KR20220039747A - 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염의 제조 방법, 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염, 및 이의 용도 - Google Patents

니코틴아미드 리보푸라노사이드 염의 제조 방법, 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염, 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20220039747A
KR20220039747A KR1020227005226A KR20227005226A KR20220039747A KR 20220039747 A KR20220039747 A KR 20220039747A KR 1020227005226 A KR1020227005226 A KR 1020227005226A KR 20227005226 A KR20227005226 A KR 20227005226A KR 20220039747 A KR20220039747 A KR 20220039747A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
nicotinamide
ribofuranoside
salt
acyl
bromide
Prior art date
Application number
KR1020227005226A
Other languages
English (en)
Inventor
군터 샤베르트
우르스 슈피츠
아이셀 소이데미르
아리스 짐머만
Original Assignee
바이오신스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오신스 아게 filed Critical 바이오신스 아게
Publication of KR20220039747A publication Critical patent/KR20220039747A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
    • C07H1/06—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

본 발명은 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염의 제조 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염 그 자체, 특히 결정질 형태의 카르복실산 염, 및 영양학적 보충제 및 약학적 조성물에서 이의 용도에 관한 것이다.

Description

니코틴아미드 리보푸라노사이드 염의 제조 방법, 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염, 및 이의 용도
본 발명은 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염의 제조 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염 그 자체, 특히 결정질 형태의 카르복실산 염, 및 영양학적 보충제 및 약학적 조성물에서 이의 용도에 관한 것이다.
니코틴아미드 리보사이드(니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드; CAS 번호 1341-23-7)
Figure pct00001
는 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+/NADH) 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드 포스페이트(NADP+/NADPH)의 전구체이다. 게다가, 니코틴아미드 리보사이드는 니아신(비타민 B3) 등가물이다.
니코틴아미드 리보사이드는 간 및 골격근에서 NAD+ 수준을 증가시키고 고지방 식이로 사육된 마우스에서 체중 증량을 방지하는 것으로 보고되었다. 이는 또한, 대뇌 피질에서 NAD+ 농도를 증가시키고, 알츠하이머 질환의 유전자이식 마우스 모델에서 인지 약화(cognitive deterioration)를 감소시킨다. 이들 이유에서, 니코틴아미드 리보사이드 염은 영양학적 보충제 및 약학적 조성물에 사용하도록 제안되었다. 사실상, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드의 클로라이드 염은 상업적으로 입수 가능한 영양학적 보충제이다.
그러나, 식이 보충제로서 이들 화합물의 광범위한 적용은, 수율이 낮으며, 불량한 입체선택성을 가지며, 및/또는 고비용의 및/또는 유해한 시약을 이용하거나, 약학적으로 부적합한 반대-이온을 포함하는 피리디늄 염을 유발하는 생성 방법에 의해 제한되었다. 따라서, 많은 기지의 합성 방법은 대규모의 상업적인 합성에는 적절하지 않다.
WO 2016/014927은 비정질 형태의 니코틴아미드 리보사이드 염에 비해 유리한 특성, 예를 들어 정제의 용이성을 갖는 것으로 기재된 결정질 형태의 니코틴아미드 리보사이드 클로라이드를 개시한다.
WO 2017/218580은 약학적으로 허용 가능한 음이온을 포함하는 염을 포함하는 니코틴아미드 리보사이드 염의 제조를 위한 합성 방법을 개시한다. 상기 방법은 이온 교환 크로마토그래피 또는 염 교환 반응 및 침전을 통해 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 모이어티의 하나의 약학적으로 허용 가능한 반대-이온을 또 다른 약학적으로 허용 가능한 반대-이온으로 전환시키는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 구현예에서, 기재된 방법은, 염이 클로라이드 염이 아닌 니코틴아미드 리보사이드의 염 또는 이의 유사체를 상응하는 클로라이드 염으로 전환시키는 단계를 포함한다.
WO 2015/186068 A1은 이온 교환 반응에서 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트를 소듐 메틸레이트와 반응시켜, 결정질 니코틴아미드-β-D-리보사이드 클로라이드를 제공하는 것을 개시한다.
CN 108774278은 니코틴아미드 트리아세틸리보푸라노사이드 트리플레이트를 염기와 반응시켜, 푸라노사이드를 탈아세틸화시키는 것을 개시한다. 후속적으로, 탈아세틸화된 생성물은 산으로 처리되어, 상응하는 염 생성물을 제공한다.
그러나, 주어진 적용을 위해, 대안적인 약학적으로 허용 가능한 니코틴아미드 리보사이드의 염, 뿐만 아니라 저렴하며, 효율적이고 편리한 방식으로 이의 제조를 가능하게 하는 방법이 바람직하다.
이에, 약학적으로 허용 가능한 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염, 바람직하게는 결정질 염, 및 저비용에서 그리고 산업적인 규모에서 높은 순도 및 수율로 약학적으로 허용 가능한 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
이러한 목적은 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해(salt metathesis)를 통해 브로마이드 및 트리플레이트 염 이외의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하기 위한 출발 물질로서 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 또는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하는 방법으로 달성되었다.
니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 노나플루오로부탄설포네이트, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 플루오로설포네이트 또는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 퍼클로레이트는 본 발명에 따른 방법에서 다른 적합한 출발 물질이다.
더욱 또 다른 구현예에서, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드 또는 요오다이드는 본 발명에 따른 방법에서 출발 물질로서 사용된다.
일 구현예에서, 출발 물질로서 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 및 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 트리플루오로메탄설포네이트, 특히 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드의 사용이 바람직하다.
바람직한 구현예에서, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염은 본 발명에 따른 방법을 통해 이용 가능하며, 상기 염은 유리하게는 결정질 형태로 제공될 수 있다.
제1 양태에 따르면, 본 발명은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A)를 포함한다:
(A) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 트리플루오로메탄설포네이트, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 노나플루오로부탄설포네이트, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 플루오로설포네이트 또는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 퍼클로레이트를, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계.
상기 방법에 의해 제조될 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염은 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트가 아니다.
제2 양태에 따르면, 본 발명은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A) 및 (B)를 포함한다:
(A) 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플루오로메탄설포네이트, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 노나플루오로부탄설포네이트, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 플루오로설포네이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 퍼클로레이트를, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해시켜, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
(B) 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 탈아실화시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계.
상기 방법에 의해 제조될 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염은 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트가 아니다.
제3 양태에 따르면, 본 발명은 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플루오로메탄설포네이트, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 노나플루오로부탄설포네이트 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 플루오로설포네이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 퍼클로레이트로부터 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A)를 포함한다:
(A) 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플루오로메탄설포네이트, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 노나플루오로부탄설포네이트, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 플루오로설포네이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 퍼클로레이트를, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해시켜, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계.
상기 방법에 의해 제조될 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염은 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트가 아니다.
제4 양태에 따르면, 본 발명은 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-, L- 또는 DL-하이드로겐 말레이트; 또는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-, L- 또는 DL-하이드로겐 타르트레이트에 관한 것이며; 이는 각각 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 한다.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염은 빈번하게는, 비정질 형태로 수득되고, 요망된다면 그리고 가능하다면 후속적으로 결정화되어야 한다.
그러나, 해결되는 D-, L- 또는 DL-하이드로겐 말레이트 및 D-, L- 또는 DL-하이드로겐 타르트레이트는 놀랍게도, 높은 순도 및 우수한 수율로 결정질 형태에서 염 복분해를 통해 직접적으로 수득될 수 있다. 이는 예를 들어 적용 및 추가의 가공의 측면에서 이례적으로 유리하다. 따라서, 이들 염을 영양학적 보충제에서 또는 영양학적 보충제로서 사용하는 것이 제안된다. 더욱이, 상기 염은 추가의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 관련된 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 작용할 수 있다.
제5 양태에 따르면, 본 발명은 제1 양태 또는 제2 양태에 정의된 바와 같은 방법에 따라 수득되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하거나 제4 양태에 정의된 바와 같은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하는 영양학적 보충제에 관한 것이다.
제6 양태에 따르면, 본 발명은 제1 양태 또는 제2 양태에 정의된 바와 같은 방법에 따라 수득되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하거나 제4 양태에 정의된 바와 같은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
제7 양태에 따르면, 본 발명은 화학적 합성을 수행하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A)를 포함한다:
(A) 제1 양태 또는 제2 양태에 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 제공하거나, 제4 양태에 정의된 화합물을 제공하는 단계.
제8 양태에 따르면, 본 발명은 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트 또는 요오다이드를 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A)를 포함한다:
(A) 1 몰의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스에 관하여 0.9 내지 1.5 몰 당량의 트리메틸실릴 트리플레이트 또는 요오다이드의 존재 하에, 하기 화학식의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스를:
Figure pct00002
상기 화학식에서, 각각의 R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며, 더 바람직하게는 아세틸이고, R은 선택적으로 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨,
하기 화학식의 니코틴아미드와 반응시키는 단계.
Figure pct00003
제9 양태에서, 본 발명은 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 노나플루오로부탄설포네이트, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 노나플루오로부탄설포네이트, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 퍼클로레이트, 및 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 퍼클로레이트, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 플루오로설포네이트, 및 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 플루오로설포네이트로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 첨부된 도면에 의해 더 기재되며,
도 1은 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 말레이트의 분말 X-선 패턴을 도시하며;
도 2는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 말레이트의 분말 X-선 패턴을 도시하고;
도 3은 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 DL-하이드로겐 말레이트의 분말 X-선 패턴을 도시하며;
도 4는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트 모노하이드레이트의 분말 X-선 패턴을 도시하고;
도 5는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트의 분말 X-선 패턴을 도시하며;
도 6은 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 DL-하이드로겐 타르트레이트의 분말 X-선 패턴을 도시하고;
도 7은 정질 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트의 분말 X-선 패턴을 도시하며;
도 8은 결정질 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트의 분말 X-선 패턴을 도시하고;
도 9는 결정질 무수 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트의 분말 X-선 패턴을 도시한다;
{각각 x-축: 위치 [°2세타] (구리(Cu); y-축: 카운트)}.
본 발명의 다양한 양태는 이제 도면을 참조로 하여 더 상세히 기재될 것이다.
제1, 제2 및 제3 양태: 본 발명에 따른 방법
제1 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식의 화합물에서 음이온 X- = Br-, Cl-, I-, CF3SO3 - (트리플레이트), n-C4F9SO3 - (노나플레이트), FSO3- 또는 ClO4 -를
Figure pct00004
반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해를 통해 음이온 Y-에 의해 대체하는 방법에 관한 것이다.
이에, 제1 양태에서, 본 발명은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A)를 포함한다:
(A) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계.
대안적인 구현예에서, 제2 양태에 따르면, 하기 화학식의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를
Figure pct00005
염 복분해시켜, 음이온 Y-를 통해 Br-, Cl-, I-, CF3SO3 -, n-C4F9SO3 - FSO3 - 또는 ClO4 -를 교환한다. 후속적으로, 아실기는 절단되어, 요망되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는다.
이에, 제2 양태에서, 본 발명은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A) 및 (B)를 포함한다:
(A) 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해시켜, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계; 및
(B) 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 탈아실화시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계.
요망된다면, 단계 (A)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염은 단계 (B)와 상이한 목적을 위해 사용될 수 있다.
이에, 제3 양태에서, 본 발명은 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A)를 포함한다:
(A) 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해시켜, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계.
제1 양태에서 정의된 방법의 단계 (A)에 사용된 바와 같은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 [N1-(β-D-리보푸라노실)-3-아미노카르보닐피리디늄 브로마이드)
Figure pct00006
는 잘 알려진 화합물 (CAS 번호 78687-39-5)이다. 예를 들어, Lee 등은 이의 화학적 합성 방법을 개시한다(Chem. Commun., 1999, 729-730). 추가의 합성 방법은 이 출원의 출원일에 아직 공개되지 않은 EP 18173208.2에 개시되어 있다.
상기 참조문헌은 또한, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드의 전구체로서 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드의 제조를 개시한다.
니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트 [N1-(β-D-리보푸라노실)-3-아미노카르보닐피리디늄 트리플레이트]
Figure pct00007
가 또한 잘 알려진 화합물 (CAS 번호 445489-49-6)이다.
니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트 및 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트는 예를 들어 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TMSOTf)의 존재 하에 아세토니트릴에서 니코틴아미드를 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 반응시켜, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트를 얻음으로써 제조될 수 있다. 그 후에, 아실기는 기지의 방법에 따라 절단되어, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트를 얻을 수 있다 (예를 들어 Makarova 등: "Syntheses and chemical properties of β-nicotinamide riboside and its analogues and derivatives", Beilstein J Org Chem 2019, 15: 401-430; Tanimori 등, "An Efficient Chemical Synthesis of Nicotinamide Riboside (NAR) and Analogues", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1135 - 1137).
니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 노나플레이트 및 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 노나플레이트, 각각 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 퍼클로레이트 및 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 퍼클로레이트는 트리메틸실릴 노나플루오로부탄설포네이트 (CAS 번호 68734-62-3), 제각기 트리메틸실릴 퍼클로레이트 (CAS 번호 18204-79-0)의 존재 하에 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 니코틴아미드를 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 반응시켜, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 노나플레이트, 제각기 퍼클로레이트를 얻음으로써 제조될 수 있다. 그 후에, 아실기는 기지의 방법에 따라 절단되어, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 노나플레이트, 제각기 퍼클로레이트를 얻을 수 있다.
니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드 및 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드 및 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 제각기 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 플루오로설포네이트 및 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 설포네이트는 트리메틸실릴 클로라이드 (CAS 번호 75-77-4), 트리메틸실릴 요오다이드 (CAS no. 16029-98-4)의 존재 하에 용매, 예컨대 아세토니트릴에서 니코틴아미드를 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 반응시켜 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 요오다이드, 제각기 플루오로설포네이트를 얻음으로써 제조될 수 있다. 그 후에, 아실기는 기지의 방법에 따라 절단되어, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 요오다이드, 제각기 플루오로설포네이트를 얻을 수 있다.
이 개시내용에 사용된 바와 같이 용어 "염 복분해"는 "이중 대체 반응", "이중 변위 반응" 또는 "이중 분해 반응"과 같은 용어와 동의적으로 사용된다. 2개의 상이한 염 사이에서 반대-이온을 교환하기 위한 염 복분해는 기지의 기법이다.
그러므로, 단계 (A)는, 제1 염, 예를 들어 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 NR+Br- (또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염 AcONR+Br-)가, 양이온 Cat+ 및 음이온 Y-를 포함하는 적합한 제2 염을 사용하여 염 복분해를 받아, 반대-이온 교환, 즉, Y-에 의한 NR+Br- (또는 AcONR+Br-) 중 Br-의 교환을 통해 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 NR+Y- (또는 AcONR+Y-) 및 Cat+Br-를 얻는 반응을 정의한다. 이 반응은 하기 방정식에 의해 요약된다:
NR+Br- (또는 AcONR+Br-) + Cat+Y- → NR+Y- (또는 AcONR+ Y-) + Cat+Br-
예컨대 상기 방정식에서 염 복분해 반응의 구동력은 더 안정한 염의 형성뿐만 아니라 예를 들어 형성된 NR+Y- (AcONR+Y-) 또는 Cat+Br- 중 하나의 침전에 의한 반응의 화학적 평형으로부터 생성물의 제거일 수 있다. 그러므로, 반응을 생성물로 구동하기 위해, 유리체(educt)는 제각기 선호할 만한 에너지의 측면에서 서로에서 또는 용매에서 용해도의 측면에서 선택되어야 한다.
유사한 기전은 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 및 퍼클로레이트의 반응에 적용된다.
염 복분해 반응이 용매에서 수행된다면, 반응에 미치는 이의 영향은 각각의 용매 섹션에서 아래에서 더 상세히 설명될 것이다.
본원에서 용어 "염 복분해"는, β-니코틴아미드 리보사이드의 음이온이 이온 교환제를 사용한 이온 교환에 의해 또 다른 음이온에 의해 교환됨을 의미하지는 않는다. 그러므로, 단계 (A)에서 정의된 방법은 이온 교환제에 의한 음이온 교환을 배제한다.
그러나, 상기 방법은, 단계 (A) 전에 또는 단계 (A)에 후속한 임의의 반응 단계가 사용될 수 있음을 배제하지는 않는다.
제2 양태에 따른 방법의 단계 (B)에 사용된 바와 같은 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플루오로메탄설포네이트, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 노나플루오로부탄설포네이트, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 플루오로설포네이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 퍼클로레이트는 알려져 있거나, 기지의 방법에 따라 제조될 수 있다.
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염, 즉, 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트와 관련하여 사용되는 용어 "아실"은, 아실이 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고, 더 바람직하게는 아세틸이며, R이 선택적으로 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨을 의미한다.
일 구현예에서, 단계 (A)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염은 이것이 단계 (B)에서 탈아실화되기 전에 단리 및 정제될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염은 단계 (B)에서 탈아실화 전에 정제되지 않는다.
단계 (B)에 따른 탈아실화 (탈보호)는 당업계에 알려진 방법에 따라, 예를 들어 단계 (A)에서 수득된 염을 산, 예컨대 하이드로겐 브로마이드, 하이드로겐 클로라이드, 하이드로겐 요오다이드 또는 황산, 또는 염기, 예컨대 암모니아로 처리함으로써 수행될 수 있다.
제1, 제2 및 제3 양태에 따른 바람직한 구현예: 단계 (A)에서 출발 물질로서 사용되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트
본 발명에 따르면, 단계 (A)에서 사용된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염은 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트이다. 브로마이드 및 트리플레이트는 잘 적용되는 화합물이고, 따라서 당업계에서 많은 후속 공정 단계를 위한 출발 물질로서 사용되어 왔다.
더욱이, 적어도 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 또는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드는 결정질 형태로 제공될 수 있으며, 이는 추가의 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 측면에서 이의 순도로 인해 선호할 만하다.
바람직한 구현예에서, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 제조하는 방법은 EP 18173208.2 (이 출원의 출원일에는 아직 공개되지 않았음)에 개시된 바와 같다. 이 참조문헌은 그 전문이 본원에 포함된다.
이에, 제1 양태의 일 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 단계 (A) 전에 단계 (X) 및 (Y) 및 단계 (Z)를 포함한다:
(X) 하기 화학식의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스를
Figure pct00008
;
아세트산에서 하이드로겐 브로마이드로 처리하여, 하기 화학식의 트리-O-아실-D-리보푸라노사이드 브로마이드 (β-아노머와 α-아노머의 혼합물 형태)를 얻는 단계:
Figure pct00009
(Y) 트리-O-아실-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 니코틴아미드와 반응시켜
Figure pct00010
하기 화학식의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 얻는 단계:
Figure pct00011
및
(Z) 아세트산에서 하이드로겐 브로마이드를 사용하여 R 기를 제거함으로써 단계 (Y)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드를 탈아실화시켜, 하기 화학식의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 화합물을 얻는 단계:
Figure pct00012
단계 (Z)에서 수득된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 단계 (A)에서 사용된다.
기본적으로, 다른 구현예에서, 아세트산 내 HBr과 상이한 산 또는 염기, 예컨대 암모니아가 탈아실화 단계 (Z)에 사용될 수 있다.
단계 (Y)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 전형적으로, α-아노머와의 혼합물에서 수득된다. 예를 들어, 몰비 β:α는 약 85:15일 수 있다.
이에, 일 구현예에서, β-아노머와 α-아노머의 혼합물의 시기에서 정제되지 않는다면, 후속 단계에서, 유리체는 또한, β-아노머와 α-아노머의 혼합물로서 제공된다. 정제는 순수한 β-아노머를 유발할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 이것이 아실기의 절단을 받기 전에 정제되어 순수한 β-아노머를 초래할 수 있다.
제1 양태의 또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 단계 (A) 전에 단계 (X) 및 (Y)를 포함하는 방법에 관한 것이다:
(X) 하기 화학식의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스를
Figure pct00013
상기 화학식에서, 각각의 R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고, 더 바람직하게는 아세틸, R은 선택적으로 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환됨;
트리메틸실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 브로마이드, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 트리플레이트, 트리메틸실릴 노나플레이트, 트리메틸실릴 플루오로설포네이트 또는 트리메틸실릴 퍼클로레이트의 존재 하에 니코틴아미드로 처리하여,
Figure pct00014
제각기의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 하기 화학식의 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 얻는 단계
Figure pct00015
(Y) R 기를 제거함으로써 단계 (X)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트 또는 퍼클로레이트를 탈아실화하여, 하기 화학식의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 화합물을 얻는 단계로서,
Figure pct00016
단계 (Y)에서 형성된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트는 단계 (A)에서 사용되는, 단계.
제2 양태의 일 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 단계 (A) 전에 단계 (X) 및 (Y)를 포함한다:
(X) 하기 화학식의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스를
Figure pct00017
,
아세트산에서 하이드로겐 브로마이드로 처리하여, 하기 화학식의 트리-O-아실-D-리보푸라노사이드 브로마이드(β-아노머와 α-아노머의 혼합물의 형태)를 얻는 단계
Figure pct00018
(Y) 트리-O-아실-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 니코틴아미드와 반응시켜
Figure pct00019
하기 화학식의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 얻는 단계로서,
Figure pct00020
단계 (Y)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 단계 (A)에서 사용되는, 단계.
단계 (Y)에서 수득된 생성물은 또한, 제3 양태에서 정의된 방법에 이용될 수 있다.
R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되는 아실기이고, 더 바람직하게는 아세틸이며, R은 선택적으로 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다.
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드에서 용어 "아실기"와 동의적으로 사용되는 용어 "아실"은, 아실기가 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 또는 헤테로아릴 카르보닐로부터 선택될 수 있음을 의미한다.
용어 "알킬 카르보닐"은 용어 "알카노일"과 동의적으로 사용된다.
일 구현예에서, R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고, 바람직하게는 아세틸이다.
일 구현예에서, 아실은 치환될 수 있다.
일 구현예에서, 아실은 독립적으로, 하기 치환기 중 하나 이상으로 치환될 수 있다: C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2.
일 구현예에서, 아실은 하나 이상의 상기 언급된 치환기로 선택적으로 치환되는, C1-6 알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 또는 사이클로헥실이다.
또 다른 구현예에서, 아실은 하나 이상의 상기 언급된 치환기로 선택적으로 치환되는, 벤조일 또는 나프토일, 바람직하게는 벤조일이다.
테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스는 기지의 화합물이거나 기지의 방법에 따라 제조될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 상업적으로 입수 가능한 테트라-O-아세틸-β-D-리보푸라노스 (CAS 번호 13035-61-5)는
Figure pct00021
단계 (X)에서 사용되어, 2,3,5-트리-O-아실-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 얻는다.
단계 (Y)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 전형적으로, 아노머의 혼합물, 예컨대 아노머 β와 아노머 α의 예컨대 약 5:1 내지 6:1 비의 β:α의 혼합물로서 생성된다.
일 구현예에서, 조(crude) 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 제2 양태에 따른 방법의 단계 (A)에서 이용될 수 있으며, 즉, 이는 염 복분해를 받을 수 있다. 후속적으로, 형성된 염은 단계 (B)에 따라 탈아실화되어, 요망되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는다.
또 다른 구현예에서, 조 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 단계 (Z)에서 이용되어, 탈아실화를 통해 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 초래할 수 있다. 그 후에, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 제1 양태에 따른 방법의 단계 (A)에서 사용되어, 염 복분해를 통해 요망되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻을 수 있다.
더욱 또 다른 구현예에서, 단계 (Z) 전에 단계 (Y)에서 수득된 조 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 정제하고 결정화하는 것이 유리할 수 있다. 단계 (Z)에 따른 탈아실화 (탈보호) 단계에서 정제되고 결정화된 결정화된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 사용하여, 결정화된 그래서 실질적으로 순수한 형태를 초래하는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드의 경향을 향상시킬 수 있다.
바람직하게는, 단계 (Y)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 아세톤으로부터 재결정화될 수 있다. 순수한 β-아노머가 수득된다.
이에, 일 구현예에서, 방법은 단계 (Y1)을 추가로 포함한다:
(Y1) 단계 (Y)에서 수득된 생성물을 정제하는 단계.
바람직하게는, 단계 (Y1)에 따른 정제는 결정화 또는 재결정화이다.
단계 (X), (Y) 및 (Y1)에 걸친 수율은 전형적으로 40% 내지 50% 범위이다.
일 구현예에서, 정제된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 제2 양태에 정의된 바와 같이 단계 (A)에서 사용될 수 있으며, 즉, 이는 염 복분해를 받을 수 있다. 후속적으로 형성된 염은 단계 (B)에 따라 탈아실화되어, 요망되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는다.
또 다른 구현예에서, 정제된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 탈아실화되어, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 초래할 수 있으며, 이는 제1 양태에 따른 방법의 단계 (A)에서 사용되어, 염 복분해를 통해 요망되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻을 수 있다.
제1 양태에 정의된 바와 같은 단계 (A)가 수행되어야 한다면, 단계 (Y) 또는 (Y1)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드에서의 아실기는 절단되어야 하고, 즉, 보호된 하이드록실기는 탈보호된다.
기본적으로, 당업계에 알려진 임의의 방법은 보호된 OH-기로부터 아실기를 제거하는 데 사용될 수 있다. 절단은 유리하게는, 아세트산 중 하이드로겐 브로마이드로 수행될 수 있다.
이 반응은 유리하게는 또한, 대규모로 수행될 수 있다.
니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 빈번하게는, 탈보호 단계에서 수득된 용액으로부터 결정 형태로 직접적으로 침전된다.
결정화된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 97% 초과의 순도로, 즉, α-아노머가 거의 없이 그리고 단지 미량의 니코틴아미드를 함유하여 수득될 수 있으며, 이는 트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드에서의 브로마이드를 제각기 중화성 과량의 하이드로겐 브로마이드에 대해 치환하는 데 사용되어 왔다.
추가로 필요하다면, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 바람직하게는 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 메탄올이다.
바람직한 구현예에서, 방법은 단계 (Z1)을 추가로 포함한다:
(Z1) 단계 (Z)에서 수득된 생성물을 정제하는 단계.
바람직한 구현예에서, 단계 (Z1)에 따른 정제는 결정화 또는 재결정화를 포함하거나, 결정화 또는 재결정화이다.
단계 (Z) 및 (Z1)에 걸친 수율은 전형적으로, 60% 내지 70% 범위이다.
유리하게는, 음이온이 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 음이온인 다른 염, 바람직하게는 결정질 염은 본 발명의 방법에 따라 염 복분해를 통해 브로마이드 또는 트리플레이트로부터 출발하여 제조될 수 있다.
바람직하게는, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 말레이트 및 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 타르트레이트는 바람직하게는 결정질 형태에서 합성될 수 있을 뿐만 아니라 이의 2,3,5-O-트리아실 화합물이 제조될 수 있다.
제2 양태의 또 다른 구현예에서, 본 발명은 단계 (A) 전에 단계 (X)를 포함하는 방법에 관한 것이다:
(X) 하기 화학식의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스를
Figure pct00022
상기 화학식에서, 각각의 R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고, 더 바람직하게는 아세틸이고, R은 선택적으로 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2,로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택됨,
트리메틸실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 브로마이드, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 트리플레이트, 트리메틸실릴 노나플레이트, 트리메틸실릴 플루오로설포네이트 또는 트리메틸실릴 퍼클로레이트의 존재 하에 니코틴아미드로 처리하여,
Figure pct00023
하기 화학식의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 얻는 단계로서,
Figure pct00024
단계 (X)에서 형성된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트는 단계 (A)에서 사용되는, 단계.
약학적으로 허용 가능한 이온
바람직하게는, 염 Cat+Y-로부터 기원하는 반대-이온 교환을 통해 단계 (A)에서 수득되는 염의 반대-이온 Y-는 약학적으로 허용 가능한 이온이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 이온"은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 이온을 포괄하고:
무기 이온; 또는
카르복실레이트, 상기 카르복실레이트가 유래되는 카르복실산은 카르복실, 하이드록실, 티오, 케토, 아미노, 모노 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬렌 및 디(C1-6 알킬) 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 카르복실레이트; 또는
C1-12 알킬 설포네이트; 또는
아릴설포네이트로서, 아릴 모이어티는 카르복실, 하이드록실, 아미노, 모노 C1-6 알킬 및 디(C1-6 알킬) 아미노, 할로겐, C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 아릴설포네이트;
약학적으로 허용 가능한 염은 브로마이드 또는 요오다이드 또는 트리플레이트 또는 노나플레이트 또는 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트가 아니다.
바람직한 구현예에서,
무기 이온은 클로라이드, 하이드로겐 설페이트, 설페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 포스페이트, 니트레이트, 하이드로겐 카르보네이트 및 카르보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
카르복실레이트는 포르메이트, 아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 말레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 글루쿠로네이트, α-케토글루타레이트, 벤조에이트 및 살리실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;
C1-12 알킬설포네이트는 메실레이트 및 캄실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
아릴설포네이트는 베실레이트 및 토실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고,
바람직한 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 이온은 말레이트이다.
특히 바람직한 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 이온은 하이드로겐 말레이트이다.
용어 "하이드로겐 말레이트"는 모노카르복실레이트를 의미한다.
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 하이드로겐 말레이트는 D-, L- 또는 DL-입체이성질체이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 음이온은 타르트레이트이다.
특히 바람직한 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 음이온은 하이드로겐 타르트레이트이다.
용어 "하이드로겐 타르트레이트"는 모노카르복실레이트를 의미한다.
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 하이드로겐 타르트레이트 이온은 D-, L- 또는 DL-입체이성질체이다.
하이드로겐 말레이트 또는 하이드로겐 타르트레이트의 D-, L- 또는 DL-입체이성질체의 제조는 특히, 본 발명에 따른 방법이 이들 화합물을 높은 수율로 그리고 염의 취급 및 추가의 가공의 측면에서 특히 유리한 결정도로 제공하기 때문에 특히 바람직하다.
전형적으로, 결정질 화합물은 염 복분해 반응에서 이미 직접적으로 수득된다.
이는, 예를 들어 화합물이 전형적으로 비정질 형태로 수득되고 후속 단계에서 결정화되어야 하는 이온-교환제를 통한 반대-이온 교환과 비교하여 유리하다.
니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 이용한 염 복분해를 받을 약학적으로 허용 가능한 이온 Y - 와 관련된 양이온 Cat +
니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트는 약학적으로 허용 가능한 음이온을 갖는 기본적으로 임의의 염을 사용한 염 복분해를 받을 수 있다.
제한되지 않지만, 약학적으로 허용 가능한 음이온과 함께 사용되는 양이온 Cat+는 바람직하게는 암모늄 염 또는 포스포늄 염으로부터 기원한다.
바람직하게는, 일 구현예에서, 염의 양이온은 [NR1R2R3R4]+이며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, H, C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되고, 선택적으로 치환된다.
일 구현예에서, 염의 양이온은 NH4 +이다.
바람직한 구현예에서, 염의 양이온은 1차 암모늄 염으로부터 기원하고, 즉, 염의 양이온은 [NR1H3]+이며, 여기서 R1은 C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되고, 선택적으로 치환된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 염의 양이온은 2차 암모늄 염으로부터 기원하고, 즉, 염의 양이온은[NR1R2H2]+이며, R1 및 R2는 독립적으로, C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되고, 선택적으로 치환된다.
추가의 바람직한 구현예에서, [NR1R2R3R4]+에서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 H이다. 이에, 염의 양이온은 3차 암모늄 염으로부터 기원하고, 즉, 염의 양이온은 [NR1R2R3H]+이며, 여기서 R1, R2 및 R3은 독립적으로, C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되고, 선택적으로 치환된다.
더욱 또 다른 바람직한 구현예에서, 양이온은 4차 암모늄 염이다. 이에, 염의 양이온은 [NR1R2R3R4]+이며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되고, 선택적으로 치환된다.
바람직한 구현예에서, [NR1R2R3R4]+는 [N(C2H5)4]+ 또는 [N(C4H9)4]+이다.
추가의 바람직한 구현예에서, R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 벤질이다.
또 다른 구현예에서, 염의 양이온은 N-헤테로환식 방향족 시스템 또는 N-알킬화된 헤테로환식 방향족 시스템, 예컨대 피리딘 또는 n-메틸 피리딘으로부터 기원한다.
또 다른 구현예에서, 염의 양이온은 [PR1R2R3R4]+이며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, H, C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되고, 선택적으로 치환된다.
추가의 바람직한 구현예에서, [PR1R2R3R4]+에서 R1, R2, R3 및 R4 중 하나는 H이다.
본 발명에 따른 염 복분해 반응에서 약학적으로 허용 가능한 음이온을 포함하는 리튬 염 또는 소듐 염의 사용은 또한 인식 가능하다.
적합한 염은 상업적으로 입수 가능하거나, 기지의 방법에 따라, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리부틸아민 또는 테트라에틸암모늄 하이드록사이드 또는 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 또는 벤질트리메틸 암모늄 하이드록사이드를 산, 예컨대 황산 또는 카르복실산, 예컨대 말산 또는 타르타르산과, 1가 또는 2가 음이온의 제조를 가능하게 하는 몰비로 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
용매
염 복분해는 용매 없이, 즉, 예를 들어 액체 염을 이용한 고체 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 고체 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염의 염 복분해를 통해 수행될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 단계 (A)에서 염 복분해는 용매의 존재 하에 수행된다.
상기 정의된 염 복분해 반응을 수행하기 위한 하기 비제한적인 구현예 I, II, III 또는 IV가 바람직하다:
구현예 I: 용매는, NR+Br- (또는 AcONR+Br-) 및 Cat+Y-가 둘 다 상기 용매에서 가용성이지만, 단계 (A)에서 수득된 NR+Y- (또는 AcONR+Y-)는 상기 용매에서 가용성이지 않고 침전되는 반면, Cat+Br-는 가용성이 되도록 선택된다. 그 후에, NR+Y- (또는 AcONR+Y-)는 여과에 의해 단리될 수 있다.
구현예 II: 용매는, NR+Br- (또는 AcONR+Br-) 및 Cat+Y-가 둘 다 상기 용매에서 가용성이지만, 단계 (A)에서 수득된 NR+Y- (또는 AcONR+Y-)는 상기 용매에서 가용성인 반면, Cat+Br-는 가용성이지 않고 침전되도록 선택된다. 그 후에, NR+Y- (또는 AcONR+Y-)는 예를 들어 기지의 기법에 따라 상층액으로부터 단리될 수 있다.
구현예 III: 용매는, 단계 (A)에서 수득된 NR+Br- 및 NR+Y- (또는 AcONR+Br- 및 AcONR+Y-)는 상기 용매에서 가용성이지 않은 반면, Cat+Br- 및 Cat+Y-는 둘 다 가용성이 되도록 선택된다. 그 후에, NR+Y- (또는 AcONR+Y-)는 여과에 의해 단리될 수 있다.
구현예 IV: 용매는, 단계 (A)에서 수득된 NR+Br- 및 NR+Y- (또는 AcONR+Br- 및 AcONR+Y-)는 상기 용매에서 가용성인 반면, Cat+Br- 및 Cat+Y-는 가용성이지 않도록 선택된다. 그 후에, NR+Y- (또는 AcONR+Y-)는 예를 들어 기지의 기법에 따라 상층액으로부터 단리될 수 있다.
NR+Br- 및 AcONR+Br- 또한 NR+Cl- 및 AcONR+Cl-, NR+I- 및 AcONR+I- 대신에, NR+CF3SO3 - 및 AcONR+CF3SO3 - 또는 NR+n-C4F9SO3 - 및 AcONR+n-C4F9SO3 -, NR+FSO3 - 및 AcONR+FSO3 - 또는 NR+ClO4 - 및 AcONR+ClO4 -가 구현예 I 내지 IV에 사용될 수 있다.
이에, 단계 (A)에서 정의된 염 복분해 반응에 사용되는 용매의 적절한 선택에 의해, 즉, 용해도 차트를 결정함으로써, 염 복분해 반응의 결과가 예측될 수 있다. 당업자는 이러한 용해도 차트를 일상적인 실험에 의해 결정하는 것으로 예상될 수 있다.
구현예 I은 양호한 결과를 제공하며, 단, Cat+Y-는 상기 정의된 바와 같은 암모늄 염 또는 포스포늄 염, 바람직하게는 암모늄 염이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 구현예 I은 양호한 결과를 제공하며, 단, 알코올은 용매로서 사용되거나, 용매는 알코올을 포함하고, Cat+Y- 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 암모늄 염 또는 포스포늄 염, 바람직하게는 암모늄 염이다.
바람직하게는, 염 복분해에 사용되는 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올, 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물, 선택적으로 알코올 또는 물을 포함하는 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 발명자들은, 예상치 못하게도 형성된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 및 니코틴아미드-트리아실-O-β-D-리보푸라노사이드 염이, 반응 조건 하에 특히 구현예 I이 선택되는 방법이 되도록 명시된 알코올에서 염 복분해에 사용되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트, 제각기 니코틴아미드-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트와 비교하여 이례적인 높은 용해도 차이를 제공함을 발견하였다.
바람직하게는, 단계 (A)에서 하나 이상의, 선택적으로 물을 포함하는, 상기 정의된 알코올 중 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트의 포화된 용액 및 적합한 암모늄 염 또는 포스포늄 염은 서로 조합되며, 상기 단계 (A)가 발생하고, 즉, 반대-이온 교환에 의해 생성된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염은 침전되고 여과에 의해 단리될 수 있다.
바람직한 구현예에서 용어 "포화된 용액"은, 23℃에서의 용해도 한계가 초과되지 않도록 NR+Br- (또는 AcONR+Br-) 및 Cat+Y-의 농축된 용액이 제조됨을 의미한다.
또 다른 바람직한 구현예에서 용어 "포화된 용액"은, 23℃에서의 용해도 한계가 초과되지 않도록 NR+Br-, NR+Cl-, NR+I-, NR+CF3SO3 -, NR+n-C4F9SO3 -, NR+FSO3 - 또는 NR+ClO4 - (또는 AcONR+Br-, AcONR+Cl-, AcONR+I-, AcONR+CF3SO3 -, AcONR+n-C4F9SO3 -, AcONR+FSO3 - 또는 AcONR+ClO4 -) 및 Cat+Y-의 농축된 용액이 제조됨을 의미한다.
바람직하게는, 단계 (A)에 따른 염 복분해 반응은 주위 온도에서, 즉, 5℃ 내지 60℃, 바람직하게는 10℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행된다.
단계 (A)에서 정의된 염 복분해 반응은 상기 정의된 암모늄 염 또는 포스포늄 염 및 알코올로 제약되지 않는 것이 명백하다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 제1 양태 및 제2 양태에서 정의된 바와 같은 단계 (A)는 적어도 단계 (A1) 및 (A2)를 포함한다:
(A1) NH3 또는 NR1H2 또는 NR1R2H 또는 NR1R2R3 또는 [NR1R2R3R4]OH를, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 음이온을 포함하는 산과 반응시켜, 제각기의 암모늄 염을 얻는 단계로서, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되는, 단계.
(A2) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 단계 (A1)로부터의 암모늄 염과 반응시켜, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해를 수행하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계로서, 상기 아실은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는, 단계.
바람직한 구현예에서, NR1R2R3 또는 [NR1R2R3R4]OH는 단계 (A1)에서 사용된다.
마찬가지로, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(A1) PH3 또는 PR1H2 또는 PR1R2H 또는 PR1R2R3 또는 [PR1R2R3R4]OH를 산과 반응시켜, 제각기의 포스포늄 염을 얻는 단계로서, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되는, 단계.
(A2) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 단계 (A0)로부터의 포스포늄 염과 반응시켜, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해를 수행하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계로서, 상기 아실은 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는, 단계.
바람직한 구현예에서, PR1R2R3 또는 [PR1R2R3R4]OH는 단계 (A1)에서 사용된다.
추가의 정제
필요하다면, 단계 (A) 또는 단계 (B)에서 수득된 생성물은 기지의 방법에 따라 정제되어, 순수한 β-아노머를 수득할 수 있다.
일 구현예에서, 생성물은 재결정화될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 생성물은 적합한 용매에서 용해된 다음, 생성물이 가용성이지 않은 용매의 첨가에 의해 침전될 수 있다.
이에, 제1, 제2 또는 제3 양태에 정의된 바와 같은 방법은 단계 (C)를 추가로 포함한다:
(C) 단계 (A) 또는 (B)에서 수득된 염을 , 바람직하게는 결정화에 의해 정제하는 단계.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 방법은 단계 (A)에서 순수한 β-아노머, 즉, 순수한 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 또는 순수한 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트로부터 출발할 수 있다.
용어 "순수한"은, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트가 최대 5%의 α-아노머를 함유할 수 있음을 의미한다.
일 구현예에서, 염은 단계 (A)에 사용되기 전에 단리된, 선택적으로 정제된 형태로 제공된다.
또 다른 구현예에서, 방법은 단계 (A)에서 5% 초과의 α-아노머를 함유하는 β-아노머, 즉, 비-정제된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 또는 비-정제된 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트로부터 출발할 수 있다.
일 구현예에서, 염은 단계 (A)에 사용되기 전에 제각기의 합성에서 생성된 바와 같이 용해된 형태, 즉, 비-정제된 형태로 제공된다.
요약하자면, 본 발명에 따른 방법은 유리하게는 다양한 경로, 바람직하게는 순수한 β-아노머 또는 α-아노머를 함유하는 β-아노머로부터 출발하여 경로 (P1) 내지 (P5)에 따른 경로 상에서 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염의 제조를 가능하게 한다:
경로 (P1)은 단계 (α), (β), (γ) 및 (δ)를 포함한다:
(α) 최대 5%의 α-아노머를 함유하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트에서 아실기를 절단하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 얻는 단계;
(β) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 단리하고 선택적으로 정제하는 단계;
(γ) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 염 복분해시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
(δ) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계.
경로 (P2)는 단계 (α), (β), (γ) 및 (δ)를 포함한다:
(α) 최대 5%의 α-아노머를 함유하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 염 복분해시켜, 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실 β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
(β) 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드를 단리하고 선택적으로 정제하는 단계;
(γ) 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 염에서 아실기를 절단하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
(δ) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계.
경로 (P3)은 단계 (α) 및 (β)를 포함한다:
(α) 최대 5%의 α-아노머를 함유하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트에서 아실기를 절단하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 얻고, 형성된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를, 선행 단리 없이 염 복분해시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
(β) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계.
경로 (P4)는 단계 (α), (β), (γ) 및 (δ)를 포함한다:
(α) 5% 초과의 α-아노머를 함유하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 염 복분해시켜, 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실 β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
(β) 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드를 단리하고 선택적으로 정제하는 단계;
(γ) 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 염에서 아실기를 절단하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
(δ) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계.
경로 (P5)는 단계 (α) 및 (β)를 포함한다:
(α) 5% 초과의 α-아노머를 함유하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트에서 아실기를 절단하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 얻고, 형성된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 선행 단리 없이 염 복분해시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
(β) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계.
경로 (P3) 및 (P5)에 사용된 바와 같이 용어 "선행 단리 없이"는, 염 복분해가 인 시추에서 수행됨을 의미한다.
바람직하게는, 약학적으로 허용 가능한 음이온을 보유하는 염은 또한, 인 시추에서, 즉, 아실기의 절단 단계에서 수득된 반응 혼합물에서 형성된다.
일 구현예에서, 다양한 경로는 L-하이드로겐 타르트레이트를 제조하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드로부터 출발하는 하기 반응식에서 예시적으로 나타나 있다:
반응식 1: 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드로부터 출발하여 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트를 제조하기 위한 경로 P1 내지 P5
Figure pct00025
또 다른 구현예에서, 다양한 경로 P1 내지 P5는 L-하이드로겐 타르트레이트 (경로 P2 및 P3는 나타나 있지 않음)를 제조하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트로부터 출발하는 반응식 2에서 예시적으로 나타나 있다:
Figure pct00026
상기에서 이미 언급된 바와 같이, 일 구현예에서, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염에서 아실기의 절단은 황산, 염산 또는 하이드로브롬산 또는 하이드로요오드산을 사용하여 산성 조건 하에 수행될 수 있으며, 생성된 산성 혼합물은 필요하다면, 제각기의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하기 전에 암모니아 또는 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 트리부틸아민으로 중화될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염에서 아실기의 절단은 제각기의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하기 전에 암모니아 또는 트리에틸아민 또는 트리부틸아민을 사용하여 염기성 조건 하에 수행될 수 있다.
제4 양태: 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 말레이트, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 타르트레이트, 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 말레이트, 및 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 타르트레이트
제4 양태에 따르면, 본 발명은 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 말레이트, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 타르트레이트, 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 말레이트, 및 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 타르트레이트에 관한 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 말레이트, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 타르트레이트, 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 말레이트, 및 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 타르트레이트에 관한 것이다.
특히 바람직한 구현예에서, 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 말레이트는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 말레이트이며, 이는 표 1에 실질적으로 제공된 바와 같은 아래 ± 0.2° 2 세타 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00027
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 말레이트는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 말레이트이며, 이는 표 2에 실질적으로 제공된 바와 같은 아래 ± 0.2° 2 세타 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00028
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 말레이트는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 DL-하이드로겐 말레이트이며, 이는 표 3에 실질적으로 제공된 바와 같은 아래 ± 0.2° 2 세타 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00029
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 타르트레이트는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트 모노하이드레이트이며, 이는 표 4에 실질적으로 제공된 바와 같은 아래 ± 0.2° 2 세타 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00030
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 타르트레이트는 니코틴아미드-β-L-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트이며, 이는 표 5에 실질적으로 제공된 바와 같은 아래 ± 0.2° 2 세타 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00031
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 타르트레이트는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 DL-하이드로겐 타르트레이트이며, 이는 표 6에 실질적으로 제공된 바와 같은 아래 ± 0.2° 2 세타 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00032
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 결정질 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 타르트레이트는 니코틴아미드-2,3,5-트리아세틸-O-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트이며, 이는 표 7에 실질적으로 제공된 바와 같은 아래 ± 0.2° 2 세타 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00033
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 결정질 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 타르트레이트는 니코틴아미드-2,3,5-트리아세틸-O-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트이며, 이는 표 8에 실질적으로 제공된 바와 같은 아래 ± 0.2° 2 세타 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00034
추가의 특히 바람직한 구현예에서, 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 하이드로겐 타르트레이트는 무수 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트이며, 이는 표 9에 실질적으로 제공된 바와 같은 아래 ± 0.2° 2 세타 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다:
Figure pct00035
이에, 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염에 관한 것이다:
도 1에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 말레이트;
도 2에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 말레이트;
도 3에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 DL-하이드로겐 말레이트;
도 4에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트 모노하이드레이트;
도 5에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트;
도 6에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 DL-하이드로겐 타르트레이트;
도 7에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트;
도 8에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트;
도 9에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 무수 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트.
제4 양태의 또 다른 구현예에서, 본 발명은 제1 양태 또는 제2 양태의 임의의 하나의 구현예에 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득 가능한 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염에 관한 것이다.
제5 양태: 영양학적 보충제
제5 양태에 따르면, 본 발명은 제1 양태 또는 제2 양태에 정의된 바와 같은 방법에 따라 수득되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하거나 제4 양태에 정의된 바와 같은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하는 영양학적 보충제에 관한 것이다.
니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하는 이러한 영양학적 보충제를 제조하는 데 적합한 방법은 당업계에 알려져 있거나 이러한 기지의 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
제6 양태: 약학적 조성물
제6 양태에 따르면, 본 발명은 제1 양태 또는 제2 양태에 정의된 바와 같은 방법에 따라 수득되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하거나 제4 양태에 정의된 바와 같은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
약학적 조성물은 NAD+ 생합성의 다른 경로 또는 니코틴아미드 리보사이드 키나제 경로와 관련된 질환 또는 병태의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 이들 경로는 당업계에 알려져 있다.
제7 양태: 화학적 합성을 위한 출발 물질로서 제4 양태에 정의된 화합물의 용도
제4 양태에 정의된 바와 같은 결정질 화합물은 이의 순도, 및 접근의 용이성으로 인해, 다른 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염, 예를 들어 상업적으로 입수 가능한 클로라이드, 또는 관련 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 역할을 할 수 있으며, 즉, 이는 화학적 합성에서 출발 물질로서 사용될 수 있다.
제7 양태에 따르면, 본 발명은 화학적 합성을 수행하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A)를 포함한다:
(A) 제1, 제2 또는 제3 양태에 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 제공하거나, 제4 양태에 정의된 화합물을 제공하는 단계.
제8 양태: 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트의 제조
본 발명자들은 제3 양태에 개시된 바와 같이 타니모리(Tanimori)에 의해 개발된 방법을 추가로 변형시켰다. 현재까지, 이러한 기지의 방법은, 후속 반응에서 충분히 순수한 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트를 형성하기 위해 1 당량의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 관련된 상당히 과량의 7.3 당량의 TMSOTf를 필요로 하는 것으로 여겨졌다.
본 발명의 발명자들은 예상치 못하게도, 훨씬 더 적은 TMSOTf의 사용은 상당히 몰 과량의 TMSOTf로 수득되는 생성물과 비교하여 더 높은 순도를 갖는 생성물을 초래하였음을 발견하였다. 이는 특히, 경제적 측면 하에 유리하다.
이에, 상기 제8 양태에서, 본 발명은 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트를 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계 (A)를 포함한다:
(A) 1 몰의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 관련하여 0.9 내지 1.5 몰 당량의 TMSOTf의 존재 하에 니코틴아미드를 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 반응시키는 단계.
바람직하게는, 1.0 내지 1.5 몰 당량, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.3 몰 당량, 더욱 더 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰 당량의 TMSOTf가 사용된다.
바람직하게는, 아세토니트릴은 용매로서 사용된다.
바람직하게는, 반응은 10℃ 내지 40℃, 더 바람직하게는 20℃ 내지 30℃ 범위의 온도에서 수행된다.
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트는 용매를 비정질 형태로서 제거한 후 수득될 수 있다.
그 후에, 아실기는 기지의 방법에 따라 절단되어, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트를 얻을 수 있다.
아실화된 생성물뿐만 아니라 탈아실화된 생성물은 둘 다 제1, 제2 및 제3 양태에 정의된 바와 같이 본 발명에 따른 제각기의 방법에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트는 염 복분해 전에 또는 탈아실화 전에 단리되지 않는다.
요오다이드는 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 이에, 이러한 양태에서, 본 발명은 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드를 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A)를 포함한다:
(A) 1 몰의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 관련하여 0.9 내지 1.5 몰 당량의 TMSI의 존재 하에 니코틴아미드를 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 반응시키는 단계.
바람직하게는, 반응은 10℃ 내지 50℃, 더 바람직하게는 20℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행된다.
이러한 반응은 또한, 브로마이드, 클로라이드, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 및 퍼클로레이트의 제조까지 확장될 수 있다. 이에, 일 구현예에서, 이러한 양태는 또한, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A)를 포함한다:
(A) 1 몰의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 관련하여 0.9 내지 1.5 몰 당량의 TMSBr, TMSCl, TMSOSO2C4F9, TMSOSO2F 또는 TMSOClO3의 존재 하에 니코틴아미드를 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 반응시키는 단계.
요오다이드의 합성은 특히, 형성된 생성물의 높은 수율과 순도 및 경제적 이점으로 인해 바람직하다.
제9 양태: 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 노나플루오로부탄설포네이트, 플루오로설포네이트, 퍼클로레이트, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 노나플루오로부탄설포네이트, 플루오로설포네이트, 퍼클로레이트
제9 양태에 따르면, 본 발명은
하기 화학식의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 노나플루오로부탄설포네이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트
Figure pct00036
및 하기 화학식의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 노나플루오로부탄설포네이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트에 관한 것이며:
Figure pct00037
여기서, R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되는 아실기, 더 바람직하게는 아세틸이고, R은 선택적으로 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고; 바람직하게는 R은 아세틸이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 제1 양태 및 제2 양태에 정의된 바와 같은 단계 (X) 및 (Y)에서 본 발명에 따른 합성에 사용되는 니코틴아미드는 전구체의 형태, 즉, 니코틴성 산 에스테르의 형태로 사용된다.
일 구현예에서, 에스테르 모이어티는 분지형 또는 비분지형 또는 환식일 수 있는 C1-10 알콕시로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 에스테르 모이어티는 선택적으로 치환되는 페녹시이다. 또 다른 구현예에서, 에스테르 모이어티는 선택적으로 치환되는 벤질옥시이다. 본원에서, 용어 "선택적으로 치환되는"은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2를 지칭한다.
후속적으로, 니코틴성 산 에스테르 모이어티를 보유하는 제각기의 화합물은 상기 정의된 바와 같이 염 복분해를 받을 수 있다.
마지막으로, 제각기의 화합물의 니코틴성 에스테르 모이어티는 암모니아와 함께 니코틴아미드 모이어티 내로 이전된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제1 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염으로부터 제2 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 제1 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염으로부터 제2 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 단계 (A1) 및 (A2)를 포함한다:
(A1) NH3 또는 NR1H2 또는 NR1R2H 또는 NR1R2R3 또는 [NR1R2R3R4]OH를 산과 반응시켜, 암모늄 염을 얻는 단계로서, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되는, 단계.
(A2) 제1 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 제1 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 단계 (A1)로부터의 암모늄 염과 반응시켜, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해를 수행하여, 제2 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 제2 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계.
바람직한 구현예에서, NR1R2R3 또는 [NR1R2R3R4]OH는 단계 (A1)에서 사용된다.
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염에 사용되는 아세틸 잔기는 상기 정의되어 있다.
바람직하게는, 단계 (A2)는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올을 포함하는 용매에서 수행되며, 선택적으로 용매 또는 알코올은 물을 포함하거나; 용매는, 선택적으로 물을 포함하는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 염 복분해 반응에서 NH4 + 또는 NR1H3 + 또는 NR1R2H2 + 또는 NR1R2R3H+ 또는 [NR1R2R3R4]+를 포함하는 암모늄 염의 용도에 관한 것이며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택된다.
바람직하게는, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염은 염 복분해를 받는다.
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염에 사용되는 아세틸 잔기는 상기 정의되어 있다.
바람직하게는, 염 복분해 반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올을 포함하는 용매에서 수행되며, 선택적으로 용매 또는 알코올은 물을 포함하거나; 용매는, 선택적으로 물을 포함하는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예
실시예 1: 제2 또는 제3 양태에 따른 방법의 단계 (A)에서 출발 염으로서 사용되는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드의 제조
274 g β-D-리보푸라노스 1,2,3,5-테트라아세테이트를 274 ml 아세토니트릴에 용해시켰다. 빙초산 (농도 33%) 중 180 ml의 하이드로겐 브로마이드를, 0℃ 내지 5℃의 온도를 유지시키면서 교반된 용액에 첨가하였다. 교반을 추가로 15분 동안 계속하였다. 41 g의 니코틴아미드를 또 다른 15분 동안 교반하면서 첨가하였다. 그 후에, 700 ml 아세토니트릴 중 96 g 니코틴아미드의 고온 (70℃) 용액을 첨가하였고, 이때 혼합물을 약 0℃ 내지 5℃까지 냉각시켰다. 교반을 15시간 동안 계속하고, 뒤이어 형성된 현탁액을 여과하였다. 여과물을 증류시켰다. 수득된 유성 잔여물을 아세톤으로 희석시켜, 표제 생성물의 결정화를 초래하였다. 표제 생성물을 여과하고, 건조하여, 167 g (43% 수율)의 거의 무색 생성물을 얻었다; Mp: 133-134℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 2.09 (s, 6H), 2.13 (s, 3H) 4.45 (m, 2H, H5'), 4.69 (m, 1H, H4'), 5.43 (t, 1H, H3'), 5.62 (dd, 1H, H2'), 6.69 (d, 1H, H1'), 8.23 (s, 1H, NH), 8.41 (dd, 1H, H5), 8.74 (s, 1H, NH), 9.13 (d, 1H, H4), 9.28 (d, 1H, H6), 9.49 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): 20.3, 20.4, 20.5, 62.1 (C5'), 68.7 (C3'), 75.3 (C2'), 81.8 (C4'), 97.2 (C1'), 128.1 (C5), 133.9 (C3), 141.2 (C2), 143.1 (C6), 145.5 (C4), 162.7 (CONH2), 169.2, 169.4, 170.1
실시예 2: 제1 양태에 따른 방법에서 단계 (A)의 출발 염으로서 사용되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드의 제조
167 g의 실시예 1에서 생성된 생성물을 870 ml 메탄올에 용해시켰다. 그 후에, 아세트산 (농도 33%) 중 135 ml의 하이드로겐 브로마이드를, 5℃ 내지 10℃의 온도를 유지시키면서 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 2일 동안 교반하였고, 이때 생성물은 결정화하기 시작하였다. 형성된 결정을 여과해 내고, 이소프로판올로 세척하고, 건조하였다. 표제 화합물을 77 g (63%)의 수율로 담황색 결정질 분말로서 수득하였다; Mp: 118-119℃.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.83 (dd, 1H, H5'), 3.98 (dd, 1H, H5'), 4.29 (t, 1H, H3'), 4.39-4.48 (m, 2H, H4', H2'), 6.18 (d, 1H, H1'), 8.22 (t, 1H, H5), 8.91 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.52 (s, 1H, H2);
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.0 (C5'), 69.5 (C3'), 77.2 (C2'), 87.5 (C4'), 99.7 (C1'), 128.3 (C5), 133.7 (C3), 140.2 (C2), 142.5 (C6), 145.5 (C4), 165.6 (CONH2).
실시예 3: 염 복분해를 위해 다양한 암모늄 L-하이드로겐 타르트레이트 염을 사용하는, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드로부터 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트의 제조
실시예 3a: TEA · L-하이드로겐 타르트레이트의 사용
3.90 g의 L-타르타르산 (26.0 mMol)을 10 ml 메탄올에 교반하면서 용해시켰다. 무색 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 3.64 ml 트리에틸아민(26.1 mMol)을 첨가하였다. 약간 황색 용액의 pH는 약 4 - 4.5였다. 이러한 방식으로, 15 ml의, TEA · L-하이드로겐 타르트레이트의 1.73 molar 용액을 제조하였다.
5.8 g 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 (NR·Br)를 실온에서 3.5 ml 물에 교반하면서 용해시켰다. 10 ml 메탄올을 첨가하였다. 10 ml의, 트리에틸암모늄 L-하이드로겐 타르트레이트의 상기 제조된 용액을 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 백색 생성물은 침전하기 시작하였다.
현탁액을 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 35℃에서 건조하였다. 6.62 g (95%)의 백색, 결정질 분말을 수득하였다; mp: 129 - 130℃; IC: 잔여 브로마이드 0.20%. 고체를 요망된다면 수성 메탄올로부터 재결정화할 수 있다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.82 (dd, 1H, H5'), 3.97 (dd, 1H, H5'), 4.28 (t, 1H, H3'), 4.38-4.45 (m, 2H, H4', H2'), 4.41 (s, 2H, 2x CHOH, H-타르트레이트), 6.17 (d, 1H, H1'), 8.20 (t, 1H, H5), 8.90 (d, 1H, H4), 9.19 (d, 1H, H6), 9.52 (s, 1H, H2). 불순물: < 1 몰% 니코틴아미드; 1.2 몰% TEA 염: 1.19 (t, 9H), 3.11 (q, 6H). 용매: 7.3 몰% 메탄올: 3.25 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5'), 69.7 (C3'), 72.8 (2x CHOH, H-타르트레이트), 77.4 (C2'), 87.6 (C4'), 99.9 (C1'), 128.4 (C5), 133.9 (C3), 140.4 (C2), 142.6 (C6), 145.6 (C4), 165.8 (CONH2), 176.3 (2x COO, H-타르트레이트). 불순물 8.2, 46.6 (TEA). 용매: 48.9 (메탄올).
XRD: 결정질 (도 5)
실시예 3b: TBA · L-하이드로겐 타르트레이트의 사용
3.90 g의 L-타르타르산 (26.0 mMol)을 10 ml 메탄올에 교반하면서 용해시켰다. 무색 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 6.3 ml 트리부틸아민 (26.0 mMol)을 첨가하였다. 약간 황색 용액의 pH는 약 4였다. 이러한 방식으로, 17.5 ml의 트리부틸암모늄 L-하이드로겐 타르트레이트의 1.53 molar 용액을 제조하였다.
5.80 g 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 실온에서 3.5 ml 물에 교반하면서 용해시켰다. 10 ml 메탄올을 첨가하였다. 11.0 ml의, 트리부틸암모늄 L-하이드로겐타르트레이트의 상기 제조된 용액을 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 백색 생성물은 즉시 침전하기 시작하였다.
현탁액을 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 35℃에서 건조하였다. 6.37 g (91%)의 백색, 결정질 분말을 수득하였다; mp: 128℃; IC: 잔여 브로마이드 0.62%.
불순물 (NMR): < 1 mol% 니코틴아미드, 2.7 mol% TBA 염: 0.84 (t, 9H), 1.28 (m, 6H), 1.58 (m, 6H), 3.04 (q, 6H); 용매: 3.7 mol% 메탄올: 3,25 (s, 3H).
실시예 3c: 테트라부틸암모늄 · L-하이드로겐 타르트레이트의 사용
3.90 g의 L-타르타르산 (26.0 mMol)을 10 ml 메탄올에 교반하면서 용해시켰다. 무색 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 17.0 ml의 수 중 테트라부틸암모늄 하이드록사이드의 40% 용액 (26.0 mMol)을 첨가하였다. 약간 황색 용액의 pH는 약 4였다. 이러한 방식으로, 29 ml의 테트라부틸암모늄 L-하이드로겐 타르트레이트의 0.9 molar 용액을 제조하였다.
5.80 g 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 실온에서 3.5 ml 물에 교반하면서 용해시켰다. 10 ml 메탄올을 첨가하였다. 19.3 ml의, 테트라부틸암모늄 L-하이드로겐 타르트레이트의 상기 제조된 용액을 투명한 무색 용액에 첨가하였다. 백색 생성물은 결정화하기 시작하였다.
현탁액을 실온에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 35℃에서 건조하였다. 5.60 g (80%)의 백색, 결정질 분말을 수득하였다; mp: 129 - 130℃; IC: 잔여 브로마이드 0.13%.
불순물 (NMR): < 1 몰% 니코틴아미드; 0.35 몰% TBA 염: 0.36 (t, 9H), 1,27 (m, 6H), 1,56 (m, 6H), 3.11 (q, 6H); 용매: 2.4 몰% 메탄올: 3.26 (s, 3H).
실시예 4: 표의 하기 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 실시예 3a와 유사하게 제조하였다
Figure pct00038
실시예 5: 염 복분해를 위해 다양한 암모늄 L-하이드로겐 말레이트 염을 사용하는, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드로부터 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 말레이트의 제조
실시예 5a: TEA · L-하이드로겐 말레이트의 사용
5.8 g 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 10 ml 메탄올에 교반하면서 현탁시켰다. 10 ml의, 트리에틸암모늄 L- 하이드로겐 말레이트의 1.73 molar 용액을 첨가하였다. 고체가 완전히 용해될 때까지 현탁액을 가열하였다. 냉각 후, 백색 고체는 침전되었다. 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 잔여물을 메탄올로 세척하고, 진공에서 35℃에서 건조하였다. 4.15 g (62%)의 백색 결정질 분말을 수득하였다. Mp: 116.5 - 117℃. IC: 잔여 브로마이드 0.10%. 생성물을 요망된다면 메탄올로부터 재결정화할 수 있다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 2.53 (dd, 1H, CH2, H-말레이트), 2.72 (dd, 1H, CH2, H-말레이트), 3.81 (dd, 1H, H5'), 3.97 (dd, 1H, H5'), 4.28 (t, 1H, H3'), 4.29 (dd, 1H, CHOH, H-말레이트), 4.38-4.45 (m, 2H, H4', H2'), 6.17 (d, 1H, H1'), 8.20 (t, 1H, H5), 8.90 (d, 1H, H4), 9.19 (d, 1H, H6), 9.52 (s, 1H, H2). 불순물: < 1 몰% 니코틴아미드; 0.7 몰% TEA 염: 1.19 (t, 9H), 3.11 (q, 6H). 용매: 6.3 몰% 메탄올: 3.25 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 40.0 (CH2, H-말레이트), 60.2 (C5'), 68.5 (CHOH, H-말레이트), 69.7 (C3'), 77.4 (C2'), 87.7 (C4'), 99.9 (C1'), 128.4 (C5), 133.9 (C3), 140.4 (C2), 142.6 (C6), 145.6 (C4), 165.7 (CONH2), 176.3 (COO, H-말레이트), 179.0 (COO, H-말레이트). 용매: 48.9 (메탄올).
XRD: 결정질 (도 2)
실시예 5b: TBA · L-하이드로겐 말레이트의 사용
3.50 g의 L-말산 (26.0 mMol)을 10 ml 메탄올에 교반하면서 용해시켰다. 무색 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 6.3 ml 트리부틸아민 (26.0 mMol)을 첨가하였다. 약간 황색 용액의 pH는 약 5였다. 이러한 방식으로, 17.5 ml의, 트리부틸암모늄 L-하이드로겐 말레이트의 1.53 molar 용액을 제조하였다.
5.80 g 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 교반 시 17.5 ml 메탄올에 현탁시켰다. 11.1 ml의, 트리부틸암모늄 L-하이드로겐 말레이트의 상기 제조된 용액을 첨가하였다. 고체가 완전히 용해될 때까지 현탁액을 가열하였다. 냉각 후, 백색 고체는 결정화되었다. 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 잔여물을 메탄올로 세척하고, 진공에서 35℃에서 건조하였다. 4.89 g (73%)의 백색 결정질 분말을 수득하였다; mp: 115.5℃; IC: 잔여 브로마이드 0.64%.
불순물: < 1 몰% 니코틴아미드; 0.2 몰% TBA 염　; 2 몰% 메탄올.
실시예 6: 표의 하기 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 실시예 5a와 유사하게 제조하였다
Figure pct00039
실시예 6d: 모노하이드레이트로의 화합물 6c의 재결정화
2.0 g의, 실시예 6c에서 제조된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트를 9 ml 물에 용해시켰다. 70 ml 메탄올을 무색 용액에 교반하면서 첨가하였다. 대략 1분 후, 백색 결정이 침전되었다. 1시간 후, 형성된 현탁액을 여과하였다. 잔여물을 메탄올로 세척하고, 진공에서 35℃에서 건조하였다. 1.54 g (77%)의, 모노하이드레이트의 백색 결정질 분말을 수득하였다. 물 함량: 4.24% (K. Fischer에 따라 결정됨); Mp.: 115-116℃; IC: 잔여 브로마이드: < 0.01%.
XRD: 결정질 (도 4)
실시예 7: 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 메조-하이드로겐 타르트레이트의 제조
0.57 g 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 교반 시 1 ml 메탄올에 현탁시켰다. 1 ml의, 트리에틸암모늄 메조-하이드로겐 타르트레이트의 1.69 molar 용액을 첨가하였다. 현탁액을 비등점까지 가열한 다음, 냉각시켰다. 형성된 에멀젼을 20 ml 에탄올 내로 적하시켰다. 형성된 현탁액을 여과하고, 잔여물을 실온에서 진공 내에서 건조하였다. 0.44 g (62%)의 플레이크형(flaky), 흡습성 분말을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.82 (dd, 1H, H5'), 3.97 (dd, 1H, H5'), 4.28 (t, 1H, H3'), 4.38-4.46 (m, 2H, H4', H2'), 4.35 (s, 1.5H, 2x CHOH, 메조-H-타르트레이트), 6.17 (d, 1H, H1'), 8.21 (t, 1H, H5), 8.91 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.53 (s, 1H, H2). 불순물: 5 몰% 니코틴아미드: 7.65 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.90 (s, 1H); 10.2 몰% TEA 염: 1.20 (t, 9H), 3.12 (q, 6H). 용매: 16 몰% 메탄올: 3.25 (s, 3H); 40 몰% 에탄올: 1.09 (t, 3H), 3.56 (q, 2H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5'), 69.7 (C3'), 73.7 (2x CHOH, 메조-H-타르트레이트), 77.4 (C2'), 87.6 (C4'), 99.9 (C1'), 128.4 (C5), 133.9 (C3), 140.4 (C2), 142.6 (C6), 145.6 (C4), 165.8 (CONH2), 175.7 (2x COO, H-타르트레이트). 불순물: 125.0, 138.6, 146.0, 149.8 (니코틴아미드); 8.2, 46.6 (TEA). 용매: 48.9 (메탄올); 16.8, 57.4 (에탄올).
실시예 8: 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-글루쿠로네이트의 제조
5.10 g의 글루쿠론산을 15 ml 메탄올에 교반하면서 현탁시켰다. 무색 현탁액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 3.60 ml 트리에틸아민을 첨가하였다. 19.5 ml의, TEA · D-글루쿠로네이트의 1.35 molar 용액을 제조하였다.
5.0 g 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 3.0 ml 물에 실온에서 교반하면서 용해시켰다. 10 ml 메탄올을 첨가하였다. 11.1 ml의, 트리에틸암모늄 D-글루쿠로네이트의 상기 제조된 용액을 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 455 ml n-부탄올에 서서히 적하시켰고, 이때 백색 현탁액이 생성되었다.
현탁액을 실온에서 추가로 5시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올로 세척하고, 진공에서 35℃에서 건조하였다. 6.64 g의 건조된 조 생성물을 6.6 ml 물에 용해시키고, 33 ml 메탄올로 희석시켰다. 황색 용액을 550 ml 부탄올에 적하시키고, 이때 백색 현탁액이 생성되었다. 현탁액을 여과하고, 잔여물을 이소프로판올로 세척하고, 35℃에서 건조하였다. Mp.: 66 - 76℃; 잔여 브로마이드 1.43% (IC).
1H-NMR (400 MHz, D2O): NR: 3.82 (dd, 1H, H5'), 3.97 (dd, 1H, H5'), 4.28 (t, 1H, H3'), 4.38-4.45 (m, 2H, H4', H2'), 6.17 (d, 1H, H1'), 8.21 (t, 1H, H5), 8.91 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.53 (s, 1H, H2); GlcUA (아노머성 혼합물): 3.19 (m), 3.42 (m), 3.50 (m), 3.63 (m), 4.00 (t), 4.55 (d, β-아노머), 5.14 (d, α-아노머). 불순물: 2 몰% 니코틴아미드; 0.9 몰% TEA 염: 1.19 (t, 9H), 3.11 (q, 6H). 용매: 23 몰% 메탄올: 3.26 (s, 3H); 5.7 몰% 부탄올: 0.80 (t, 1H, H4), 1.25 (m, 2H, H3), 1.43 (m, 2H, H2).
13C-NMR (100 MHz, D2O): NR: 60.2 (C5'), 69.7 (C3'), 77.4 (C2'), 87.6 (C4'), 99.9 (C1'), 128.4 (C5), 133.9 (C3), 140.4 (C2), 142.6 (C6), 145.6 (C4), 165.8 (CONH2); GlcUA: 71.3, 71.7, 71.8, 72.0, 72.5, 74.0, 75.5, 76.1, 92.1, 95.9, 175.7, 176.7. 용매: 48.9 (메탄올); 13.1, 18.4, 33.4, 61.5 (부탄올).
실시예 9: 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-아스코르베이트
조 생성물을 실시예 8과 유사하게, 그러나 침전을 위해 에탄올을 사용하여 제조하였다. 3.11 g의 조 생성물을 1.9 ml 물에 용해시켰다. 주황색 투명한 용액을 여과하고, 16 ml 메탄올로 희식시켰다. 용액을 238 ml 에탄올에 적하시켰고, 이때 주황색 현탁액이 생성되었다. 생성물을 35℃에서 여과에 의해 단리하고, 건조하였다. 1.13 g의 황색 분말을 수득하였다 (수율 36.3%). IC: 잔여 브로마이드 0.38%.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.82 (dd, 1H, H5'), 3.97 (dd, 1H, H5'), 4.28 (t, 1H, H3'), 4.38-4.45 (m, 2H, H4', H2'), 6.17 (d, 1H, H1'), 8.20 (t, 1H, H5), 8.90 (d, 1H, H4), 9.19 (d, 1H, H6), 9.52 (s, 1H, H2); 아스코르베이트: 3.64 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.43 (m, 1H). 불순물: 16 몰% 니코틴아미드: 7.49 (t, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.82 (s, 1H); no TEA 염. 용매: 1.3 몰% 메탄올: 3.25 (s, 3H); 46 몰% 에탄올: 1.08 (t, 3H), 3.55 (q, 2H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5'), 69.7 (C3'), 77.4 (C2'), 87.7 (C4'), 99.9 (C1'), 128.4 (C5), 133.9 (C3), 140.4 (C2), 142.6 (C6), 145.6 (C4), 165.8 (CONH2); 아스코르베이트: 62.5, 69.5, 78.2, 113.3, 174.6, 177.2. 불순물: 니코틴아미드: 124.2, 129.3, 136.5, 147.6, 151.7. 용매: 16.8, 57.4 (에탄올).
실시예 10: 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 시트레이트
5.52 g 시트르산 모노하이드레이트를 55 ml DMSO에 교반하면서 용해시켰다. 무색 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 12 ml 트리에틸아민을 첨가하였다. 73 ml의, TEA · 시트레이트의 0.36 molar 용액을 제조하였다.
9.0 g 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 18 ml DMSO에 현탁시켰다. 73 ml의 상기 생성된 용액을 첨가하고, 55℃까지 가열하였다. 갈색 용액을 1125 ml 이소프로판올에 첨가하였고, 이때 백색 현탁액이 생성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고 35℃에서 건조하였다. 6.32 g (74%)의 분말을 수득하였다.
3.22 g의 조 생성물을 16 ml 메탄올과 2 ml 물의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 220 ml 이소프로판올에 적하시켰고, 이때 백색 현탁액이 생성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 이소프로판올로 세척하고, 진공에서 35℃에서 건조하였다. 2.67의 백색 분말을 수득하였다 (82.9%). IC: 잔여 브로마이드 0.19%.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 2.61 (m, 4H, CH2, 시트레이트), 3.82 (dd, 1H, H5'), 3.97 (dd, 1H, H5'), 4.28 (t, 1H, H3'), 4.38-4.46 (m, 2H, H4', H2'), 6.17 (d, 1H, H1'), 8.21 (t, 1H, H5), 8.90 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.52 (s, 1H, H2). 불순물: 6 몰% 니코틴아미드: 7.50 (dd, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.82 (s, 1H); 1.5 몰% TEA 염: 1.19 (t, 9H), 3.11 (q, 6H). 용매: 31 몰% 메탄올: 3.26 (s, 3H); 18 몰% 이소프로판올: 1.08 (d, 6H), 3.92 (m, 1H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 44.6 (CH2, 시트레이트), 60.2 (C5'), 69.7 (C3'), 77.4 (C2'), 87.7 (C4'), 99.9 (C1'), 128.4 (C5), 133.9 (C3), 140.4 (C2), 142.6 (C6), 145.6 (C4), 165.7 (CONH2), 176.9 (2x COO, 시트레이트), 180.0 (COO, 시트레이트). 불순물: 니코틴아미드: 124.3, 129.3, 136.7, 147.5, 151.6; TEA 염: 8.2, 46.6. 용매: 48.9 (메탄올); 23.7, 64.2 (이소프로판올).
실시예 11: 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 L-하이드로겐 타르트레이트의 제조
실시예 11a: 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 브로마이드로부터 염 복분해를 통해
3.90 g L-타르타르산을 교반 시 10 ml 메탄올에 용해시켰다. 용액을 0-5℃까지 냉각시켰다. 3.64 ml 트리에틸아민을 첨가하였다. pH 값은 4.1이었다. 15 ml의, 트리에틸암모늄 L-하이드로겐 타르트레이트의 1.73 molar 용액을 수득하였다.
8.0 g의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보사이드 브로마이드를 교반 시 10 ml 메탄올에 현탁시켰다. 10 ml의 상기 생성된 트리에틸암모늄 L-하이드로겐 타르트레이트 용액을 첨가하였다. 백색 결정질 분말은 서서히 침전하기 시작하였다. 여과 후 수득된 잔여물을 진공 내에서 35℃에서 건조하였다. 6.00 g (65.2%)의 백색 결정질 분말을 수득하였다. Mp. 128℃; IC: 잔여 브로마이드 <0.1%.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 2.08, 2.12, 2.15 (3x s, 3x 3H, COCH3), 4.43 (s, 2H, 2x CHOH, H-타르트레이트), 4.52 (m, 2H, H5'), 4.88 (m, 1H, H4´), 5.44 (t, 1H, H3'), 5.55 (dd, 1H, H2'), 6.58 (d, 1H, H1'), 8.27 (t, 1H, H5), 8.99 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.43 (s, 1H, H2). 불순물: < 0.1 몰% 니코틴아미드; 0.6 몰% TEA 염: 1.21 (t, 9H), 3.13 (q, 6H). 용매: 2 몰% 메탄올: 3.27 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 19.8, 19.9, 20.2 (3x COCH3), 62.6 (C5'), 69.4 (C3'), 72.8 (2x CHOH, H-타르트레이트), 76.3 (C2'), 82.6 (C4'), 97.3 (C1'), 128.6 (C5), 134.2 (C3), 140.4 (C2), 143.1 (C6), 146.2 (C4), 165.5 (CONH2), 172.3, 172.4, 173.3 (3x CO), 176.3 (2x COO, H-타르트레이트).
XRD: 결정질 (도 7).
실시예 11b: 이온 교환제를 사용한 이온 교환을 통해 (비교를 위해)
145 g의 OH-형태의 Ambersep 900을 110 ml 물에 현탁시켰다. 후속적으로, 21 g L-타르타르산을 교반 시 첨가하였다. L-하이드로겐 타르트레이트가 로딩된 이온 교환제를 여과에 의해 단리하고, 물로 3회 세척하였다.
10.0 g의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보사이드 브로마이드를 교반 시 70 ml 물에 용해시켰다. 22 g의 로딩된 이온 교환제를 첨가하고, 16분 동안 교반하였다. 이온 교환제를 여과에 의해 분리하고, 물로 2회 세척하였다. 여과물을 22 g의 로딩된 이온 교환제에 다시 처리하고, 세척하고, 여과하였고, 이때, 여과물을 수집하였다. 이를 2회 반복하였다. 여과물을 농축시켰다. 14.08 g의 무색 오일을 수득하였다. 오일을 수성 메탄올로 처리하였고, 이때 백색 현탁액이 수득되었다. 9.09 g의 백색 분말을 여과 및 건조 후 수득하였다.
5.05 g의 비정질 생성물을 25 ml 메탄올에 용해시켰고, 이때 수분 후 결정화가 시작되었다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 진공에서 35℃에서 건조하였다. 3.92 g, mp. 130℃. XRD는 실시예 11a에서 수득된 생성물의 XRD와 동일하였다.
실시예 12: 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트의 제조
실시예 12a: 본 발명에 따른 것
11.55 g (0.094 mole)의 니코틴아미드 및 29.7 g (0.093 mole)의 β-D-리보푸라노스 1,2,3,5-테트라아세테이트를 실온에서 교반 시, 분자체 3Å에 걸쳐 건조하였던 750 ml 아세토니트릴에 용해시켰다. 18.2 ml (0.097 mole)의 트리메틸실릴 트리플레이트를 20분 내에 첨가하였다. 황색 용액을 20분 동안 교반하였다. 후속적으로, 용매를 진공 내에서 35℃에서 제거하였다. 형성된 폼을 300 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 4.5 g 활성탄을 첨가하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 49.5 g (100%)의 황색 폼을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 2.02, 2.06, 2.09 (3x s, 3x 3H, COCH3), 4.45 (m, 2H, H5'), 4.82 (m, 1H, H4´), 5.38 (t, 1H, H3'), 5.49 (dd, 1H, H2'), 6.51 (d, 1H, H1'), 8.22 (t, 1H, H5), 8.92 (d, 1H, H4), 9.13 (d, 1H, H6), 9.37 (s, 1H, H2). 불순물: 3 몰% 알파-아노머, 4 몰% 니코틴아미드.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 19.8, 19.9, 20.2 (3x COCH3), 62.6 (C5'), 69.4 (C3'), 76.4 (C2'), 82.7 (C4'), 97.3 (C1'); 114.9 + 118.1 + 121.2 + 124.4 (q, CF3); 128.7 (C5), 134.2 (C3), 140.4 (C2), 143.1 (C6), 146.2 (C4), 165.5 (CONH2), 172.3, 172.4, 173.3 (3x CO).
실시예 12b: 비교를 위한 것
많은 과량의 트리메틸실릴 트리플레이트를 사용하여 타니모리에 의해 기재된 바와 같이 방법을 수행하였고, 이때 생성물을 실시예 12a에 기재된 바와 같이 단리하였다. 수득된 폼은 대략 β-아노머 : α-아노머 : 니코틴아미드 = 2 :1 :1의 혼합물을 함유하였다.
실시예 13: 실시예 12에 따라 제조된 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 트리플레이트로부터 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 L-하이드로겐 타르트레이트의 제조
5.00 g의, 실시예 12로부터의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트를 50 ml 에탄올에 용해시켰다. 1.42 g L-타르타르산을 첨가하였다. 후속적으로, 1.31 ml 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 에멀젼을 단시간 동안 가열하여, 결정화를 촉진하고, 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과에 의해 단리하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 5.07 g (101.4%)의 백색 결정질 분말을 수득하였다 (mp 127℃).
1H-NMR (400 MHz, D2O): 2.08, 2.12, 2.16 (3x s, 3x 3H, COCH3), 4.43 (s, 2H, 2x CHOH, H-타르트레이트), 4.52 (m, 2H, H5'), 4.88 (m, 1H, H4´), 5.44 (t, 1H, H3'), 5.56 (dd, 1H, H2'), 6.58 (d, 1H, H1'), 8.28 (t, 1H, H5), 8.99 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.43 (s, 1H, H2). 불순물: < 1 몰% 니코틴아미드; 0.35 몰% TEA 염: 1.21 (t, 9H), 3.13 (q, 6H). 용매: 2 몰% 에탄올: 3.57 (q, 2H), 1.10 (t, 3H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 19.8, 19.9, 20.2 (3x COCH3), 62.6 (C5'), 69.4 (C3'), 72.8 (2x CHOH, H-타르트레이트), 76.3 (C2'), 82.6 (C4'), 97.3 (C1'), 128.6 (C5), 134.2 (C3), 140.4 (C2), 143.1 (C6), 146.3 (C4), 165.5 (CONH2), 172.3, 172.4, 173.3 (3x CO), 176.3 (2x COO, H-타르트레이트).
실시예 14: 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 브로마이드로부터 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 D-하이드로겐 타르트레이트의 제조
결정질 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보사이드 D-하이드로겐 타르트레이트를 실시예 11a에 따라 제조하였다.
비교를 위해, 생성물을 실시예 11b의 방법에 따라 제조하였다. 결정화를 받은 비정질 생성물은 실시예 11a에서 수득된 생성물과 동일하였다.
XRD는 도 8에 도시되어 있다.
실시예 15: 경로 2를 예시하는 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 L-하이드로겐 타르트레이트 (실시예 11로부터)의 탈아실화
실시예 15a: 황산을 사용한 탈아실화 및 트리에틸아민을 사용한 중화
메탄올 중 희석된 황산의 제조: 27 g 메탄올을 0℃까지 냉각시켰다. 3.00 g 황산을 교반하면서 첨가하여, 10% 메탄올성 황산을 초래하였다.
니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 L-하이드로겐 타르트레이트의 탈아실화: 3.00 g 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 L-하이드로겐 타르트레이트를 15 ml 메탄올에서 교반하면서 현탁시켰다. 11.7 g의 상기 메탄올성 황산의 첨가 후, 황색 용액이 생성되었다. 실온에서 5일 동안 교반한 후, 생성물, 및 불순물로서 니코틴아미드만이 박층 크로마토그래피에 의해 검출되어 존재하였다.
트리에틸아민을 이용한 중화 후 니코틴아미드-β-D-리보사이드 L-하이드로겐 타르트레이트로의 전환: 1.1 ml 트리에틸아민을 상기 용액에 첨가하여, pH를 약 3.5로 조정하였다. 0.85 g L-타르타르산을 첨가하였다. 0.8 ml 트리에틸아민의 첨가 후, 생성물은 결정화하기 시작하였다. 현탁액을 또 다른 1시간 동안 교반한 다음, 냉장고에서 12시간 동안 보관하였다. 형성된 결정을 여과해 내고, 이소프로판올로 세척하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 1.01 g (44.2%)의, 126-127℃의 용융점을 갖는 백색 결정질 분말을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.82 (dd, 1H, H5'), 3.96 (dd, 1H, H5'), 4.27 (t, 1H, H3'), 4.37-4.45 (m, 2H, H4', H2'), 4.42 (s, 2H, 2x CHOH, H-타르트레이트), 6.17 (d, 1H, H1'), 8.20 (t, 1H, H5), 8.90 (d, 1H, H4), 9.19 (d, 1H, H6), 9.52 (s, 1H, H2). 불순물: 3 몰% 니코틴아미드: 7.85 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.00 (s, 1H); 3.4 몰% TEA 염: 1.18 (t, 9H), 3.11 (q, 6H). 용매: 11.3 몰% 메탄올: 3.25 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5'), 69.7 (C3'), 72.8 (2x CHOH, H-타르트레이트), 77.4 (C2'), 87.6 (C4'), 99.9 (C1'), 128.4 (C5), 133.9 (C3), 140.4 (C2), 142.6 (C6), 145.6 (C4), 165.8 (CONH2), 176.3 (2x COO, H-타르트레이트). 불순물: 8.2, 46.6 (TEA 염). 용매: 48.9 (메탄올).
실시예 15b: 빙초산 중 HBr을 사용한 탈아실화 및 트리에틸아민을 사용한 중화
니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 L-하이드로겐 타르트레이트의 탈아실화: 3.0 g 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 L-하이드로겐 타르트레이트를 15 ml 메탄올에서 교반하면서 현탁시켰다. 현탁액을 5℃까지 냉각시키고, 3.0 ml의, 33% 빙초산 중 HBr을 첨가하였다. 황색 용액이 생성되었고, 이를 실온에서 3일 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피는, 탈아실화가 완료되었음을 드러내었다.
트리에틸아민을 이용한 중화 후 니코틴아미드-β-D-리보사이드 L-하이드로겐 타르트레이트로의 전환: 1 ml 트리에틸아민을 상기 용액에 나누어서 첨가하였다. 1.5 ml 물을 첨가하였고, 이때 황색 용액이 형성되었다. 후속적으로, 0.85 g L-타르타르산을 첨가하였다. 0.8 ml 트리에틸아민의 첨가 후, 생성물은 결정화하기 시작하였다. 생성물 현탁액을 실온에서 또 다른 시간 동안 교반하였다. 형성된 결정을 여과해 내고, 7 ml 이소프로판올 및 5 ml 아세톤으로 세척하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 0.82 g (36%)의, 129℃ 내지 130℃의 용융점을 갖는 백색 결정질 분말을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 실시예 15a와 유사하다. 불순물: 1 몰% 니코틴아미드; 0.1 몰% TEA 염. 용매: 2.7 몰% 메탄올.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 실시예 15a와 유사하다.
실시예 16: 경로 3을 예시하는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 (실시예 1로부터)의 탈아실화
실시예 16a: 황산을 사용한 탈아실화 및 트리에틸아민을 사용한 중화
메탄올 중 희석된 황산의 제조: 20 ml 메탄올을 0℃까지 냉각시켰다. 2.00 g의 96% 황산을 교반하면서 첨가하였다. 21 ml의 0.93 M 메탄올성 황산을 수득하였다.
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드의 탈아실화: 5.00 g 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 24.4 ml 메탄올에서 교반하면서 현탁시켰고, 이때 유리체 중 일부가 용해되었다. 5.6 ml의 상기 메탄올성 황산을 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 실온에서 교반하였다. 용액을 3일 동안 교반하였고, 이때 현탁액이 생성되었다.
트리에틸아민을 이용한 중화 후 니코틴아미드-β-D-리보사이드 L-하이드로겐 타르트레이트의 전환: 1.36 ml 트리에틸아민을 상기 현탁액에 첨가하였다. 3.4 ml 물의 첨가 후, 무색 용액이 생성되었다. 1.63 g L-타르타르산을 첨가하였고, 이때 생성물은 침전되기 시작하였다. 추가의 생성물은 추가의 1.35 ml 트리에틸아민의 첨가 후 침전되었다. 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 메탄올로 세척하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 2.4 g (55%)의 결정질 백색 분말을 수득하였다. Mp. 129.5℃. IC: 잔여 브로마이드 0.05%.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.82 (dd, 1H, H5'), 3.96 (dd, 1H, H5'), 4.27 (t, 1H, H3'), 4.37-4.45 (m, 2H, H4', H2'), 4.42 (s, 2H, 2x CHOH, H-타르트레이트), 6.17 (d, 1H, H1'), 8.20 (t, 1H, H5), 8.90 (d, 1H, H4), 9.19 (d, 1H, H6), 9.52 (s, 1H, H2). 불순물: 2 몰% 니코틴아미드: 7.83 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.00 (s, 1H); 0.7 몰% TEA 염: 1.19 (t, 9H), 3.11 (q, 6H). 용매: 7 몰% 메탄올: 3.25 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5'), 69.7 (C3'), 72.8 (2x CHOH, H-타르트레이트), 77.4 (C2'), 87.6 (C4'), 99.9 (C1'), 128.4 (C5), 133.9 (C3), 140.4 (C2), 142.6 (C6), 145.6 (C4), 165.8 (CONH2), 176.3 (2x COO, H-타르트레이트). 용매: 48.9 (메탄올).
실시예 16b: 빙초산 중 HBr을 사용한 탈아실화 및 트리에틸아민을 사용한 중화
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드의 탈아실화: 5.00 g 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 30 ml 메탄올에서 교반하면서 현탁시켰다. 3.75 ml의, 33% 빙초산 중 HBr을 첨가 후, 형성된 황색 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드의 백색 현탁액이 박층 크로마토그래피에 의해 제어되는 바와 같이 생성되었다.
트리에틸아민을 이용한 중화 후 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트로의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드의 전환: 2.50 ml 트리에틸아민을 상기 현탁액에 나누어서 첨가하였다. 후속적으로, 2.5 ml 물을 첨가하였다. 1.63 g L-타르타르산을 형성된 황색 용액에 첨가하였다. 생성물은 3.5 내지 4의 pH에서 1.52 ml 트리에틸아민의 추가 첨가 후 침전하기 시작하였다. 결정질 생성물을 여과해 내고, 10 ml 이소프로판올 및 10 ml 아세톤으로 세척하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 2.93 g (66.9%)의 백색 결정질 분말을 수득하였다. Mp. 127.5℃ 내지 128.5℃. IC: 잔여 브로마이드 0.33%.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 실시예 15a와 유사하다. 불순물: 1 몰% 니코틴아미드; 2.3 몰% TEA 염. 용매: 7 몰% 메탄올.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 실시예 15a와 유사하다.
실시예 16c: 트리에틸아민을 사용한 탈아실화
5.00 g 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 실온에서 30 ml 메탄올에 교반하면서 용해시켰다. 1.52 ml 트리에틸아민 (1 eq)을 첨가하였다. 황색 용액을 24시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의해 제어는 거의 완전한 전환을 보여주었고, 또한 니코틴아미드의 형성을 보여주었다. 1.63 g L-타르타르산을 형성된 현탁액에 첨가하였다. 생성물은 침전하기 시작하였다. 생성물 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 형성된 생성물을 여과에 의해 단리하고, 12 ml 이소프로판올 및 12 ml 아세톤으로 세척하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 1.86 g (42.4%)의 백색 분말을 수득하였다. Mp. 127℃; IC: 잔여 브로마이드 0.26%.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 실시예 15a와 유사하다. 불순물: 6 몰% 니코틴아미드; 1.7 몰% TEA 염. 용매: 18 몰% 메탄올, 0.5 몰% 이소프로판올.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 실시예 15a와 유사하다.
실시예 16d: 0-5℃에서 트리에틸아민을 사용한 탈아실화
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 0℃에서 트리에틸아민으로 처리하는 차이를 두면서 실시예 16c를 반복하였다. 수율은 85.8%까지 증가되었다.
실시예 17: 경로 4를 예시하는 1-브로모-2,3,5-트리아세틸-D-리보푸라노사이드를 이용한 니코틴아미드의 글리코실화에 의해 생성되는 β-아노머와 α-아노머의 혼합물로부터 L-하이드로겐 타르트레이트 염의 분리에 의해 수득되는 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 L-하이드로겐 타르트레이트의 제조
100 ml의, 54 mmol 니코틴아미드-D-리보푸라노사이드-2,3,5-트리아세테이트를 이론적으로 함유하는 아노머의 조 혼합물(실시예 1과 유사하게 수득됨)에 11.7 ml 트리에틸아민을 첨가하였고, 이때 함유된 산(HBr 및 아세트산)을 부분적으로 중화시켰다. 5.16 g L-타르타르산을 주황색-황색 용액에 교반하면서 첨가하였다. 타르타르산이 완전히 용해되자마자, 4.8 ml 트리에틸아민을 첨가하였다.
42 ml를 증류해냄으로써 용액을 농축시켰고, 이때 트리에틸아민 하이드로브로마이드의 니들(needle)은 침전하기 시작하였다. 30 ml 이소프로판올을 첨가하고, 현탁액을 교반하면서 0℃까지 냉각시켰다. 현탁액을 여과하고, 잔여물 (트리에틸아민 하이드로브로마이드)을 14 ml 이소프로판올로 세척하였다.
여과물을 생성물의 일부 결정과 함께 시딩하였다. 후속적으로, 30 ml tert-부틸-메틸에테르를 서서히 첨가하였고, 이때 생성물은 침전하기 시작하였다. 생성물을 냉장고에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 후, 25 ml 이소프로판올을 이용한 2회의 세척 후, 제각기, 고체를 35℃에서 진공 내에서 건조하였다. 13.86 g (48.5%)의, 백색 결정 형태의 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 L-하이드로겐 타르트레이트를 수득하였다. Mp. 123-124℃; IC: 잔여 브로마이드 2.64%.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 2.08, 2.12, 2.15 (3x s, 3x 3H, COCH3), 4.43 (s, 2H, 2x CHOH, H-타르트레이트), 4.52 (m, 2H, H5'), 4.88 (m, 1H, H4´), 5.44 (t, 1H, H3'), 5.56 (dd, 1H, H2'), 6.58 (d, 1H, H1'), 8.27 (t, 1H, H5), 8.99 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.43 (s, 1H, H2). 불순물: < 1 몰% 니코틴아미드; 20 몰% TEA 염: 1.21 (t, 9H), 3.13 (q, 6H). 용매: 2.2 몰% 이소프로판올: 1.09 (d, 6H), 3.93 (m, 1H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 19.8, 19.9, 20.2 (3x COCH3), 62.6 (C5'), 69.4 (C3'), 72.8 (2x CHOH, H-타르트레이트), 76.3 (C2'), 82.6 (C4'), 97.3 (C1'), 128.6 (C5), 134.2 (C3), 140.4 (C2), 143.1 (C6), 146.2 (C4), 165.5 (CONH2), 172.3, 172.4, 173.3 (3x CO), 176.3 (2x COO, H-타르트레이트). 불순물 TEA 염: 8.2, 46.7.
실시예 18: 경로 5를 예시하는 니코틴아미드-α/β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 브로마이드의 아노머의 혼합물의 탈아실화
100 ml의, 54 mmol 니코틴아미드-D-리보푸라노사이드-2,3,5-트리아세테이트 브로마이드를 이론적으로 함유하는 아노머를 함유하는 조 용액(실시예 1 참조)을 35 - 40℃ 범위의 온도에서 회전 증발기를 사용하여 완전히 농축시켰다. 생성된 황색 점성 오일을 44 ml 메탄올로 희석시켰다. 후속적으로, 10 ml, 빙초산 중 HBr 33%를 첨가하였다. 황색 투명한 용액을 실온에서 교반하였다. 1일 후, 니코틴아미드-β-D-리보사이드 브로마이드는 침전되었다. 5일 후, 박층 크로마토그래피에 의해 제어되는 바와 같이, 완전한 탈아실화를 달성하였다.
니코틴아미드-β-D-리보사이드 L-하이드로겐 타르트레이트로서의 분리: 7.5 ml 트리에틸아민을 상기 현탁액에 첨가하여, HBr 및 아세트산을 중화시켰다. 4 ml 물의 첨가 후, 투명한 용액을 수득하였다. 8.6 g 타르타르산을 황색 용액에 첨가하였고, 이를 여과하여, 불용성 침전물을 제거하였다. 후속적으로, 5.4 ml 트리에틸아민을 첨가하였고, 이때 요망되는 생성물은 침전되기 시작하였다. 여과 및 에탄올과 메탄올을 이용한 세척 후, 수득된 고체를 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 7.27g (33.3%)의 백색 결정질 분말을 수득하였다. Mp. 128.5 - 129.5℃; IC: 잔여 브로마이드 0.16%.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 실시예 15a와 유사하다. 불순물: 3 몰% 니코틴아미드; 1.2 몰% TEA 염. 용매: 7 몰% 메탄올.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 실시예 15a와 유사하다.
실시예 19: 경로 5를 예시하는 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 트리플레이트의 탈아실화
실시예 19a: 황산을 사용한 탈아실화 및 트리에틸아민을 사용한 중화
메탄올 중 희석된 황산의 제조: 27 g 메탄올을 0℃까지 냉각시켰다. 3.00 g의 96% 황산을 교반하면서 첨가하였다. 30 g의 10% 메탄올성 황산을 수득하였다.
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트의 탈아실화: 3.00 g 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트를 15 ml 메탄올에서 교반하면서 용해시켰다. 5.86 g의 상기 메탄올성 황산을 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 실온에서 교반하였다. 용액을 3일 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의한 제어는 완전한 탈아실화 및 일부 니코틴아미드 불순물을 드러내었다.
트리에틸아민을 이용한 중화 후 니코틴아미드-β-D-리보사이드 L-하이드로겐 타르트레이트로의 전환: 1.1 ml 트리에틸아민을 상기 용액에 첨가하였다. 3.3 ml의, 트리에틸암모늄 L-하이드로겐 타르트레이트의 1.7 molar 메탄올성 용액을 첨가하였고, 이때 생성물은 즉시 침전되기 시작하였다. 후속적으로, 0.40 g L-타르타르산을 첨가하였다. 생성물 현탁액을 냉장고에서 12시간 동안 보관하였다. 여과 후, 수득된 고체를 메탄올 및 에탄올로 세척하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 1.23 g (53.8%)의 백색 결정질 분말을 수득하였다. Mp. 127 to 128℃.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.82 (dd, 1H, H5'), 3.96 (dd, 1H, H5'), 4.27 (t, 1H, H3'), 4.37-4.45 (m, 2H, H4', H2'), 4.41 (s, 2H, 2x CHOH, H-타르트레이트), 6.17 (d, 1H, H1'), 8.20 (t, 1H, H5), 8.90 (d, 1H, H4), 9.19 (d, 1H, H6), 9.51 (s, 1H, H2). 불순물: 2 몰% 니코틴아미드: 7.83 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.76 (d, 1H), 9.00 (s, 1H); 2.9 몰% TEA 염: 1.19 (t, 9H), 3.11 (q, 6H). 용매: 16 몰% 메탄올: 3.25 (s, 3H), 2 몰% 에탄올.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5'), 69.7 (C3'), 72.8 (2x CHOH, H-타르트레이트), 77.4 (C2'), 87.6 (C4'), 99.9 (C1'), 128.4 (C5), 133.9 (C3), 140.4 (C2), 142.6 (C6), 145.6 (C4), 165.8 (CONH2), 176.3 (2x COO, H-타르트레이트). 불순물: 8.2, 46.6 (TEA 염). 용매: 48.9 (메탄올).
실시예 19b: 빙초산 중 HBr을 사용한 탈아실화 및 트리에틸아민을 사용한 중화
8.00 g 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트를 32 ml 메탄올에서 교반하면서 용해시켰다. 용액을 0-5℃까지 냉각시켰다. 33% 빙초산 중 5.2 ml HBr의 첨가 후, 용액을 실온에서 교반을 유지시켰다. 박층 크로마토그래피에 의한 제어에 따라, 생성물은 2일 후에 탈아실화되었다.
용액을 2개의 절반으로 나누었다.
형성된 중간산물 브로마이드의 단리: 용액 (20.5 ml) 중 하나의 절반을 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드와 함께 시딩하고, 실온에서 교반하였다. 약 30분 후, 현탁액이 형성되었다. 현탁액을 여과하고, 잔여물을 메탄올 및 에탄올로 세척하고, 후속적으로 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 0.62 g (24.5%)의 백색 결정질 분말을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 3.83 (dd, 1H, H5'), 3.98 (dd, 1H, H5'), 4.29 (t, 1H, H3'), 4.39-4.48 (m, 2H, H4', H2'), 6.18 (d, 1H, H1'), 8.22 (t, 1H, H5), 8.92 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.52 (s, 1H, H2).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 60.2 (C5'), 69.7 (C3'), 77.4 (C2'), 87.7 (C4'), 99.9 (C1'), 128.5 (C5), 134.0 (C3), 140.4 (C2), 142.7 (C6), 145.7 (C4), 165.8 (CONH2).
트리에틸아민을 이용한 중화 후 니코틴아미드-β-D-리보사이드 L-하이드로겐 타르트레이트로의 전환: 1.8 ml 트리에틸아민을 상기 용액 중 다른 절반에 첨가하였고, 이때 HBr 및 아세트산을 부분적으로 중화시켰다. 4.4 ml의, 트리에틸암모늄 L-하이드로겐 타르트레이트의 1.7 molar 메탄올성 용액을 황색 용액에 첨가하였고, 생성물은 침전되기 시작하였다. 여과 및 메탄올과 에탄올을 이용한 세척 및 30℃에서 진공 내에서의 건조 후, 1.62 g (53.2%)의 백색 결정질 분말을 수득하였다. Mp. 127 - 128℃.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 실시예 19a와 유사하다. 불순물: 1 몰% 니코틴아미드; 3.7 몰% TEA 염. 용매: 12.5 몰% 메탄올.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 실시예 19a와 유사하다.
실시예 19c: 트리에틸아민을 사용한 탈아실화
니코틴아미드-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 트리플레이트의 탈아실화: 3.00 g 트리플레이트를 18 ml 메탄올에서 교반하면서 용해시켰다. 0.8 ml 트리에틸아민 (1 eq)을 0℃까지 냉각된 용액에 첨가하였다. 0-5℃에서 4일 동안 교반한 후, 박층 제어는 완전한 전환을 보여주었다.
니코틴아미드-β-D-리보사이드 L-하이드로겐 타르트레이트로의 전환: 상기 단계에서 수득된 갈색-주황색 용액을 실온까지 가온시켰다. 후속적으로, 0.86 g L-타르타르산을 첨가하였다. 생성물은 침전하기 시작하였다. 생성물 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, 교반하였다. 냉장고에서 12시간 동안 저장 후, 현탁액을 여과하고, 수득된 고체를 5 ml 이소프로판올로 세척하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 1.44 g (63.0%)의 갈색-황색 결정질 분말을 수득하였다. Mp. 127℃.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 실시예 19a와 유사하다. 불순물: 2 몰% 니코틴아미드; 1.9 몰% TEA 염. 용매: 13.3 몰% 메탄올, 4 몰% 이소프로판올.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 실시예 19a와 유사하다.
1 당량의 트리에틸아민이 상기 순서에서 탈아실화에 필요하기 때문에, 트리에틸아민은 놀랍게도 촉매적으로 활성인 것으로 결론내려질 수 있다.
실시예 19d: 빙초산 중 HBr을 사용한 탈아실화, 트리부틸아민을 사용한 중화
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-D-리보푸라노사이드 트리플레이트의 탈아실화: 2.00 g의 트리플레이트를 8 ml 메탄올에서 교반하면서 용해시켰다. 용액을 0-5℃까지 냉각시켰다. 33% 빙초산 중 1.3 ml HBr의 첨가 후, 녹색-황색 용액을 실온에서 교반하였다. 2일 후 어떠한 유리체도 박층 크로마토그래피에 의한 용액에서 결정될 수 없었다.
트리부틸아민을 이용한 중화 후 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 말레이트의 전환: 1.3 ml 트리부틸아민을 상기 용액에 첨가하였다. 0.6 ml 물의 첨가 후, 임의의 침전된 물질은 완전히 용해되었다. 0.51 g L-말산을 갈색-황색 용액에 첨가하였다. 추가의 0.9 ml 트리부틸아민의 첨가 후, 생성물은 결정화하기 시작하였다. 형성된 생성물을 여과해 내고, 메탄올로 세척하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 0.48 g (33%) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 말레이트를 수득하였다. Mp. 115.5 - 116.5℃.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 2.55 (dd, 1H, CH2, H-말레이트), 2.73 (dd, 1H, CH2, H-말레이트), 3.83 (dd, 1H, H5'), 3.98 (dd, 1H, H5'), 4.28 (t, 1H, H3'), 4.29 (dd, 1H, CHOH, H-말레이트), 4.39-4.46 (m, 2H, H4', H2'), 6.18 (d, 1H, H1'), 8.21 (t, 1H, H5), 8.91 (d, 1H, H4), 9.20 (d, 1H, H6), 9.53 (s, 1H, H2). 불순물: < 1 몰% 니코틴아미드; 0.35 몰% TBA 염: 0.85 (t, 9H), 1.29 (m, 6H), 1.59 (m, 6H), 3.05 (q, 6H). 용매: 2.3 몰% 메탄올: 3.27 (s, 3H).
13C-NMR (100 MHz, D2O): 40.0 (CH2, H-말레이트), 60.2 (C5'), 68.5 (CHOH, H-말레이트), 69.8 (C3'), 77.4 (C2'), 87.7 (C4'), 99.9 (C1'), 128.4 (C5), 133.9 (C3), 140.4 (C2), 142.6 (C6), 145.6 (C4), 165.8 (CONH2), 176.3 (COO, H-말레이트), 179.0 (COO, H-말레이트).
실시예 20: 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드의 제조
6.00 g (0.049 mole)의 니코틴아미드 및 14.9 g (0.047 mole)의 β-D-리보푸라노스 1,2,3,5-테트라아세테이트를 실온에서 교반 시, 분자체 3Å에 걸쳐 건조하였던 190 ml 아세토니트릴에 현탁시켰다. 현탁액을 35℃까지 가온시킨 한편, 대부분의 고체는 용해되었다. 6.9 ml (0.048 mole)의 트리메틸실릴 요오다이드를 20분 내에 첨가하였고, 황색 현탁액을 35℃에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 내부 온도를 40℃ 및 45℃에서 각각 1시간 동안 유지시켰다. 용매를 진공 내에서 35℃에서 제거하다. 형성된 폼을 100 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 1.2 g 활성탄을 첨가하였다. 현탁액을 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 22 g (93%)의 짙은 황색 폼을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 2.05, 2.07, 2.12 (3x s, 3x 3H, COCH3), 4.46 (m, 2H, H5'), 4.84 (m, 1H, H4'), 5.41 (t, 1H, H3'), 5.53 (dd, 1H, H2'), 6.58 (d, 1H, H1'), 8.28 (t, 1H, H5), 8.94 (d, 1H, H4), 9.18 (d, 1H, H6), 9.38 (s, 1H, H2). 불순물: 15 몰% 알파-아노머, 3 몰% 니코틴아미드.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 20.0, 20.1, 20.4 (3x COCH3), 62.6 (C5'), 69.3 (C3'), 76.1 (C2'), 82.5 (C4'), 97.2 (C1'), 128.8 (C5), 134.1 (C3), 140.4 (C2), 143.1 (C6), 146.2 (C4), 165.1 (CONH2), 172.0, 172.1, 173.0 (3x CO).
실시예 21: 경로 5를 예시하는 니코틴아미드-β-D-리보사이드-2,3,5-트리아세테이트 요오다이드의 탈아실화
황산을 사용한 탈아실화 및 트리에틸아민을 사용한 중화
메탄올 중 희석된 황산의 제조: 10 ml 메탄올을 0℃까지 냉각시켰다. 1.20 ml의 96% 황산을 교반하면서 첨가하였다. 메탄올성 황산을 하기 탈아세틸화에 사용하였다.
니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드의 탈아실화: 11.0 g 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아세틸-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드를 33 ml 메탄올에서 교반하면서 용해시켰다. 상기 제조된 메탄올성 황산을 첨가하였다. 생성된 주황색-갈색 용액을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의한 제어는 완전한 탈아실화 및 일부 불순물을 드러내었다. 3.5 ml 트리에틸아민을 첨가하였다.
용액을 2개의 절반으로 나누었다.
트리에틸아민을 이용한 중화 후 니코틴아미드-β-D-리보사이드 L-하이드로겐 타르트레이트로의 전환: 1.65 g L-타르타르산을 상기 용액의 하나의 절반에 첨가하고, 뒤이어 추가의 1.6 ml 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성물은 거의 즉시 침전하기 시작하였다. 생성물 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 얼음-배쓰에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉장고에서 12시간 동안 저장하였다. 여과 후, 수득된 고체를 메탄올로 세척하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 2.10 g (48%)의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트의 거의 백색 결정질 분말을 수득하였다. Mp. 125.5 - 126℃.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 실시예 19a와 유사하다. 불순물: 1 몰% 니코틴아미드; 3.8 몰% TEA 염. 용매: 18.2 몰% 메탄올.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 실시예 19a와 유사하다.
트리에틸아민을 이용한 중화 후 니코틴아미드-β-D-리보사이드 L-하이드로겐 말레이트로의 전환: 1.45 g L-말산을 상기 용액의 다른 절반에 첨가하고, 뒤이어 추가의 1.1 ml 트리에틸아민을 첨가하였다. 용액을 시딩하였다. 생성물은 수분 이후에 침전하기 시작하였다. 생성물 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 얼음-배쓰에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉장고에서 12시간 동안 저장하였다. 여과 후, 수득된 고체를 메탄올 및 에탄올로 세척하고, 진공 내에서 30℃에서 건조하였다. 1.37 g (32.7%) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 말레이트를 거의 백색 결정질 고체로서 수득하였다. Mp. 114 - 115℃.
1H-NMR (400 MHz, D2O): 실시예 19d와 유사하다. 불순물: 0.5 몰% 니코틴아미드; 0.5 몰% TEA 염. 용매: 2.4 몰% 메탄올, 0.4 몰% 에탄올.
13C-NMR (100 MHz, D2O): 실시예 19d와 유사하다.

Claims (28)

  1. 단계 (A):
    (A) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해(salt metathesis)시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계
    를 포함하는, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염의 제조 방법.
  2. 단계 (A) 및 (B):
    (A) 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해시켜, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계; 및
    (B) 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 탈아실화시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계
    를 포함하는, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    단계 (A) 전에 단계 (X), 단계 (Y) 및 단계 (Z)를 포함하고:
    (X) 하기 화학식의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스를
    Figure pct00040

    (상기 화학식에서, 각각의 R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며, 더 바람직하게는 아세틸이고, R은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)
    아세트산에서 하이드로겐 브로마이드로 처리하여, 하기 화학식의 트리-O-아실-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 얻는 단계:
    Figure pct00041

    (Y) 트리-O-아실-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 니코틴아미드:
    Figure pct00042

    와 반응시켜, 하기 화학식의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 얻는 단계:
    Figure pct00043

    (Z) R 기를, 바람직하게는 아세트산에서 하이드로겐 브로마이드를 사용하여, 제거함으로써 단계 (Y)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드를 탈아실화시켜, 하기 화학식의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 화합물을 얻는 단계:
    Figure pct00044

    상기 단계 (Z)에서 수득된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 단계 (A)에서 사용되는, 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    단계 (A) 전에 단계 (X) 및 단계 (Y)를 포함하고:
    (X) 하기 화학식의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스를
    Figure pct00045

    (상기 화학식에서, 각각의 R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며, 더 바람직하게는 아세틸이고, R은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)
    아세트산에서 하이드로겐 브로마이드로 처리하여, 하기 화학식의 트리-O-아실-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 얻는 단계:
    Figure pct00046

    (Y) 트리-O-아실-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 니코틴아미드:
    Figure pct00047

    와 반응시켜, 하기 화학식의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드를 얻는 단계:
    Figure pct00048

    단계 (Y)에서 형성된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드는 단계 (A)에서 사용되는, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    단계 (A) 전에 단계 (X) 및 단계 (Y)를 포함하고,
    (X) 하기 화학식의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스를
    Figure pct00049

    (상기 화학식에서, 각각의 R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되고, 더 바람직하게는 아세틸이며, R은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)
    트리메틸실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 브로마이드, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 트리플레이트, 트리메틸실릴 노나플레이트, 트리메틸실릴 플루오로설포네이트 또는 트리메틸실릴 퍼클로레이트의 존재 하에 니코틴아미드:
    Figure pct00050

    로 처리하여, 하기 화학식의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 얻는 단계;
    Figure pct00051

    (Y) R 기를 제거함으로써 단계 (X)에서 수득된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 탈아실화하여, 하기 화학식의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트 화합물을 얻는 단계
    Figure pct00052
    ,
    단계 (Y)에서 형성된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트는 단계 (A)에서 사용되는, 방법.
  6. 제2항에 있어서,
    단계 (A) 전에 단계 (X)를 포함하고:
    (X) 하기 화학식의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스를
    Figure pct00053

    (상기 화학식에서, 각각의 R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며, 더 바람직하게는 아세틸이고, R은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)
    트리메틸실릴 클로라이드, 트리메틸실릴 브로마이드, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 트리플레이트, 트리메틸실릴 노나플레이트, 트리메틸실릴 플루오로설포네이트 또는 트리메틸실릴 퍼클로레이트의 존재 하에 니코틴아미드:
    Figure pct00054

    로 처리하여, 하기 화학식의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 얻는 단계:
    Figure pct00055
    ,
    상기 단계 (X)에서 형성된 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트는 단계 (A)에 사용되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    반대-이온 교환을 통해 단계 (A)에서 수득된 염의 반대-이온은 약학적으로 허용가능한 이온인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 이온은 하기:
    무기 이온;
    카르복실레이트로서, 카르복실, 하이드록실, 티오, 케토, 아미노, 모노 C1-6 알킬, 하이드록시 C1-6 알킬렌 및 디(C1-6 알킬) 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 카르복실레이트;
    C1-12 알킬 설포네이트; 또는
    아릴설포네이트로서, 아릴 모이어티는 카르복실, 하이드록실, 아미노, 모노 C1-6 알킬 및 디(C1-6 알킬) 아미노, 할로겐, C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 아릴설포네이트
    로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 브로마이드, 트리플레이트, 노나플레이트 또는 퍼클로레이트가 아닌, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 무기 이온은 클로라이드, 하이드로겐 설페이트, 설페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 카르복실레이트는 포르메이트, 아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 시트레이트, 말레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트, 글루쿠로네이트, 벤조에이트 및 살리실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 C1-12 알킬설포네이트는 메실레이트 및 캄실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    상기 아릴설포네이트는 베실레이트 및 토실레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 이온은 말레이트, 바람직하게는 하이드로겐 말레이트, 특히 D-, L- 또는 DL-하이드로겐 말레이트이거나,
    상기 약학적으로 허용가능한 이온은 타르트레이트, 바람직하게는 하이드로겐 타르트레이트, 특히 D-, L- 또는 DL-하이드로겐 타르트레이트인, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 반대-이온은 양이온 [NR1R2R3R4]+를 포함하는 암모늄 염 또는 양이온 [PR1R2R3R4]+를 포함하는 포스포늄 염으로부터 기원하고, R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, H, C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되거나;
    반대-이온은 리튬 염 또는 나트륨 염으로부터 기원하는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염 복분해는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올, 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 알코올에서 수행되고, 알코올 또는 혼합물은 선택적으로 물을 포함하거나;
    상기 염 복분해는 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 부탄올, 또는 이들 중 2개 이상의 혼합물을 포함하는 용매에서 수행되고, 용매는 선택적으로 물을 포함하는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    경로 (P1) 내지 (P5)의 군으로부터 선택되는 경로를 추가로 포함하는, 방법:
    (P1) 단계 (α), (β), (γ) 및 (δ)를 포함하는 경로:
    (α) 최대 5%의 α-아노머를 함유하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트에서 아실기를 절단하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 얻는 단계;
    (β) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 단리하고 선택적으로 정제하는 단계;
    (γ) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 염 복분해시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
    (δ) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계;
    (P2) 단계 (α), (β), (γ) 및 (δ)를 포함하는 경로:
    (α) 최대 5%의 α-아노머를 함유하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 염 복분해시켜, 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실 β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
    (β) 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계;
    (γ) 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 염에서 아실기를 절단하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
    (δ) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계;
    (P3) 단계 (α) 및 (β)를 포함하는 경로:
    (α) 최대 5%의 α-아노머를 함유하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트에서 아실기를 절단하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 얻고, 형성된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를, 선행 단리 없이 염 복분해시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
    (β) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계;
    (P4) 단계 (α), (β), (γ) 및 (δ)를 포함하는 경로:
    (α) 5% 초과의 α-아노머를 함유하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 염 복분해시켜, 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실 β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
    (β) 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계;
    (γ) 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 염에서 아실기를 절단하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
    (δ) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계;
    및
    (P5) 단계 (α) 및 (β)를 포함하는 방법:
    (α) 5% 초과의 α-아노머를 함유하는 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트에서 아실기를 절단하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 얻고, 형성된 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드 또는 클로라이드 또는 요오다이드 또는 트리플레이트 또는 노나플레이트 또는 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 선행 단리 없이 염 복분해시켜, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계;
    (β) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 단리하고 선택적으로 정제하는 단계.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 경로 (P3) 및 (P5)에서, 염 복분해는 인 시추(in situ)에서 수행되는, 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 반대-이온 교환에 사용되는 약학적으로 허용가능한 음이온을 갖는 염은 인 시추에서 형성되는, 방법.
  16. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 결정질 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 염:
    도 1에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 말레이트;
    도 2에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 말레이트;
    도 3에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 DL-하이드로겐 말레이트;
    도 4에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트 모노하이드레이트;
    도 5에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트;
    도 6에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 DL-하이드로겐 타르트레이트;
    도 7에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 L-하이드로겐 타르트레이트;
    도 8에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 니코틴아미드-2,3,5-O-트리아세틸-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트; 및
    도 9에 정의된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 무수 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 D-하이드로겐 타르트레이트.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법에 따라 수득되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하거나 제16항에 정의된 바와 같은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하는 영양학적 보충제.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법에 따라 수득되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하거나 제16항에 정의된 바와 같은 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 포함하는 약학적 조성물.
  19. 단계 (A):
    (A) 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 방법에 의해 수득되는 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 제공하거나, 제16항에 정의된 화합물을 제공하는 단계
    를 포함하는, 화학적 합성의 수행 방법.
  20. 단계 (A):
    (A) 1몰의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스와 관련하여 0.9 내지 1.5 몰 당량, 바람직하게는 1.0 내지 1.3 몰 당량, 더 바람직하게는 1.0 내지 1.2 몰 당량의 트리메틸실릴 트리플레이트 또는 트리메틸실릴 요오다이드의 존재 하에,
    하기 화학식의 테트라-O-아실-β-D-리보푸라노스:
    Figure pct00056

    (상기 화학식에서, 각각의 R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며, 더 바람직하게는 아세틸이고, R은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨)를,
    하기 화학식의 니코틴아미드:
    Figure pct00057
    .
    와 반응시키는 단계
    를 포함하는, 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 트리플레이트 또는 요오다이드의 제조 방법.
  21. 하기 화학식의 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트:
    Figure pct00058

    (상기 화학식에서, 각각의 R은 독립적으로, 알킬 카르보닐, 아릴 카르보닐 및 헤테로아릴 카르보닐, 바람직하게는 C1-10 알킬 카르보닐 및 벤조일로부터 선택되며, 더 바람직하게는 아세틸이고, R은 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 티오알킬, 할로겐, 니트로, 시아노, NH(C1-6 알킬), N(C1-6 알킬)2, 및 SO2N(C1-6 알킬)2로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환됨); 또는
    하기 화학식의 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 요오다이드, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트:
    Figure pct00059
  22. 제1항, 제3항, 제5항, 및 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항, 또는 제2항, 제4항, 제6항, 및 제7항 내지 제15항 중 어느 한 항의 방법으로서,
    상기 단계 (A)는 단계 (A1) 및 (A2)를 포함하는, 방법:
    (A1) NH3 또는 NR1H2 또는 NR1R2H 또는 NR1R2R3 또는 [NR1R2R3R4]OH를 산과 반응시켜, 암모늄 염을 얻는 단계로서, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되는, 단계.
    (A2) 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트; 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 트리플레이트, 노나플레이트, 플루오로설포네이트 또는 퍼클로레이트를 단계 (A1)로부터의 암모늄 염과 반응시켜, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해를 수행하여, 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계.
  23. 제22항에 있어서,
    NR1R2R3 또는 [NR1R2R3R4]OH는 단계 (A1)에 사용되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제15항 또는 제22항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염은 요오다이드인, 방법.
  25. 제1 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염으로부터 제2 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하거나 제1 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염으로부터 제2 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 제조하는 방법으로서,
    상기 방법은 단계 (A1) 및 단계 (A2)를 포함하는, 방법:
    (A1) NH3 또는 NR1H2 또는 NR1R2H 또는 NR1R2R3 또는 [NR1R2R3R4]OH를 산과 반응시켜, 암모늄 염을 얻는 단계로서, 여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되는, 단계.
    (A2) 제1 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 제1 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 단계 (A1)로부터의 암모늄 염과 반응시켜, 반대-이온 교환을 포함하는 염 복분해를 수행하여, 제2 니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 제2 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염을 얻는 단계.
  26. 제25항에 있어서,
    NR1R2R3 또는 [NR1R2R3R4]OH는 단계 (A1)에 사용되는, 방법.
  27. 염 복분해 반응에서 NH4 + 또는 NR1H3 + 또는 NR1R2H2 + 또는 NR1R2R3H+ 또는 [NR1R2R3R4]+를 포함하는 암모늄 염의 용도로서,
    여기서 R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로, 선택적으로 치환되는 C1-12 알킬 및 아릴로부터 선택되는, 용도.
  28. 제27항에 있어서,
    니코틴아미드-β-D-리보푸라노사이드 염 또는 니코틴아미드-2,3,5-트리-O-아실-β-D-리보푸라노사이드 염은 염 복분해를 받는 것인, 용도.
KR1020227005226A 2019-07-19 2020-07-20 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염의 제조 방법, 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염, 및 이의 용도 KR20220039747A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19187314 2019-07-19
EP19187314.0 2019-07-19
EP19206542.3 2019-10-31
EP19206542 2019-10-31
PCT/EP2020/070451 WO2021013795A2 (en) 2019-07-19 2020-07-20 Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20220039747A true KR20220039747A (ko) 2022-03-29

Family

ID=71738144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020227005226A KR20220039747A (ko) 2019-07-19 2020-07-20 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염의 제조 방법, 니코틴아미드 리보푸라노사이드 염, 및 이의 용도

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20220135610A1 (ko)
EP (1) EP3999518A2 (ko)
JP (1) JP2022541058A (ko)
KR (1) KR20220039747A (ko)
CN (1) CN114423771A (ko)
AU (1) AU2020318679A1 (ko)
BR (1) BR112022000963A2 (ko)
CA (1) CA3148300A1 (ko)
IL (1) IL289941A (ko)
MX (1) MX2022000774A (ko)
WO (1) WO2021013795A2 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11414407B2 (en) 2017-12-22 2022-08-16 Elysium Health, Inc. Crystalline forms of nicotinamide riboside chloride
CN114423771A (zh) 2019-07-19 2022-04-29 生物合成股份公司 制备烟酰胺呋喃核糖苷盐的方法、烟酰胺呋喃核糖苷盐本身及其用途
CN112500445B (zh) * 2020-12-04 2022-11-29 黄冈鲁班药业股份有限公司 β-烟酰胺核糖的制备方法
CN112961197A (zh) * 2021-02-23 2021-06-15 成都西域从容生物科技有限公司 一种nmn的化学合成方法
CN115232184A (zh) * 2021-12-06 2022-10-25 宁波熙健医药科技有限公司 呋喃核糖基吡啶衍生物及其药物组合物和用途
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use
WO2023150667A2 (en) * 2022-02-04 2023-08-10 Elysium Health Inc. Ribose linkers and conjugates thereof

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007530417A (ja) 2003-07-01 2007-11-01 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 細胞及び生物の寿命及びストレス応答を操作するための組成物
US8017634B2 (en) 2003-12-29 2011-09-13 President And Fellows Of Harvard College Compositions for treating obesity and insulin resistance disorders
WO2005077091A2 (en) 2004-02-10 2005-08-25 Trustees Of Dartmouth College Nicotinamide riboside kinase compositions and methods for using the same
US8114626B2 (en) 2004-02-10 2012-02-14 Trustees Of Dartmouth College Yeast strain and method for using the same to produce nicotinamide riboside
DK1755391T3 (en) 2004-06-04 2016-02-08 Univ Washington METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF neuropathies
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
EP1957086B1 (en) 2005-11-18 2018-05-02 Cornell Research Foundation, Inc. Nicotinoyl riboside compositions and methods of use
CA2635262C (en) 2005-12-30 2011-08-16 Merck & Co., Inc. 1, 3-oxazolidin-2-one derivatives useful as cetp inhibitors
EP2342195B1 (en) * 2008-07-24 2014-09-10 Medichem, S.A. Crystalline forms of a 3-pyrrole substituted 2-indolinone malate salt
US20140221319A1 (en) 2011-06-29 2014-08-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small Molecule CD38 Inhibitors and Methods of Using Same
ES2785303T3 (es) 2012-07-16 2020-10-06 Univ Cornell Nicotinamida ribósido para tratar la pérdida auditiva
AU2013329312A1 (en) 2012-10-09 2015-05-28 Massachusetts Institute Of Technology Treatment of age-related and mitochondrial diseases by inhibition of HIF-1 alpha function
US9877981B2 (en) 2012-10-09 2018-01-30 President And Fellows Of Harvard College NAD biosynthesis and precursors for the treatment and prevention of cancer and proliferation
WO2014059031A2 (en) 2012-10-09 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Nad biosynthesis and precursors in the prevention and treatment of inflammation
MX2016005574A (es) * 2013-10-30 2016-12-09 Chromadex Inc Composiciones de ribosido de nicotinamida para uso topico en el tratamiento de afecciones de la piel.
EP3068364B1 (en) 2013-11-14 2021-11-03 Metro Biotech NSW Pty Ltd Nad+ precursor selected from nmn, naad, namn, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in treating a side effect of chemotherapy and/or radiotherapy in a subject
EP3149016A1 (en) 2014-06-02 2017-04-05 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Preparation and use of crystalline beta-d-nicotinamide riboside
ES2776395T3 (es) 2014-07-24 2020-07-30 Grace W R & Co Forma cristalina de ribósido de nicotinamida
EP2979706A1 (en) 2014-07-30 2016-02-03 Fundación Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III Methods for treating liver or pancreatic cancer
EP2995948A1 (en) 2014-09-09 2016-03-16 Ecole Polytechnique Federale de Lausanne (EPFL) Methods and compounds useful in hematopoietic stem cell medicine
KR102629310B1 (ko) 2015-03-09 2024-01-24 더블유.알. 그레이스 앤드 캄파니-콘. 니코틴아미드 리보사이드의 결정 형태
MX2017011851A (es) * 2015-03-16 2018-04-11 Chromadex Inc Composiciones de acido nicotinico ribosido o de nicotinamida ribosido, derivados reducidos de los mismos, y su uso.
WO2016149672A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 The Regents Of The University Of California Methods of preventing and reversing stem cell aging
JP7193232B2 (ja) 2015-04-28 2022-12-20 ニューサウス イノベーションズ ピーティーワイ リミテッド 化学療法及び放射線療法誘発性認知機能障害、神経障害及び不活動を治療するためのｎａｄ＋の標的化
US20190093140A1 (en) 2015-06-11 2019-03-28 Newsouth Innovations Pty Limited Enzymatic systems and methods for synthesizing nicotinamide mononucleotide and nicotinic acid mononucleotide
CA2994553C (en) 2015-08-05 2022-08-30 Metro International Biotech, Llc Nicotinamide mononucleotide derivatives and their uses
EP3429354A4 (en) 2016-03-16 2020-03-25 Chromadex Inc. B-VITAMIN AND AMINO ACID CONJUGATES OF NICOTINOYL RIBOSIDES AND REDUCED NICOTINOYL RIBOSIDES, DERIVATIVES THEREOF AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO2017218580A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Rejuvenation Therapeutics Corporation Synthetic methods for the preparation of nicotinamide riboside and related compounds
CA3045876A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 The Queen's University Of Belfast Scalable syntheses of nicotinoyl ribosides and reduced nic otinoyl ribosides, modified derivatives thereof, phosphorylated analogs thereof, adenylyl dinucleotide conjugates thereof, and novel crystalline forms thereof
US11129843B2 (en) 2017-04-24 2021-09-28 Elysium Health, Inc. Treating and preventing kidney damage
JP7160946B2 (ja) 2018-05-18 2022-10-25 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー （チオ）ニコチンアミドリボフラノシド塩および組成物、製造方法、およびそれらの使用
CN108774278A (zh) * 2018-09-10 2018-11-09 张洪喜 一种制备尼克酰胺核苷盐的方法
CN114423771A (zh) 2019-07-19 2022-04-29 生物合成股份公司 制备烟酰胺呋喃核糖苷盐的方法、烟酰胺呋喃核糖苷盐本身及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
US20220251133A1 (en) 2022-08-11
US11584771B2 (en) 2023-02-21
AU2020318679A1 (en) 2022-02-24
IL289941A (en) 2022-03-01
CA3148300A1 (en) 2021-01-28
EP3999518A2 (en) 2022-05-25
CN114423771A (zh) 2022-04-29
BR112022000963A2 (pt) 2022-04-05
US20220135610A1 (en) 2022-05-05
MX2022000774A (es) 2022-05-03
WO2021013795A2 (en) 2021-01-28
WO2021013795A3 (en) 2021-03-04
JP2022541058A (ja) 2022-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11584771B2 (en) Method of making nicotinamide ribofuranoside salts, nicotinamide ribofuranoside salts as such, and uses thereof
US20230107185A1 (en) (thio)nicotinamide ribofuranoside salts and compositions, methods of making, and uses thereof
CN109096346B (zh) 制备二核苷多磷酸化合物的方法
WO1984000759A1 (en) Desoxyuridine derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
CA2182578C (en) Halogenated derivatives of 2,3&#39;-o-cyclocytidine compounds and process for production thereof
US6891036B2 (en) Process for the preparation of ribofuranose derivatives
EP0389110A2 (en) Process for the preparation of 2&#39;-deoxy-5-trifluoromethyl-beta-uridine
JPH03240794A (ja) ２’―デオキシ―２’―メチリデンシチジンの２水和物結晶
US20240059727A1 (en) Method of making nicotinamide ribofuranoside salts by salt metathesis, the crystalline form of its tosylate salt and the co-crystallized form of its chloride:iodide salt
US5399590A (en) Quaternary ammonium salts and pharmaceutical compositions containing them
US20040053967A1 (en) 3-(3-Amidinophenyl)-5-[({[1-(1-(iminoethyl)-4-piperidyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same
JP5091126B2 (ja) α−アノマーが濃厚な２−デオキシ−２，２−ジフロロ−Ｄ−リボフラノシルスルホネートの製造方法およびβヌクレオシドを製造するためのその使用
US5246922A (en) N6,N6 -disubstituted-cyclic adenosine-3&#39;,5&#39;-monophosphates and pharmacutical compositions
WO2009059945A2 (en) New carbohydrate derivatives
JP2007510696A (ja) １−クロロ−３，５−ジ−ｏ−アシル−２−デオキシ−ｌ−リボフラノシド誘導体の製造方法
JP5192807B2 (ja) シュードウリジン保護体の安定結晶
JPH0559088A (ja) ２´−デオキシ−５−フルオロ−β−ウリジンの製造方法
HU186458B (en) Process for preparing 5-alkyl-cytidines
JPS62149697A (ja) シチジン誘導体
WO2014128660A1 (en) Synthesis of deoxyamino sugars
HU222115B1 (hu) Intermedier etopozid-foszfát és etopozid szintéziséhez, és eljárás egyik anomerjének előállítására