CN102276742A - 一种中分子量羟乙基淀粉的洁净生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了中分子量羟乙基淀粉的洁净生产方法，具体涉及用于血浆扩容剂的化学原料药羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/04精制工艺中的洁净生产方法。细菌内毒素是导致临床输液热原反应的关键毒性物质。羟乙基淀粉原料药细菌内毒素超限，很容易导致制剂最终产品羟乙基淀粉注射液中细菌内毒素超限，不合格率升高。本发明方法通过洁净条件下的净风喷雾干燥、高温条件下微生物控制、设备在线清洗消毒等必要工艺条件控制，所得最终产品的细菌内毒素指标质量明显优于现行国家药品质量标准。同时提供了原料药不经微过滤直接配制制剂方法的必要条件，有助于制剂不溶性微粒指标的合格，缩短了最终制剂工艺流程，减少污染的机率。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及中分子量羟乙基淀粉的生产方法。
背景技术
血浆扩容剂的主要生理功能是维持正常的血浆胶体渗透压和扩充血浆容量，改善血液动力学、微循环血流、血液流变学及氧供和器官功能。用于救治因大量出血、烧伤或其它外伤引起的休克。理想的血浆扩容剂，可以快速补充丢失的血容量，恢复血液动力学的平衡，恢复正常的微循环血流，改善血液流变学，改善供氧和器官功能，有足够长的血管内停留时间和良好的耐受性，且在体内容易被代谢和排出。
目前，国内外临床上常用的血浆扩容剂有羟乙基淀粉(HES)、右旋糖酐、葡萄糖、果糖、钠盐、血浆蛋白、白蛋白等药物。1887年，盐溶液首次被用于救治出血性休克，随后，各种盐溶液被广泛用于临床，但过量输入会降低血浆胶体渗透压而导致组织水肿；1915年，明胶溶液第一次被用于临床，但研究发现其扩容作用较弱，不良反应较为严重；1945年，右旋糖酐开始用于临床，虽然扩容作用较强，但对凝血因子和肾功能有影响；白蛋白临床疗效较好，然而来源有限；羟乙基淀粉(HES)自1962年引入临床以来，历经30余年，由于不断的换代与更新，已逐渐成为欧美国家最受欢迎的血浆扩容剂。
本类产品的原料高分支支链淀粉来自蜡质玉米，由高分支支链淀粉经酸水解、羟乙基化后制得，属中分子量低取代度羟乙基淀粉。化学名称为：聚(氧-2-羟乙基)淀粉，其通用名为羟乙基淀粉200/0.5(Mw为180,000至290,000、MS为0.43至0.55)；羟乙基淀粉130/0.4(Mw为110,000至150,000、MS为0.38至0.45)。化学结构式如图：
R2、R3＝H或CH2CH2OH，R2、R3可以相同或不相同
R6＝H或CH2CH2OH或为1，6糖苷键的分支点
n＝葡萄糖单元或羟乙基葡萄糖单元的重复结构数，如羟乙基淀粉130/0.4的n值的集中范围为80至3000，羟乙基淀粉200/0.5的n值的集中范围为80至5000。
细菌内毒素是导致临床输液热原反应的关键毒性物质。细菌内毒素与羟乙基淀粉同属多糖，分子量接近，有着理化性质高度一致的特点，一旦出现原料药细菌内毒素超限，制剂过程中很难通过传统的药用炭处理方式去除，将很容易导致制剂最终产品羟乙基淀粉注射液中细菌内毒素超限，不合格率升高。同时在欧美国家注射液加工中使用药用炭处理方式已少有，因此对原料药中的细菌内毒素加以严格限定十分必要。如羟乙基淀粉注射液的细菌内毒素限度2.5EU/ml～5.0EU/ml，对应的固体原料限度应为4EU/g～8EU/g。事实上，所配制的羟乙基淀粉注射液细菌内毒素5.0EU/ml合格的适宜条件是使用原料药细菌内毒素低于5EU/g，所配制的羟乙基淀粉注射液细菌内毒素2.5EU/ml合格的适宜条件是使用原料药细菌内毒素低于1.25EU/g，而上述的的原料细菌内毒素限度要求较现行国家标准限度5.0EU/g～10EU/g更为严格。
羟乙基淀粉本身具有营养性，极易造致细菌繁殖，出现细菌繁殖将导致细菌内毒素成百倍的迅速增长。因此羟乙基淀粉的生产工艺中应严格控制洁净条件。
细菌内毒素一旦进入药品，通常去除的方法是强热、强碱、强酸处理，羟乙基淀粉在精制工艺中无法耐受这样苛刻的条件，这些办法并不适用羟乙基淀粉原料药的生产，如强热将超过170℃才能有效去除内毒素，此条件下羟乙基淀粉将产生炭化；强酸或强碱处理会导致副产物的产生。
发明内容
本发明的任务是提供一种中分子量羟乙基淀粉的洁净生产方法，所述的中分子量羟乙基淀粉包括羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/0.4，为用于血浆扩容剂的化学原料药。
实现本发明的技术方案是：
本发明提供的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，包括以下步骤：
A：对设备在线清洗消毒；
B：将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行药用炭脱色；
C：将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行微孔过滤；
D：将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行超微膜分离；
E：将上述步骤后的中分子量羟乙基淀粉水溶液进行净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉。
上述各步骤顺序可以是
A→B→C→D→E或
A→D→B→C→E或
A→B→C→DC→E，其中DC表示超微膜分离和微孔过滤同时进行。
所述的中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液是指全部或部分未经过微孔过滤、药用炭脱色、超微膜分离精制的含有超过药品质量标准限度杂质的中间体。
本发明提供的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，具体顺序和方法可以是：
(a)对设备在线清洗消毒；
(b)将羟乙基淀粉含量为5％～15％的中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液经304型或以上级别的不锈钢管道阀门组成的超微膜分离过程；
(c)经超微膜分离后的羟乙基淀粉含量为5％～15％的截流部分经药用炭脱色，得药用炭脱色液；
(d)药用炭脱色液再经0.15--0.8微米的微孔过滤；
(e)微孔过滤液经浓缩至羟乙基淀粉含量为15％～40％时，再经净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉。
本发明提供的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，具体顺序和方法还可以是：
(1)对设备在线清洗消毒；
(2)将羟乙基淀粉含量为5％～15％的中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液经药用炭脱色，得药用炭脱色液；
(3)药用炭脱色液保持60℃-100℃，后经0.15--0.8微米的微孔过滤，得羟乙基淀粉含量为5％～15％的微孔过滤液；
(4)将羟乙基淀粉含量为5％～15％的微孔过滤液再经304型或以上级别的不锈钢管道阀门组成的超微膜分离，得超微膜分离的截流部分；
(5)超微膜分离的截流部分经浓缩后得羟乙基淀粉含量为15％～40％的浓缩液，再经净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉。
本发明提供的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，具体顺序和方法还可以是：
①对设备在线清洗消毒；
②将羟乙基淀粉含量为5％～15％的中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液经药用炭脱色，得药用炭脱色液；
③羟乙基淀粉含量为5％～15％药用炭脱色液保持60℃-100℃，经0.15--0.8微米的微孔滤芯过滤，得微孔过滤液；
④微孔过滤液再经304型或以上级别的不锈钢管道阀门组成的超微膜分离，超滤膜分离的同时对超微膜分离截留液进行微孔滤芯过滤；
⑤超微膜分离的截流部分经浓缩后得羟乙基淀粉含量为15％～40％得浓缩液，净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉。
本发明所述的中分子量羟乙基淀粉的重均分子量为100,000至500,000。
本发明所述的中分子量羟乙基淀粉具体可以是羟乙基淀粉130/0.4或羟乙基淀粉200/0.5，羟乙基淀粉130/0.4的重均分子量为110,000至150,000；羟乙基淀粉200/0.5的重均分子量为150,000至300,000。
在上述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法中，中分子量羟乙基淀粉粗品溶液在微孔过滤和超滤膜分离时保持60℃-100℃，优选70℃-90℃。
在上述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法中，生产过程加入的溶剂为纯化水或内毒素限度1.25EU/ml的注射用水。
本发明优点在于最终精制产物细菌内毒素限值低于1.25EU/g～2.5EU/g，适应于羟乙基淀粉注射液生产的实际需要，远高于现行国内药品注册标准限度5EU/g～10EU/g。
文献报道羟乙基淀粉精制工艺包括超微膜分离、微孔过滤、干燥系列过程[参见：US5,218,108，Jun.8，1993.]，上述报道对化学原料药产品中的关键指标细菌内毒素并无论及。
本发明提供了一种在精制工艺中的洁净生产方法，羟乙基淀粉反应粗品经过下列步骤：超微过滤、药用炭脱色、微孔过滤、干燥，制得最终产品羟乙基淀粉200/0.5和羟乙基淀粉130/0.4，工艺中使用的溶剂为纯化水或注射用水，除干燥外的精制过程应在6h内完成。上述精制过程中，物料溶液流体能流畅通过设备，生产过程应保持洁净状态，与外源性生物污染隔离或避免微生物繁殖，每批生产后均进行在线清洗消毒。干燥工艺采用净化处理空气条件下的喷雾干燥法。
本发明采用的超微滤方法中选择具有卫生级标准的ABS或不锈钢管道主体的中空纤维或陶瓷超滤膜及相应管件阀门，流体能流畅通过设备，易冲洗再生使用，优选使用不锈钢等级在304型以上的管道、阀门、壳体，如此选择能避免因药物在生产过程中的染菌和管道死角等处的药物残留。
本发明中微过滤过程采用0.15～0.8微米孔径的微孔滤芯或滤膜，优选0.22～0.65微米孔径，提供了原料药不经微过滤直接配制制剂方法的必要条件，保证制剂不溶性微粒指标的合格，这样的做法缩短了最终制剂工艺流程，减少污染的机率，便于制剂生产。
本发明中在超微过滤及微过滤等后续步骤中均采用纯化水或注射用水为溶剂，优选细菌内毒素低于1.25EU/g的注射用水，最大限度的降低了因溶剂引入细菌内毒素的可能性。
本发明所述的除干燥外的精制过程所需6h内完成的操作时限，目的是通过缩短物料在管道中流体状态的处理时间，减少了因生物负荷增加而致细菌内毒素的产生可能性；
本发明中提出了精制过程中羟乙基淀粉溶液保持在60-100℃，优选70-90℃，这是基于羟乙基淀粉在此温度下具有热稳定性，同时减少了因生物负荷增加而致细菌内毒素的产生可能性；
本发明中提出了羟乙基淀粉溶液在进行超滤过程的同时，串行或并行进行微孔过滤过程，优选并行过程，这种超滤及微滤组合的方式，大大减少了***本身可能带来的外源微生物。
具体实施方式
实施例1
100Kg含羟乙基淀粉130/0.4的15％粗品溶液经304型管道阀门组成的中空纤维超微膜处理，截流部分经药用炭脱色处理后，经0.45微米的微孔滤芯过滤，至此，处理时间5.5h，净风喷雾干燥，最终产物70Kg。
所得产物低于细菌内毒素限值1.25EU/g，产物溶液(5％)透明无色，达到中国药典2010版1号浊度液标准，400nm处吸光度0.012，优于国家药品质量标准(细菌内毒素限值5EU/g，1号浊度液，400nm处吸光度0.05)。其它指标均符合药用标准。
实施例2
含100Kg羟乙基淀粉200/0.5的20％粗品溶液经药用炭脱色处理后，保持80℃，后经0.8微米的微孔滤芯过滤，再经304型不锈钢管道阀门组成的陶瓷膜超滤膜处理，处理过程加入溶剂为纯化水(内毒素限度2.5EU/ml)，至此，处理时间4.5h，净风喷雾干燥，最终产物73Kg。上述工艺过程重复实施二次，每次实施前均对设备在线清洗消毒，分别得最终产物85Kg和66Kg。
所得三批最终产物低于细菌内毒素限值2.5EU/g，产物溶液(5％)透明色浅，达到中国药典2010版2号浊度液标准，400nm处吸光度0.034、0.028、0.022，达到国家药品质量标准(细菌内毒素限值8EU/g，2号浊度液，400nm处吸光度0.058)。其它指标均符合药用标准。
实施例3
含100Kg羟乙基淀粉200/0.5的20％粗品溶液经药用炭脱色处理后，保持80℃，后经0.8微米的微孔滤芯过滤，再经304型不锈钢管道阀门组成的陶瓷超滤膜处理，同时并行接有0.45微米的微孔滤芯过滤***，过程加入溶剂为注射用水(内毒素限度1.25EU/ml)，至此，处理时间4.5h，净风喷雾干燥，最终产物73Kg。
最终产物低于细菌内毒素限值1.25EU/g，产物溶液(5％)透明色浅，达到中国药典2010版1号浊度液标准，400nm处吸光度0.010，达到国家药品质量标准(细菌内毒素限值8EU/g，2号浊度液，400nm处吸光度0.058)。其它指标均符合药用标准。
Claims (10)
1.一种中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
A：对设备在线清洗消毒；
B：将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行药用炭脱色；
C：将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行微孔过滤；
D：将中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液进行超微膜分离；
E：将上述步骤后的中分子量羟乙基淀粉水溶液进行净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉；
上述各步骤顺序可以是：
A→B→C→D→E
或
A→D→B→C→E
或
A→B→C→DC→E，其中DC表示超微膜分离和微孔过滤同时进行。
2.一种中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，顺序如下：
(a)对设备在线清洗消毒；
(b)将羟乙基淀粉含量为5％～15％的中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液经304型或以上级别的不锈钢管道阀门组成的超微膜分离过程；
(c)经超微膜分离后的羟乙基淀粉含量为5％～15％的截流部分经药用炭脱色，得药用炭脱色液；
(d)药用炭脱色液再经0.15-0.8微米的微孔过滤；
(e)微孔过滤液经浓缩至羟乙基淀粉含量为15％～40％时，再经净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉。
3.一种中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，顺序如下：
(1)对设备在线清洗消毒；
(2)将羟乙基淀粉含量为5％～15％的中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液经药用炭脱色，得药用炭脱色液；
(3)药用炭脱色液保持60℃-100℃，后经0.15--0.8微米的微孔过滤，得羟乙基淀粉含量为5％～15％的微孔过滤液；
(4)将羟乙基淀粉含量为5％～15％的微孔过滤液再经304型或以上级别的不锈钢管道阀门组成的超微膜分离，得超微膜分离的截流部分；
(5)超微膜分离的截流部分经浓缩后得羟乙基淀粉含量为15％～40％的浓缩液，再经净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉。
4.一种中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，顺序如下：
①对设备在线清洗消毒；
②将羟乙基淀粉含量为5％～15％的中分子量羟乙基淀粉粗品水溶液经药用炭脱色，得药用炭脱色液；
③羟乙基淀粉含量为5％～15％药用炭脱色液保持60℃-100℃，经0.15--0.8微米的微孔滤芯过滤，得微孔过滤液；
④微孔过滤液再经304型或以上级别的不锈钢管道阀门组成的超微膜分离，超滤膜分离的同时对超微膜分离截留液进行微孔滤芯过滤；
⑤超微膜分离的截流部分经浓缩后得羟乙基淀粉含量为15％～40％得浓缩液，净风喷雾干燥，得中分子量羟乙基淀粉。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，所述的中分子量羟乙基淀粉的重均分子量为100,000至500,000。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，所述的中分子量羟乙基淀粉是羟乙基淀粉130/0.4或羟乙基淀粉200/0.5。
7.根据权利要求5所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，所述的中分子量羟乙基淀粉的重均分子量为110,000至150,000或150,000至300,000。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，生产过程加入的溶剂为纯化水或内毒素限度1.25EU/ml的注射用水。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，中分子量羟乙基淀粉粗品溶液在微孔过滤和超滤膜分离时保持60℃-100℃。
10.根据权利要求9所述的中分子量羟乙基淀粉洁净生产方法，其特征在于，中分子量羟乙基淀粉粗品溶液在微孔过滤和超滤膜分离时70℃-90℃。
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|---|---|
| CN (1) | CN102276742A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102631842A (zh) * | 2012-04-12 | 2012-08-15 | 江苏久吾高科技股份有限公司 | 去除生物医药制剂中内毒素的方法 |
| CN102675477A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-09-19 | 河北科技大学 | 一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法 |
| CN104277126A (zh) * | 2013-07-11 | 2015-01-14 | 北大方正集团有限公司 | 羟乙基淀粉的提纯方法 |
| CN111215017A (zh) * | 2019-12-10 | 2020-06-02 | 山东省鲁洲食品集团有限公司 | 防止液体糊精储存过程中老化的装置及其方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1840547A (zh) * | 2005-12-29 | 2006-10-04 | 天津协和生物科技发展有限公司 | 用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法 |
| CN101402690A (zh) * | 2008-09-27 | 2009-04-08 | 杭州民生药业集团有限公司 | 一种制备羟乙基淀粉的方法 |
| CN101450075A (zh) * | 2007-11-30 | 2009-06-10 | 成都正康药业有限公司 | 羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途 |
| CN101775076A (zh) * | 2010-02-25 | 2010-07-14 | 成都青山利康药业有限公司 | 羟乙基淀粉的制备方法 |
| CN102086234A (zh) * | 2009-12-07 | 2011-06-08 | 重庆大新药业股份有限公司 | 一种提高中分子量羟乙基淀粉质量的制备方法 |
-
2011
- 2011-08-09 CN CN2011102267850A patent/CN102276742A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1840547A (zh) * | 2005-12-29 | 2006-10-04 | 天津协和生物科技发展有限公司 | 用于不同分子量和不同替代度的羟乙基淀粉的制备方法 |
| CN101450075A (zh) * | 2007-11-30 | 2009-06-10 | 成都正康药业有限公司 | 羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液及制备方法、用途 |
| CN101402690A (zh) * | 2008-09-27 | 2009-04-08 | 杭州民生药业集团有限公司 | 一种制备羟乙基淀粉的方法 |
| CN102086234A (zh) * | 2009-12-07 | 2011-06-08 | 重庆大新药业股份有限公司 | 一种提高中分子量羟乙基淀粉质量的制备方法 |
| CN101775076A (zh) * | 2010-02-25 | 2010-07-14 | 成都青山利康药业有限公司 | 羟乙基淀粉的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 崔良峰: "羟乙基淀粉系列产品生产常见问题及控制", 《齐鲁药事》 * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102631842A (zh) * | 2012-04-12 | 2012-08-15 | 江苏久吾高科技股份有限公司 | 去除生物医药制剂中内毒素的方法 |
| CN102675477A (zh) * | 2012-05-24 | 2012-09-19 | 河北科技大学 | 一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法 |
| CN102675477B (zh) * | 2012-05-24 | 2013-10-09 | 河北科技大学 | 一种提高中分子量羟乙基淀粉收率的制备方法 |
| CN104277126A (zh) * | 2013-07-11 | 2015-01-14 | 北大方正集团有限公司 | 羟乙基淀粉的提纯方法 |
| CN104277126B (zh) * | 2013-07-11 | 2016-08-10 | 北大方正集团有限公司 | 羟乙基淀粉的提纯方法 |
| CN111215017A (zh) * | 2019-12-10 | 2020-06-02 | 山东省鲁洲食品集团有限公司 | 防止液体糊精储存过程中老化的装置及其方法 |
| CN111215017B (zh) * | 2019-12-10 | 2021-06-25 | 山东省鲁洲食品集团有限公司 | 防止液体糊精储存过程中老化的装置及其方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20111214 |