。混合物于冰浴搅拌及添加二甲基吡啶(1.6毫升)。逐滴添加三氟甲磺酐(1.95毫升，11.6毫摩尔)，及反应搅拌60分钟然后以甲基叔丁基醚稀释，以3∶1盐水/1N盐酸洗三次。有机层以硫酸镁干燥，过滤，蒸发，并且在高度真空下干燥获得(I-10g)，其未经进一步纯化即用于随后反应。
中间体：(S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-10h)
Figure BDA0000060116860000471
4-(三氟甲基)-1H-咪唑(氟化学公司(Flourine Chemicals)，中国上海)(291毫克)在室温在氮下搅拌于20毫升无水THF。添加二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶液(1.96毫升，1.0M于THF)。50分钟后，添加中间体(I-10g)(685毫克)于10毫升无水THF的溶液。反应搅拌2小时。反应以饱和氯化铵淬灭及以盐水及乙酸乙酯稀释。水层经萃取，干燥，过滤，及然后浓缩。所得残余物经纯化(Combi-flash，Redi-sep40克，30％乙酸乙酯/庚烷梯度至100％乙酸乙酯/庚烷)获得(I-10h)：m/z  307.4(M+H)+。
中间体：5-(甲基磺酰基)-1H-四唑(I-11a)
Figure BDA0000060116860000472
向5-(甲基硫)-1H-四唑(300毫克，Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)于THF(15毫升)及水(15毫升)的已搅拌的溶液内加入过氧一硫酸钾(
Figure BDA0000060116860000473
杜邦特用化学品公司，美国纽泽西州深水市)(3.18克)。在室温搅拌5日后，反应混合物经过滤及滤饼以THF洗涤。滤液在真空减压下浓缩。粗产物NMR显示此为期望产物与起始物料的混合物，因此该混合物吸收于甲醇及以过氧一硫酸钾(杜邦特用化学品公司，美国纽泽西州深水市)处理。在室温搅拌5日后，反应混合物经过滤，滤饼以甲醇洗涤。滤液在减压下浓缩获得0.400克不纯产物(I-11a)，呈固体，其未经纯化即用于次一步骤；m/z 146.9(M-H)-。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(5-(甲基磺酰基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯(I-11b)
Figure BDA0000060116860000481
向200毫克(I-11a)于无水THF(10毫升)的经搅拌的溶液内，在氮下添加二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.276毫升，1M于THF)。搅拌40分钟后，逐滴添加中间体(I-1c)(414毫克)于无水THF(2毫升)的溶液。2小时后，反应以饱和氯化铵水溶液淬灭及以乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层以硫酸镁干燥及通过急速色谱法纯化(10克snap Biotage，0-10％甲醇于二氯甲烷)获得0.180克(I-11b)呈油状；m/z303.1(M+H)+。
中间体：(R)-2-氨基-3-(四氢呋喃-2-基)丙酸(I-12a)
Figure BDA0000060116860000482
在400毫升烧杯中，D-2-呋喃基丙氨酸(8.16克，52.6毫摩尔；肯印派士国际公司，伊利诺伊州乌德尔)于200毫升水中使用10％Pd/C(0.85克)调成浆液。烧杯置于2升不锈钢高压锅底部，装入20巴(290ps i)氢气及在室温搅拌5小时。TLC(1∶1∶1∶1∶1甲苯/丙酮/丁-1-醇/水/乙酸)显示剩余若干起始物料。反应再度装入氢气至20巴及在室温搅拌隔夜，随后TLC显示不再存在有起始物料。混合物通过硅藻土衬垫过滤(衬垫以2x200毫升水洗涤)，合并滤液经汽提获得(I-12a)呈褐色固体，其为非对映异构体的混合物(8.4克，52.8毫摩尔，100％)；1H NMR(400MHz，TFA-d)：δ4.60(2H)，4.12(2H)，2.58(1H)，2.40(2H)，2.1-2.35(4H)，1.89(2H)。
中间体：(R)-2-羟基-3-(四氢呋喃-2-基)丙酸(I-12b)
Figure BDA0000060116860000491
中间体(I-12a)(8.4克，52.8毫摩尔)溶解于1N硫酸(160毫升)及于冰/盐水浴冷却至0℃。亚硝酸钠(5.46克，79.2毫摩尔)作为水(20毫升)中的溶液滴流入溶液表面下方，混合物搅拌隔夜，徐缓温热至室温。混合物以乙酸乙酯(6x100毫升)萃取，TLC(TABWA)显示在每一个级分中产物朝向末端拖尾，水相的TLC显示剩余起始物料。水相冷却至3℃及徐缓再度添加浓硫酸(4.5毫升)，接着在-2℃添加于水(20毫升)中的另外的亚硝酸钠(5.46克，79.2毫摩尔)。混合物温热至室温隔夜，第二日早晨如前文说明萃取及再度添加又三次。终萃取物显示未含显著量产物，水相中并无显著起始物料。合并的有机相经汽提获得(I-12b)呈橙色油，其为非对映异构体的混合物(8.34克，52.0毫摩尔，98％)，通过NMR已知略微不纯：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.22(1H)，4.05(1H)，3.81(1H)，3.69(1H)，1.82-2.10(5H)，1.55(1H)。
中间体：(R)-2-羟基-3-(四氢呋喃-2-基)丙酸甲酯(I-12c)
Figure BDA0000060116860000492
中间体(I-12b)(4.23克，26.4毫摩尔)溶解于HPLC级甲醇(100毫升)，向其中添加1份Amberlyst-15(4.23克)，混合物搅拌72小时。整份经过滤及汽提，1H NMR显示只存在有产物。混合物经合并用于另外两次后续处理(1克，6.2毫摩尔I-12b及1.99克，12.4毫摩尔I-12b)。合并混合物通过硅藻土衬垫过滤，及衬垫以乙酸乙酯(2x100毫升)洗涤，合并的滤液经汽提获得粗产物呈黄色油(6.2克，35.6毫摩尔，79％)。粗产物通过柱色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)获得(I-12c)呈淡黄色油，其为非对映异构体混合物(3.9克，22.4毫摩尔，43％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.33(1H)，3.73(1H)，3.73(2H)，3.72(3H)，1.8-2.1(5H)，1.51(1H)。
中间体：(2R)-3-(四氢呋喃-2-基)-2-(三氟甲基磺酰基氧)丙酸甲酯(I-12d)
中间体(I-12c)(1.57克，9毫摩尔)添加至经氮气涤净的烧瓶内且溶解于18毫升无水二氯甲烷。温度调整至0℃，加入2，6-二甲基吡啶(1.8毫升，16毫摩尔)，接着逐滴添加三氟甲磺酐(2.48毫升，14.8毫摩尔)。此黄色溶液在0℃搅拌45分钟，随后添加***及以水与1N盐酸(pH＝1)的混合物洗涤。有机层以盐水洗涤，然后以硫酸镁干燥及浓缩获得3.40克(I-12d)，呈黄色油，其为非对映异构体的混合物。未经决定其特征继续进行反应。
中间体：(S)-3-(四氢呋喃-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-12e)
Figure BDA0000060116860000502
4-(三氟甲基)-1H-咪唑(397毫克，2.9毫摩尔)于无水THF(4毫升)在氮下搅拌，加入六甲基二硅氨烷化锂(2.90毫升，1M在THF中，2.9毫摩尔)。此在室温呈溶液搅拌90分钟随后逐滴添加中间体(I-12d)(900毫克，2.9毫摩尔)于3毫升无水THF的溶液。反应在室温呈混合物搅拌3小时。反应以饱和氯化铵溶液淬灭及以乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相以硫酸镁干燥，过滤及在减压下浓缩。残余物经层析(Isco，12克RediSep柱以30-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，获得370毫克(43％)(I-12e)，呈黄色固体其为非对映异构体的混合物；m/z 293.1(M+H)+。
中间体：(R)-2-羟基-3-(1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-13a)
Figure BDA0000060116860000511
在50毫升圆底瓶内，2R-缩水甘油酸甲酯(2.5克，24.5毫摩尔)及吡唑(4.17克，61.2毫摩尔)溶解于工业用甲基化酒精(25毫升)及回流5小时。取出0.2毫升样本，经汽提及通过1H NMR测试，显示全部2R-缩水甘油酸甲酯皆已经耗尽。允许反应冷却，汽提及与甲醇(20毫升)共同蒸馏。粗产物黄色油(6.67克)与得自先前实验的130毫克粗产物合并，通过柱色谱法纯化(20％-50％乙酸乙酯/己烷)。收集二个级分及通过NMR分析，一次点物料含有约5％吡唑，及二次点含有约27％。二个级分再度分开纯化获得(I-13a)呈黄色油。(2.6克，15.2毫摩尔，62％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.50(1H)，7.42(1H)，6.24(1H)，4.55(1H)，4.47(2H)，3.77(3H)。
中间体：(R)-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基磺酰基氧)丙酸甲酯(I-13b)
Figure BDA0000060116860000521
中间体(I-13a)(800毫克，4.7毫摩尔)称重入烧瓶内，及在氮下溶解于无水二氯甲烷(60毫升)。混合物于冰浴搅拌，添加2，6-二甲基吡啶(1.2毫升，10毫摩尔)。逐滴添加三氟甲磺酐(1.4毫升，8.5毫摩尔)，及反应搅拌60分钟，以甲基叔丁基醚(50毫升)稀释，及以3∶1盐水：盐酸洗三次。有机层以硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，并且在高度真空下干燥获得(I-13b)呈浅褐色油(1.42克，4.7毫摩尔，100％)。化合物呈粗产物用于次一步骤；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(1H)，7.47(1H)，6.27-6.37(1H)，5.50-5.54(1H)，4.56-4.85(2H)，3.88(3H)。
中间体：(S)-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-13c)
Figure BDA0000060116860000522
4-(三氟甲基)-1H-咪唑(640毫克，4.7毫摩尔)在室温在氮下在无水THF(30毫升)中搅拌。添加六甲基二硅氨烷化锂(1M在THF中，4.2毫升，4.2毫摩尔)。45分钟后，添加中间体(I-13b)(1.42克，4.7毫摩尔)在无水THF(20毫升)中的溶液。反应搅拌12小时。反应以饱和氯化铵淬灭及以盐水及乙酸乙酯萃取。添加足量水溶解沉淀的盐类。水层以乙酸乙酯萃取，合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤及在减压下浓缩。残余物通过二氧化硅凝胶色谱法纯化，以100％庚烷梯度至80％乙酸乙酯/庚烷洗脱。适当的级分经合并，蒸发，并且在高度真空下干燥，获得(I-13c)呈黄色油(689毫克，2.39毫摩尔，57％)。m/z289.2(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-N-(5-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)吡嗪-2-基)-2-(4-三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺(I-14a)
Figure BDA0000060116860000531
向(I-8b)(167毫克，0.605毫摩尔)在3毫升无水二氯甲烷的溶液内，在0℃逐滴添加草酰氯(0.129毫升，1.45毫摩尔)，接着添加2滴N，N-二甲基甲酰胺。此在0℃搅拌5分钟，然后在室温搅拌60分钟，随后在减压下浓缩。添加1，2-二氯乙烷及浓缩确保全部草酰氯皆已经被去除。然后此残余物溶解于3毫升无水二氯甲烷及调整至0℃。在分开的小瓶内，(S)-5-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)吡嗪-2-胺(118毫克，0.605毫摩尔)，如Chen等人US 2004/0147748制备合并二氯甲烷(2毫升)及吡啶(0.147毫升，1.82毫摩尔)。然后胺溶液添加至酰氯溶液。允许冰浴熔解，反应搅拌15小时。反应混合物以二氯甲烷(50毫升)及1N盐酸(5毫升)稀释，分离各层，水层以二氯甲烷萃取。合并的有机层以硫酸镁干燥及通过二氧化硅凝胶色谱法纯化(12克Snap Biotage，庚烷/乙酸乙酯)获得不纯的期望物料的三个级分。经合并，以二氯甲烷稀释，以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤及以硫酸镁干燥。此经过滤及在真空下浓缩获得76毫克(I-14a)呈油状；m/z 454.1(M+H)+。
中间体：3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***(I-15a)
Figure BDA0000060116860000541
肼一水合物(4.8克，96毫摩尔)溶解于工业用甲基化酒精(160毫升)及冷却至0℃，随后逐滴添加三氟乙酸乙酯(14克，100毫摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)。然后所得反应混合物温热至周围温度及搅拌1小时。在此时间后，在真空下去除溶剂，残余物再溶解于工业用甲基化酒精(100毫升)。然后添加乙酸甲脒(9.9克，95毫摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)，及反应混合物加热至80℃历2.5小时。然后反应冷却至周围温度及在真空下去除溶剂。然后在残余物内添加碳酸氢钠(水溶液)(100毫升)，产物以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取，以硫酸镁干燥，过滤及在真空下去除溶剂。然后粗产物通过急速色谱法纯化(1∶3己烷/乙酸乙酯)，获得约10克淡桃红色油，该油于放置隔夜时结晶。然后晶体经过滤，以己烷洗涤，在烤炉中干燥隔夜获得(I-15a)呈无色晶体(8.73克，66％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.81(1H)。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酸甲酯(I-15b)
Figure BDA0000060116860000542
中间体(I-15a)(248毫克，1.8毫摩尔)在氩下溶解于无水THF(20毫升)，及添加六甲基二硅氨烷化锂(1M在THF中，1.62毫升，1.62毫摩尔)。然后反应混合物在周围温度搅拌30分钟，随后添加中间体(I-1c)(550毫克，1.8毫摩尔)在THF(20毫升)中的溶液，所得反应混合物在周围温度搅拌16小时。其后，反应通过在0℃添加氯化铵(水溶液)(10毫升)淬灭，产物以乙酸乙酯(2x40毫升)萃取，以硫酸镁干燥，过滤及在真空下去除溶剂。然后粗产物通过急速色谱法纯化(2∶1己烷/乙酸乙酯)获得(I-15b)呈无色油(198毫克，42％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(1H)，5.10(1H)，3.78(3H)，2.28-2.16(2H)，1.83-1.76(1H)，1.74-1.47(6H)，1.21-1.04(2H)。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酸(I-15c)
Figure BDA0000060116860000551
6N盐酸(10毫升)添加至中间体(I-15b)(380毫克，1.30毫摩尔)，混合物温热至95℃16小时然后允许其冷却。添加固体碳酸钾将pH调整至约4。混合物以水及以乙酸乙酯稀释。水层以乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并且在高度真空下干燥获得(I-15c)；m/z 277.9(M+H)+。
中间体：(R)-3-环己基-2-(三氟甲基磺酰基氧)丙酸甲酯(I-16a)
Figure BDA0000060116860000552
向含D-环己基丙氨酸盐酸盐(10克，48毫摩尔；肯印派士国际公司，伊利诺伊州乌德尔)的100毫升圆底瓶内添加2N硫酸(50毫升)，及经搅拌的溶液冷却至0℃。此溶液内以5分钟时间逐滴添加亚硝酸钠(5克，72.2毫摩尔)在水(5毫升)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌3小时，然后允许浴熔解及回复至室温隔夜。溶液转移至分液漏斗，以甲基叔丁基醚萃取两次。合并的有机层以硫酸镁干燥及浓缩，获得6克产物与起始物料的混合物呈浅色油。水层置于原先圆底瓶内加入另外4毫升浓硫酸。冷却至0℃后，添加亚硝酸钠(2克)在水(0.5毫升)中的溶液。反应在0℃搅拌数小时随后允许其徐缓来室温隔夜及在室温搅拌16小时。6克混合物溶解于2N硫酸(50毫升)，经搅拌的溶液冷却至0℃。于此溶液内以5分钟时间逐滴添加亚硝酸钠(2.5克，36.1毫摩尔)在水(5毫升)中的溶液。反应混合物在0℃搅拌3小时，然后允许浴熔解及来到室温隔夜。二反应混合物经合并及移转至分液漏斗然后以甲基叔丁基醚萃取两次。合并的有机相以硫酸镁干燥及浓缩获得(I-16a)(4.8克)呈浅色油；m/z 171.1(M-H)-。
中间体：(R)-3-环己基-2-羟丙酸甲酯(I-16b)
Figure BDA0000060116860000561
向中间体(I-16a)(6.3克，36.58毫摩尔)在无水甲醇(50毫升)中的溶液内逐滴添加亚磺酰氯(4.0毫升，54.9毫摩尔)，然后反应回流60分钟。然后冷却及在真空下浓缩。残余物分配于乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠。水层以乙酸乙酯萃取，合并的有机层以硫酸镁干燥，过滤及蒸发获得粗产物油。粗产物以二氧化硅凝胶色谱法纯化(Biotage40+M，以0-30％(3CV)，30％(3CV)，30-100％(1CV)，100％(2CV)乙酸乙酯/庚烷洗脱)获得(I-16b)(2.4克)呈无色油：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.12-4.34(1H)，3.77(3H)，2.45-2.72(1H)，1.80(1H)，1.42-1.75(7H)，1.04-1.35(3H)，0.71-1.01(2H)。
中间体：(R)-3-环己基-2-(三氟甲基磺酰基氧)丙酸甲酯(I-16c)
Figure BDA0000060116860000571
2，6-二甲基吡啶(0.354毫升，3.04毫摩尔)添加至在0℃以氮气涤净的烧瓶内，烧瓶内含有于无水二氯甲烷(7毫升)中的中间体(I-16b)(298毫克，1.6毫摩尔)。向其中添加二(三氟甲磺酸)酐(0.469毫升，2.72毫摩尔)及搅拌40分钟。溶液观察为浅黄色。反应混合物经浓缩及吸收于***。以盐水洗涤(3次)及以1N盐酸水溶液洗涤(3次)。有机层以硫酸钠干燥，过滤及浓缩获得(I-16c)(509毫克)；m/z319.0(M+H)+。
中间体：(S)-3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-16d)
4-(三氟甲基)-1H-咪唑(204毫克，1.50毫摩尔)吸收于无水THF及以氮气扫除。向其中添加六甲基二硅氨烷化锂(1.50毫升，1.15毫摩尔，1M于THF)及反应在室温呈溶液搅拌40分钟。40分钟后，逐滴添加于2毫升无水THF的中间体(I-16c)(478毫克，1.28毫摩尔)。在室温搅拌2小时，此时反应转为深黄色。2小时后，反应混合物以饱和氯化铵水溶液淬灭。添加乙酸乙酯及物料移转至分液漏斗。有机层以1M盐酸水溶液(3次)、水(3次)、碳酸氢钠水溶液及盐水(2次)洗涤。有机层以硫酸钠干燥，过滤及浓缩成粗产物残余物。粗产物的纯化使用combi flash/isco伴侣(companion)***(二氧化硅，使用0-60％乙酸乙酯/庚烷梯度)进行获得(I-16d)呈黄色油；m/z 305.0(M+H)+。
中间体：(S)-6-(3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯(I-16e)
中间体(I-28a)(272毫克，1.19毫摩尔)吸收于4毫升甲苯。观察胺为不溶性。二甲基氯化铝(1.19毫升，1.19毫摩尔)添加至此混合物。固体经溶解及溶液观察得为亮黄/绿色。于1分钟内，将溶液添加至50℃中间体(I-16d)(250毫克，0.822毫摩尔)于3毫升甲苯的溶液。此黄色溶液于50℃搅拌2小时，然后加入另外0.3当量二甲基氯化铝及搅拌又1小时。中止加热及添加饱和罗谢尔盐水溶液(15毫升)及搅拌0.5小时。使用15毫升乙酸乙酯来移转至分液漏斗。有机层以水(3次)及盐水(2次)洗涤。有机层以硫酸钠干燥，过滤，及浓缩成粗产物残余物。粗产物的纯化使用combi flash/isco伴侣***以0-50％乙酸乙酯/庚烷梯度进行，获得(I-16e)呈澄清泡沫体；m/z 501.0(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-17a)
Figure BDA0000060116860000582
向2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(凯瑞契美国公司(ChireachUSA LLC)，加州圣地亚哥)(197毫克，1.3毫摩尔)于无水THF(8毫升)的经搅拌的溶液内，在氮下添加六甲基二硅氨烷化锂溶液(1.24毫升，1M于己烷类，1.24毫摩尔)。在室温搅拌45分钟后，逐滴添加中间体(I-1c)(400毫克，1.32毫摩尔)于8毫升无水THF的溶液及在室温持续搅拌4小时。然后以饱和氯化铵水溶液淬灭及以乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤及浓缩。所得残余物通过急速色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯，0％至50％)获得(I-17a)，47％产率；m/z 305.4(M+H)+。
中间体：(S)-6-(3-环戊基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯(I-17b)
Figure BDA0000060116860000591
中间体(I-28a)吸收于3毫升甲苯。观察胺为不溶性。二甲基氯化铝(0.44毫升，1.0M于己烷类，1.19毫摩尔)添加至此混合物。固体经溶解及溶液观察得为亮黄/绿色。于1分钟内，将溶液添加至50℃中间体(I-17a)于2毫升甲苯的溶液。此黄色溶液于50℃搅拌2小时，然后加入又0.3当量1.0M二甲基氯化铝并且搅拌又1小时。反应在1小时内冷却至室温然后加入饱和罗谢尔盐水溶液(15毫升)并且搅拌0.5小时。使用15毫升乙酸乙酯来将物料移转至分液漏斗。有机层以水(3次)和盐水(2次)顺序地洗涤。有机层以硫酸钠干燥，过滤，并且减压下浓缩成粗产物残余物。粗产物残余物通过二氧化硅凝胶色谱法纯化(20-80％乙酸乙酯/庚烷)获得(I-17b)；m/z 501.4(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-18a)
Figure BDA0000060116860000601
向4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(莱昂科学公司(RyanScientific Inc.)，北卡罗莱纳州琵桑山)(197毫克，1.3毫摩尔)在无水THF(8毫升)中的经搅拌的溶液内，在氮下添加六甲基二硅氨烷化锂溶液(1.24毫升，1M在己烷类中，1.24毫摩尔)。在室温搅拌45分钟后，逐滴添加中间体(I-1c)(400毫克，1.32毫摩尔)在8毫升无水THF中的溶液并且在室温持续搅拌4小时。然后以饱和氯化铵水溶液淬灭并且以乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物以硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。所得残余物通过急速色谱法纯化(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯0％至50％)获得(I-18a)，70％产率；m/z 305.4(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-18b)
Figure BDA0000060116860000602
6N盐酸(2毫升)添加至中间体(I-18a)(89毫克，0.29毫摩尔)，并且混合物温热至95℃历16小时然后允许其冷却。添加固体碳酸钾将pH调整至约3。沉淀沉降出。添加乙酸乙酯，并且混合物搅拌至全部皆溶解为止。水层以乙酸乙酯萃取一次。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并且在高度真空下干燥获得不纯产物(I-18b)，带有若干起始物料存在；m/z 290.9(M+H)+。
中间体：(2S)-3-环戊基-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙酰胺(I-19a)
Figure BDA0000060116860000611
中间体(I-18b)(150毫克，0.54毫摩尔)于二氯甲烷在氮下以草酰氯(0.1毫升，1.1毫摩尔)及1滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应搅拌1小时然后浓缩。残余物溶解于二氯甲烷，以氨于二
Figure BDA0000060116860000612
烷(0.5M，3毫升)处理。所得混合物加盖并且搅拌隔夜。反应混合物经浓缩获得(I-19a)(80毫克，54％)；m/z 276.1(M+H)+。
中间体：3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑(I-20a)
4，4，4-三氟丁-2-酮(2.0克，16毫摩尔；阿法埃塞(Alfa Aesar)，麻州沃尔丘)及1，1-二甲氧-N，N-二甲基甲胺(4.2毫升，32毫摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)在甲苯(13毫升)中的溶液回流搅拌4小时。反应经冷却并且混合物在真空下浓缩。粗产物残余物吸收在乙醇(13毫升)中并添加肼(3.7毫升)。混合物在室温搅拌隔夜，随后在真空下浓缩。残余物再溶解于乙酸乙酯并且以水洗涤。水层再以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤并且浓缩获得不纯产物(I-20a)呈红色油(1.28克)。此未经进一步纯化即供继续反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(1H)，2.42(3H)。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-20b)，(S)-3-环戊基-2-(5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯(I-20c)
Figure BDA0000060116860000621
中间体(I-20a)(150.1毫克，1.00毫摩尔)在室温在氮下在5毫升无水THF中搅拌。逐滴添加六甲基二硅氨烷化锂溶液(1.0M在THF中，0.91毫升，0.909毫摩尔)。50分钟后，添加中间体(I-1c)(304毫克，1.00毫摩尔)在1毫升无水THF中的溶液。反应搅拌3小时。反应以饱和氯化铵水溶液淬灭并且以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层经浓缩并且通过二氧化硅凝胶色谱法纯化(ISCO12克，乙酸乙酯/庚烷30-100％)获得(I-20b)与(I-20c)的混合物，呈黄色油(153毫克)；m/z  304.9(M+H)+。
中间体：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酰氯(I-21a)
Figure BDA0000060116860000622
亚磺酰氯(225毫克，1.89毫摩尔)添加至实例48化合物(150毫克，0.387毫摩尔)在二氯甲烷(1.5毫升)中的溶液，并且反应在室温搅拌1小时。一整份在甲醇中的LCMS显示约67％甲酯。向反应混合物内添加又25微升亚磺酰氯，在室温搅拌又30分钟。蒸发去除溶剂获得157毫克(100％)(I-21a)，呈灰白色固体。在甲醇中的LCMS产生甲酯获得m/z 395.9(M+H)+。
中间体：5-氨基吡嗪-2-甲酸苄酯(I-22a)
Figure BDA0000060116860000631
5-氨基吡嗪-2-甲酸(493毫克，3.54毫摩尔；(Ark Pharm，Inc.，伊利诺伊州利伯提维尔)在室温在氮下于无水N，N-二甲基甲酰胺(3.0毫升)搅拌。添加固体碳酸钾(742毫克，5.37毫摩尔)，接着添加苄基溴(0.43毫升，3.6毫摩尔)。混合物搅拌22小时然后以乙酸乙酯及水稀释。分离各层，水层以乙酸乙酯萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。残余物通过二氧化硅色谱法纯化，使用40克预先填充的柱，以乙酸乙酯洗脱。产物级分经组合，蒸发并且在高度真空下干燥获得(I-22a)(161.2毫克，0.70毫摩尔，20％)：m/z229.9(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酸(I-23a)
Figure BDA0000060116860000632
6N盐酸(4毫升)添加至中间体(I-4a2)(189毫克，0.629毫摩尔)并且混合物温热至95℃16小时，然后允许其冷却至室温。添加固体碳酸钾将pH调整至约3。添加乙酸乙酯，混合物搅拌至全部皆溶解。水层以乙酸乙酯萃取1次。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并且在高度真空下干燥获得(I-23a)；m/z 286.8(M+H)+。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(I-24a)
Figure BDA0000060116860000641
6N盐酸(1毫升)添加至中间体(I-7a3)(50毫克，0.17毫摩尔)并且混合物温热至95℃16小时，然后允许其冷却至室温。添加固体碳酸钾将pH调整至约3。添加乙酸乙酯，混合物搅拌至全部皆溶解。水层以乙酸乙酯萃取1次。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并且在高度真空下干燥获得(I-24a)；m/z 284.9(M-H)-。
中间体：6-氨基吡啶-3-基膦酸二乙酯(I-25a)
Figure BDA0000060116860000642
2-氨基-5-溴吡啶(5克，0.029摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)，磷酸二乙酯(5.02克，0.036摩尔)，三乙基胺(4.4克，0.043摩尔)，Pd(OAc)2(0.78克，3.4毫摩尔)，三苯基膦(2.28克，8.7毫摩尔)在乙醇(100毫升)中的混合物在氮下回流14小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。所得混合物经过滤，滤液在真空下浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化，获得(I-25a)(4.3克，64.4％)呈白色固体；m/z 231.3(M+H)+。
中间体：酰亚胺二碳酸，N-(5-甲基-2-吡啶基)-C，C’-二(1，1-二甲基乙基)酯(I-26a)
Figure BDA0000060116860000651
向化合物2-氨基-5-甲基吡啶(10.0克，0.092摩尔)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液内在0℃逐滴添加二异丙基乙基胺(23.86克，0.185毫摩尔)。添加后，(Boc)2O(50.4克，0.231摩尔)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液添加至该混合物，接着添加N，N-二甲基氨基吡啶(11.3克，0.092摩尔)，所得混合物在室温搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。混合物以氯化铵水溶液(50毫升)洗涤，残余物以二氯甲烷(50毫升x 3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥及在真空下蒸发，残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得(I-26a)(11.4克，40％)呈白色固体。
中间体：酰亚胺二碳酸，N-[5-(溴甲基)-2-吡啶基]-，C，C’-二(1，1-二甲基乙基)酯(I-26b)
Figure BDA0000060116860000652
中间体(I-26a)(5克，0.016摩尔)，N-溴琥珀酰亚胺(2.9克，0.016摩尔)，过氧化苯甲酰(0.37克，0.0016摩尔)在四氯化碳(70毫升)中的混合物回流12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)指示反应并未完全。反应混合物经过滤及滤液在真空下浓缩。残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得(I-26b)(3.1克，49.5％)呈白色固体。
中间体：酰亚胺二碳酸，N-[5-[(二乙氧膦基)甲基]-2-吡啶基]-，C，C’-二(1，1-二甲基乙基)酯(I-26c)
Figure BDA0000060116860000661
中间体(I-26b)(4.0克，0.01摩尔)，亚磷酸三乙酯(5.2克，31.2毫摩尔)在THF(100毫升)中的混合物回流72小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应并未完全。反应混合物在真空下浓缩并且残余物于二氧化硅通过色谱法纯化，获得(I-26c)(4.4克，95.6％)呈油状。
中间体：(6-胺吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯(I-26d)
Figure BDA0000060116860000662
中间体(I-26c)(4.7克，0.011毫摩尔)及三氟乙酸(14毫升)于二氯甲烷(60毫升)的混合物在室温搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0∶1)指示反应完全。反应混合物以碳酸氢钠水溶液(100毫升)洗涤。混合物以二氯甲烷(20毫升x 3)萃取。合并的有机相经浓缩获得(I-26d)(1.8克，69.7％)呈白色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(1H)，7.37(1H)，6.40(1H)，4.33(2H)，3.98(4H)，2.90(2H)，1.20(6H)。
中间体：3-硝基-1H-吡唑(I-27a)
Figure BDA0000060116860000671
1-硝基-1H-吡唑(4.23克，37.4毫摩尔；橡木产品公司，北卡罗莱纳州西哥伦比亚)在苄腈(42毫升)中的溶液加热至回流2小时。冷却至45℃后，开始沉淀的反应混合物导入175毫升己烷类内。白色固体沉淀。通过真空过滤收集，以己烷重复清洗并且在高度真空下干燥获得3.85克(91％)(I-27a)呈白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.90(1H)，8.01(1H)，7.01(1H)。
中间体：3-硝-1H-吡唑(I-27b)
Figure BDA0000060116860000672
中间体(I-27a)(830毫克，7.0毫摩尔)在厚壁反应管内溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)。添加碳酸钾(1.408克，10.19毫摩尔)及二甲基环氧乙烷(1.016克，14.09毫摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)，试管以特氟隆(teflon)螺帽密封及伴随搅拌加热至100℃历1小时。冷却至室温后，反应以水(40毫升)稀释及以乙酸乙酯(3x30毫升)萃取。合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤及蒸发。粗产物通过二氧化硅凝胶急速色谱法纯化(50-60％乙酸乙酯/庚烷历40分钟)获得985毫克(76％)(I-27b)呈澄清无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(1H)，6.90(1H)，4.17(2H)，2.11(1H)，1.23(6H)。
中间体：1-(2-甲基-2-(三乙基甲硅烷基氧)丙基)-3-硝-1H-吡唑(I-27c)
Figure BDA0000060116860000681
中间体(I-27b)(948毫克，5.12毫摩尔)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(25毫升)及于冰浴冷却至0℃。向其中添加氯三乙基硅烷(0.945毫升，5.63毫摩尔)及咪唑(871毫克，12.8毫摩尔)。混合物在0℃搅拌及然后允许其徐缓温热至室温并搅拌2日。反应以乙酸乙酯(75毫升)稀释及以盐水(50毫升)洗涤。水层以乙酸乙酯(2x75毫升)萃取，合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤，蒸发，然后通过二氧化硅凝胶急速色谱法纯化(5-25％乙酸乙酯/庚烷类经40分钟)获得1.133克(I-27c)呈澄清无色油；m/z 300.0(M+H)+。
中间体：1-(2-甲基-2-(三乙基甲硅烷基氧)丙基)-1H-吡唑-3-胺(I-27d)
Figure BDA0000060116860000682
在Parr振摇器瓶内放置10％钯/活性碳(145毫克)及乙醇(10毫升)接着放置中间体(I-27c)(1.125克，0.65毫摩尔)在乙醇(40毫升)中的溶液。然后瓶置于Parr振摇器上于40psi氢压历时1小时。然后反应通过硅藻土衬垫过滤及以乙醇洗涤。在真空下浓缩获得981毫克(96.9％)(I-27d)呈澄清淡绿色油；m/z 270.0(M+H)+。
中间体：6-氨基烟酸苄酯(I-28a)
Figure BDA0000060116860000683
向6-氨基烟酸(100克，0.72摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)在N，N-二甲基甲酰胺(700毫升)中的经搅拌的悬浮液内添加碳酸钾(150克，1.08摩尔)伴以活跃机械搅拌，反应搅拌10分钟随后逐份添加苄基溴(95毫升，0.80摩尔)。反应在室温搅拌隔夜，然后固体经过滤出及以乙酸乙酯彻底洗涤，在真空下去除溶剂。滤饼溶解于水及以乙酸乙酯萃取。蒸发去除N，N-二甲基甲酰胺后，残余物与乙酸乙酯萃取物(总体积2升乙酸乙酯)合并，及合并的有机萃取物以盐水(5x500毫升)洗涤，脱水(硫酸镁)及在减压下去除溶剂。粗产物使用1∶1***∶己烷回流30分钟然后过滤出固体(温热)，以***∶己烷(1∶1)洗涤及干燥。固体由热甲苯沉淀(要求热过滤来去除二苄基化物质)并干燥获得(I-28a)(107.2克，65％)呈灰白色固体；1H NMR(DMSO-d6)：δ8.50(1H)，7.82(1H)，7.34-7.29(5H)，6.84(2H)，6.43(1H)，5.23(2H)；m/z 229.4(M+H)+。
中间体：5-溴吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(I-29a)
Figure BDA0000060116860000691
向2-氨基-5-溴吡啶(8.65克，50毫摩尔)在THF(100毫升)中的溶液在0℃在氮下添加六甲基二硅氨烷化锂(105毫升，105毫摩尔)。添加后，混合物在0℃搅拌30分钟。此时，添加(BOC)2O(12克，55毫摩尔)至反应混合物并且混合物在0℃搅拌又30分钟。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)指示反应完全。反应混合物以1N盐酸(20毫升)洗涤，残余物以乙酸乙酯(50毫升x 3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空下蒸发。残余物于二氧化硅通过色谱法纯化，获得(I-29a)(8克，58.6％)呈白色固体。
中间体：亚膦酸丁酯(I-29b)
Figure BDA0000060116860000692
亚磷酸氢苯铵(20克，0.131摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)及正硅酸叔丁酯(28.23克，0.088摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)在THF(400毫升)中的混合物在氮下回流12小时。所得混合物经冷却获得呈溶液的(I-29b)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。
中间体：甲基亚膦酸丁酯(I-29c)
向粗产物中间体(I-29b)(400毫升THF溶液，0.131摩尔)的溶液内，在-78℃在氮下逐滴添加甲基碘(12.44克，0.087摩尔)及正丁基锂(42毫升，0.105摩尔)。添加后，反应混合物徐缓温热至室温。所得混合物在室温搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。混合物以碳酸氢钠水溶液(50毫升)洗涤，并且残余物以乙酸乙酯(50毫升x3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，在真空下蒸发。残余物于二氧化硅通过色谱法纯化，获得(I-29c)(4.3克，24％)呈油状；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(0.5H)，6.48(0.5H)，3.88-4.09(2H)，1.59-1.66(2H)，1.45-1.53(3H)，1.32-1.44(2H)，0.84-0.90(3H)。
中间体：5-(乙氧(甲基)磷酰基)吡啶-2-基氨基甲酸叔丁酯(I-29d)
Figure BDA0000060116860000702
中间体(I-29c)(2.7克，19.8毫摩尔)，中间体(I-29a)(5.4克，19.8毫摩尔)，三乙基胺(3.0克，29.7毫摩尔)，Pd(OAc)2(0.533克，2.38毫摩尔)，及三苯基膦(1.56克，5.94毫摩尔)于乙醇(100毫升)的混合物在氮下回流18小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩，残余物以水洗涤及以乙酸乙酯(50毫升x3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，及在真空下蒸发。残余物于二氧化硅通过色谱法纯化，获得(I-29d)(1.8克，30.4％)呈油状。
中间体：6-氨基吡啶-3-基(甲基)亚膦酸乙酯(I-29e)
Figure BDA0000060116860000711
中间体(I-29d)(1.8克，0.006摩尔)及三氟乙酸(20毫升)于二氯甲烷(30毫升)的混合物在室温搅拌12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)指示反应完全。反应混合物以饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)洗涤，混合物以二氯甲烷(20毫升x3)萃取。合并的有机相经浓缩获得(I-29e)(1.1克，91.7％)呈浅黄色固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.26-8.27(1H)，7.73-7.79(1H)，6.57-6.60(1H)，5.88(2H)，3.96-4.06(1H)，3.77-3.85(1H)，1.56-1.60(3H)，1.18-1.25(3H)。
中间体：6-((S)-3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基(甲基)亚膦酸乙酯(I-29f)
Figure BDA0000060116860000712
向中间体(I-8c)(0.6克，2.06毫摩尔)于二氯甲烷(20毫升)的溶液内，在室温添加中间体(I-29f)(0.41克，2.06毫摩尔)及三乙基胺(0.89毫升，6.18毫摩尔)，并且混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩，残余物于二氧化硅通过色谱法纯化，获得(I-29f)(250毫克，26.6％)呈油状；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.98(1H)，8.61(1H)，8.22(1H)，8.00(1H)，7.71(1H)，7.51(1H)，5.05(1H)，4.07(1H)，3.82(1H)，2.14(2H)，1.39-1.78(10H)，1.01-1.33(5H)。
中间体：2，2-二甲基-2，3-二氢苯并[e][1，3]二
Figure BDA0000060116860000721
嗪-4-酮(I-30a)
Figure BDA0000060116860000722
向水杨酰胺(20.0克，0.146摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)于2，2-二甲氧丙烷(300毫升)的溶液内添加对甲苯磺酸吡啶鎓(11.0克，0.044摩尔)及然后加热至回流历时2小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)指示反应完全。去除溶剂，然后残余物吸收于乙酸乙酯(150毫升)。溶液以碳酸氢钠洗两次及以盐水洗一次。有机层经干燥及在减压下浓缩获得(I-30a)(26.0克，产率：93.4％)呈黄色固体，其未经任何纯化即用于下一步骤。
中间体：4-氯-2，2-二甲基-2H-苯并[e][1，3]嗪(I-30b)
Figure BDA0000060116860000724
向中间体(I-30a)(42.0克，0.237摩尔)于POCl3(200毫升)的溶液内添加五氯化磷(71.95克，0.356摩尔)及在室温搅拌1小时。然后混合物加热至回流隔夜。于大气压下通过蒸馏去除溶剂，残余物在减压下蒸馏(85℃至86℃，2.5毫米汞柱)获得粗产物(I-30b)(10.2克，产率：22.7％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55-7.62(1H)，7.37-7.42(1H)，6.95-7.01(1H)，6.80-6.85(1H)，1.60-1.70(6H)。
中间体：(1-氧-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(I-30c)
Figure BDA0000060116860000731
3-吡啶基乙酸乙酯(10.0克，0.061摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)及间氯过氧苯甲酸(36.87克，0.182摩尔)于二氯甲烷(300毫升)的溶液在室温搅拌隔夜。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)指示反应完全。反应混合物以亚硫酸钠淬灭及然后在减压下去除溶剂获得粗产物。粗产物于二氧化硅通过色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝60∶1→30∶1→20∶1)，获得粗产物(I-30c)(15.2克，通过LC-MS 40.5％纯度)呈固体。
中间体：2-(6-(2，2-二甲基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]
Figure BDA0000060116860000732
嗪-3(4H)-基)吡啶-3-基)乙酸乙酯(I-30d)
Figure BDA0000060116860000733
中间体(I-30c)(10.0克，55.19毫摩尔)及中间体(I-30b)(10.0克，46.36毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(100毫升)的溶液回流加热3日。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)指示反应完全。在减压下去除溶剂获得粗产物(I-30d)(11.0克，产率：69％)呈油状，其未经任何纯化即用于次一步骤。
中间体：2-(6-胺吡啶-3-基)乙酸盐酸盐(I-30e)
中间体(I-30d)(11.0克，0.0324摩尔)于浓盐酸(75毫升)的溶液回流隔夜。在减压下去除溶剂。残余物通过冻干获得粗产物中间体(I-30e)(11.0克)呈固体，其未经任何纯化即用于次一步骤。
中间体：2-(6-胺吡啶-3-基)乙酸甲酯(I-30f)
Figure BDA0000060116860000741
向中间体(I-30e)(11.0克，72.36毫摩尔)于无水甲醇(80毫升)的溶液内添加浓硫酸(1.6毫升)及加热至回流隔夜。LC-MS指示反应完全。反应混合物以饱和碳酸氢钠碱化至pH 8.0及以乙酸乙酯(30毫升x3)萃取。合并的有机层经干燥及在真空下浓缩获得粗产物，粗产物通过制备性HPLC纯化获得(I-30f)(2.2克，产率：18％)呈白色固体；1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.78-7.82(1H)，7.40-7.50(1H)，6.59-6.62(1H)，3.69-3.78(3H)，3.50-3.60(2H)；m/z 167.3(M+H)+。
中间体：(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸甲酯(I-30g)
Figure BDA0000060116860000742
向中间体(I-8c)(0.33克，1.12毫摩尔)于二氯甲烷(20毫升)的溶液内在室温添加中间体(I-30f)(0.223克，0.9毫摩尔)及三乙基胺(0.48毫升，3.36毫摩尔)，并且混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩，并且残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得(I-30h)(220毫克，46.4％)呈油状；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.29(1H)，8.12(1H)，8.00(1H)，7.77(1H)，7.45(1H)，5.21(1H)，3.74(5H)，2.25(2H)，1.80(1H)，1.70(1H)，1.68(3H)，1.58(2H)，1.35(1H)，1.22(1H)。
中间体：2-甲基-2-(1-氧-吡啶-3-基)-丙酸乙酯(I-31a)
Figure BDA0000060116860000751
向中间体(I-30c)(15.2克，0.084摩尔)于THF(250毫升)的溶液内于-20℃徐缓添加叔丁氧化钾(18.81克，0.168毫摩尔)并且搅拌30分钟。逐滴添加甲基碘(23.86克，0.168摩尔)以维持-20℃至-15℃的内部温度。然后混合物在0℃搅拌12小时。LC-MS指示反应完全。反应混合物导入冰水(150毫升)及乙酸乙酯(150毫升)内。有机层经分离并且水相以乙酸乙酯(100毫升x2)萃取。合并的有机层以硫酸钠干燥，并且在减压下浓缩获得粗产物，其通过制备性HPLC纯化获得(I-31a)(4.0克，产率：23％)呈油状；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.40-8.47(1H)，8.30-8.37(1H)，7.70-7.80(1H)，7.52-7.61(1H)，4.08-4.15(2H)，1.52-1.63(6H)，1.12-1.20(3H)。
中间体：2-(6-(2，2-二甲基-4-氧代-2H-苯并[e][1，3]
Figure BDA0000060116860000752
嗪-3(4H)-基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(I-31b)
中间体(I-31a)(4.0克，0.019摩尔)和中间体(I-30b)(3.135克，0.016摩尔)于1，2-二氯乙烷(50毫升)的溶液回流加热3日。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝15∶1)指示反应完全。在减压下去除溶剂获得粗产物，粗产物通过急速色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝80∶1→60∶1→30∶1→20∶1)，获得不纯产物(I-31b)(3.68克，通过LC-MS 48.5％纯度)呈固体。
中间体：2-(6-胺吡啶-3-基)-2-甲基丙酸盐酸盐(I-31c)
Figure BDA0000060116860000761
中间体(I-31b)(3.68克，0.01摩尔)于浓盐酸(30毫升)的溶液回流隔夜。在减压下去除溶剂。残余物通过冻干干燥获得(I-31c)(3.4克)呈固体，其未经任何纯化即用于次一步骤。
中间体：2-(6-胺吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(I-31d)
Figure BDA0000060116860000762
向中间体(I-31c)(3.4克，0.019毫摩尔)于无水甲醇(25毫升)的溶液内添加浓硫酸(0.5毫升)并且加热至回流隔夜。LC-MS指示反应完全。反应混合物以饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH 8.0并且以乙酸乙酯(30毫升x3)萃取。合并的有机层以硫酸钠干燥并且在真空下浓缩获得粗产物，粗产物通过制备性HPLC纯化获得(I-31d)(0.5克，产率：14％)呈白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.80-7.90(1H)，7.46-7.51(1H)，6.53-6.60(1H)，3.60-3.70(3H)，1.48-1.60(6H)；m/z 195.3(M+H)+。
中间体：(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸甲酯(I-31e)
Figure BDA0000060116860000763
向中间体(I-8c)(0.26克，0.88毫摩尔)于二氯甲烷(10毫升)的溶液内在室温添加中间体(I-31d)(0.171克，0.88毫摩尔)及三乙基胺(0.38毫升，2.64毫摩尔)，并且混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩，并且残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得(I-31e)(240毫克，60.2％)呈浅黄色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.37(1H)，8.12(1H)，8.05(1H)，7.88(1H)，7.84(1H)，5.18(1H)，3.72(3H)，2.22(2H)，1.85(1H)，1.80(1H)，1.72(3H)，1.67(6H)，1.61(2H)，1.38(1H)，1.28(1H)。
中间体：(S)-3-环戊基-N-(5-硝基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺(I-32a)
Figure BDA0000060116860000771
向中间体(I-8c)(2.13克，7.2毫摩尔)于二氯甲烷(40毫升)的溶液内在室温添加2-氨基-5-硝吡啶(1.0克，7.2毫摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)及三乙基胺(3.12毫升，21.6毫摩尔)，并且混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩，并且残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得(I-32a)(1.1克，38.7％)呈浅黄色固体。
中间体：(S)-N-(5-胺吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺(I-32b)
Figure BDA0000060116860000772
向中间体(I-32a)(0.62毫克，1.56毫摩尔)于N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)的溶液内，在室温添加锌(1.02克，15.6毫摩尔)及三氯化铁(2.53毫克，15.6毫摩尔)于水(20毫升)的溶液。混合物在氮下加热至100℃历3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物经过滤，滤液在真空下浓缩。残余物以水(20毫升)洗涤，混合物以乙酸乙酯(20毫升x 3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥并且在真空下蒸发获得粗产物(I-32b)(0.58克，101.2％)呈浅黄色固体，其直接用于次一步骤。
中间体：(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(I-32c)
Figure BDA0000060116860000781
向中间体(I-32b)(粗产物0.35克，0.95毫摩尔)于二氯甲烷(20毫升)的溶液内在室温添加氯氧代乙酸乙酯(130毫克，0.95毫摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)及三乙基胺(0.41毫升，2.85毫摩尔)，并且混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩，并且残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得不纯产物(I-32c)(130毫克，29.2％)呈油状；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.83(1H)，8.52(1H)，8.20(2H)，8.02(1H)，7.63(1H)，7.45(1H)，4.69(1H)，4.40(2H)，2.15(2H)，1.40-1.65(7H)，1.35(3H)，1.14(2H)。
中间体：(S)-1-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)2-甲基-1-氧代丙烷-2-基乙酸酯(I-33a)
Figure BDA0000060116860000791
向中间体(I-32b)(粗产物1.0克，2.72毫摩尔)于二氯甲烷(20毫升)的溶液内在室温添加1-氯羰基-1-甲基乙基乙酸酯(448毫克，2.72毫摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)及三乙基胺(1.17毫升，8.16毫摩尔)，并且混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩，并且残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得不纯产物(I-33a)(350毫克，26.1％)呈油状；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.51(1H)，8.09(1H)，7.95(2H)，7.86(1H)，5.13(1H)，2.20(2H)，2.10(3H)，1.82(1H)，1.75(1H)，1.52-1.74(11H)，1.37(1H)，1.18(1H)。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酸(I-34a)
Figure BDA0000060116860000792
向中间体(I-7a2)(0.63克，2.0毫摩尔)于THF(6.3毫升)及水(6.3毫升)的溶液内在室温逐份添加氢氧化锂一水合物(0.252克，6.01毫摩尔)。于添加后，混合物在室温搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物以0.5N盐酸水溶液酸化并且混合物以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并且在真空下蒸发获得粗产物(I-34a)(0.55克，91.7％)呈油状，其直接用于次一步骤。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氯(I-34b)
Figure BDA0000060116860000801
向中间体(I-34a)(0.35克，1.17毫摩尔)于二氯甲烷(10毫升)的溶液内在室温添加草酰氯(0.443克，3.49毫摩尔)及N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。混合物在室温搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩。残余物以二氯甲烷驱赶二次并且在真空下浓缩获得粗产物(I-34b)(0.35克，94.33％)呈油状，其直接用于次一步骤。
中间体：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯(I-34c1)
Figure BDA0000060116860000802
向中间体(I-34b)(0.35克，1.09毫摩尔)于二氯甲烷(10毫升)的溶液内在室温添加中间体(I-28a)(0.25克，1.09毫摩尔)及三乙基胺(0.47毫升，3.29毫摩尔)，并且混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩，以0.5N盐酸水溶液(10毫升)稀释并且以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并且在真空下蒸发。残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得(I-34c1)(100毫克，17.82％)呈油状。
中间体：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯(I-34c2)及(S)-6-(2-(4-(环丁基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-3-环戊基丙酰氨基)烟酸苄酯(I-34c3)以类似于前述中间体I-34c1的合成方式，使用适当起始物料(分别为例如I-7a1或I-34e)制备。
中间体：环丁硫醇(I-34d)
向镁(0.87克，36.2毫摩尔)于THF(20毫升)的溶液内于50℃逐滴添加环丁基溴(5.0克，37毫摩尔；Aldrich化学公司，威斯康星州密瓦基)。在添加后，混合物回流2小时，此时镁显然完全耗尽。混合物冷却至0℃，逐份添加硫(0.95克，29.6毫摩尔)至混合物，所得混合物于50℃搅拌2小时。混合物冷却至0℃并且逐份添加氢化锂铝(0.76克，19.95毫摩尔)至混合物。所得混合物回流30分钟。混合物以氯化铵水溶液(20毫升)淬灭，添加1N盐酸(20毫升)，并且以***(20毫升x3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并且过滤获得中间体(I-34d)于THF和***的粗产物溶液，其直接用于次一步骤。
中间体：1，2-二环丁基二硫烷(I-34e)
向中间体(I-34d)于THF和***的粗产物溶液内逐滴添加钠(0.562克，0.024摩尔)于乙醇溶液，接着添加碘(I2，5.6克，0.022摩尔)。在添加后，混合物在室温搅拌1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)指示反应完全。混合物以亚硫酸氢钠水溶液(50毫升)淬灭并且以***(20毫升x3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并且在真空下蒸发。粗产物于二氧化硅通过色谱法纯化获得(I-34e)(2.1克，32.6％)呈油状；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.48(2H)，2.21(4H)，2.08(4H)，1.85(4H)。
中间体：N，N-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(I-35a)
Figure BDA0000060116860000821
向1H-咪唑-4-磺酰氯(0.5克，3.0毫摩尔；马崔士科学公司(Matrix Scientific)，北卡罗莱纳州哥伦比亚市)于二氯甲烷(10毫升)的溶液内在室温添加二甲基胺盐酸盐(0.245克，3.0毫摩尔)及三乙基胺(1.3毫升，9.0毫摩尔)。混合物在室温搅拌16小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0∶1)指示反应完全。反应混合物以氯化铵水溶液(30毫升)洗涤并且以二氯甲烷∶甲醇＝4∶1(3x 50毫升)萃取。合并的有机相经浓缩并且由甲醇沉淀获得(I-35a)(0.36克，68.2％)呈白色固体；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.74(1H)，7.61(1H)，2.68(6H)。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-二甲基氨磺酰基-咪唑-1-基)-丙酸甲酯(I-35b)
Figure BDA0000060116860000822
向中间体(I-35a)(0.36克，2.045毫摩尔)于THF(10毫升)的溶液内在室温逐滴添加六甲基二硅氨烷化锂(1.84毫升，1.84毫摩尔)。在添加后，混合物在室温搅拌1小时并且添加中间体(I-1c)(0.622克，2.045毫摩尔)。所得混合物在室温搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。混合物以氯化铵水溶液(30毫升)淬灭并且残余物以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并且在真空下蒸发。残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得(I-35b)(580毫克，86.4％)呈油状；1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.96(1H)，7.90(1H)，5.17(1H)，3.78(3H)，2.76(6H)，2.20(2H)，1.72(1H)，1.68(3H)，1.55(3H)，1.23(1H)，1.10(1H)。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-二甲基氨磺酰基-咪唑-1-基)丙酸(I-35c)
Figure BDA0000060116860000831
向中间体(I-35b)(0.35克，1.06毫摩尔)于THF(3.5毫升)及水(3.5毫升)的溶液内在室温逐份添加氢氧化锂一水合物(133毫克，3.18毫摩尔)。于添加后，混合物在室温搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物以0.5N盐酸水溶液酸化并且混合物以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并且在真空下蒸发获得粗产物(I-35c)(0.32克，95.5％)呈浅黄色固体。
中间体：(S)-3-环戊基-2-(4-二甲基氨磺酰基-咪唑-1-基)-丙酰氯(I-35d)
Figure BDA0000060116860000832
向中间体(I-35c)(0.33克，1.04毫摩尔)于二氯甲烷(10毫升)的溶液内在室温添加草酰氯(0.397克，3.13毫摩尔)及N，N-二甲基甲酰胺(1滴)。混合物在室温搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩，残余物以二氯甲烷驱赶二次并且在真空下浓缩获得粗产物(I-35d)(0.35克，100％)呈油状，其直接用于次一步骤。
中间体：6-[(S)-3-环戊基-2-(4-二甲基氨磺酰基-咪唑-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸苄酯(I-35e)
向中间体(I-35d)(0.35克，1.09毫摩尔)于二氯甲烷(15毫升)的溶液内在室温添加中间体(I-28a)(0.24克，1.04毫摩尔)及吡啶(0.25毫升，3.13毫摩尔)，并且混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完全。反应混合物在真空下浓缩，添加0.5N盐酸水溶液(10毫升)，并且以乙酸乙酯(20毫升x3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，并且在真空下蒸发。残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得(I-35e)(80毫克，14.6％)呈油状。
中间体：2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)乙酸甲酯(I-36a)
Figure BDA0000060116860000842
向4-(三氟甲基)-1H-咪唑(10.0克，73.5毫摩尔)于THF(75毫升)的溶液内，在0℃在氮下添加氢化钠(60％于矿油，3.25克，80.8毫摩尔)。混合物在0℃搅拌30分钟。加入溴乙酸甲酯(1.67毫升，17.6毫摩尔)并且反应在室温搅拌3小时。LC-MS显示反应完全。在减压下去除溶剂。粗产物再溶解于***并且以饱和氯化铵水溶液及1N盐酸水溶液洗涤。合并水层再以乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层以硫酸镁干燥，过滤并且蒸发至固体与油的混合物。粗产物经过滤去除大部分油，固体以庚烷洗涤。此黄色固体于最少量***研磨来洗涤去除黄色杂质。物料经过滤并且固体以***再度研磨。滤液经浓缩并且重复先前研磨步骤。如此获得(I-36a)呈白色固体(9.33克，61％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.53(1H)，7.30(1H)，4.73(2H)，3.81(3H)；m/z 209.0(M+H)+。
中间体：3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙烯酸甲酯(I-36b)
Figure BDA0000060116860000851
于0.2M中间体(I-36a)于THF的溶液内添加1.1当量1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(莱昂科学公司，北卡罗莱纳州琵桑山)，然后此溶液冷却至0℃。向此溶液添加0.5当量叔丁氧化钾于THF的1M溶液，并且允许反应徐缓温热至室温。18小时后，反应以1N盐酸酸化，添加盐水，以乙酸乙酯萃取三次。然后所得有机层经合并，以硫酸钠干燥并且浓缩获得粗产物(I-36b)。此物料以粗产物形式继续进行反应。
中间体：3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-36c1)
Figure BDA0000060116860000852
粗产物中间体(I-36b)溶解于THF。然后向此溶液内添加30当量水，10当量甲酸铵，并且最后添加0.1当量钯/碳(10％)。然后此混合物加热至回流。60分钟后，反应通过注射器过滤器过滤接受后续处理，以乙醇洗涤，以硫酸镁干燥，并且浓缩获得粗产物(I-36c1)，其未经纯化即用于次一步骤。
中间体3-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-36c2)，及3-(1-甲基-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯(I-36c 3)以类似于对中间体(I-36c1)合成所述的类似方式分别由4-乙基噻唑-2-甲醛(艾西斯药品公司(Aces Pharma，Inc.，康州布兰德佛)及1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(莱昂科学公司，北卡罗莱纳州琵桑山)制备。
实例
如下提供的化合物可使用如此处所述的程序使用市售可得的适当起始物料制备，使用本领域技术人员众所周知的制法制备，或以类似于此处所述的途径制备。
通式(1A-1)的实例1至24提供如下。
Figure BDA0000060116860000861
实例1：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000862
向2-氨基-5-甲基吡啶(57毫克，0.531毫摩尔)于无水甲苯的经搅拌的溶液内添加AlMe3(2.0M于甲苯，0.284毫升，0.567毫摩尔)。混合物在室温搅拌35分钟，然后加入中间体(I-4a1)(83毫克，0.25毫摩尔)于二氯乙烷(2毫升)的溶液。反应混合物于80℃搅拌48小时然后冷却至室温，并且添加饱和酒石酸钾，钠四水合物水溶液。混合物以二氯甲烷萃取。合并萃取物以硫酸镁干燥并且以急骤柱色谱法(二氧化硅，0-100％乙酸乙酯/庚烷)洗脱获得标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.94(1H)，8.52(1H)，8.15(1H)，7.85-7.89(2H)，7.57-7.60(1H)，5.33-5.37(1H)，3.23-3.28(1H)，2.22-2.29(4H)，2.01-2.08(1H)，1.43-1.65(5H)，1.32-1.43(2H)，1.20-1.29(1H)，1.13-1.16(6H)，1.02-1.10(1H)；m/z 405.0(M+H)+，403.1(M-H)-。
实例2：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000871
实例2以类似实例1的方式由中间体I-4a 1及2-氨基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(1H)，9.37(1H)，8.38(1H)，8.27(1H)，8.09(1H)，7.98(1H)，5.03(1H)，4.11(1H)，3.14(1H)，2.20-2.39(2H)，2.04(2H)，1.45-1.69(4H)，1.33(6H)，1.25(2H)；m/z 392.2(M+H)+。
实例3：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000872
实例3以类似实例1的方式由中间体I-4a1及2-氨基-5-三氟甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(1H)，8.56(1H)，8.30(1H)，8.03(2H)，7.94(1H)，4.98(1H)，3.20(1H)，2.32-2.42(1H)，2.19-2.29(1H)，1.72-1.85(1H)，1.48-1.71(4H)，1.30-1.38(6H)，1.17-1.30(2H)，1.04-1.16(2H)；m/z 459.1(M+H)+。
实例4：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000873
实例4以类似实例1的方式由中间体I-4a1及4-氨基嘧啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.39(1H)，8.88(1H)，8.65(1H)，8.10(1H)，8.01(1H)，7.98(1H)，4.95(1H)，3.20(1H)，2.37(1H)，2.20(1H)，1.76(1H)，1.58-170(6H)，1.36(6H)，1.18(1H)，1.02(1H)；m/z 392.1(M+H)+。
实例5：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-2-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000881
实例5以类似实例1的方式由中间体I-4a1及2-氨基嘧啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(1H)，8.67(1H)，8.66(1H)，8.18(1H)，7.86(1H)，7.08(1H)，3.20(1H)，2.22(2H)，1.81(1H)，1.58-166(6H)，1.30-132(6H)，1.23(2H)，1.02(1H)；m/z 392.2(M+H)+。
实例6：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000882
实例6以类似实例1的方式由中间体I-4a1及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(1H)，9.20(1H)，8.09(1H)，8.06(1H)，7.94(1H)，5.02(1H)，3.14-3.19(1H)，2.49(3H)，2.21-2.35(2H)，1.76(1H)，1.44-1.60(6H)，1.29-131(6H)，1.16-1.20(1H)，1.08-1.14(1H)；m/z 406.2(M+H)+。
实例7：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000883
实例7以类似实例1的方式由中间体I-4a1及3-氨基-1-甲基吡唑合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.96(1H)，8.48(1H)，7.83(1H)，7.53(1H)，6.37(1H)，5.20-5.23(1H)，3.71(3H)，3.22-3.28(1H)，2.16-2.23(1H)，1.99-2.06(1H)，1.44-1.64(5H)，1.36-1.44(2H)，1.20-1.26(1H)，1.13-1.16(6H)，0.99-1.10(1H)；m/z 394.0(M+H)+，392.1(M-H)-。
实例8：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000884
实例8以类似实例1的方式由中间体I-4a2及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.97(1H)，8.55(1H)，8.16(1H)，7.88-7.91(2H)，7.57-7.60(1H)，5.34-5.36(1H)，3.20(3H)，2.11-2.24(4H)，2.01-2.08(1H)，1.58-1.64(2H)，1.44-1.58(3H)，1.36-1.44(2H)，1.20-1.30(1H)，1.04-1.11(1H)；m/z376.9(M+H)+，375.1(M-H)-。
实例9：(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000891
实例9以类似实例1的方式由中间体I-4a2及3-氨基-1-甲基吡唑合成。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.98(1H)，8.51(1H)，7.90(1H)，7.53(1H)，6.38(1H)，5.18-5.22(1H)，3.71(3H)，3.19(3H)，2.11-2.19(1H)，1.99-2.06(1H)，1.60-1.68(2H)，1.45-1.60(3H)，1.17-1.45(2H)，1.17-1.26(1H)，1.03-1.10(1H)；m/z366.0(M+H)+，364.1(M-H)-。
实例10：(S)-3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-(三氟甲基)-吡啶-2-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000892
实例10以类似实例1的方式由中间体I-4a2及2-氨基-5-三氟甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(1H)，8.55(1H)，8.24-8.28(1H)，8.02-8.07(2H)，7.90-7.97(1H)，4.89-4.96(1H)，3.17(3H)，2.30-2.40(1H)，2.18-2.28(1H)，1.44-1.85(7H)，1.15-1.28(1H)，1.03-1.17(1H)；m/z430.9(M+H)+，429.0(M-H)-。
实例11：(S)-3-环戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000893
实例11以类似实例1的方式由中间体I-4a2及3-氨基-1-乙基吡唑合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(1H)，8.06(1H)，7.98(1H)，7.29(1H)，6.60(1H)，5.84-4.88(1H)，4.00-4.08(2H)，3.13(3H)，2.18-2.35(2H)，1.39-1.82(10H)，1.01-1.24(2H)；m/z380.0(M+H)+，378.1(M-H)-。
实例12：(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000901
实例12以类似实例1的方式由中间体I-4a2及3-氨基-1-苄基吡唑合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(1H)，8.03(1H)，7.98(1H)，7.28-7.36(4H)，7.13-7.18(1H)，6.64(1H)，5.17(2H)，4.83-4.88(1H)，3.11(3H)，2.18-2.31(2H)，1.72-1.81(1H)，1.42-1.71(6H)，1.01-1.22(2H)；LCMS对C22H27N5O3S1m/z 442.0(M+H)+，440.0(M-H)-。
实例13：(S)-3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000902
实例13以类似实例1的方式由中间体I-4a2及4-氨基嘧啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.25(1H)，8.88(1H)，8.62-8.65(1H)，8.09-8.11(1H)，8.03(2H)，4.86-4.91(1H)，3.15(3H)，2.30-2.39(1H)，2.17-2.24(1H)，1.75-1.83(1H)，1.44-1.74(6H)，1.02-1.23(2H)；m/z 364.0(M+H)+，362.0(M-H)-。
实例14：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000903
实例14以类似实例1的方式由中间体I-4a2及2-氨基-5-甲基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.35(1H)，9.01(1H)，8.12(1H)，8.07(1H)，8.02(1H)，4.89-4.97(1H)，3.12(3H)，2.51(3H)，2.28-2.40(1H)，2.19-2.25(1H)，1.75-1.82(1H)，1.42-1.75(6H)，1.16-1.24(1H)，1.02-1.16(1H)；m/z 378.0(M+H)+，376.0(M-H)-。
实例15：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(异
Figure BDA0000060116860000904
唑-3-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000905
实例15以类似实例1的方式由中间体I-4a1及3-氨基异
Figure BDA0000060116860000906
唑合成。m/z 381(M+H)+。
实例16：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000911
实例16以类似实例1的方式由中间体I-4a1及2-氨基吡啶合成。m/z 391(M+H)+。
实例17：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(喹啉-2-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000912
实例17以类似实例1的方式由中间体I-4a1及2-氨基喹啉合成。m/z 441(M+H)+。
实例18：(S)-3-环戊基-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为实例18以类似实例1的方式由中间体I-4a1及3-氨基-1-乙基吡唑合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(1H)，9.12(1H)，8.05(1H)，7.90(1H)，7.26(1H)，6.59(1H)，5.27(1H)，4.93-4.97(1H)，4.00-4.05(2H)，3.10-3.18(1H)，2.14-2.28(2H)，1.61-1.74(1H)，1.38-1.55(7H)，1.29-131(6H)，1.12-1.17(1H)，1.01-1.10(1H)；m/z 408.2(M+H)+。
实例19：(S)-N-(1-苄基-1H-吡唑-3-基)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000914
实例19以类似实例1的方式由中间体I-4a1及3-氨基-1-苄基吡唑合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(1H)，8.00(1H)，7.90(1H)，7.28-7.79(4H)，7.14-7.16(2H)，6.67(1H)，5.28(2H)，4.88-4.92(1H)，3.11-3.18(1H)，2.02-2.30(2H)，1.67-1.76(1H)，1.45-1.60(6H)，1.30-132(6H)，1.92-1247？(1H)，1.06-1.18(1H)；m/z 470.3(M+H)+。
实例20：(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为实例20以类似实例1的方式由中间体I-4a3及3-氨基-1-甲基吡唑合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.37(1H)，8.11(1H)，7.90(1H)，7.22(1H)，6.59(1H)，4.95-4.99(1H)，3.77(3H)，3.09-3.14(2H)，2.16-2.23(2H)，1.40-1.75(7H)，1.20-1.31(3H)，0.98-1.12(2H)；m/z 380.5(M+H)+。
实例21：(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000922
实例21以类似实例1的方式由中间体I-4a 3及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(1H)，8.13(2H)，8.03(1H)，7.94(1H)，7.49(1H)，4.96-4.99(1H)，3.10-3.16(2H)，2.27(3H)，2.14-2.25(1H)，1.40-1.72(8H)，1.29-1.33(3H)，1.00-1.16(2H)；m/z 391.5(M+H)+。
实例22：(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺，
式(1A-1)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000923
实例22以类似实例1的方式由中间体I-4a3及2-氨基-5-甲基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(1H)，9.21(1H)，8.08(2H)，7.97(1H)，4.97-5.00(1H)，3.11-3.17(2H)，2.50(3H)，2.24-2.32(1H)，1.44-1.77(8H)，1.28-1.32(3H)，1.07-1.21(2H)；m/z 390.5(M-H)+。
实例23：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯，
式(1A-1)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000924
中间体(I-23a)(165毫克，0.576毫摩尔)在室温在氮下于无水二氯甲烷(6毫升)搅拌。添加1滴DMF接着添加草酰氯(0.10毫升，1.15毫摩尔)。于起泡平息之后，让反应搅拌90分钟然后蒸发。残余物溶解于连续两部分的1，2-二氯乙烷并且蒸发去除过量草酰氯，然后溶解于无水二氯甲烷(4毫升)。中间体(I-28a)(105毫克，0.46毫摩尔)及吡啶(0.10毫升，1.24毫摩尔)于无水二氯甲烷(6毫升)搅拌并且添加至酰氯溶液。让反应搅拌18小时，以二氯甲烷及10％碳酸钾水溶液稀释，有机层经分离，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。残余物通过二氧化硅凝胶色谱法，使用12克预先填充的柱，以10％乙酸乙酯/庚烷，线性梯度至70％乙酸乙酯洗脱纯化。产物级分经合并、蒸发、并且在高度真空下干燥获得标题化合物(182.9毫克，0.368毫摩尔，80％)呈白色玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(1H)，8.93(1H)，8.30-8.33(1H)，8.19-8.21(1H)，8.07(1H)，8.03(1H)，7.34-7.44(5H)，5.36(2H)，4.90-4.94(1H)，3.13(s，3H)，2.31-2.35(1H)，2.21-2.25(1H)，1.48-1.78(7H)，1.07-1.24(2H)；m/z 497.2(M+H)+。
实例24：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰氨基)烟酸，
式(1A-1)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000931
实例23化合物(182毫克，0.367毫摩尔)于250毫升Parr瓶内溶解于乙酸乙酯(3毫升)及乙醇(6毫升)。添加10％钯/碳(20毫克)，混合物于50psi氢气压力下振摇90分钟。反应经过滤、蒸发并且在高度真空下干燥获得标题化合物(134.3毫克，0.33毫摩尔，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.44(1H)，8.83(1H)，8.57(1H)，8.23-8.26(1H)，8.09-8.11(1H)，7.93(1H)，5.38-5.42(1H)，3.20(3H)，2.21-2.29(1H)，2.03-2.10(1H)，1.38-1.88(7H)，1.20-1.31(1H)，1.04-1.11(1H)；m/z 404.9(M-H)-。
通式(1A-2)的实例25-27提供如下。
实例25：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(甲基磺酰基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰胺，
式(1A-2)其中R1a为甲基及R4为向2-氨基-5-甲基吡啶(33毫克，0.307毫摩尔)于无水甲苯的经搅拌的溶液内添加AlMe3(2.0M于甲苯，0.164毫升，0.327毫摩尔)。混合物在室温搅拌45分钟，然后添加44毫克(0.15毫摩尔)中间体I-5b于二氯甲烷(2毫升)的溶液。反应混合物于80℃加热18小时，然后冷却至室温并且加入饱和酒石酸钾钠四水合物水溶液。混合物以二氯甲烷萃取。合并萃取物以硫酸镁干燥及急骤柱色谱法(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯，25％至80％)获得标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.13(1H)，9.08(1H)，8.18(1H)，7.85-7.92(1H)，7.58-7.63(1H)，5.41-5.50(1H)，3.28(3H)，2.20-2.31(4H)，2.11-2.20(1H)，1.46-1.68(5H)，1.38-1.46(2H)，1.21-1.32(1H)，1.02-1.19(1H)；m/z378.1(M+H)+，376.1(M-H)-。
实例26：(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(甲基磺酰基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰胺，
式(1A-2)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000943
实例26以类似实例25的方式由中间体I-5b及3-氨基-1-甲基吡唑合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(1H)8.59(1H)7.25(1H)6.57(1H)5.24-5.28(1H)3.79(3H))3.30(3H)2.19-2.29(2H)1.42-1.76(5H)1.02-1.15(2H)；m/z365.4(M-H)+。
实例27：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(甲基磺酰基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰胺，
式(1A-2)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000944
实例27以类似实例25的方式由中间体I-5b及2-氨基-5-甲基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.123(1H)，9.03(1H)，8.57(1H)，8.08(1H)，5.44-5.248(1H)，3.33(3H)，2.49(3H)，2.27-2.32(2H)，1.42-1.81(7H)，1.08-1.24(2H)；m/z 377.4(M-H)+。
通式(1A-3)的实例28-42提供如下。
Figure BDA0000060116860000951
实例28：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，
式(1A-3)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000952
向2-氨基-5-甲基吡啶(36毫克，0.332毫摩尔)于无水甲苯的经搅拌的溶液内添加AlMe3(2.0M于甲苯，0.177毫升，0.354毫摩尔)。混合物在室温搅拌45分钟，然后添加52毫克(0.158毫摩尔)中间体I-7a1于二氯甲烷(2毫升)的溶液。反应混合物于80℃加热16小时，然后冷却至室温并加入饱和酒石酸钾钠四水合物水溶液。混合物以二氯甲烷萃取。合并萃取物以硫酸镁干燥并急骤柱色谱法(二氧化硅，庚烷/乙酸乙酯，50％至100％)获得标题化合物。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.97(1H)，9.08(1H)，8.17(1H)，7.97-8.02(2H)，7.85-7.89(1H)，7.56-7.61(1H)，5.18-5.5.23(1H)，3.22-3.30(1H)，2.22(3H)，2.02-2.22(2H)，1.32-1.64(7H)，1.24-1.32(1H)，1.10-1.15(6H)，0.97-1.07(1H)；m/z 404.9(M+H)+，403.0(M-H)-。
实例29：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺，
式(1A-3)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000953
实例29以类似实例28的方式由中间体I-7a1及3-氨基-1-甲基吡唑合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.78(1H)，7.90(2H)，7.26(2H)，6.60(1H)，6.52(1H)，5.31(2H)，3.79(3H)，2.15(2H)，1.63-1.77(2H)，1.59(2H)，1.47(2H)，1.34-1.40(6H)，1.04-1.20(1H)；m/z 394.2(M+H)+。
实例30：(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺，
式(1A-3)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000961
实例30以类似实例28的方式由中间体I-7a1及2-氨基-5-甲基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.36(1H)，9.29(1H)，8.10(1H)，8.03(2H)，5.26-5.29(1H)，3.38-3.45(1H)，2.50(3H)，2.08-2.19(2H)，1.43-1.64(5H)，1.32-1.41(8H)，1.06-1.17(2H)；m/z 406.2(M+H)+。
实例31：(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺，
式(1A-3)其中R1a为乙基及R4为实例31以类似实例28的方式由中间体I-7a2及3-氨基-1-甲基吡唑合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(1H)7.92(2H)7.26(1H)6.56(1H)4.96-4.99(1H)3.75(3H)3.24-3.29(2H)2.13-2.19(1H)1.40-1.69(8H)1.25-1.31(3H)1.04-1.12(2H)；m/z 380.5(M+H)+.。
实例32：(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，
式(1A-3)其中R1a为乙基及R4为
Figure BDA0000060116860000963
实例32以类似实例28的方式由中间体I-7a2及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(2H)，7.86-7.94(3H)，5.45-5.52(1H)，3.23(2H)，2.40(3H)，2.20-2.31(1H)，2.07-2.17(1H)，1.38-1.92(7H)，1.20-1.34(4H)，1.00-1.15(1H)；m/z 391.5(M+H)+。
实例33：(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺，
式(1A-3)其中R1a为乙基及R4为
Figure BDA0000060116860000971
实例33以类似实例28的方式由中间体I-7a2及2-氨基-5-甲基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(1H)，9.06(1H)，8.11(1H)，7.95(1H)，7.92(1H)，5.11(1H)，3.30(2H)，2.52(3H)，2.08-2.24(2H)，1.38-1.79(7H)，1.32(3H)，1.04-1.20(2H)；m/z 390.4(M-H)-。
实例34：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-3)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000972
实例34以类似实例28的方式由中间体I-7a3及2-氨基-5-甲基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(1H)，8.30-8.36(1H)，8.02-8.07(2H)，5.27(1H)，3.13(3H)，2.45(3H)，2.17-2.27(1H)，2.05-2.16(1H)，1.38-1.73(7H)，1.25-1.36(1H)，1.00-1.15(1H)；m/z 376.4(M-H)-。
实例35：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-3)其中R1a为甲基及R4为实例35以类似实例28的方式由中间体I-7a3及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17-8.19(1H)，8.03(1H)，8.00(1H)，7.93(1H)，7.60-7.65(1H)，5.23(1H)，3.13(3H)，2.25(3H)，2.05-2.21(2H)，1.36-1.71(7H)，1.24-1.35(1H)，1.04-1.14(1H)；m/z 377.5(M+H)+。
实例36：(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-3)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000974
实例36以类似实例28的方式由中间体I-7a3及3-氨基-1-甲基吡唑合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(1H)7.99(1H)7.57(1H)6.41(1H)5.09(1H)3.74(3H)3.12(3H)2.00-2.19(2H)1.37(9H)；m/z 364.4(M-H)-。
实例37：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯，
式(1A-3)其中R1a为甲基及R4为
中间体(I-24a)(852毫克，2.98毫摩尔)在室温在氮下于无水二氯甲烷(50毫升)搅拌。添加1滴DMF，接着添加草酰氯(0.65毫升，7.5毫摩尔)。于起泡平息之后，任反应搅拌90分钟然后蒸发。残余物以连续两份1，2-二氯乙烷再溶解并再蒸发去除未反应的草酰氯。然后残余物溶解于无水二氯甲烷(60毫升)，并添加中间体(I-28a)(816毫克，3.58毫摩尔)及吡啶(0.65毫升，8.0毫摩尔)。反应在室温在氮下搅拌18小时，以水洗两次并以盐水洗一次，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物使用预先填充的80克柱，以10％乙酸乙酯/庚烷以线性梯度至70％乙酸乙酯/庚烷洗脱，通过二氧化硅凝胶色谱法纯化。产物级分经合并，蒸发，并于60℃在高度真空下干燥获得标题化合物(1.08克，2.17毫摩尔，73％)呈白色玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(1H)，8.88(1H)，8.31-8.34(1H)，8.19-8.22(1H)，7.89(1H)，7.83(1H)，7.33-7.44(5H)，5.36(2H)，4.92-4.95(1H)，3.21(s，3H)，2.15-2.19(2H)，1.45-1.76(7H)，1.09-1.18(2H)；m/z496.9(M+H)+。
实例38：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸，
式(1A-3)其中R1a为甲基及R4为
Figure BDA0000060116860000982
实例37的化合物(1.08克，2.18毫摩尔)于Parr瓶(帕尔瓶)内溶解于乙酸乙酯(10毫升)及乙醇(20毫升)。添加10％钯/碳(200毫克)，混合物于30psi氢压下振摇90分钟。混合物经过滤、蒸发、并且在高度真空下干燥获得透明玻璃状物。玻璃状物以***研磨并搅拌1小时。所得物料经过滤，以***洗涤并于60℃在高度真空下干燥获得标题化合物(651.1毫克，1.60毫摩尔，73％)呈白色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.45(1H)，8.83(1H)，8.26-8.28(1H)，8.09-8.12(1H)，8.00-8.02(2H)，5.24-5.28(1H)，3.10(3H)，2.10-2.19(2H)，1.29-1.64(8H)，1.01-1.08(1H)；m/z 406.9(M+H)+。
实例39：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸，
式(1A-3)其中R1a为乙基及R4为
Figure BDA0000060116860000991
向中间体(I-34c1)(100毫克，0.196毫摩尔)于30毫升乙醇∶乙酸乙酯的％∶1混合物的溶液内在室温添加Pd(OH)2/C(50毫克)，混合物于50psi氢气下搅拌12小时。TLC(1∶1石油醚/乙酸乙酯)指示反应完成。反应混合物经过滤，滤液在真空下浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化获得标题化合物(17.5毫克，21.2％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.81(1H)，8.23(1H)，8.10(1H)，7.95(2H)，5.11(1H)，3.13(2H)，2.11(2H)，1.71(1H)，1.58(4H)，1.41(2H)，1.24(1H)，1.12(3H)，1.08(1H)；m/z 421.3(M+H)+。
实例40：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸，
式(1A-3)其中R1a为异丙基及R4为
Figure BDA0000060116860000992
向中间体(I-34c2)(80毫克，0.153毫摩尔)于20毫升乙醇∶乙酸乙酯的5∶1混合物的溶液内在室温添加Pd(OH)2/C(40毫克)，混合物于50psi氢气下搅拌12小时。TLC(1∶1石油醚/乙酸乙酯)指示反应完成。反应混合物经过滤，滤液在真空下浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化获得标题化合物(22.7毫克，34.3％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.90(1H)，8.32(1H)，8.19(1H)，8.03(2H)，5.21(1H)，3.31(1H)，2.21(2H)，1.80(1H)，1.65(4H)，1.50(2H)，1.30(7H)，1.12(1H)；m/z 435.5(M+H)+。
实例41：(S)-6-(2-(4-(环丁基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-3-环戊基丙酰氨基)烟酸，
式(1A-3)其中R1a为环丁基及R4为
Figure BDA0000060116860001001
向中间体(I-34c3)(200毫克，0.373毫摩尔)于30毫升乙醇∶乙酸乙酯的5∶1混合物的溶液内在室温添加Pd(OH)2/C(100毫克)，混合物于50psi氢气下搅拌12小时。TLC(1∶1石油醚/乙酸乙酯)指示反应完成。反应混合物经过滤，滤液在真空下浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化获得标题化合物(66.5毫克，39.9％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.89(1H)，8.31(1H)，8.20(1H)，8.02(2H)，5.21(1H)，4.04(1H)，2.49(2H)，2.21(4H)，1.98(2H)，1.80(1H)，1.60(6H)，1.30(1H)，1.11(1H)；m/z 447.5(M+H)+。
实例42：6-[(S)-3-环戊基-2-(4-二甲基氨基磺酰基-咪唑-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸，
式(1A-3)其中R1a为二甲基氨基及R4为
Figure BDA0000060116860001002
向中间体(I-35e)(80毫克，0.152毫摩尔)于20毫升乙醇∶乙酸乙酯的5∶1的溶液内在室温添加Pd(OH)2/C(40毫克)，混合物于50psi氢气下搅拌12小时。TLC(1∶1石油醚/乙酸乙酯)指示反应完成。反应混合物经过滤，滤液在真空下浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化获得标题化合物(5.3毫克，14.6％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(1H)，8.22(1H)，8.08(1H)，7.85(2H)，5.11(1H)，2.65(6H)，2.11(2H)，2.21(4H)，1.71(1H)，1.58(4H)，1.42(2H)，1.21(1H)，1.08(1H)；m/z 436.4(M+H)+。
通式(1A-4)的实例43-67提供如下。
Figure BDA0000060116860001011
实例43：(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-4)其中R4为向2-氨基-N-甲基-吡唑(49.1毫克，0.506毫摩尔)于3毫升无水甲苯的经搅拌的溶液内添加AlMe3溶液(0.270毫升，2.00M于甲苯，0.54毫摩尔)。在室温搅拌35分钟后，添加70毫克中间体I-8a于2毫升无水二氯乙烷的溶液。反应加热至80℃历18小时。反应混合物经冷却并与饱和罗谢尔盐(Rochelle’ssalt)共同搅拌数分钟并以乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层以硫酸镁干燥，过滤，滤液在减压下浓缩。残余物于Biotage柱(二氧化硅，乙酸乙酯/庚烷，50％至100％)上通过急速色谱法纯化。纯化后的级分经收集，浓缩，残余物于***研磨获得标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.97(1H)，7.91(1H)，7.89(1H)，7.54(1H)，6.38(1H)，5.02-5.05(1H)，3.71(3H)，2.01-2.08(2H)，1.40-1.62(7H)，1.20-1.22(1H)，1.04-1.07(1H)；m/z356.2(M+H)+。
实例44：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001013
实例44以类似实例43的方式由中间体I-8a及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(1H)，8.07(2H)，7.69(1H)，7.54(2H)，4.73-4.77(1H)，2.28(3H)，2.13-2.20(2H)，1.45-1.67(7H)，1.10-1.12(2H)；m/z367.0(M+H)+。
实例45：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001021
实例45以类似实例43的方式由中间体I-8a及2-氨基-5-甲基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.34(1H)，8.65(1H)，8.11(1H)，7.72(1H)，7.53(1H)，4.83-4.86(1H)，2.52(3H)，2.21-2.24(2H)，2.17(1H)，1.27-1.50(6H)，1.08-1.14(2H)；m/z 368.0(M+H)+。
实例46：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸甲酯，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001022
向中间体(I-8b)(328.5毫克，1.189毫摩尔)于无水二氯甲烷(12毫升)的经搅拌的溶液内，在室温在氮下添加草酰氯接着添加1滴DMF。反应起泡然后平息。让其搅拌90分钟然后在减压下蒸发。添加1，2-二氯乙烷及浓缩两次。然后残余物溶解于无水二氯甲烷(10毫升)。添加6-氨基烟酸甲酯(221毫克，1.45毫摩尔；Aldrich化学公司(Aldrich Chemical Company，Inc.)，威斯康星州密瓦基)，接着添加吡啶(0.21毫升，2.6毫摩尔)。反应在室温搅拌隔夜接着以乙酸乙酯及水稀释。添加1M磷酸二氢钾水溶液。分离各层，有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物经纯化(Combi-flash)，Redi-sep 40克，45％乙酸乙酯/庚烷)获得标题化合物呈灰白色玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(1H)，8.57(1H)，8.31-8.33(1H)，8.24(1H)，7.70(1H)，7.51(1H)，4.76-4.82(1H)，3.92(3H)，2.16-2.21(2H)，1.48-1.79(7H)，1.11-1.17(2H)；m/z 411.1(M+H)+。
实例47：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001023
在室温在氮下于无水二氯甲烷(400毫升)搅拌的中间体(I-8b)(16.28克，59.8毫摩尔)内添加2滴DMF。逐滴加入草酰氯(11毫升，130毫摩尔)。起泡平息后，让反应搅拌90分钟然后在减压下浓缩。连续添加两份1，2-二氯乙烷并蒸发去除全部过量草酰氯。粗产物酰氯吸收于二氯甲烷(150毫升)并在室温搅拌。中间体(I-28a)(14.3克，62.5毫摩尔)及吡啶(10毫升，130毫摩尔)于400毫升无水二氯甲烷搅拌。此时添加至酰氯溶液，使用额外50毫升无水二氯甲烷来完成转移。让混合物在室温在氮下搅拌18小时。反应以二氯甲烷及水稀释，添加1M磷酸水溶液。有机层经分离并循序以稀释的碳酸钾水溶液及盐水洗涤。然后以硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩成玻璃状物，玻璃状物吸收于热乙酸乙酯并在室温搅拌。在约30分钟时出现沉淀。混合物搅拌16小时然后过滤。沉淀以乙酸乙酯洗涤然后以***洗涤并于60℃在高度真空下干燥获得标题化合物，呈白色固体(17.8克，36.6毫摩尔，61％)。母液经蒸发并于120克预先填充的柱上，以40％乙酸乙酯/庚烷洗脱，通过二氧化硅凝胶色谱法纯化。产物级分经合并，在减压下浓缩，在高度真空下干燥成玻璃状物，如前述转变成额外产物(3.5克，7.2毫摩尔，12％，总产率73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.50(1H)，8.87-8.88(1H)，8.29-8.32(1H)，8.12-8.14(1H)，7.93-7.94(2H)，7.39-7.46(2H)，7.30-7.37(3H)，5.32(2H)，5.21-5.25(1H)，2.06-2.19(2H)，1.26-1.63(8H)，1.01-1.06(1H)；m/z 487.5(M+H)+。
实例48：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001031
实例47化合物(4.07克，8.35毫摩尔)添加至500毫升Parr瓶，接着添加乙酸乙酯(50毫升)及乙醇(100毫升)。混合物温热至全部固体皆溶解，并然后冷却至室温。添加10％Pd/C(450毫克)，并且混合物于50psi氢气下振摇90分钟。反应通过微纤维过滤器过滤。滤液在减压下浓缩并于50℃在高度真空下干燥获得产物，呈玻璃状固体(3.0克，7.75毫摩尔，90.6％)。玻璃状固体于***搅拌隔夜。白色固体沉淀经过滤，以***洗涤，抽取干燥并于50℃在高度真空下干燥获得标题化合物，呈白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.10-13.25(1H)，11.44(1H)，8.83(1H)，8.23-8.26(1H)，8.09-8.12(1H)，7.94-7.95(2H)，5.22-5.26(1H)，2.06-2.17(2H)，1.29-1.64(8H)，1.04-1.07(1H)；m/z 397.3(M+H)+。
实例49：(S)-3-环戊基-N-(2-乙基-2H-[1，2，3]***-4-基)-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001041
实例49以类似实例43的方式由中间体I-8a及2-乙基-2H-1，2，3-***-4-胺(肯布吉公司(Chembridge Corporation)，美国加州圣地亚哥)合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(1H)，7.93(1H)，7.67(1H)，7.49(1H)，4.74(1H)，4.34(2H)，2.04-2.34(2H)，1.67-1.84(2H)，1.57-1.63(4H)，1.43-1.54(4H)，1.07-1.22(2H)；m/z 371.2(M+H+)。
实例50：(S)-3-环戊基-N-(5-((S)-1，2-二羟乙基)吡嗪-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001042
向中间体(I-14a)(75毫克，0.16毫摩尔)于THF(2.5毫升)的溶液内添加1N盐酸(2.4毫升)，在室温搅拌18小时。1日后，反应以乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相以饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并以硫酸镁干燥。通过二氧化硅凝胶色谱法纯化(12克-Snap Biotage，庚烷/乙酸乙酯)获得30毫克实例50呈油状。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.28(1H)，8.50(1H)，7.94(1H)，7.82(1H)，5.16(1H)，4.83(2H)，4.77(1H)，3.77-3.94(1H)，3.66-3.77(1H)，2.10-2.34(2H)，1.40-1.89(7H)，1.22-1.36(2H)；m/z 414.1(M+H+)。
实例51：(S)-3-环戊基-N-[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙酰胺，
式(1A-4)其中R4为中间体(I-19a)(80毫克，0.29毫摩尔)，2-溴-5-(甲基磺酰基)吡啶(69毫克，0.29毫摩尔)，碳酸铯(144毫克，0.44毫摩尔)，桑特佛司(Xantphos)(26.2毫克，0.04毫摩尔)，三(二亚苄基丙酮)钯(14毫克，0.015毫摩尔)合并于无水已除气的甲苯(4毫升)内。混合物于100℃搅拌12小时。反应以乙酸乙酯(50毫升)稀释及以水(10毫升)，碳酸氢钠(饱和水溶液，10毫升)，和盐水(10毫升)洗涤并脱水(硫酸钠)，过滤并浓缩。粗产物通过色谱法纯化(二氧化硅凝胶，0％至100％乙酸乙酯梯度于庚烷)获得胶状残余物，使用(***/庚烷/二氯甲烷)沉淀获得标题化合物，呈白色固体(55毫克，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(1H)，8.45(1H)，8.35(1H)，8.22(1H)，7.70(1H)，7.50(1H)，4.80(1H)，2.16-2.25(2H)，1.68-1.86(2H)，1.60-1.67(2H)，1.45-1.56(3H)，1.08-1.28(5H)；m/z 430.9(M+H)+。
实例52：6-[(S)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰基氨基]-烟酰胺，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001052
中间体(I-21a)(157毫克，0.378毫摩尔)吸收于THF(1.2毫升)并于冰水浴中冷却。向其中添加氢氧化铵(0.8毫升)，允许其缓慢温热至室温隔夜。反应混合物分配于水及乙酸乙酯。水层以第二份乙酸乙酯萃取，合并的有机相以盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并蒸发获得粗产物。此粗产物通过急速色谱法纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇，4％至10％)获得67.7毫克(45.3％)实例52，呈黄褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70-8.73(1H)，8.09-8.19(2H)，7.68(1H)，7.53(1H)，4.96(1H)，3.30-3.33(1H)，2.98(2H)，2.01-2.17(1H)，1.69(1H)，1.40-1.62(4H)，1.02-1.26(4H)；m/z 396.0(M+H+)。
实例53：(S)-5-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡嗪-2-甲酸苄酯，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001061
中间体(I-8b)(157.5毫克，0.57毫摩尔)溶解于无水二氯甲烷(6毫升)并在室温在氮下搅拌。添加一滴DMF，接着添加草酰氯(0.10毫升，1.18毫摩尔)。起泡平息后，让混合物搅拌90分钟然后蒸发。残余物溶解于连续两份1，2-二氯乙烷并蒸发去除过量草酰氯，残余物溶解于无水二氯甲烷(4毫升)。中间体(I-22a)(161毫克，0.70毫摩尔)及吡啶(0.10毫升，1.24毫摩尔)溶解于无水二氯甲烷(5毫升)并添加至酰氯溶液。反应在室温在氮下搅拌2日。然后反应以二氯甲烷及水稀释，有机层经分离，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物于40克预先填充柱上使用25％乙酸乙酯/庚烷线性梯度至100％乙酸乙酯，通过二氧化硅凝胶色谱法纯化。产物级分经合并，蒸发，并且在高度真空下干燥获得标题化合物(145毫克，0.3毫摩尔，52％)呈黄色玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.57(1H)，8.96-8.97(1H)，8.30-8.32(1H)，7.69(1H)，7.50(1H)，7.39-7.47(2H)，7.32-7.38(3H)，5.45(2H)，4.80-4.85(1H)，2.04-2.25(2H)，1.49-1.81(7H)，1.11-1.18(2H)；m/z 487.9(M+H)+。
实例54：(S)-5-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡嗪-2-甲酸，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001062
实例53化合物(145毫克，0.3毫摩尔)于250毫升Parr瓶内溶解于乙醇(6毫升)及乙酸乙酯(3毫升)。加入10％钯/碳(20毫克)，反应于50psi氢下振摇90分钟。混合物经过滤、蒸发、并且在高度真空下干燥获得标题化合物(109.2毫克，0.27毫摩尔，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(1H)，9.33(1H)，8.95(1H)，7.97(2H)，5.25-5.29(1H)，2.17-2.25(1H)，2.05-2.15(1H)，1.28-1.64(8H)，1.01-1.08(1H)；m/z 398.3(M+H)+。
实例55：(S)-2-(3-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001071
中间体(I-8b)(145毫克，0.525毫摩尔)溶解于无水二氯甲烷(5毫升)并在室温在氮下搅拌。添加1滴DMF，接着添加草酰氯(0.095毫升，1.1毫摩尔)。起泡平息后，让混合物搅拌90分钟并然后蒸发。残余物溶解于连续两份1，2-二氯乙烷并蒸发去除过量草酰氯，残余物溶解于无水二氯甲烷(4毫升)。2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(Oakwood Products，Inc.，美国北卡罗莱纳州西哥伦比亚)(130毫克，0.630毫摩尔)及吡啶(0.130毫升，1.61毫摩尔)溶解于无水二氯甲烷(5毫升)并添加至酰氯溶液。反应在室温在氮下搅拌1日。然后反应以二氯甲烷及水稀释，有机层经分离，以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残余物于12克预先填充柱上，使用50％乙酸乙酯/庚烷线性梯度至75％乙酸乙酯，通过二氧化硅凝胶色谱法纯化。产物级分经合并，蒸发并且在高度真空下干燥获得标题化合物(153毫克，68％)呈白色玻璃状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(1H)，7.71(1H)，7.50(1H)，7.36(1H)，6.74(1H)，4.70-4.75(3H)，4.20-4.25(2H)，2.06-2.20(2H)，1.43-1.77(7H)，1.25-1.29(3H)，1.07-1.15(2H)；m/z 428.0(M+H)+。
实例56：(S)-3-环戊基-N-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001072
于氮气气氛下，中间体(I-27d)溶解于无水甲苯(4毫升)。逐滴添加三甲基铝(2.00M于甲苯，0.488毫升)。此混合物在室温搅拌30分钟然后添加中间体(I-8a)于4毫升1，2-二氯乙烷的溶液。然后反应于80℃搅拌。21小时后，反应以饱和罗谢尔盐.水溶液淬灭。此反应以二氯甲烷萃取两次。合并的有机层以硫酸镁干燥并浓缩获得最可能为羟基产物与甲硅烷基保护的产物的混合物料。然后此物料溶解于无水THF(10毫升)并添加氟化四丁基铵(1.00M在THF中，3.77毫升)。此在室温搅拌2日随后分配于乙酸乙酯及水。水层以乙酸乙酯萃取，合并的有机层以硫酸镁干燥。通过二氧化硅凝胶色谱法纯化(40克ISCO，20-100％乙酸乙酯于庚烷)，接着通过粗玻璃料过滤去除任何固体，以二氯甲烷/***研磨数次然后以***研磨，获得标题化合物呈白色固体(0.1563克)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(1H)，7.80(1H)，7.56(1H)，7.33(1H)，6.74(1H)，4.83(1H)，3.99(2H)，3.93(1H)，2.20-2.30(1H)，2.07-2.18(1H)，1.49-1.88(7H)，1.09-1.21(8H)；m/z413.9(M+H)+。
实例57：(S)-2-(3-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001081
实例55化合物(153毫克，0.358毫摩尔)及氢氧化锂(50.6毫克，1.18毫摩尔)在室温于THF/甲醇/水(1∶1∶1，3毫升)搅拌2小时。反应经浓缩，加水及1N盐酸获得约4的pH。沉降稠厚的沉淀。添加乙酸乙酯，有机层以盐水洗涤并以硫酸钠干燥。混合物经过滤、蒸发并且在高度真空下干燥获得标题化合物(31.5毫克，22％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(1H)，7.78(1H)，7.52(1H)，6.56(1H)，5.01-5.05(1H)，4.81(2H)，2.13-2.17(2H)，1.50-1.81(7H)，1.21-1.28(1H)，1.11-1.18(1H)；m/z 398.0(M-H)-。
实例58：(S)-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001082
向中间体(I-8c)(0.27克，0.9毫摩尔)于二氯甲烷(10毫升)的溶液内在室温添加中间体(I-26d)(0.223克，0.9毫摩尔)及吡啶(0.22克，2.74毫摩尔)。混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完成。反应混合物在真空下浓缩，残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得标题化合物(270毫克，58.7％)呈浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(1H)，8.09(1H)，8.03(1H)，7.62(1H)，7.58(1H)，7.45(1H)，4.73(1H)，4.01(4H)，3.06(2H)，2.08(2H)，1.70(2H)，1.58(3H)，1.48(2H)，1.20(6H)，1.10(2H)；m/z 503.3(M+H)+。
实例59：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基膦酸二乙酯，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001091
向中间体(I-8c)(0.329克，1.12毫摩尔)于二氯甲烷(8毫升)的溶液内在室温添加中间体(I-25a)(0.257克，1.12毫摩尔)及吡啶(0.265克，3.36毫摩尔)。反应混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝0∶1)指示反应完成。反应混合物在真空下浓缩，残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得标题化合物(360毫克，66.2％)呈浅黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(1H)，8.39(1H)，8.15(1H)，8.10(1H)，7.63(1H)，7.44(1H)，4.71(1H)，4.07(4H)，2.10(2H)，1.70(2H)，1.58(2H)，1.48(3H)，1.28(6H)，1.10(2H)；m/z 489.5(M+H)+。
实例60：(S)-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)甲基膦酸，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001092
向实例58化合物(138毫克，0.27毫摩尔)于二氯甲烷(2毫升)的溶液内在室温添加溴化三甲基硅烷(2毫升)。混合物在室温在氮下搅拌12小时。LCMS指示反应完成。反应混合物以甲醇(2毫升)淬灭，混合物在真空下浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化获得标题化合物(54.3毫克，47.4％)呈白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ8.23(1H)，8.00(1H)，7.98(1H)，7.81(1H)，7.73(1H)，5.12(1H)，3.06(2H)，2.18(2H)，1.75(1H)，1.70(1H)，1.61(3H)，1.51(2H)，1.30(1H)，1.18(1H)；m/z 445.5(M-H)-。
实例61：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-磺酸，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001101
向中间体(I-8c)(0.40克，1.35毫摩尔)于二氯甲烷(10毫升)的溶液内在室温添加6-氨基吡啶磺酸(0.236克，1.35毫摩尔；多伦多研究化学公司(Toronto Research Chemicals)，加拿大安大略省北约克)及吡啶(0.32毫升，4.1毫摩尔)。混合物在氮下回流12小时。LCMS指示起始物料并未完全耗尽。反应混合物在真空下浓缩，残余物于二氧化硅上通过色谱法纯化获得标题化合物(47.2毫克，8.1％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.18(1H)，8.50(1H)，7.98(4H)，7.03(1H)，5.22(1H)，2.18(2H)，1.60(4H)，1.48(3H)，1.31(1H)，1.11(1H)；m/z431.4(M-H)-。
实例62：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基膦酸，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001102
向实例59化合物(170毫克，0.348毫摩尔)于二氯甲烷(2毫升)的溶液内在室温添加溴化三甲基硅烷(2毫升)，混合物在室温在氮下搅拌12小时。LCMS指示反应完成。反应混合物以甲醇(2毫升)淬灭，混合物在真空下浓缩。残余物通过制备性HPLC纯化获得标题化合物(47.1毫克，30.0％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.64(1H)8.15(2H)7.93(1H)7.81(1H)5.12(1H)2.18(2H)1.80(1H)1.70(4H)1.55(2H)1.30(1H)1.25(1H)；m/z 431.4(M-H)-。
实例63：6-((S)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基(甲基)亚膦酸，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001111
向中间体(I-29f)(300毫克，0.655毫摩尔)于二氯甲烷(4毫升)的溶液内在室温添加溴化三甲基硅烷(2毫升)，并且混合物在室温在氮下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)指示反应完成。反应混合物在真空下浓缩，残余物以水(5毫升)洗涤，并以二氯甲烷(20毫升x 3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得标题化合物(132.3毫克，46.9％)呈白色固体并呈非对映异构体的混合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.70(1H)，8.28(1H)，8.16(1H)，8.00(1H)，7.88(1H)，5.21(1H)，2.20(2H)，1.84(1H)，1.75(1H)，1.70(6H)，1.60(2H)，1.46(1H)，1.28(1H)；m/z 431.4(M+H)+。
实例64：(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001112
中间体(I-30g)(207毫克，0.488毫摩尔)及碘化锂(649毫克，4.88毫摩尔)于乙酸乙酯(5毫升)的溶液回流24小时。LCMS指示起始物料并未完全耗尽。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化获得标题化合物(36.9毫克，18.45％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.14(1H)，7.99(1H)，7.85(1H)，7.73(1H)，7.68(1H)，5.10(1H)，3.54(2H)，2.11(2H)，1.75(1H)，1.63(1H)，1.55(3H)，1.48(2H)，1.21(1H)，1.18(1H)；m/z 441.4(M+H)+。
实例65：(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001113
中间体(I-31e)(220毫克，0.486毫摩尔)及碘化锂(647毫克，4.86毫摩尔)于乙酸乙酯(11毫升)的溶液回流72小时。LCMS指示起始物料并未完全耗尽。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化获得实例65(45.6毫克，21.3％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25(1H)，7.94(1H)，7.85(1H)，7.73(2H)，5.04(1H)，2.10(2H)，1.73(1H)，1.65(1H)，1.55(3H)，1.50(6H)，1.48(2H)，1.23(1H)，1.09(1H)；m/z 439.4(M+H)+。
实例66：(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基胺)-2-乙醛酸，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001121
中间体(I-32c)(280毫克，0.599毫摩尔)及碘化锂(796毫克，5.99毫摩尔)于乙酸乙酯(14毫升)的溶液回流24小时。LCMS指示起始物料并未完全耗尽。反应混合物在真空下浓缩，残余物通过制备性HPLC纯化获得标题化合物(119.1毫克，45.3％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.72(1H)，8.16(2H)，7.97(1H)，7.85(1H)，5.17(1H)，2.21(2H)，1.84(1H)，1.75(1H)，1.70(3H)，1.60(2H)，1.32(1H)，1.18(1H)；m/z 440.2(M+H)+。
实例67：(S)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-2-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-丙酰胺，
式(1A-4)其中R4为
Figure BDA0000060116860001122
向中间体(I-33a)(350毫克，0.70毫摩尔)于甲醇(8.75毫升)及水(8.75毫升)的溶液内在室温添加碳酸钾(146.4毫克，1.05毫摩尔)，并且混合物在室温搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)指示反应完成。反应混合物以氯化铵水溶液水溶液(20毫升)洗涤，混合物以乙酸乙酯(10毫升x3)萃取。合并的有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥并在真空下蒸发。残余物于二氧化硅通过色谱法纯化获得标题化合物(177.9毫克，55.6％)呈白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.63(1H)，8.10(2H)，7.97(1H)，7.86(1H)，5.14(1H)，2.04(2H)，1.85(1H)，1.80(1H)，1.70(3H)，1.58(2H)，1.47(6H)，1.35(1H)，1.20(1H)；m/z454.2(M+H)+。
式(1A-5)实例68-70提供如下。
Figure BDA0000060116860001131
实例68：(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-5)其中R4为向1-甲基-3-胺吡唑(1.219克，1.25毫摩尔)于二氯乙烷(2毫升)的经搅拌的溶液内，在0℃添加Al(CH3)2Cl(1.0M，1.25毫升，1.25毫摩尔)并搅拌15分钟。然后添加中间体I-9a1(50毫克，0.16毫摩尔)于0.5毫升1，2-二氯乙烷的溶液，反应混合物在室温搅拌16小时。混合物缓慢以20％酒石酸钾钠四水合物(5毫升)淬灭然后以水(30毫升)稀释并以氯仿(30毫升)萃取。有机层以硫酸钠干燥并浓缩。残余物于Biotage柱上纯化(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇，0％至8％)获得标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(1H)，7.64(1H)，7.22(1H)，6.60(2H)，4.99(1H)，3.85(3H)，2.22(2H)，1.73(1H)，1.44-1.58(6H)，1.10-1.20(1H)，1.02-1.07(1H)；m/z 356.2(M+H)+。
实例69：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-5)其中R4为
Figure BDA0000060116860001133
实例69以类似实例68的方式由中间体I-9a1及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(1H)，8.94(1H)，8.12(1H)，7.63(1H)，6.62(1H)，4.95-4.99(1H)，2.50(3H)，2.21-2.38(2H)，1.68-1.81(1H)，1.44-1.64(4H)，1.07-1.30(4H)；m/z 367.0(M+H)+。
实例70：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-5)其中R4为
Figure BDA0000060116860001141
实例70以类似实例68的方式由中间体I-9a1及2-氨基-5-甲基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(1H)，8.94(1H)，8.12(1H)，7.63(1H)，6.62(1H)，4.95-4.99(1H)，2.50(3H)，2.21-2.38(2H)，1.68-1.81(1H)，1.44-1.64(4H)，1.07-1.30(4H)；m/z 368.0(M+H)+。
式(1A-6)的实例71-73提供如下。
Figure BDA0000060116860001142
实例71：(S)-1-(3-环戊基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-1-氧代丙烷-2-基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，
式(1A-6)其中R4为
Figure BDA0000060116860001143
实例71以类似实例68的方式由中间体I-9a2及3-氨基-1-甲基吡唑合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(1H)，7.93(1H)，7.82(1H)，7.17(1H)，6.55(1H)，4.87-4.91(1H)，3.72(3H)，3.15(3H)，3.03(3H)，2.19-2.49(2H)，1.38-1.68(7H)，(1H)，1.08-1.17(1H)，0.97-1.02(1H)；m/z 359.2(M+H)+。
实例72：(S)-1-(3-环戊基-1-(5-甲基吡啶-2-基胺)-1-氧代丙烷-2-基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，
式(1A-6)其中R4为
Figure BDA0000060116860001144
实例72以类似实例68的方式由中间体I-9a2及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.61(1H)，8.48(1H)，8.17(2H)，8.03(1H)，7.79(1H)，5.28(1H)，3.24(3H)，3.08(3H)，2.43(3H)，2.16-2.32(2H)，1.44-1.77(6H)，1.26(2H)，1.08-1.14(1H)；m/z 370.1(M+H)+。
实例73：(S)-1-(3-环戊基-1-(5-甲基吡嗪-2-基胺)-1-氧代丙烷-2-基)-N，N-二甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，
式(1A-6)其中R4为
Figure BDA0000060116860001151
实例73以类似实例68的方式由中间体I-9a2及2-氨基-5-甲基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.61(1H)，9.32(1H)，8.08(1H)，7.95(1H)，7.88(1H)，4.94-4.98(1H)，3.19(3H)，3.07(3H)，2.49(3H)，2.29-2.37(2H)，1.40-1.76(7H)，1.05-1.19(2H)；m/z 371.1(M+H)+。
式(1A-7)的实例74-78提供如下。
实例74：(S)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-7)其中R4为2-氨基-5-甲基吡嗪(亚尼肯公司(Anichem LLC.，)，美国纽泽西州北布朗斯威)(48.2毫克，0.44mM)称量入8英钱Arqule(dram Arqule)小瓶内并于无水甲苯(0.5毫升)搅拌。添加三甲基铝溶液(0.23毫升，2.0M于甲苯)，反应经密封并在室温搅拌45分钟。1毫升整份二氯乙烷添加至63毫克(0.21毫摩尔)中间体I-10h，反应经密封并于80℃搅拌。反应经冷却，残余物以二氯甲烷及0.5M罗谢尔盐.稀释，振摇、并让其静置90分钟。反应混合物通过Autovial过滤器过滤去除不溶性物质。有机层通过Alltech过滤器过滤并在氮下干燥。粗产物经层析纯化(柱：Phenomenex Luna(2)C18，150x4.6毫米，5微米(21.2x150毫米5微米)，梯度0.1％甲酸于水及0.1％甲酸于乙腈(5％至95％))获得标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.38(1H)，9.05(1H)，8.06(1H)，7.70(1H)，7.50(1H)，4.92(1H)，3.89-3.94(2H)，3.27-3.33(2H)，2.53(3H)，2.04-2.18(2H)，1.33-1.62(5H)；m/z 384.2(M+H)+。
实例75：(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-7)其中R4为
Figure BDA0000060116860001161
实例75以类似实例74的方式由中间体I-10h及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.62(1H)，8.09-8.11(1H)，8.02(1H)，7.70(1H)，7.58-7.60(1H)，7.51(1H)，4.87-4.91(1H)，3.89-3.95(2H)，3.26-3.33(2H)，2.31(3H)，2.02-2.17(2H)，1.34-1.64(5H)；m/z383.2(M+H)+。
实例76：(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-7)其中R4为
Figure BDA0000060116860001162
实例76以类似实例74的方式由中间体I-10h及3-氨基-1-甲基吡唑合成。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(1H)，7.78(1H)，7.42(1H)，6.47(1H)，5.10-5.14(1H)，3.85-3.91(2H)，3.78(3H)，3.28-3.35(2H)，2.07-2.10(2H)，1.31-1.69(5H)；m/z 372.2(M+H)+。
实例77：(S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-7)其中R4为
Figure BDA0000060116860001163
实例77以类似实例74的方式由中间体I-10h及噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(阿司塔技术公司(AstaTech，Inc.)，美国宾州必治妥)合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49-8.51(1H)，7.89-7.91(1H)，7.71(1H)，7.55(1H)，7.35-7.38(1H)，5.12-5.17(1H)，3.91-3.94(2H)，3.28-3.53(2H)，2.24-2.31(1H)，2.06-2.11(1H)，1.34-1.62(5H)；m/z426.1(M+H)+。
实例78：(S)-N-(5-甲氧噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，
式(1A-7)其中R4为
Figure BDA0000060116860001164
实例78以类似实例74的方式由中间体I-10h及5-甲氧噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺(Maybridge，英国康沃特维雷)合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.81(1H)，7.78(1H)，7.54(1H)，6.79-6.81(1H)，5.06-5.11(1H)，3.98(3H)，3.91-3.97(2H)，3.28-3.35(2H)，2.21-2.28(1H)，2.06-2.12(1H)，1.31-1.62(5H)；m/z456.1(M+H)+。
式(1A-8)的实例79-81提供如下。
Figure BDA0000060116860001171
实例79：(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(5-(甲基磺酰基)-2H-四唑-2-基)丙酰胺，
式(1A-8)其中R4为
Figure BDA0000060116860001172
3-氨基-1-甲基吡唑(38.9毫克，0.40毫摩尔)于无水甲苯(2毫升)搅拌。添加三甲基铝溶液(0.21毫升，2.0M于甲苯)，反应在室温搅拌35分钟。添加一份2毫升二氯乙烷至60毫克(0.20毫摩尔)中间体I-11b。此溶液经添加及于80℃搅拌16小时。反应经冷却并与饱和罗谢尔盐.水溶液搅拌数分钟。以二氯甲烷萃取两次，合并的有机层以硫酸镁干燥并在减压下浓缩。粗产物的层析纯化获得13.5毫克标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(1H)，7.26(1H)，6.60(1H)，5.67(1H)，3.80(3H)，3.42(3H)，2.54-2.64(1H)，2.38-2.48(1H)，1.76-1.86(1H)，1.55-1.76(4H)，1.44-1.54(2H)，1.02-1.27(2H)；m/z366.4(M-H)-。
实例80：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(5-(甲基磺酰基)-2H-四唑-2-基)丙酰胺，
式(1A-8)其中R4为
Figure BDA0000060116860001173
实例80以类似实例79的方式由中间体I-11b及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(1H)，8.17(1H)，7.97(1H)，6.96(1H)，5.62-5.74(1H)，3.43(3H)，2.58-2.71(1H)，2.39-2.48(1H)，2.37(3H)，1.45-1.85(7H)，1.05-1.25(2H)；m/z 379.5(M+H)+。
实例81：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(5-(甲基磺酰基)-2H-四唑-2-基)丙酰胺，
式(1A-8)其中R4为
Figure BDA0000060116860001181
实例81以类似实例79的方式由中间体I-11b及2-氨基-5-甲基吡嗪合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.31(1H)，8.43(1H)，8.14(1H)，5.75(1H)，3.45(3H)，2.62-2.72(1H)，2.55(3H)，2.40-2.51(1H)，1.46-1.90(7H)，1.07-1.31(2H)；m/z 378.4(M-H)-。
实例82：(2S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，式(1A-9)。
Figure BDA0000060116860001182
向5-甲基吡啶-2-胺(205毫克，1.9毫摩尔)于4毫升二甲氧乙烷的溶液内添加氯化二甲基铝(1.0M于己烷类，3.8毫升，1.8毫摩尔)。浅黄色溶液搅拌0.5小时后，向中间体(I-12e)(185毫克，0.63毫摩尔)于2.3毫升二甲氧乙烷的溶液添加入混合物。反应作为混合物于90℃加热隔夜随后冷却至室温。粗产物反应混合物吸收于乙酸乙酯并以0.5M罗谢尔盐.水溶液洗涤。水层以乙酸乙酯再萃取两次。合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物残余物通过二氧化硅凝胶色谱法纯化(ISCO 12克，30-60％乙酸乙酯/庚烷)获得标题化合物，呈黄色固体并呈非对映异构体的混合物(85毫克，产率36％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.93(1H)，8.16-8.20(1H)，7.88-7.97(3H)，7.59-7.65(1H)，5.29-5.40(1H)，3.71-3.80(1H)，3.44-3.66(2H)，2.28-2.46(1H)，2.25(3H)，2.12-2.22(1H)，1.38-1.99(6H)；m/z 369.1(M+H)+。
实例83：(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺，式(1A-10)。
Figure BDA0000060116860001191
5-甲基吡啶-2-胺(97毫克，0.9毫摩尔)称量入8英钱Arqule小瓶内并于无水甲苯(1.0毫升)搅拌。添加三甲基铝(0.44毫升，2.0M于甲苯，0.88毫摩尔)，反应经密封并在室温搅拌45分钟。添加中间体(I-13c)(116.3毫克，0.40毫摩尔)于1，2-二氯乙烷(2.0毫升)，反应经密封并温热至80℃历时16小时。反应经冷却并与0.5M罗谢尔盐.水溶液(1毫升)共同振摇。添加二氯甲烷(1毫升)并且混合物搅拌40分钟。混合物经抽吸过滤，并且滤液的有机相通过Alltech过滤器过滤及蒸发。物料经纯化(Combi-flash，Redi-sep40克，1∶1乙酸乙酯/庚烷梯度至100％乙酸乙酯)，推定的产物级分经合并及蒸发。TLC(5％甲醇/二氯甲烷)显示残余物含有两种组分。物料通过二氧化硅制备性TLC纯化，使用6％甲醇/二氯甲烷展开。刮下三个狭窄且接近的带及轧碎，化合物使用1∶1乙酸乙酯/甲醇渗滤出并过滤。于氮气流下去除溶剂。残余物通过LC-MS检查来定位期望的产物块体。含产物的物料通过LC纯化(Phenomenex Gemini C1821.2x150毫米，5微米，改性剂0.1％氢氧化铵，95％水/5％乙腈线性梯度至5％水/95％乙腈)获得标题化合物(19.2毫克，0.053毫摩尔，13％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-8.08(2H)，7.55-7.60(2H)，7.42-7.45(2H)，7.13-7.14(1H)，6.16-6.17(1H)，5.47-5.51(1H)，4.86-4.91(1H)，4.54-4.59(1H)，2.31(3H)；m/z 365.0(M+H)+。
式(1A-11)表示的实例84-89提供如下。
Figure BDA0000060116860001201
实例84：(S)-3-环戊基-N-(吡嗪-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰胺，
式(1A-11)其中R4为
Figure BDA0000060116860001202
三甲基铝(2M于庚烷，0.510毫升，1.02毫摩尔)在0℃在氩下添加至2-氨基吡嗪(97毫克，1.02毫摩尔)于无水甲苯(4毫升)的溶液，所得反应混合物温热至周围温度并搅拌30分钟。于此时间后，逐滴添加中间体(I-15b)(99毫克，0.34毫摩尔)于四氢呋喃(4毫升)的溶液至反应混合物，反应加热至回流隔夜。冷却至周围温度后，反应以添加氯化铵(水溶液)(5毫升)淬灭，产物以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取，以盐水(10毫升)洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并在真空下去除溶剂。然后通过急速色谱法(2∶1己烷/乙酸乙酯)获得纯化，获得标题化合物呈无色粘性油(81毫克，67％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(1H)，8.63(1H)，8.41(1H)，8.38(1H)，8.29(1H)，5.10(1H)，2.39-2.27(2H)，1.66-1.79(1H)，1.75-1.49(6H)，1.27-1.10(2H)；m/z 354.9(M+H)+。
实例85：(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰胺，
式(1A-11)其中R4为
Figure BDA0000060116860001203
实例85以类似实例84的方式由中间体I-15b及2-氨基-5-甲基吡啶合成。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(1H)，8.41(1H)，8.13(1H)，8.01(1H)，7.53(1H)，5.04(1H)，2.31-2.27(2H)，2.30(3H)，1.83-1.77(1H)，1.75-1.58(4H)，1.54-1.47(2H)，1.23-1.08(2H)；m/z 367.9(M+H)+。
实例86：(S)-6-(3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯，
式(1A-11)其中R4为中间体(I-15c)(180毫克，0.65毫摩尔)在室温在氮下于无水二氯甲烷(5毫升)搅拌。添加1滴二甲基甲酰胺，接着添加草酰氯(0.12毫升，1.3毫摩尔)。起泡平息后，让反应搅拌90分钟然后蒸发。残余物再溶解于1，2-二氯乙烷及再蒸发两次去除未反应的草酰氯，然后残余物溶解于无水二氯甲烷(5毫升)。中间体(I-28a)(180毫克，0.789毫摩尔)及吡啶(0.11毫升，1.36毫摩尔)添加至酰氯溶液，反应搅拌18小时。反应以二氯甲烷及水稀释。有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并且残余物使用12克预先填充的柱，以25％乙酸乙酯/庚烷洗脱，通过二氧化硅凝胶色谱法纯化。产物级分经合并，蒸发并且在高度真空下干燥获得标题化合物(262毫克，0.537毫摩尔，83％)呈白色玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(1H)，8.82(1H)，8.39(1H)，8.32-8.34(1H)，8.17-8.19(1H)，7.34-7.44(5H)，5.36(2H)，5.08-5.11(1H)，2.28-2.33(2H)，1.49-1.81(7H)，1.08-1.21(2H)；m/z488.0(M+H)+。
实例87：(S)-2-(3-(3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯，
式(1A-11)其中R4为
Figure BDA0000060116860001212
中间体(I-15c)(180毫克，0.65毫摩尔)在室温在氮下于无水二氯甲烷(5毫升)搅拌。添加1滴二甲基甲酰胺，接着添加草酰氯(0.12毫升，1.3毫摩尔)。起泡平息后，让反应搅拌90分钟然后蒸发。残余物再溶解于1，2-二氯乙烷并再蒸发两次去除未反应的草酰氯，然后吸收于无水二氯甲烷(5.0毫升)。添加2-(3-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(Oakwood Products，Inc.，美国北卡罗莱纳州西哥伦比亚)(160毫克，0.78毫摩尔)及吡啶(0.16毫升，2.0毫摩尔)，反应搅拌18小时。反应以二氯甲烷及水稀释，并且有机层以盐水洗涤，以硫酸钠干燥并且蒸发。残余物使用12克预先填充的柱，以25％乙酸乙酯/庚烷以线性梯度至50％乙酸乙酯洗脱，通过二氧化硅凝胶色谱法纯化。产物级分经合并，蒸发并且在高度真空下干燥获得标题化合物(174毫克，0.406毫摩尔，62％)呈白色玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(1H)，8.37(1H)，7.36(1H)，6.72(1H)，4.99-5.03(1H)，4.77(2H)，4.19-4.25(2H)，2.20-2.30(2H)，1.46-1.81(7H)，1.25-1.29(3H)，1.04-1.22(2H)；m/z 429.0(M+H)+。
实例88：(S)-6-(3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰氨基)烟酸，
式(1A-11)其中R4为
Figure BDA0000060116860001221
实例86的化合物(262毫克，0.537毫摩尔)于小型Parr瓶内溶解于乙酸乙酯(4毫升)及乙醇(6毫升)。添加10％钯/碳(40毫克)，反应于50psi氢下振摇2小时。混合物经过滤，蒸发并且于50℃在高度真空下干燥获得标题化合物(176.3毫克，0.44毫摩尔，82％)呈白色玻璃状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.88-8.90(2H)，8.29-8.32(1H)，8.16-8.18(1H)，5.42-5.47(1H)，2.24-2.36(2H)，1.49-1.80(7H)，1.28-1.33(1H)，1.14-1.17(1H)；m/z 396.0(M-H)-。
实例89：(S)-2-(3-(3-环戊基-2-(3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-***-1-基)丙酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸，
式(1A-11)其中R4为
Figure BDA0000060116860001222
实例87化合物(174毫克，0.406毫摩尔)及氢氧化锂(57.4毫克，1.34毫摩尔)在室温于四氢呋喃(2毫升)、甲醇(2毫升)及水(2毫升)中搅拌2小时。反应经浓缩，添加水及1N盐酸达到约pH 4。致密固体沉降出。添加乙酸乙酯，有机层以盐水洗涤并且以硫酸钠干燥。混合物经过滤，蒸发并且在高度真空下干燥获得标题化合物(160毫克，0.40毫摩尔，99％)呈白色玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(1H)，8.40(1H)，7.35(1H)，6.78(1H)，5.03-5.07(1H)，4.75(2H)，2.03-2.24(2H)，1.41-1.75(7H)，1.01-1.26(2H)；m/z399.0(M-H)-。
实例90：(S)-6-(3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸，式(1A-12)。
Figure BDA0000060116860001231
中间体(I-16e)(0.145毫克，290毫摩尔)吸收于30毫升甲醇，注射至H-方块(H-CubeTM)上。于10％Pd/C筒上的连续氢流下以每分钟1毫升的流速进行氢化。滤液经收集并且浓缩获得标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.90-8.89(1H)，8.32-8.29(1H)，8.20-8.17(1H)，7.93(1H)，7.81(1H)，5.28-5.24(1H)，2.08-2.04(2H)，1.84-1.81(1H)，1.73-1.63(4H)，1.18-1.16(3H)，1.07-0.99(3H)；m/z411(M+H)+。
式(1A-13)的实例91-92提供如下。
Figure BDA0000060116860001232
实例91：(S)-3-环戊基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，
式(1A-13)其中R4为
Figure BDA0000060116860001233
5-甲基吡啶-2-胺(96毫克，0.88毫摩尔)吸收于4毫升二甲氧乙烷并且冷却至0℃。逐滴添加氯化二甲基铝(1.48毫摩尔，1M于己烷)。所得混合物温热至周围温度并且搅拌30分钟。然后中间体(I-17a)(90毫克，0.3毫摩尔)于二甲氧乙烷(2毫升)的溶液通过套管添加至已活化的胺溶液。合并的溶液加热至回流隔夜。反应冷却至室温并且通过逐滴添加罗谢尔盐.水溶液(浓溶液，10毫升)缓慢淬灭。混合物搅拌20分钟随后分离各层。有机层以罗谢尔盐.水溶液(10毫升)洗涤并且然后以盐水(30毫升)洗涤，以硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯由20％至100％于庚烷的梯度)获得标题化合物，11％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(1H)，7.96-8.10(2H)，7.53(1H)，7.46(1H)，4.64(1H)，2.42(3H)，2.25-2.32(3H)，2.14-2.25(1H)，2.00-2.13(1H)，1.43-1.78(7H)，1.04-1.30(2H)；m/z 381.4(M+H)+。
实例92：(S)-6-(3-环戊基-2-(2-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸，
式(1A-13)其中R4为
Figure BDA0000060116860001241
中间体(I-17b)溶解于甲醇(2毫升)然后以H-CubeTM于完全氢气及1毫升/分钟于Pd/C筒上氢化。TLC(10％甲醇/二氯甲烷)显示大部分起始物料皆已经反应。反应溶液经浓缩，粗产物通过二氧化硅凝胶色谱法纯化(4克柱，0-15％甲醇于二氯甲烷)获得标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.73(1H)，9.01(1H)，8.54(2H)，7.58(1H)，5.04(1H)，2.54(3H)，2.17-2.31(1H)，2.03-2.17(1H)，1.76-1.91(2H)，1.45-1.74(6H)，1.27-1.44(1H)，1.07-1.24(1H)；m/z 411.4(M+H)+。
式(1A-14)的实例93-95提供如下。
Figure BDA0000060116860001242
实例93：(S)-3-环戊基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，
式(1A-14)其中R4为5-甲基吡啶-2-胺(144毫克，1.33毫摩尔)吸收于4毫升二甲氧乙烷并且冷却至0℃。逐滴添加氯化二甲基铝(2.22毫摩尔，1M于己烷)。所得混合物温热至周围温度并且搅拌30分钟。然后中间体(I-18a)(135毫克，0.44毫摩尔)于二甲氧乙烷(2毫升)的溶液通过套管添加至已活化的胺溶液。合并的溶液加热至回流隔夜。反应冷却至室温并且通过逐滴添加罗谢尔盐.水溶液(浓溶液，10毫升)缓慢淬灭。混合物搅拌20分钟随后分离各层。有机层以罗谢尔盐.水溶液(10毫升)洗涤并且然后以盐水(30毫升)洗涤，以硫酸镁干燥并且在真空下浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅凝胶，乙酸乙酯由20％至100％于庚烷的梯度)获得标题化合物，41％产率。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(1H)，8.06-8.11(1H)，7.99(1H)，7.45-7.50(1H)，7.39(1H)，4.84(1H)，3.66-3.74(1H)，2.16-2.33(5H)，2.13-2.16(3H)，1.42-1.84(6H)，1.01-1.21(2H)；m/z 381.4(M+H)+。
实例94：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯，
式(1A-14)其中R4为
Figure BDA0000060116860001252
中间体(I-18b)(65毫克，0.22毫摩尔)在室温在氮下于无水二氯甲烷(5毫升)搅拌。添加1滴二甲基甲酰胺，接着添加草酰氯(0.04毫升，0.46毫摩尔)。起泡平息后，让反应搅拌90分钟然后蒸发。残余物再溶解于1，2-二氯乙烷并且再蒸发两次去除未反应的草酰氯，然后残余物吸收于无水二氯甲烷(2.5毫升)。添加中间体(I-28a)(61.4毫克，0.269毫摩尔)及吡啶(0.048毫升，0.48毫摩尔)，并且反应让其搅拌18小时。蒸发去除溶剂并且残余物使用12克预先填充的柱，以10％乙酸乙酯/庚烷以线性梯度至50％乙酸乙酯洗脱，通过二氧化硅凝胶色谱法纯化。产物级分经合并，蒸发并且在高度真空下干燥获得标题化合物(68.4毫克，0.14毫摩尔，62％)呈白色玻璃状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.10(1H)，8.93(1H)，8.28-8.31(1H)，8.18-8.20(1H)，7.33-7.43(6H)，5.33(2H)，4.87-4.91(1H)，2.16-2.35(5H)，1.46-1.79(7H)，1.05-1.20(2H)；m/z 500.9(M+H)+。
实例95：(S)-6-(3-环戊基-2-(4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙酰氨基)烟酸，
式(1A-14)其中R4为
Figure BDA0000060116860001261
实例94的化合物(68毫克，0.14毫摩尔)于小型Parr瓶内溶解于乙酸乙酯(2毫升)及乙醇(4毫升)。添加10％钯/碳(20毫克)，反应于30psi氢下振摇90分钟。混合物经过滤，蒸发并且在高度真空下干燥获得标题化合物(47毫克，0.11毫摩尔，82％)呈透明玻璃状物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.88(1H)，8.28-8.30(1H)，8.16-8.18(1H)，7.77(1H)，5.19-5.23(1H)，2.15-2.29(5H)，1.45-1.83(7H)，1.08-1.30(2H)；m/z 410.9(M+H)+。
实例96：(S)-3-环戊基-2-(3-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，式(1A-15)。
Figure BDA0000060116860001262
向5-甲基吡啶-2-胺(63.6毫克，0.59毫摩尔)于1.4毫升二甲氧乙烷的溶液内添加氯化二甲基铝(1.0M于己烷类，1.2毫升，1.2毫摩尔)。在0℃搅拌1小时后，倾倒入中间体(I-20b)及(I-20c)(89.4毫克，0.29毫摩尔，合并)于1.5毫升二甲氧乙烷的溶液。混合物回流加热3小时随后冷却并且浓缩。残余物吸收于二氯甲烷及与饱和罗谢尔盐.水溶液共同搅拌1小时。分离各层并且水层再以二氯甲烷萃取两次。合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。粗产物通过二氧化硅凝胶色谱法纯化(ISCO 12克，30-60％乙酸乙酯/庚烷)获得实例96及实例97。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.18(1H)，8.10-8.14(1H)，8.02(1H)，7.73(1H)，7.49(1H)，4.73-4.82(1H)，2.40(3H)，2.27(3H)，2.24-2.27(1H)，2.13-2.22(1H)，1.37-1.81(5H)，1.01-1.29(4H)；m/z 381.0(M+H)+。
实例97：(S)-3-环戊基-2-(5-甲基-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺，式(1A-16)。
Figure BDA0000060116860001271
通过前文对实例96所述反应制备提供标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.24(1H)，8.08(1H)，8.01(1H)，7.84(1H)，7.48(1H)，4.80(1H)，2.42-2.51(1H)，2.41(3H)，2.26(3H)，2.14-2.24(1H)，1.42-1.76(5H)，0.97-1.32(4H)；m/z380.9(M+H)+。
生物学检定分析
全长葡糖激酶(β细胞同功型)在N端加His标签并且通过Ni柱纯化接着通过尺寸排除色谱法纯化。320毫升柱于厂内使用Superdex 75(阿默山药品公司(Amersham Pharmacia)，美国加州卡尔斯白)制备级树脂填充。葡萄糖得自Calbiochem(美国加州圣地亚哥)及其它试剂购自Sigma-Aldrich(美国密苏里州圣路易)。
全部检测分析皆于Corning 384孔孔板使用Spectramax PLUS分光光度计(Molecular Devices，美国加州桑尼维尔)在室温进行。终检测分析体积为40微升。本检测分析使用的缓冲液条件如下：50mMHEPES、5mM葡萄糖、2.5mM ATP、3.5mM MgCl2、0.7mM NADH、2mM二硫赤藓醇、1单位/毫升丙酮酸激酶/乳酸去氢酶(PK/LDH)、0.2mM丙酮酸磷烯醇(phosphoenolpyruvate)、及25mM KCl。缓冲液pH为7.1。试验化合物于二甲亚砜中的溶液添加至缓冲液并且通过孔板混合器混合7.5分钟。导入检测分析的二甲亚砜终浓度为0.25％。
葡糖激酶添加至缓冲液混合物在有和无该化合物存在下引发反应。由于NADH的耗尽通过于340nm的吸光比来监视反应。通过0-300秒的线性时程的斜率测定初反应速度。通过如下方程求出最大活化百分比：
％最大活化＝(Va/Vo-1)x100；
其中Va及Vo各自独立地定义为在存在和不存在待测化合物下的初反应速度。
为测定EC50(最大有效浓度的一半)及％最大活化，化合物在二甲亚砜中系列稀释3倍。葡糖激酶活性作为化合物浓度的函数测定。数据拟合入如下方程以获得EC50值及％最大活化值：
Va/Vo＝1+(％最大活化/100)/(1+EC50/化合物浓度)
β细胞葡糖激酶His标签纯化
生长及诱导条件：
含pBCGK(C或N His)向量的BL21(DE 3)细胞(Invitrogen Corporation，美国加州卡尔斯白)于37℃(于2XYT)生长至OD600为0.6-1.0。通过添加异丙基硫代半乳糖苷至细胞至终浓度0.1-0.2mM然后于23℃培养隔夜诱导表达。次日，通过于4℃于5000rpm离心15分钟收获细胞。细胞颗粒储存于-80℃供进一步纯化。
纯化：
Ni-NTA(Quigan，美国马里兰州德国镇)柱(15-50毫升)用于分离。准备两种缓冲液，1)溶解/镍平衡以及及洗涤缓冲液，和2)镍洗脱缓冲液。溶解/平衡/洗涤缓冲液制备成：25mM HEPES缓冲液于pH 7.5、250mM NaCl、20mM咪唑、和14mM β-巯基乙醇作为终浓度。洗脱缓冲液制备成：25mM HEPES于pH 7.5、250mM NaCl、400mM咪唑、和14mM β-巯基乙醇作为终浓度。于使用前缓冲液以0.22微米过滤器过滤。细胞颗粒(1升培养)再悬浮于300毫升溶解/平衡缓冲液。然后使用Microfluidics型号110Y微型流化器(Microfluidics公司，美国麻省牛顿市)溶解细胞(3次)。使用贝克曼库特(Beckman Coulter)型号LE-80K超离心机(贝克曼库特公司，美国加州福乐顿)在4℃在40,000rpm离心45分钟来离心浆液。上清液移至经冷却的烧瓶内。储存20微升体积用于凝胶分析。使用法玛西雅(Pharmacia)AKTA(GMI公司，美国明尼苏达州兰希)纯化***用于分离。主线道使用溶解/平衡缓冲液扫除。Ni-NTA柱使用200毫升溶解/平衡缓冲液以5毫升/分钟流速平衡。上清液以4毫升/分钟荷载至柱上并流经其中的产物收集于烧瓶。以溶解/平衡缓冲液于5毫升/分钟流速洗涤未结合蛋白质直到紫外光达到基线。然后使用咪唑洗脱缓冲液，通过咪唑梯度20mM至400mM以320毫升从柱洗脱蛋白质。然后使用80毫升洗脱缓冲液洗出任何额外蛋白质。洗脱级分各自为8升，共获得50个样本产率。级分通过十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺(SDS-PAGE)分析，汇集含感兴趣的蛋白质的级分并于氮气(60psi)下，使用10,000分子量截留(MWCO)Millipore膜(Sigma-Aldrich公司，美国密苏里州圣路易)超滤细胞浓缩至10毫升。使用Sedex 75蒸发光散射检测器(320毫升)(阿默山药品公司，瑞典乌普色拉)，通过尺寸排阻色谱法(SEC)进一步纯化蛋白质。SEC使用含25mM HEPES pH 7.0、50mM NaCl、及5mM二硫赤藓醇的450毫升过筛缓冲液平衡。然后浓缩蛋白质荷载至SEC上，以0.5毫升/分钟使用400毫升过筛缓冲液进行洗脱。级分各为5毫升。通过SDS-PAGE分析级分，汇集含蛋白质的级分。使用布莱佛(Bradford)检定分析/BSA标准品测定浓度。已纯化的蛋白质分成小份储存于-80℃。
生物学数据
由如前文定义的生物学程序所得的实例1-97的EC50(μM)及最大活化百分比数据以单一数值或当样本大小(N)大于1时以范围示于下表。
生物学数据表：通过前述方法测定的EC50及最大活化百分比。
  实例   EC50(μM)   最大活化(％)   N
  1   0.3-0.6   38-50   2
  2   9.0-16.5   84-90   4
  3   0.7-1.9   15-23   3
  4   0.9-2.2   57-90   4
  5   ＞100   na   2
  6   4.8-5.6   70-76   2
  7   3.5-6.0   39-40   2
  8   3.8   100   1
  9   55   174   1
  10   4.8   56   1
  11   32   110   1
  12   ＞100   na   1
  13   32   100   1
  14   11   122   1
  15   60   89   1
  16   1.9   48   1
  17   8.2   23   1
  18   15.7   24   1
  19   1.3-1.7   33-39   2
  20   7.2   80   1
  21   2.9   65   1
  22   25   144   1
  24   7.0   145   1
  25   3.9   116   1
  26   33   89   1
  27   22   120   1
  28   ＞100   na   1
  29   17   112   1
  30   10   100   1
  31   11   125   1
  33   16   136   1
  34   62   236   1
  35   0.8   100   1
  36   23   125   1
  38   2.3   160   1
  43   2.9-3.5   147-166   2
  44   1.1   111   1
  45   2   161   1
  48   0.2-0.7   144-223   6
  49   2.2   168   1
  50   2.6-4.2   121-140   2
  51   6.7-8.8   90-113   2
  52   0.4   110   1
  54   28   123   1
  56   5.2   167   1
  57   8.2   138   1
  58   3.4   129   1
  59   14   81   1
  60   4.6   112   1
  61   5.1   123   1
  62   ＞50   na   1
  64   4.2   163   1
  65   17   84   1
  66   1.6   131   1
  67   2.8   104   1
  68   ＞100   na   1
  69   5.5   90   1
  70   24   124   1
  71   ＞30   na   1
  72   ＞100   na   1
  73   ＞100   na   1
  74   8.7   115   1
  75   0.8-2.0   51-78   4
  76   18   138   1
  77   18   139   1
  78   4.2-4.4   109-114   2
  79   40   99   1
  80   32   86   1
  81   ＞50   na   1
  82   5.0   115   1
  83   ＞100   na   1
  84   10   171   1
  85   0.8-1.0   125-147   2
  88   0.7   150   1
  89   45   183   1
  90   0.2-0.3   120-138   2
  91   0.4   120   1
  92   0.4-1.2   158-168   2
  93   4.0-5.4   92-95   2
  95   8.0   128   1
  96   2.8   123   1
  97   28   136   1

Claims (15)

1.一种式(1A)化合物
Figure FDA0000060116850000011
其中
X、Y及Z各自独立地为C(R)或N，其中R为H、卤素、卤素取代的(C1-C3)烷基、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，及X、Y及Z并非全是N；
R1为H、(C1-C6)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、-S(O)2(R1a)、或C(O)R1a，其中R1a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基；
R2为(C3-C6)环烷基或含有一个N、O或S杂原子的5员至6员杂环，其中所述环烷基及所述杂环任选被各自独立地为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基的一至二个取代基取代；
R3为H或(C1-C6)烷基；及
R4为喹啉基、噻唑并[5，4-b]吡啶基或含一至二个N杂原子及任选含一个O或S杂原子的5员至6员杂芳基，其中所述杂芳基、喹啉基及噻唑并[5，4-b]吡啶基任选被一至二个R4a取代，其中各个R4a独立地为任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b、-(C1-C6)烷基CO2R4b、-C(O)N(R4b)2、-P(O)(OR4b)2、-(C1-C6)烷基P(O)(OR4b)2、-P(O)(OR4b)(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、-SO3H、-NHC(O)R4c或芳基(C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代；
R4b在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基或苄基；及
R4c在每次出现时独立地为CO2H或任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1的化合物，其中
R2为(C3-C6)环烷基或含一个N、O或S杂原子的5员至6员杂环，其中所述环烷基及所述杂环任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代；
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2的化合物，其中
R1为H、甲基、乙基、-CF3、-S(O)2(R1a)、或C(O)R1a，其中R1a为甲基、乙基、异丙基、环丙基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基；
R2为环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基，其各自任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代；及
R4为吡咯基、吡唑基、咪唑基、异
Figure FDA0000060116850000021
唑基、
Figure FDA0000060116850000022
唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或喹啉基，其各自任选被一至二个R4a取代，其中各个R4a独立地为(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b、-(C1-C6)烷基CO2R4b、-C(O)N(R4b)2、-P(O)(OR4b)2、-(C1-C6)烷基P(O)(OR4b)2、-P(O)(OR4b)(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、-SO3H、-NHC(O)R4c或芳基(C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代；
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3的化合物，其中
R2为环戊基、环己基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基；
R3为H、甲基、或乙基；及
R4为吡唑基、异
Figure FDA0000060116850000023
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或喹啉基，其各自任选被R4a取代，其中R4a独立地为(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b、-(C1-C6)烷基CO2R4b、-C(O)N(R4b)2、-P(O)(OR4b)2、-(C1-C6)烷基P(O)(OR4b)2、-P(O)(OR4b)(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、-SO3H、-NHC(O)R4c或芳基(C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、羧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代；
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求4的化合物，其中
R为H、F、Cl、-CF3、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、或乙氧基；
R1为H、甲基、乙基、-CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、或-C(O)N(CH3)2；
R2为环戊基或四氢吡喃基；及
R4为吡唑基、异
Figure FDA0000060116850000031
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基，或式(a)、(b)、(c)、(d)、或(e)，
其中R4a为甲基、乙基、F、Cl、-CF3、甲氧基、乙氧基、氰基、氨基、-CO2H、-(C1-C6)烷基CO2H、-P(O)(OH)2、-(C1-C6)烷基P(O)(OH)2、-SO3H或苄基；
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求5的化合物，其中
R为H、-CF3、甲基、乙基、或甲氧基；
R1为H、甲基、-CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、或-C(O)N(CH3)2；
R3为H；及
R4a为甲基、乙基、-CF3、-CO2H、-CH2CO2H、-P(O)(OH)2、-CH2P(O)(OH)2、-SO3H或苄基；
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6的化合物，其中
R为H或-CF3；及
R1为-CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、或-C(O)N(CH3)2；
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求1的化合物，具有式(1B)
Figure FDA0000060116850000041
其中
R1为H、(C1-C6)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、-S(O)2(R1a)、或C(O)R1a，其中R1a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基；
R2为(C3-C6)环烷基或含有一个N、O或S杂原子的5员至6员杂环，其中所述环烷基及所述杂环任选被各自独立地为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基的一至二个取代基取代；及
R4为喹啉基或含一至二个N杂原子及任选含一个O或S杂原子的5员至6员杂芳基，其中所述杂芳基及所述喹啉基任选被一至二个R4a取代，其中各个R4a独立地为任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b、-(C1-C6)烷基CO2R4b、-C(O)N(R4b)2、-P(O)(OR4b)2、-(C1-C6)烷基P(O)(OR4b)2、-P(O)(OR4b)(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、-SO3H、-NHC(O)R4c或芳基(C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代；
R4b在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基或苄基；及
R4c在每次出现时独立地为CO2H或任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求1的化合物，具有式(1C)
Figure FDA0000060116850000051
其中
R1为H、(C1-C6)烷基、卤素取代的(C1-C3)烷基、-S(O)2(R1a)、或C(O)R1a，其中R1a为(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基；
R2为(C3-C6)环烷基或含有一个N、O或S杂原子的5员至6员杂环，其中所述环烷基及所述杂环任选被各自独立地为卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基的一至二个取代基取代；及
R4为喹啉基或含一至二个N杂原子及任选含一个O或S杂原子的5员至6员杂芳基，其中所述杂芳基及所述喹啉基任选被一至二个R4a取代，其中各个R4a独立地为任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b、-(C1-C6)烷基CO2R4b、-C(O)N(R4b)2、-P(O)(OR4b)2、-(C1-C6)烷基P(O)(OR4b)2、-P(O)(OR4b)(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、-SO3H、-NHC(O)R4c或芳基(C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代；
R4b在每次出现时独立地为氢、(C1-C6)烷基或苄基；及
R4c在每次出现时独立地为CO2H或任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基；
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9的化合物，其中
R1为H、甲基、乙基、-CF3、-S(O)2(R1a)、或C(O)R1a，其中R1a为甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基；
R2为环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、或四氢吡喃基，其各自任选被卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、或氰基取代；及
R4为吡咯基、吡唑基、咪唑基、异
Figure FDA0000060116850000061
唑基、
Figure FDA0000060116850000062
唑基、异噻唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、或喹啉基，其各自任选被一至二个R4a取代，其中各个R4a独立地为任选被一至三个羟基取代的(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-(C1-C3)烷基氨基、-CO2R4b、-(C1-C6)烷基CO2R4b、-C(O)N(R4b)2、-P(O)(OR4b)2、-(C1-C6)烷基P(O)(OR4b)2、-P(O)(OR4b)(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、-SO3H、-NHC(O)R4c或芳基(C1-C6)烷基，其中所述芳基烷基的芳基任选被(C1-C6)烷基、-CF3、氰基、(C1-C6)烷氧基、卤素、氨基、(C1-C3)烷基氨基、或二-(C1-C3)烷基氨基取代；
或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求10的化合物，其中
R1为H、甲基、乙基、-CF3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、-S(O)2CH(CH3)2、-S(O)2环丁基、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH2CH3、或-C(O)N(CH3)2；
R2为环戊基或四氢吡喃基；及
R4为吡唑基、异
Figure FDA0000060116850000063
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基，或式(a)、(b)、(c)、(d)、或(e)，
Figure FDA0000060116850000064
其中R4a为甲基、乙基、F、Cl、-CF3、甲氧基、乙氧基、氰基、氨基、-CO2H、-(C1-C6)烷基CO2H、-P(O)(OH)2、-(C1-C6)烷基P(O)(OH)2、-SO3H或苄基；
或其药学上可接受的盐。
12.如权利要求9的化合物，其选自由下列所组成的组
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(异丙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-6-(2-(4-(环丁基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-3-环戊基丙酰氨基)烟酸；
6-[(S)-3-环戊基-2-(4-二甲基氨基磺酰基-咪唑-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸；
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸甲酯；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸苄酯；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-3-环戊基-N-(2-乙基-2H-[1，2，3]***-4-基)-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-((S)-1，2-二羟乙基)吡嗪-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-[5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]-2-[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]丙酰胺；
6-[(S)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰基氨基]-烟酰胺；
(S)-5-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡嗪-2-甲酸苄酯；
(S)-5-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡嗪-2-甲酸；
(S)-2-(3-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
(S)-3-环戊基-N-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-2-(3-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸；
(S)-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)甲基膦酸二乙酯；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基膦酸二乙酯；
(S)-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)甲基膦酸；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-磺酸；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基膦酸；
6-((S)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基(甲基)亚膦酸；
(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸；
(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸；
(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基胺)-2-乙醛酸；
(S)-3-环戊基-N-[5-(2-羟基-2-甲基-丙酰基氨基)-吡啶-2-基]-2-(4-三氟甲基-咪唑-1-基)-丙酰胺；
(S)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-甲氧噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(2S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢呋喃-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑-1-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；及
(S)-6-(3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求13的化合物，其选自由下列所组成的组
(S)-3-环戊基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡啶-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-3-环戊基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-甲基吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰胺；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(乙基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-6-(2-(4-(环丁基磺酰基)-1H-咪唑-1-基)-3-环戊基丙酰氨基)烟酸；
(S)-6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
(S)-2-(6-(3-环戊基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸；及
(S)-6-(3-环己基-2-(4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)丙酰氨基)烟酸；
或其药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，包含治疗上有效量的如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
15.一种在哺乳动物中治疗II型糖尿病及糖尿病相关病症或延迟I I型糖尿病及糖尿病相关病症的进展或发作的方法，包含对有需要此种治疗的哺乳动物给予治疗上有效量的如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
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