CN102180883B - 具有抗癌活性的取代卟啉金(ⅲ)类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有抗癌活性的取代卟啉金(III)类化合物及其制备方法,属于药物制备技术领域。本发明由取代四苯基卟啉和金配位生成取代四苯基卟啉金(III)化合物,在卟啉环上引入靶向基团,增加卟啉金的靶向选择性,降低其毒性,进一步改善卟啉金(III)化合物的性能,以期保持或增强卟啉金(III)化合物的抗癌活性。采用本发明合成的化合物经体外对S180细胞的检测数据表明具有明显的抑制作用,最高抑制率达92.386%,高于先导化合物四苯基卟啉金(III),且对正常细胞的抑制作用小。本发明科学合理,制备的取代卟啉金(III)类化合物抗癌活性好,毒副作用小,制备工艺简便可行,适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明公开了具有抗癌活性的取代卟啉金(III)类化合物及其制备方法,属于药物制备技术领域。
背景技术
癌症是目前致死率极高的常见病,其临床治疗手段主要为手术、放疗及化疗。在抗肿瘤化疗药物中,一些贵金属配位化合物已在临床上广泛应用,例如顺铂。但与大多数化疗药物一样,顺铂的靶向选择性较差,在杀死癌细胞的同时也伤害机体的正常细胞,表现出较大的毒性。
Au(III)和Pt(II)都是d8电子构型,Au(III)的四配位化合物和顺铂的平面结构相似,因此推测Au(III)类配合物可能会具有和顺铂类似的抗癌活性。已有的研究显示,四苯基卟啉金体外培养对多种人癌细胞系(如口腔癌细胞KB-3-1,宮颈癌细胞HeLa,白血病HL-60,鼻咽癌细胞SUNE1,肝癌细胞HepG2等)都具有较高的抑制作用[Marcon,G.;Carotti,S.;Corronnello,W.et al.J.Med.Chem.2002,45,1672-1677;Messori,L.;Abbate,F.et al.J.Med.Chem.2000,43,35-41;Guo,Z.;Sadler,P.J.Angew.Chem.Int.Ed.1999,38,1512;Che,C.M.;Sun,R.W.Y.;Yu,W.Y.et al.Chem.Commun.2003,1718-1719;Wang,Y;He,Q.Y;Sun,R.W.Y.et al.Eur.J.Pharmacol.2007,554(2-3),113-122;Wang,Y.;He,Q.Y.;Che,C.M.et al.Proteomics.2006,6(1),131-142;Wang,Y;He,Q.Y.;Sun,R.W.Y.et al.Cancer Res.2005,65(24),11553-11564.],且抗癌活性强于顺铂。然而,四苯基卟啉金对癌细胞的靶向选择性也较差,毒性较大,因而其实验研究与临床应用之间的距离还很大。因此,进行化学修饰,使这类金属配位化合物具有理想的抗癌活性及较低的毒副作用,则成为药物合成领域攻克的技术难点。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足,提供具有抗癌活性的取代卟啉金(III)类化合物及其制备方法。
本发明的第一个目的是通过以下技术方案实现的,具有抗癌活性的取代卟啉金(III)类化合物,其通式为:
式中R′为H或CO2CH3;R″为OCH3或CO2CH3或NO2;X为C或N。
所述的R′为H;R″为CO2CH3或OCH3;X为C或N。
所述的R′为H;R″为CO2CH3;X为C。
本发明的第二个目的是通过以下技术方案实现的,具有抗癌活性的取代卟啉金(III)类化合物的制备方法,其特征是,所述的化合物以取代卟啉作为配体,在乙酸溶液体系中和氯金酸钾反应,然后通过氯化锂进行离子交换获得;所述的取代卟啉为5-(4-对甲氧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉或5,10,15,20-四(4-甲氧羰基)苯基卟啉或5-(4-甲氧羰基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉化合物或5-(4-硝基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉化合物或5-(4-吡啶基)-10,15,20-三苯基卟啉化合物。
合成取代卟啉的反应方程式:
式中试剂及反应条件、产率:丙酸,回流2-4h。产物产率为6.5-25%。
具有抗癌活性的取代卟啉金(III)类化合物制备反应方程式:
式中试剂:(1)KAuCl4,NaOAc,HOAc;(2)LiCl。产物产率为40.2-95.5%。
所述的制备方法包括以下步骤:
(1)将摩尔比为1∶2.8-3.2∶10-14的取代卟啉、氯金酸钾、乙酸钠以及对应每毫摩尔取代卟啉300-610ml的冰乙酸依次加入反应容器中,在反应容器内回流3-4h,TLC监测至反应完全;
(2)经旋转蒸发器蒸除步骤(1)反应液中的乙酸得到紫色固体,将紫色固体溶于对应每毫摩尔取代卟啉150-300ml的二氯甲烷,并用对应每毫摩尔取代卟啉600-1220ml的蒸馏水洗涤3-5次;
(3)将步骤(2)中经蒸馏水洗涤后的溶液中的二氯甲烷相用对应每毫摩尔取代卟啉3.2-4kg的无水硫酸钠干燥,过滤,经旋转蒸发器减压旋蒸除去二氯甲烷;
(4)将步骤(3)中经旋转蒸发器减压旋蒸除去二氯甲烷的溶液以二氯甲烷/甲醇为淋洗剂,中性氧化铝或硅胶柱层析,将形成的第二色带产品完全除去淋洗剂二氯甲烷、甲醇,之后用丙酮直至溶解产品,过滤除去不溶物;
(5)将步骤(4)中的滤液加入浓度为0.1-0.3g/mL、对应每毫摩尔取代卟啉100-200ml的氯化锂溶液,缓慢旋蒸,待紫色固体出现,过滤后获得具有抗癌活性的取代卟啉金(III)类化合物。
本发明由取代四苯基卟啉和金配位生成取代四苯基卟啉金(III)化合物,在卟啉环上引入靶向基团CO2CH3、OCH3、NO2,增加了取代四苯基卟啉金(III)化合物的靶向选择性,以期保持或增强卟啉金(III)化合物的抗癌活性。采用本发明合成的化合物经体外对S180细胞的检测数据表明具有明显的抑制作用,最高抑制率达92.386%,高于先导化合物四苯基卟啉金(III)79.375%的最高抑制率,且对正常细胞的抑制作用小。本发明科学合理,制备的取代卟啉金(III)类化合物抗癌活性好,毒副作用小,制备工艺简便可行,适合工业化大生产。
附图说明
图1为本发明对正常小鼠脾淋巴细胞的影响图。
具体实施方式
结合实施例进一步说明本发明:
下列实施例用于说明本发明。在下列各实施例中所用的仪器设备在使用前应干燥,反应要在无水条件下进行,回流冷凝管上端装干燥管通大气。
实施例1 5-(4-对甲氧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉金(G1)化合物及制备方法。
在250mL的圆底烧瓶中加入200mL丙酸、苯甲醛(60mmol)和对甲氧基苯甲醛(20mmol),加热回流。将5.53mL(80mmol)新蒸吡咯和10mL丙酸混合后,在30min内缓慢滴加到丙酸溶液中。然后继续反应1h,冷却至室温,析出固体,过滤,固体分别用甲醇、热水洗涤,干燥。获得收率为8.8%的5-(4-对甲氧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(L1)。
50mL烧瓶中加入5-(4-对甲氧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(L1)(0.025mmol)、氯金酸钾(0.07-0.08mmol)、乙酸钠(0.25-0.35mmol)和7.5-15.25mL冰乙酸,常规加热回流3-4h。TLC监测至反应完全。旋转蒸发器中蒸除乙酸得到紫色固体。将紫色固体溶于3.75-7.5mL二氯甲烷中,并用15-30.5mL蒸馏水洗涤3-5次。二氯甲烷用80-100g无水硫酸钠干燥,过滤。旋转蒸发器中旋蒸除去二氯甲烷。以二氯甲烷/甲醇为淋洗剂,中性氧化铝或硅胶柱,采用常规层析和淋洗,进一步提纯产品。第一色带为未反应的原料,橘黄色的第二色带即为所要产品。将橘黄色的第二色带产品置于旋转蒸发器中,完全除去淋洗剂二氯甲烷、甲醇后用最少量的丙酮溶解产品,过滤除去不溶物,滤液加入2.5-5mL氯化锂的水溶液(浓度为1g-3gLiCl/10mL蒸馏水)。缓慢旋蒸,即有紫色固体出现,过滤,获得收率为94.2-95.5%的氯化5-(4-对甲氧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉金化合物(G1)。mp 156-158℃;1HNMR(600MHz,CDCl3),δ(ppm):4.13(s,3H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.86-7.92(m,9H),8.16(d,J=8.4Hz,2H),8.24(d,J=8.4Hz,6H),9.28(d,J=7.2Hz,6H),9.34(d,J=5.4Hz,2H);IR(KBr):υ2922(s),2856(w),1737(w),1612(w),1453(w),1368(w),1251(w),1176(w),1081(w),1027(w),806(w),756(w),705(w)cm-1;UV-Vis(CH2Cl2)/nm 408,520;MS:839.9(M+1-Cl-,100%)。
实施例2 氯化5,10,15,20-四(4-甲氧羰基)苯基卟啉金(G2)化合物及制备方法。
在250mL的圆底烧瓶中加入200mL丙酸和4-甲氧羰基苯甲醛(80mmol),加热至回流。将5.53mL(80mmol)新蒸吡咯和10mL丙酸混合后,在30min内缓慢滴加到丙酸溶液中。然后继续反应1h,冷却至室温,析出固体,过滤,固体分别用甲醇、热水洗涤,干燥。获得收率为22.0%的5,10,15,20-四(4-甲氧羰基)苯基卟啉(L2):mp>250℃;1H NMR(600MHz,CDCl3),δ(ppm):-2.79(s,2H,inner-NH),4.11(s,12H,-COOCH3),8.29(d,J=7.8Hz,8H,Ph-CH),8.44(d,J=7.8Hz,8H,Ph-CH),8.81(s,8H,Por-CH);IR(KBr):υ3425(m),2919(w),1724(s),1607(w),1435(w),1383(w),1277(m),1108(m),965(w),803(w),762(w)cm-1;UV-Vis(CH2Cl2)/nm 417,515,549,588,645。
使用实施例1的方法,用5,10,15,20-四(4-甲氧羰基)苯基卟啉(L2)代替5-(4-对氧甲基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(L1)参与反应,获得收率为64.5-66.9%的氯化5,10,15,20-四(4-甲氧羰基)苯基卟啉金(G2)。mp>250℃;1HNMR(600MHz,CDCl3),δ(ppm):4.13(s,12H,-COOCH3),8.36(d,J=7.8Hz,8H,Ph-CH),8.52(d,J=7.8Hz,8H,Ph-CH),9.18(s,8H,Por-CH);IR(KBr):υ3433(m),2923(m),2856(w),1717(s),1609(w),1436(w),1278(s),1185(w),1107(m),1024(m),808(w),762(w),708(w)cm-1;UV-Vis(CH2Cl2)/nm 408,519;MS:1041.8(M+1-Cl-,100%)。
实施例3 氯化5-(4-甲氧羰基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉金(G3)化合物及制备方法。
使用实施例1的方法,用4-甲氧羰基苯甲醛(20mmol)代替对甲氧基苯甲醛(20mmol)参与反应,获得收率为9.0%的5-(4-甲氧羰基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉化合物(L3)。mp>250℃;1H NMR(CDCl3,600MHz),δ(ppm):-2.79(s,2H,inner-NH),4.11(s,3H,-COOCH3),7.74-7.79(m,9H,Ph-CH),8.21(d,J=6.6Hz,6H,Ph-CH),8.31(d,J=7.8Hz,2H,Ph-CH),8.44(d,J=7.8Hz,2H,Ph-CH),8.79(d,J=4.2Hz,2H,Por-CH),8.85(s,6H,Por-CH);IR(KBr):υ3442(s),3319(w),2924(w),2853(w),1812(m),1722(s),1604(w),1472(w),1437(w),1394(w),1353(w),1279(s),1182(w),1106(w),800(m),739(w)cm-1;UV-Vis(CH2Cl2)/nm 416,513,548,589,646。
使用实施例1的方法,用5-(4-甲氧羰基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉化合物(L3)代替5-(4-对甲氧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(L1)参与反应,获得收率为81.5-83%的氯化5-(4-甲氧羰基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉金(G3)。mp>250℃;1H NMR(CDCl3,600MHz),δ(ppm):4.13(s,3H,-COOCH3),7.82-7.88(m,9H,Ph-CH),8.30(s,6H,Ph-CH),8..42(d,J=8.4Hz,2H,Ph-CH),8.51(d,J=7.2Hz,2H,Ph-CH),9.19(s,2H,Por-CH),9.26-9.27(m,6H,Por-CH);IR(KBr):υ=3414(w),2921(s),2852(m),1737(w),1601(w),1498(w),1460(w),1357(w),1242(m),1176(w),1079(w),1026(m),802(w),756(w),702(w)cm-1;UV-Vis(CH2Cl2)/nm 410,521;MS:868.1(M+1-Cl-,100%)。
实施例4 氯化5-(4-硝基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉金(G4)化合物及制备方法。
使用实施例1的方法,用4-硝基苯甲醛(20mmol)代替对甲氧基苯甲醛(20mmol)参与反应,获得收率为8.5%的5-(4-硝基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉化合物(L4)。mp>250℃;1H NMR(CDCl3,600MHz),δ(ppm):-2.79(s,2H,inner-NH),7.75-7.81(m,9H,Ph-CH),8.21(d,J=7.2Hz,6H,Ph-CH),8.40(d,J=8.4Hz,2H,Ph-CH),8.64(d,J=8.4Hz,2H,Ph-CH),8.74(d,J=4.2Hz,2H,Por-CH),8.86-8.90(m,6H,Por-CH);IR(KBr):υ3446(s),2918(w),2850(w),1596(w),1517(w),1472(w),1392(w),1345(m),1073(w),840(w),798(m),706(m)cm-1;UV-Vis(CH2Cl2)/nm 418,514,549,588,645。
使用实施例1的方法,用5-(4-硝基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉化合物(L4)代替5-(4-对甲氧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(L1)参与反应,获得收率为40.2-42.6%的氯化5-(4-硝基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉金(G4)。mp>250℃;1H NMR(CDCl3,600MHz),δ(ppm):7.78-7.82(m,9H,Ph-CH),8.18(s,6H,Ph-CH),8.47(s,2H,Ph-CH),8.65(s,2H,Ph-CH),9.06(s,2H,Ph-CH),9.18(d,J=8.4Hz,6H,Por-CH);IR(KBr):υ3438(s),2922(m),2856(w),1733(w),1629(w),1517(w),1452(w),1346(w),1086(w),1028(w),803(w),756(w),703(w)cm-1;UV-Vis(CH2Cl2)/nm 408,520;MS:855.1(M+1-Cl-,100%)。
实施例5 氯化5-(4-吡啶基)-10,15,20-三苯基卟啉金(G5)化合物及制备方法。
使用实施例1的方法,用4-吡啶甲醛(20mmol)代替对甲氧基苯甲醛(20mmol)参与反应,获得收率为6.5%的5-(4-吡啶基)-10,15,20-三苯基卟啉化合物(L5)。mp>250℃;1H NMR(CDCl3,600MHz),δ(ppm):-2.82(s,2H,inner-NH),7.75-7.80(m,9H,Ph-CH),8.17(d,J=5.4Hz,2H,Ph-CH),8.21(d,J=6.6Hz,6H,Ph-CH),8.79(d,J=4.2Hz,2H,Ph-CH),8.86-8.90(m,6H,Por-CH),9.03(s,2H,Por-CH);IR(KBr):υ3446(s),1634(w),1590(w),1473(w),1396(w),1351(w),1070(w),970(w),798(m),710(m),657(w)cm-1;UV-Vis(CH2Cl2)/nm 416,513,548,586,644。
使用实施例1的方法,用5-(4-吡啶基)-10,15,20-三苯基卟啉化合物(L5)代替5-(4-对甲氧基苯基)-10,15,20-三苯基卟啉(L1)参与反应,获得收率为81.5-82.2%的氯化5-(4-吡啶基)-10,15,20-三苯基卟啉金(G5)。mp>250℃;1H NMR(CDCl3,600MHz),δ(ppm):7.84-7.91(m,9H,Ph-CH),8.25(d,J=7.8Hz,8H,Ph-CH),9.14(d,J=4.2Hz,2H,Ph-CH),9.18(d,J=5.4Hz,2H,Por-CH),9.26(s,4H,Por-CH),9.29(s,2H,Por-CH);IR(KBr):υ3437(s),2925(m),2859(w),1629(w),1447(w),1368(w),1083(w),1031(w),804(w),759(w),706(w)cm-1;UV-Vis(CH2Cl2)/nm 407,519;MS:811.2(M+1-Cl-,100%)。
其高效低毒特性详见以下说明:
1.对肿瘤细胞的抑制率高,半数抑制浓度小
取体外连续传代处于对数生长期的S180细胞(中科院上海细胞研究所提供),离心洗涤后用含10%新生小牛血清的RPMI1640(Gbico公司产品)培养液调整细胞数至1×105/mL。取此细胞悬液100μL,加入96孔培养板,加药组每孔加入不同浓度的待测样品100μL,空白对照组加入1640培养液100μL,阳性对照组加入不同浓度的顺铂溶液100μL,每个浓度设3个复孔,将培养板置于5%CO2、37℃饱和湿度的培养箱中培养48h。培养结束前4h从各孔中吸出100μL上清弃去,加入MTT10μL(终浓度5mg/mL,MTT为sigma公司产品),继续培养4h后,加入100μL酸化异丙醇终止反应,振荡10min,用酶标仪于570nm处测定各孔的OD值,OD值的高低与活细胞数成正比。按公式“抑制率=(1-药物孔OD值/对照孔OD值)×100%”计算受试化合物体外对S180细胞增殖的抑制率,并计算半数抑制浓度IC50。结果见表1。
表1对S180细胞体外增殖的抑制作用
表1结果显示,取代卟啉金(III)类化合物G1、G3和G5对S180细胞具有明显的抑制作用,其中G1和G3的IC50均小于先导化合物(G0),G3对肿瘤细胞的最高抑制率为92.386%,高于先导化合物的最高抑制率79.375%,而G2、G4对S180细胞的抑制作用相对较弱。
2.对正常小鼠脾淋巴细胞的毒性小
按常规方法制备ICR小鼠脾淋巴细胞悬液,调节细胞浓度为1×107/mL。取此细胞悬液100μL,加入96孔培养板,加药组每孔加入不同浓度的待测样品100μL,空白对照组加入1640(Gbico公司产品)培养液100μL,阳性对照组加入不同浓度的顺铂溶液100μL,每个浓度设3个复孔,将培养板置于5%CO2、37℃饱和湿度的培养箱中培养48h。培养结束前4h从各孔中吸出100μL上清弃去,加入MTT10μL(终浓度5mg/mL,MTT为sigma公司产品),继续培养4h后,加入100μL酸化异丙醇终止反应,振荡10min,用酶标仪于570nm处测定各孔的OD值,OD值的高低与活细胞的数量成正相关,与对正常细胞的毒性成负相关。结果如图1所示。
图1结果显示:受试化合物对正常小鼠脾淋巴细胞皆有一定的毒性,其中先导化合物G0毒性较大,其次为顺铂,化合物G1和G3的毒性较小,结合抗癌活性测定,表明这两个新合成的化合物靶向选择性好、毒性低,很有可能成为抗癌的潜在药物。
Claims (3)
2.具有抗癌活性的取代卟啉金(Ⅲ)类化合物的制备方法,其特征是,所述的化合物以取代卟啉作为配体,在乙酸溶液体系中和氯金酸钾反应,然后通过氯化锂进行离子交换获得;所述的取代卟啉为5-(4-甲氧羰基)苯基-10,15,20-三苯基卟啉化合物。
3.根据权利要求2所述的具有抗癌活性的取代卟啉金(Ⅲ)类化合物的制备方法,其特征是,所述的制备方法包括以下步骤:
(1)将摩尔比为1:2.8-3.2:10-14的取代卟啉、氯金酸钾、乙酸钠以及对应每毫摩尔取代卟啉300-610 ml的冰乙酸依次加入反应容器中,在反应容器内回流3-4 h,TLC 监测至反应完全;
(2)经旋转蒸发器蒸除步骤(1)反应液中的乙酸得到紫色固体,将紫色固体溶于对应每毫摩尔取代卟啉150-300 ml的二氯甲烷,并用对应每毫摩尔取代卟啉600-1220 ml的蒸馏水洗涤3-5次;
(3)将步骤(2)中经蒸馏水洗涤后的溶液中的二氯甲烷相用对应每毫摩尔取代卟啉3.2-4 kg的无水硫酸钠干燥,过滤,经旋转蒸发器减压旋蒸除去二氯甲烷;
(4)将步骤(3)中经旋转蒸发器减压旋蒸除去二氯甲烷的溶液以二氯甲烷/甲醇为淋洗剂,中性氧化铝或硅胶柱层析,将形成的第二色带产品完全除去淋洗剂二氯甲烷、甲醇,之后用丙酮直至溶解产品,过滤除去不溶物;
(5)将步骤(4)中的滤液加入浓度为0.1-0.3 g / mL、对应每毫摩尔取代卟啉100-200 ml的氯化锂溶液,缓慢旋蒸,待紫色固体出现,过滤后获得具有抗癌活性的取代卟啉金(Ⅲ)类化合物。
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In Vitro Inhibition of Human Immunodeficiency Virus Type-1 (HIV-1) Reverse Transcriptase by Gold(iii)Porphyrins;Raymond Wai-Yin Sun等;《ChemBioChem》;20041231(第5期);全文 * |
Raymond Wai-Yin Sun.Stable Anticancer GoldACHTUNGTRENUNG(III)–Porphyrin Complexes:Effects of Porphyrin Structure.《Chem. Eur. J.》.2010,(第16期),3097 – 3113. |
Raymond Wai-Yin Sun等.In Vitro Inhibition of Human Immunodeficiency Virus Type-1 (HIV-1) Reverse Transcriptase by Gold(iii)Porphyrins.《ChemBioChem》.2004,(第5期),1293-1298. |
Stable Anticancer GoldACHTUNGTRENUNG(III)–Porphyrin Complexes:Effects of Porphyrin Structure;Raymond Wai-Yin Sun;《Chem. Eur. J.》;20101231(第16期);3099页化合物5a,3010-3112页图1-11,表1-7 * |
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