CN102167750B - 一种130羟乙基淀粉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体提供了一种130羟乙基淀粉的制备方法，使用水和极性溶剂的混合液提取中分子的羟乙基淀粉，代替原来的过滤超滤程序，从而提高生产效率和羟乙基淀粉的质量。本发明方法克服了传统工艺里料液粘度大，过滤困难等缺陷，不仅大大缩短了工艺时间，并且使羟乙基淀粉里残留的氯化钠降到最低，保证羟乙基淀粉原料批次稳定，质量可靠，符合国家标准。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种130羟乙基淀粉的制备方法，以及该物质在制备用于治疗和/或预防血容量不足，急性等容血液稀释的应用。
背景技术
在我国，供血非常有限而用血量大，异体输血带来的并发症也愈加令人担心，因此近年来手术期应用胶体液在我国明显增多，新的胶体液也在不断涌现。目前虽尚无完全符合条件的人工胶体，但不久将在国内上市的羟乙基淀粉新制剂万汶已接近理想。羟乙基淀粉由支链淀粉衍生而出，是富含淀粉的复合物。在人和动物，支链淀粉被α-淀粉酶快速水解，通过肾脏***。支链淀粉的脱水糖基如果被羟乙基取代，其代谢将会减慢。羟乙基淀粉的生理和化学特性主要是由羟乙基取代程度即取代级、平均分子量(MW)和C2/C6比率决定，取代级决定半衰期，MW决定羟乙基淀粉扩容效力，而C2/C6比率决定羟乙基淀粉代谢的快慢，C2/C6比率越高，代谢越慢，在人体越容易蓄积。羟乙基淀粉130/0.4(Hydroxyethyl Starch 130/0.4)是由德国Fresenius Kabi Pharmaceutical Co.Ltd于1999年研发、上市的新一代羟乙基淀粉类血浆代用品，商品名：Voluven(万汶)，我国于2004年4月进口了该产品，每袋为250ml∶15g羟乙基淀粉130/0.4与2.25g氯化钠(注册证号：H20040262)和500ml∶30g羟乙基淀粉130/0.4与4.5g氯化钠(注册证号：H20040263)。其结构式如下图1所示：
它为第三代的中分子量低取代级的溶液，它有高的C2/C6比率(0.9)，和其他羟乙基淀粉溶液相比有较好的生化特性。因此，它在临床上使用范围将更广，主要用于治疗和预防血容量不足，急性等容血液稀释(ANH)，并可用大量重复使用于儿童患者，对凝血功能和肾功能影响更小，并发症更少。
发明内容
为了解决上述问题，进一步改良和优化一种130羟乙基淀粉的制备方法，本公司发明人经过大量的试验研究提供了一种新的羟乙基淀粉的制备方法。
本发明要求保护一种羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于分离方法是使用水和极性溶剂的混合液提纯。
优选的制备方法其特征在于步骤如下：
(1)糊化向1500L的反应釜中搅拌下加入医用级玉米淀粉150kg，和纯化水500-800L，之后加入2000-3000mL浓盐酸(36-37％)，蒸汽加热至釜内温度85-90℃，保持该温度搅拌水解30-60分钟，然后每隔10-15分钟取少量样品，并迅速用平式粘度计(内径：1.2mm，粘度计常数：0.1221mm2/s2)测定样品中的流出时间，当流出时间在1′-2′左右时，停止加热，迅速冷却至18-25℃，直接用于下一步的羟乙基醚化反应。
(2)羟乙基醚化
加入将9-10kg氢氧化钠搅拌溶解于30-50升蒸馏水中，制备成溶液，冷却到18-25℃以下备用。
上述所制备水解物的反应釜中，水浴控制反应釜内温在18-25℃，搅拌下将制备的氢氧化钠溶液慢慢加入到反应釜中，抽真空后缓缓通入环氧乙烷10-30kg，通完后继续密封反应至5-10小时。计时反应完毕后用浓盐酸中和到pH6-9。
(3)、提纯、脱色
中和结束后，将药液溶于800-1000L水和极性溶剂中(体积比为2∶1)混合液中，剧烈搅拌30-60分钟，静置30-60分钟至药液分层，将上层清液倒掉，取下层混浊液；再将该混浊液溶于900L水和乙醇(体积比为1∶2)混合液中，剧烈搅拌30-60分钟，静置30分钟至药液分层，将上层清液保留，倒掉下层混浊液；再将该清液溶于800-1000L水和乙醇(体积比为1∶1)混合液中，加入活性炭2-3Kg，升温至50-80℃，保温搅拌1-2小时后，取上层清液。滤液用5万分子量的超滤膜超滤，用0.1mol/l的硝酸银试液检测流出液中氯离子的含量，当氯离子不被检出时即停止超滤。
(4)、喷雾干燥将超滤后的HES溶液在喷雾干燥机中150-180℃喷雾干燥，干燥后的产品检验各项指标合格后包装，得成品。总收率约为15-35％左右，平均分子量在10-15万之间，取代度在0.35-0.55之间。
进一步优选的制备方法其特征在于步骤如下：
(1)糊化向1500L的反应釜中搅拌下加入医用级玉米淀粉150kg，和纯化水600-700L，5分钟后加入2500-3000mL浓盐酸(36-37％)，蒸汽加热至釜内温度88℃，保持该温度搅拌水解40分钟，然后每隔10分钟取少量样品，并迅速用平式粘度计(内径：1.2mm，粘度计常数：0.1221mm2/s2)测定样品中的流出时间，当流出时间在1′45″左右时，停止加热，迅速冷却至20℃，直接用于下一步的羟乙基醚化反应。
(2)羟乙基醚化
加入将9.5kg氢氧化钠搅拌溶解于40升蒸馏水中，制备成溶液，冷却到20℃以下备用。
上述所制备水解物的反应釜中，水浴控制反应釜内温在24℃，搅拌下将制备的氢氧化钠溶液慢慢加入到反应釜中，抽真空后缓缓通入环氧乙烷20kg，通完后继续密封反应至7-8小时。计时反应完毕后用浓盐酸中和到pH7-8。
(3)、提纯、脱色
中和结束后，将药液溶于900L水和丙酮/乙醇(体积比为2∶1)混合液中，剧烈搅拌30分钟，静置30分钟至药液分层，将上层清液倒掉，取下层混浊液；再将该混浊液溶于900L水和丙酮(体积比为1∶2)混合液中，剧烈搅拌30分钟，静置30分钟至药液分层，将上层清液保留，倒掉下层混浊液；再将该清液溶于900L水和丙酮(体积比为1∶1)混合液中，加入活性炭2.5Kg，升温至60℃，保温搅拌1小时后，取上层清液。滤液用5万分子量的超滤膜超滤，用0.1mol/l的硝酸银试液检测流出液中氯离子的含量，当氯离子不被检出时即停止超滤。
(4)、喷雾干燥
将超滤后的HES溶液在喷雾干燥机中170℃喷雾干燥，干燥后的产品检验各项指标合格后包装，得成品。总收率约为25％左右，平均分子量在10-15万之间，取代度在0.35-0.55之间。
更进一步优选的制备方法其特征在于步骤如下：
(1)糊化向1500L的反应釜中搅拌下加入医用级玉米淀粉150kg，和纯化水700L，5分钟后加入2670mL浓盐酸(36-37％)，蒸汽加热至釜内温度88℃，保持该温度搅拌水解40分钟，然后每隔10分钟取少量样品，并迅速用平式粘度计(内径：1.2mm，粘度计常数：0.1221mm2/s2)测定样品中的流出时间，当流出时间在1′45″左右时，停止加热，迅速冷却至20℃，直接用于下一步的羟乙基醚化反应。
(2)羟乙基醚化
加入将9.5kg氢氧化钠搅拌溶解于40升蒸馏水中，制备成溶液，冷却到20℃以下备用。
上述所制备水解物的反应釜中，水浴控制反应釜内温在24℃，搅拌下将制备的氢氧化钠溶液慢慢加入到反应釜中，抽真空后缓缓通入环氧乙烷20kg，通完后继续密封反应至7小时。计时反应完毕后用浓盐酸中和到pH7。
(3)、提纯、脱色
中和结束后，将药液溶于900L水和异丙醇(体积比为2∶1)混合液中，剧烈搅拌30分钟，静置30分钟至药液分层，将上层清液倒掉，取下层混浊液；再将该混浊液溶于900L水和异丙醇(体积比为1∶2)混合液中，剧烈搅拌30分钟，静置30分钟至药液分层，将上层清液保留，倒掉下层混浊液；再将该清液溶于900L水和异丙醇(体积比为1∶1)混合液中，加入活性炭2.5Kg，升温至60℃，保温搅拌1小时后，取上层清液。滤液用5万分子量的超滤膜超滤，用0.1mol/l的硝酸银试液检测流出液中氯离子的含量，当氯离子不被检出时即停止超滤。
(4)、喷雾干燥
将超滤后的HES溶液在喷雾干燥机中170℃喷雾干燥，干燥后的产品检验各项指标合格后包装，得成品。总收率约为25％左右，平均分子量在10-15万之间，取代度在0.35-0.55之间。
最优选的制备羟乙基淀粉的方法，其特征在于提纯使用特定比例的水和极性溶剂的混合液。
具体实施方式
下面为更好地说明本发明所属的羟乙基淀粉的制备方法，附上具体实施例，对本发明做进一步说明。
具体实施例：向1500L的反应釜中搅拌下加入医用级玉米淀粉150kg，和纯化水700L，5分钟后加入2670mL浓盐酸(36-37％)，蒸汽加热至釜内温度88℃，保持该温度搅拌水解40分钟，然后每隔10分钟取少量样品，并迅速用平式粘度计(内径：1.2mm，粘度计常数：0.1221mm2/s2)测定样品中的流出时间，当流出时间在1′45″左右时，停止加热，迅速冷却至20℃；将9.5kg氢氧化钠搅拌溶解于40升蒸馏水中，制备成溶液，冷却到20℃以下备用。上述所制备水解物的反应釜中，水浴控制反应釜内温在24℃，搅拌下将制备的氢氧化钠溶液慢慢加入到反应釜中，抽真空后缓缓通入环氧乙烷20kg，通完后继续密封反应至7小时。计时反应完毕后用浓盐酸中和到pH7。中和结束后，将药液溶于900L水和丙酮(体积比为2∶1)混合液中，剧烈搅拌30分钟，静置30分钟至药液分层，将上层清液倒掉，取下层混浊液；再将该混浊液溶于900L水和丙酮(体积比为1∶2)混合液中，剧烈搅拌30分钟，静置30分钟至药液分层，将上层清液保留，倒掉下层混浊液；再将该清液溶于900L水和丙酮(体积比为1∶1)混合液中，加入活性炭2.5Kg，升温至60℃，保温搅拌1小时后，取上层清液。滤液用5万分子量的超滤膜超滤，用0.1mol/l的硝酸银试液检测流出液中氯离子的含量，当氯离子不被检出时即停止超滤。将超滤后的HES溶液在喷雾干燥机中170℃喷雾干燥，干燥后的产品检验各项指标合格后包装，得成品。总收率约为25％左右，平均分子量在10-15万之间，取代度在0.35-0.55之间。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域的专业技术人员能够实现或者使用本发明。但在本发明基础上可以对之做进一步修改或改进，这对本领域专业技术人员来说是显而易见的。因此，在不偏离本发明的基础上所做的修改或者改进，均属于保护的范围。
Claims (1)
1.一种130羟乙基淀粉的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)糊化
向1500L的反应釜中搅拌下加入医用级玉米淀粉150kg和纯化水500-800L，之后加入2000-3000mL 36-37％的浓盐酸，蒸汽加热至釜内温度85-90℃，保持该温度搅拌水解30-60分钟，然后每隔10-15分钟取少量样品，并迅速用平式粘度计测定样品的流出时间，其中平式粘度计内径：1.2mm，粘度计常数：0.1221mm2/s2，当流出时间在1′-2′时，停止加热，迅速冷却至18-25℃，直接用于下一步的羟乙基醚化反应；
(2)羟乙基醚化
将9-10kg氢氧化钠搅拌溶解于30-50升蒸馏水中，制备成溶液，冷却到18-25℃备用，上述所制备水解物的反应釜中，水浴控制反应釜内温在18-25℃，搅拌下将制备的氢氧化钠溶液慢慢加入到反应釜中，抽真空后缓缓通入环氧乙烷10-30kg，通完后继续密封反应至5-10小时，计时反应完毕后用浓盐酸中和到pH6-9；
(3)提纯、脱色
中和结束后，将药液溶于800-1000L、体积比为2∶1的水和极性溶剂混合液中，剧烈搅拌30-60分钟，静置30-60分钟至药液分层，将上层清液倒掉，取下层混浊液；再将该混浊液溶于900L、体积比为1∶2的水和乙醇混合液中，剧烈搅拌30-60分钟，静置30分钟至药液分层，将上层清液保留，倒掉下层混浊液；再将该清液溶于800-1000L、体积比为1∶1的水和乙醇混合液中，加入活性炭2-3Kg，升温至50-80℃，保温搅拌1-2小时后，取上层清液，滤液用5万分子量的超滤膜超滤，用0.1mol/l的硝酸银试液检测流出液中氯离子的含量，当氯离子不被检出时即停止超滤；
(4)喷雾干燥
将超滤后的HES溶液在喷雾干燥机中150-180℃喷雾干燥，干燥后的产品检验各项指标合格后包装，得成品，总收率为15-35％，平均分子量在10-15万之间，取代度在0.35-0.55之间。
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