CN102199123A - 一种法舒地尔的新晶型及其药物应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种法舒地尔的新晶型及其药物应用，其中盐酸法舒地尔的晶型，其特征在于，具有以下光谱学特性，采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40kV，管电流100mA，其X粉末衍射具有如下特征峰：在约6.780、14.700、16.620、17.480、20.440、20.740、24.52度2θ处有峰。

Description

一种法舒地尔的新晶型及其药物应用
技术领域
本发明涉及一种化学药物盐酸法舒地尔的晶型。本发明还涉及使用这种晶型改善和预防由多种原因引起的缺血性脑血管疾病，诸如脑梗塞、椎基底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血后引起的迟发性脑血管病(DINDS)、脑外科手术后及介入治疗后引起的脑血管痉挛、短暂性脑缺血发作(TIA)、脑出血恢复期、神经内科脑梗塞等脑缺血相关疾病。
背景技术
法舒地尔[六氢-1-(5-异喹啉磺酰基)-高哌嗪，Fasudil]是一种新型异喹啉磺胺衍生物。其分子量为327.83，分子式为C14H17N3O2S·HCl：
Figure GSA00000043012000011
法舒地尔对缺血性脑血管病有治疗作用，可解除脑血管痉挛，增加脑血流量，并发挥脑保护作用，防治慢性缺血性脑血管痉挛。盐酸法舒地尔是国际上唯一一个已经上市的Rho激酶抑制剂(参见林香玉等，Rho激酶抑制剂对急性缺血性脑卒中的治疗研究，中国现代药物应用，2008，2(13)23-4；张祖余等，盐酸法舒地尔治疗急性脑梗死43例临床观察，山东医药，2008，48(41)104-104)。具有诱导成年脑内源性神经干细胞再生的作用(参见中国专利申请200910016702.8)。
法舒地尔有多种制备方法，但其终产物通常具有非晶型的特点，本发明通过研究，发现一种盐酸法舒地尔的新的晶型，具有好的稳定性和储存性和制剂工业利用性。
发明内容
本发明提供了在贮存和使用的正常温度下有高度物理稳定性，并且具有独特性质的盐酸法舒地尔晶型。
本发发明提供一种盐酸法舒地尔的晶型，其特征在于，具有以下光谱学特性，采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100mA，其X-粉末衍射具有如下特征峰：在约6.780、14.700、16.620、17.480、20.440、20.740、24.52度2θ处有峰。
本发明的盐酸法舒地尔的晶型具有以下光谱学特性和物理化学特性：
1.X-粉末衍射
采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100m A。其X粉末衍射具有如下特征峰：表1
  角(2θ)   d-值  强度(Cps)   强度(％)
  6.780   13.0264  8726   18
  10.040   8.8029  3199   7
  11.580   0.141  1525   3
  12.640   0.165  1425   3
  13.480   0.259  4493   9
  14.700   0.188  8701   18
  16.100   0.165  3450   7
  16.620   0.188  17364   36
  17.480   0.188  8268   17
  18.880   0.165  2001   4
  20.440   0.165  47857   100
  20.740   0.235  8427   18
  21.480   0.188  7133   15
  21.940   0.329  2350   5
  23.280   0.165   978   2
  24.080   0.165   3730   8
  24.520   0.212   16659   35
  25.480   0.188   5688   12
  27.380   0.188   3933   8
  28.260   0.188   4188   9
  29.700   0.188   2011   4
  29.980   0.165   2997   6
  30.260   0.118   2955   6
  30.460   0.212   2755   6
  31.240   0.188   1031   2
  32.600   0.212   2085   4
  33.320   0.212   2230   5
  33.980   0.235   1558   3
  34.400   0.188   3409   7
  35.760   0.188   996   2
  36.920   0.235   3306   7
  39.280   0.235   2425   5
  40.720   0.165   1756   4
  41.100   0.235   1642   3
  41.580   0.188   1744   4
  43.860   0.235   1440   3
  44.720   0.259   1113   2
2.熔化/分解温度
用Mettler Toledo DSC 822e差示扫描量热计测定法舒地尔的熔化/分解温度。将5.8700mg法舒地尔置于其中，以约10℃/分钟的升温速度加热。熔化/分解温度是从熔化/分解吸热线外推的开始至最大值而定义的。法舒地尔的熔化伴有化学分解，而且受分析前固体处理的影响。此晶型的熔化/分解温度为214.46-219.41℃。
3.红外光谱
固态FT红外光谱带的峰位置3426.65cm-1NH伸缩振动，1614.68cm-1、1584.99cm-1是异喹啉骨架伸缩振动，1336.57cm-1是SO2不对称伸缩振动，1157.09cm-1是SO2对称伸缩振动。
此晶型与含结晶水的差别在于峰位置3426.65cm-1NH伸缩振动，含结晶水晶型在3500cm-没有明显的峰。
4.13C核磁共振谱
法舒地尔的13C核磁光谱的实例如附图4所示，通过分析，法舒地尔晶型110-160ppm的是异喹啉上的碳共振。
本发明还包括，本发明的盐酸法舒地尔晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：盐酸法舒地尔粗品用无水甲醇溶解，加入活性炭，保温，过滤。滤液加入无水***，使物料析出，过滤，干燥，重复以上步骤，得到干燥品，用水重结晶两次即可。
优选的制备方法见实施例。
1磺化
本发明还包括，
本发明的盐酸法舒地尔晶型与药用载体制成药物制剂，所述制剂可制成任何可药用的剂型。这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、***剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。
所述药用载体包括任何适宜的载体，可以选自下述赋形剂中的一种或多种：葡甲胺、甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、乙醇、三氯蔗糖、柠檬酸，硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、香精、微晶纤维素、甘露醇、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠。
其中每单位制剂中含有本发明盐酸法舒地尔晶型为5～500mg。
上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法。
本发明进一步公开了该盐酸法舒地尔晶体在治疗血管收缩引起的相关各种病症的应用。其中所述相关的各种病症包括脑栓塞、脑缺血、脑损伤、椎底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛。
下面是法舒地尔晶体治疗脑血管痉挛动物模型的实验情况及结果：
1.实验材料
1.1药品及试剂
盐酸法舒地尔：白色结晶，天津红日药业股份有限公司提供。临用前以生理盐水配制成所需浓度。
尼莫地平，黄色粉末，天津市中央制药厂提供。生理盐水配制成所需浓度，供体外实验使用。
尼莫地平注射液；天津氨基酸公司人民制药厂生产，批号：970915，共体内实验。
EGTA：湖州生物化学厂生产，批号：881224.
硅胶微球：天津市化学试剂二厂提供。
1.2仪器
肌力换能器：上海医科大学生产。
态势自动平衡记录仪：上海大华仪表厂。
SXP-1B手术显微镜：上海医用光学仪器厂生产。
大鼠脑立体定位仪：西安西光光学医疗器械经销公司经销。
电极式组织血流以：RBF-2型，日本制造。
1.3动物
大鼠：由天津药物研究院动物室提供。实验动物设施合格证“津实验动物设施准第001号”由天津市实验动物管理委员会颁发。
家兔：新西兰种，购于天津春乐动物养殖厂。
2.试验方法与结果
2.1CaCl2引起离体家兔主动脉收缩实验
雄性家兔，放血处死，立即分离主动脉，置标本于Krebs-Henseleit营养液中，去内皮后将标本剪成0.5cm长的环，固定恒温37.0℃。通过肌力换能器以台式自动平衡记录仪记录，静止张力2.0g。稳定一小时后以80mM的KCl引起主动脉收缩，再将标本用无钙的80mMK+的营养液洗三次，加0.1mM的EGTA处理30分钟，待张力下降至原基线，累计加入CaCl2，使最终浓度为0.03、0.1、0.3、1、3、10mM作量效曲线。浴槽中预先加入不同浓度的盐酸法舒地尔，使最终浓度为10-7、3×10-7、10-6和3×10-6M作用5分钟后重复CaCl2的累计效应。以尼莫地平终浓度为1和10μM作阳性对照，生理盐水作空白对照。
实验结果表明，CaCl2在较大浓度时收缩张力明显提高，当盐酸法舒地尔浓度为10-7、3×10-7、10-6和3×10-6M时，家兔主动脉环的收缩张力均明显减少。
2.2对大鼠脑微栓塞的作用
选用Wistar大鼠60只，体重394±29g，雄性，按体重随机分为6组，每组10只。分别为空白对照组，模型组，阳性药尼莫地平注射液1mg/kg组和盐酸法舒地尔1、3、9mg/kg组。各组大鼠均腹腔注射350mg/kg水合氯醛麻醉，取仰卧位，自然呼吸，颈正中垂直切口，暴露左侧颈总动脉、外和内颈动脉，结扎左外颈动脉、枕部和翼突颚动脉，通过左外颈动脉插管，进入颈总动脉，从颈内动脉注射4000个左右硅胶微球使之形成脑微栓塞。手术完毕后立即缓慢静脉注射尼莫地平(1mg/200g体重)及盐酸法舒地尔1、3、9mg/kg(0.1mg/100g体重)，空白对照组和模型组静脉注射同体积生理盐水。观察24小时后大鼠行为活动的严重程度：凡表现为躯干弯曲、旋转行为和滚动行为发作均为典型发作，按以下分级：3级(躯干弯曲、旋转和后肢瘫痪)，2级(躯干弯曲后肢无力可爬行)，1级(后肢无力可爬行)，0(正常)。
实验结果表明，手术24小时后，模型组大鼠行为活动明显异常，平均在2级以上。静脉注射盐酸法舒地尔3和9mg/kg组的大鼠行为级数明显减少，与剂量呈依赖关系，与尼莫地平1mg/kg的作用相当。
表2盐酸法舒地尔对脑微栓塞大鼠行为级数的影响
Figure GSA00000043012000071
与空白对照组相比，++P＜0.01
与模型组比，*P＜0.05，**P＜0.01
观察脑微栓塞24小时后的梗塞面积：大鼠脱颈椎处死，取出大脑，置于0℃生理盐水中，-20℃冷冻30分钟，切成5片，片厚1mm，1％TTC37℃染色15分钟后，置于10％***溶液中固定24小时，于手术显微镜下计算梗塞区占整个脑室的百分率。
实验结果表明大鼠微栓塞24小时后脑梗塞面积约占正常脑组织的46.5％，静脉注射盐酸法舒地尔1、3、9mg/kg后，脑栓塞面积明显减少，与剂量呈依赖关系，与尼莫地平1mg/kg作用相当。
表3
Figure GSA00000043012000072
与空白对照组相比，++P＜0.01
与模型组比，**P＜0.01
与尼莫地平相比，##P＜0.01
观察脑微栓塞24小时后，脑水肿的程度：脑组织取出后称湿重，待切片染色后，置于远红外烤箱中，烘烤5小时后称重，计算脑组织干燥前后的重量差异，即为水含量。
大鼠脑微栓塞24小时后脑组织水分明显增加，与空白对照相比，具有明显差异。静脉注射盐酸法舒地尔9mg/kg后脑组织水分明显降低。
表4
Figure GSA00000043012000081
与空白对照组相比，+P＜0.05
与模型组比，**P＜0.01
2.3对实验性蛛网膜下腔出血大鼠局部脑血流量的影响
选用Wistar大鼠58只，雄性，按体重随机分为6组，各组动物均以20％的乌拉坦进行腹腔麻醉后取俯卧位，头固定于立体定位仪上。于顶部中线切口，分离肌肉和骨膜。在锯前卤前5mm，中线旁3mm处用电动医科钻钻一直径约为1mm的骨孔，在手术显微镜下将硬脑膜挑破，将PE10号塑料管指向双耳连线中点紧贴前凹底滑入蛛网膜下腔1cm(此长度使导管顶端恰好在Willis环的前部)，连接注射器回抽，见清亮脑脊液后用牙托粉将导管固定在骨孔，在距前卤后3mm，中线旁3mm处在插管同侧钻孔，显微镜下挑破硬脑膜，将测量电极置于立体定位仪的微进夹具上，缓慢的使电极尖经骨孔进入顶叶皮层1mm，测定局部脑血流(rCBF)。模型组、尼莫地平组以及盐酸法舒地尔三个剂量组大鼠用自体新鲜血液200μl于1分钟内缓慢注入蛛网膜下腔，空白对照组经插管注入200μl生理盐水。然后立即股静脉注射。模型组和空白对照组注射生理盐水，尼莫地平组以及盐酸法舒地尔三个剂量组分别注射尼莫地平1mg/kg以及盐酸法舒地尔1、3、9mg/kg。于5，10，15，20，25，30，40，50，60分钟时记录。
实验结果表明，模型组大鼠注入自体血后，脑血流量即刻减少，在所观察的1小时内，与空白对照组相比，均维持较低水平。静脉注射盐酸法舒地尔9mg/kg5分钟后，脑血流量明显回升，并维持1小时左右，与尼莫地平1mg/kg的作用相当；3mg/kg组注射5-25分钟、1mg/kg组注射25-30分钟后，均对大鼠脑血流量有增加作用。
本发明晶型的稳定性比现有技术更稳定。
表5稳定性考察
Figure GSA00000043012000091
附图说明
附图1表示的是法舒地尔的X-射线粉末衍射图。
附图2表示的是法舒地尔的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
附图3表示的是法舒地尔的红外(IR)光谱。
附图4表示的是法舒地尔的13C NMR光谱图
本发明的盐酸法舒地尔晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点。本发明的盐酸法舒地尔晶型有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。
具体实施方式
本发明将结合下列实验例或实施例做进一步详细描述，但应当理解，下述实施例仅仅用于阐述和解释本发明，而并不限制本发明的范围。
实施例1
盐酸法舒地尔晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：
在反应罐中投入异喹啉14000g，开搅拌，降至室温后，将已备好的浓硫酸5000ml，缓慢加入反应罐中，使物料呈固体状，即得异喹啉硫酸盐。在反应罐中投入50％。
发烟硫酸45000ml，开搅拌，降温至15-20℃之间，将上步异喹啉硫酸盐25kg缓慢加入，投料毕继续保温3h，保温后，继续反应48h。在反应罐中加入碎冰进行冰解，搅拌，将磺化油状物缓慢加入反应罐中，搅拌约4-5h，过滤，得5-磺酸异喹啉粗品。
精制：在反应罐中投入10000ml纯化水，搅拌，加入粗品5-磺酸异喹啉进行升温溶解，当物料完全溶解后，降至室温，搅拌约3-4h，过滤，用鼓风干燥箱(80℃)进行干燥，得5-磺酸异喹啉。收率为60％-75％。
2氯化
在反应罐中依次投入氯化亚砜20000ml，N-N二甲基甲酰胺200ml，5-磺酸异喹啉3600g，搅拌，升温至76-80℃回流，保温反应3h，反应完毕后，减压回收氯化亚砜，回收毕，将二氯甲烷6000ml吸入反应罐中，搅均后过滤，用15000ml洗滤饼，过滤，真空条件下(-0.06-0.1MPa)用无水氯化钙干燥10-15h，得5-磺酰氯异喹啉。收率为90％-130％。
3取代
提取5-磺酰氯异喹啉的二氯甲烷溶液：在反应罐中投入二氯甲烷27000ml，搅拌，投入5-磺酰氯异喹啉一批，碳酸氢钠2500g，降温至10-15℃，将纯化水约20000ml加入反应罐中，搅拌使物料完全溶解后，静置分层，收集有机层用备用。
游离碱制备：在反应罐中加入二氯甲烷9000ml，1、4-二氮杂环庚烷3600g，搅拌，将温度降至0-8℃之间，开始缓慢滴加制备好的5-磺酰氯异喹啉的二氯甲烷溶液，滴加毕，保持温度继续反应3h，保温毕，加入约20000ml纯化水，搅拌使物料完全溶解后，静置分层，收集有机层。进行减压回收二氯甲烷，得油状物，加入6000ml三氯甲烷使物料溶解，备用。
4层析
称取200-300目硅胶3500g，装柱，将已制备好的游离碱缓慢走柱，再将药液用三氯甲烷30000ml进行洗脱，收集洗脱液，备用。
5蒸馏成盐
将制备好的洗脱液投入反应罐中，减压回收三氯甲烷，加入无水甲醇6000ml，使物料溶解，缓慢滴加浓盐酸调PH至4.5-6.0。减压蒸馏回收无水甲醇，蒸馏毕，加入无水甲醇6000ml搅拌均匀，吸入储罐中，在搅拌下缓慢加入无水***24000ml，析出物料，过滤，用鼓风干燥箱(80℃)进行干燥，得盐酸法舒地尔粗品。收率为55％-70％。
6精制
6.1一次精制
在反应罐中依次投入盐酸法舒地尔粗品、无水甲醇30000ml，搅拌升温至60-65℃溶解，使物料完全溶解，加入药用活性炭，保温0.5小时，过滤。
冷析：
将滤液过滤至反应罐中，降温至10℃以下，在搅拌下，缓慢加入无水***30000ml，使物料析出，过滤，用鼓风干燥箱(80℃)进行干燥，得一次精制品。
6.2二次精制
在反应罐中投入一次精制品、色谱甲醇30000ml，搅拌升温至60-65℃溶解，使物料完全溶解后，加入药用活性炭，保温0.5小时，过滤。
冷析：
将滤液过滤至反应罐中，降温至10℃以下，在搅拌下，滴加无水***30000ml，使物料析出，过滤，干燥，得盐酸法舒地尔精品。收率为60％-80％。
取本品0.30g，加纯化水10ml溶解后，溶液应澄清无色，如出现浑浊，重复二次精制。
7成品总收率范围：35％-45％。

Claims (10)

1.一种盐酸法舒地尔的晶型，其特征在于，具有以下光谱学特性，采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100m A，其X-粉末衍射具有如下特征峰：在约6.780、14.700、16.620、17.480、20.440、20.740、24.52度2θ处有峰。
2.权利要求1的晶型，其特征在于，具有以下光谱学特性，采用日本理学RigakuD max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100m A，其X-粉末衍射具有如下特征峰：
  角(2θ)   d-值  强度(Cps)   强度(％)   6.780   13.0264  8726   18   10.040   8.8029  3199   7   11.580   0.141  1525   3   12.640   0.165  1425   3   13.480   0.259  4493   9   14.700   0.188  8701   18   16.100   0.165  3450   7   16.620   0.188  17364   36   17.480   0.188  8268   17   18.880   0.165  2001   4   20.440   0.165  47857   100   20.740   0.235  8427   18   21.480   0.188  7133   15   21.940   0.329  2350   5   23.280   0.165  978   2   24.080   0.165  3730   8   24.520   0.212  16659   35   25.480   0.188  5688   12
  27.380   0.188  3933   8   28.260   0.188   4188   9   29.700   0.188   2011   4   29.980   0.165   2997   6   30.260   0.118   2955   6   30.460   0.212   2755   6   31.240   0.188   1031   2   32.600   0.212   2085   4   33.320   0.212   2230   5   33.980   0.235   1558   3   34.400   0.188   3409   7   35.760   0.188   996   2   36.920   0.235   3306   7   39.280   0.235   2425   5   40.720   0.165   1756   4   41.100   0.235   1642   3   41.580   0.188   1744   4   43.860   0.235   1440   3   44.720   0.259   1113   2
3.权利要求1的晶型，其熔化区域为约214.46℃至约219.41℃。
4.权利要求1的晶型，其具有差示扫描量热吸热最大值约215.79℃。
5.权利要求1的晶型，其具有在约3426.65cm-1、1614.68cm-1、1584.99cm-1、1336.57cm-1、1157.09cm-1处有峰的红外光谱。
6.权利要求1的晶型，其特征在于，具有以下光谱学特性和物理化学特性，采用日本理学Rigaku D max-2500型X粉末衍射(XRD)仪对样品的晶相进行分析，Cu Kα靶，管电压40KV，管电流100m A，其X-粉末衍射具有如下特征峰：
  角(2θ)   d-值  强度(Cps)   强度(％)   6.780   13.0264  8726   18   10.040   8.8029  3199   7   11.580   0.141  1525   3   12.640   0.165   1425   3   13.480   0.259   4493   9   14.700   0.188   8701   18   16.100   0.165   3450   7   16.620   0.188   17364   36   17.480   0.188   8268   17   18.880   0.165   2001   4   20.440   0.165   47857   100   20.740   0.235   8427   18   21.480   0.188   7133   15   21.940   0.329   2350   5   23.280   0.165   978   2   24.080   0.165   3730   8   24.520   0.212   16659   35   25.480   0.188   5688   12   27.380   0.188   3933   8   28.260   0.188   4188   9   29.700   0.188   2011   4   29.980   0.165   2997   6   30.260   0.118   2955   6
  30.460   0.212   2755   6   31.240   0.188   1031   2   32.600   0.212   2085   4   33.320   0.212   2230   5   33.980   0.235   1558   3   34.400   0.188   3409   7   35.760   0.188   996   2   36.920   0.235   3306   7   39.280   0.235   2425   5   40.720   0.165   1756   4   41.100   0.235   1642   3   41.580   0.188   1744   4   43.860   0.235   1440   3   44.720   0.259   1113   2
熔化/分解温度：用Mettler Toledo DSC 822e差示扫描量热计测定法舒地尔的熔化/分解温度。将5.8700mg法舒地尔置于其中，以约10℃/分钟的升温速度加热，熔化/分解温度是从熔化/分解吸热线外推的开始至最大值而定义的。法舒地尔的熔化伴有化学分解，而且受分析前固体处理的影响，此晶型的熔化/分解温度为214.46-219.41℃；
红外光谱：固态FT红外光谱带的峰位置3426.65cm-1NH伸缩振动，1614.68cm-1、1584.99cm-1是异喹啉骨架伸缩振动，1336.57cm-1是SO2不对称伸缩振动，1157.09cm-1是SO2对称伸缩振动，此晶型与含结晶水的差别在于峰位置3426.65cm-1NH伸缩振动，含结晶水晶型在3500cm-没有明显的峰；
13C核磁共振谱：法舒地尔的13C核磁光谱通过分析，法舒地尔晶型110-160ppm的是异喹啉上的碳共振。
7.权利要求1的盐酸法舒地尔晶型的制备方法，该方法包括以下步骤：盐酸法舒地尔粗品用无水甲醇溶解，加入活性炭，保温，过滤，滤液加入无水***，使物料析出，过滤，干燥，重复以上步骤，得到干燥品，用水重结晶两次即可。
8.含有权利要求1的盐酸法舒地尔晶型与药用载体制成药物组合物。
9.权利要求1的盐酸法舒地尔晶型在治疗血管收缩引起的相关各种病症的药物中的应用，其中所述相关的各种病症包括脑栓塞、脑缺血、脑损伤、椎底动脉供血不足、蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛。
10.权利要求9的应用方法，其中所描述的病症或疾病是脑缺血、脑损伤、帕金森病、痴呆、视网膜疾病、心绞痛。
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