CN102164601A - 经皮延长给药多奈哌齐组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

提供经皮延长给药的多奈哌齐活性剂组合物。本发明的组合物的方面包括多奈哌齐活性剂层，其进行配制以在向对象局部施用该组合物时向该对象提供治疗有效量的多奈哌齐活性剂的多日给药。还提供了使用该配制剂，例如将多奈哌齐活性剂给药于对象的方法，和含有该配制剂的药盒。

Description

经皮延长给药多奈哌齐组合物及其使用方法
对相关申请的交叉引用
依据35 U. S. C. § 119 (e)，本申请要求于2008年9月30日提交的美国临时专利申请序号No. 61/101,412的提交日的优先权；该申请的公开内容经此引用并入本文。
引言
阿尔茨海默氏症是造成痴呆(超出对正常老化的预期的认知功能进行性衰退)的退行性脑病。短期记忆损失是最常见的症状，晚期症状包括意识错乱、发怒、情感变动、言语崩溃(language breakdown)、长期记忆损失和由于对象意识衰退的其全身性退隐(general withdrawal)。阿尔茨海默氏症目前没有治愈方法，但可以用活性剂，如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、加兰他敏、雷司替明、他克林等)和N-甲基D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(例如，美金刚胺)治疗其症状。
多奈哌齐，在化学上已知为(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-二氢茚-1-酮，是用于治疗阿尔茨海默氏症的症状的可逆乙酰胆碱酯酶抑制剂。通常，多奈哌齐作为多奈哌齐盐酸盐以口腔给药的片剂形式提供(例如，Aricept®, Pfizer, Inc., New York)。
经皮活性剂配制剂，也已知为经皮贴剂或皮肤贴剂，是置于皮肤上的含有活性剂的粘性贴剂以经皮递送该活性剂。经皮贴剂通过透皮吸收(即透过未破损皮肤的物质吸收)递送活性剂。在将经皮贴剂施用到皮肤上后，该贴剂中所含的活性剂穿过或渗透过皮肤并可经全身血流动到达其作用部位。或者，可以将经皮贴剂置于所需治疗点使得局部递送该贴剂中所含的药物。
发明内容
提供经皮延长给药多奈哌齐活性剂组合物。本发明的组合物的方面包括多奈哌齐活性剂层，其进行配制以在向对象局部施用该组合物时向该对象提供治疗有效量的多奈哌齐活性剂的多日给药。还提供了使用该配制剂，例如将多奈哌齐活性剂给药于对象的方法，和含有该配制剂的药盒。
附图说明
图1显示在本文中所述的经皮活性剂配制剂的一个实施方案的横截面图。
图2至4图示下列实验部分中报道的结果。
具体实施方式
提供经皮延长给药多奈哌齐活性剂组合物。本发明的组合物的方面包括多奈哌齐活性剂层，其进行配制以在向对象局部施用该组合物时向该对象提供治疗有效量的多奈哌齐活性剂的多日给药。还提供了使用该配制剂，例如将多奈哌齐活性剂给药于对象的方法，和含有该配制剂的药盒。
在更详细描述本发明之前，要理解的是，本发明不限于所述具体实施方案，因此其当然可以变化。还要理解的是，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案而不是限制性的，因为本发明的范围仅受所附权利要求的限制。
在提供一数值范围时，要理解的是，在该范围的上限和下限与在该指定范围内的任何其它指定或居间值之间的以下限的单位的十分之一(除非文中明确地另行指明)为间隔的各居间值(intervening value)包含在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在这些较小范围内并也包含在本发明内，除非是指定范围内的任何明确排除的极限值。当指定范围包括极限值之一或两者时，排除这些被包括的极限值任一或两者的范围也包括在本发明中。
本文中提出的某些范围在数值前带有术语“大约”。术语“大约”在本文中用于为在其后的精确数字以及接近或近似该术语后的数字的数字提供字面支持。在确定一数字是否接近或近似明确列举的数字时，所述接近或近似的数字可以是在陈述其的背景中基本等效于明确列举的数字的数字。
除非另行指明，本文所用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的那些类似或等效的任何方法和材料也可用在本发明的实践或测试中，但现在描述代表性的示例性方法和材料。
本说明书中列举的所有公开物和专利经此引用被并入本文中就像各个独立的公开物或专利明确地逐一被指出经引用被并入，并且经此引用并入本文中以公开和描述与所列举的公开物相关的方法和/或材料。任何公开物的引述是针对其在提交日之前的公开内容且不应被解释为承认本发明无权利用在先发明早于这种公开。此外，所提供的公开日可能不同于实际公开日，这可能需要单独确认。
要指出的是，除非上下文中明确地另行指明，否则本文和所附权利要求中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数对象。要进一步指出，权利要求可以进行起草为排除任何任选要素。同样地，该声明旨在充当用于这种与权利要求要素的列举相关的如“单独地”、“仅”等的排他性术语的使用或“否定(negative)”限制的使用的前提基础。
本领域技术人员在阅读本公开后会看出，本文描述和例举的各个实施方案具有分立的部件和要素，它们在不背离本发明的范围或精神的情况下容易与任何其它几个实施方案的特征分开或合并。任何所述方法可以以所述事件的次序或以逻辑上可能的任何其它次序来进行。
在进一步描述本发明的各种实施方案时，首先更详细回顾经皮多奈哌齐组合物的方面，接着详述使用该组合物的方法和回顾包括该经皮配制剂的药盒。
经皮抗痴呆活性剂配制剂
如上概述，提供经皮多奈哌齐组合物。本发明的组合物包括多奈哌齐活性剂层，其中该多奈哌齐活性剂层进行配制以在向对象局部施用所述组合物时向所述对象提供治疗有效量的多奈哌齐活性剂的多日给药。多日给药是指该层进行配制以在向对象的皮肤部位施用该组合物时向对象提供治疗有效量达2天或更久，例如3天或更久，如5天或更久，包括7天或更久，如10天或更久的时间段。治疗有效量是指该组合物在施用到对象的皮肤部位上时在其预期施用期内，例如在7天施用期内提供实现所需治疗活性的全身量的多奈哌齐。在一些实施方案中，该组合物提供目标剂量的多奈哌齐的给药，该目标剂量为在一周时间(即7天或168小时)5毫克/天或更多，包括在一周时间10毫克/天或更多，例如在一周时间15毫克/天或更多。配制本发明的实施方案的活性剂组合物以提供如使用下列实验部分中报道的皮肤渗透检测法测得的高皮肤渗透速率。在某些实施方案中，该组合物提供1.5 μg/cm2/hr或更大，如2.5 μg/cm2/hr或更大，包括3.5 μg/cm2/hr或更大的皮肤渗透速率。
该经皮组合物的尺寸(即面积)可变。在某些实施方案中，考虑该活性剂的所需经皮通量速率和目标剂量来选择该组合物的尺寸。例如，如果经皮通量为3.4 μg/cm2/hr且目标剂量为5毫克/天，则选择该经皮组合物以具有大约43平方厘米的面积。或者，例如，如果经皮通量为3.4 μg/cm2/hr且目标剂量为10毫克/天，则选择该经皮贴剂以具有大约87平方厘米的面积。在某些实施方案中，该组合物具有的所选择尺寸以在施用到皮肤部位上时覆盖10至200，如20至150，包括40至140平方厘米的皮肤面积。
该组合物的多奈哌齐活性剂层的厚度可变。在一些情况下，该活性剂层的厚度为25至250，如50至200，包括100至150微米。
在一些实施方案中，本发明的组合物包括多奈哌齐活性剂层、衬垫层和离型衬层(release liner)。例如，图1是根据本发明的一个实施方案的组合物1，其中该组合物1包括衬垫层2、多奈哌齐活性剂层3和离型衬层4。现在更详细描述其中各层。
多奈哌齐活性剂层
本发明的组合物的多奈哌齐活性剂层包括多奈哌齐活性剂。多奈哌齐活性剂是指多奈哌齐游离碱或其盐，例如盐酸多奈哌齐。多奈哌齐游离碱具有经验式C24H29NO3和IUPAC名(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-二氢茚-1-酮。多奈哌齐具有下列化学结构：
Figure 380636DEST_PATH_IMAGE001
多奈哌齐的盐可包括盐酸盐等。多奈哌齐盐或多奈哌齐-HCl具有经验式C24H29NO3·HCl和IUPAC名(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-二氢茚-1-酮盐酸盐。多奈哌齐-HC率具有下列化学结构：
Figure 647669DEST_PATH_IMAGE002
该多奈哌齐活性剂层中存在的多奈哌齐活性剂的量足以在施用到对象皮肤部位上时向对象提供多奈哌齐的所需延长给药。在某些实施方案中，该多奈哌齐活性剂层包括10%至35% (w/w)，如15至30% (w/w)，包括20至25% (w/w)的量的多奈哌齐活性剂。在某些实施方案中，该多奈哌齐活性剂层不含固体的和未溶解的多奈哌齐活性剂。这意味着该多奈哌齐活性剂层不包括结晶或其它固体形式的多奈哌齐活性剂，或该组合物中不存在的多奈哌齐活性剂。
除该多奈哌齐活性剂外，该多奈哌齐活性剂层的实施方案包括透皮吸收增强剂(enhancer)。该组合物的实施方案中所用的透皮吸收增强剂促进该多奈哌齐活性剂被对象皮肤吸收。相应地，该透皮吸收增强剂也可被称作透皮渗透增强剂，因为其不仅促进该活性剂的透皮吸收，还促进该活性剂透过对象皮肤的透皮渗透。
可用作透皮吸收增强剂的是醇的聚氧醚，例如，但不限于，脂族醇，包括例如具有8至22个碳原子的饱和或不饱和高级醇，如油醇和月桂醇的聚氧醚。在某些实施方案中，该透皮吸收增强剂由下式描述：
CmH2m+1 (OCH2CH2)nOH
其中：
m是8至22，如8至18的整数；且
n是2至25，如2至23的整数。
可用的特定的透皮吸收增强剂包括月桂基聚氧乙烯(4)醚(Laureth-4)和月桂基聚氧乙烯(23)醚(Laureth-23)及其组合。
在一些情况下，该多奈哌齐活性剂层含有2%至25% (w/w)，如10%至25% (w/w)，包括15%至25% (w/w)的量的透皮吸收增强剂，其中在某些实施方案中存在15% (w/w)。
在某些实施方案中，本发明的经皮多奈哌齐组合物以粘性形式提供，如胶带或粘性贴剂。在其中某些实施方案中，该多奈哌齐活性剂层是粘性层，以便在将该组合物施用到皮肤表面上时，通过该活性剂层粘贴到皮肤表面上来将该组合物粘贴到皮肤表面上。
在其中某些实施方案中，该多奈哌齐活性剂层包括压敏粘合剂。术语“压敏粘合剂”、“自粘合剂”和“自粘粘合剂”是指在施加压力时形成粘结以将该粘合剂与表面粘合的粘合剂。在一些情况下，该粘合剂是其中不需要溶剂、水或热以激活该粘合剂的粘合剂。
可用的压敏粘合剂包括，但不限于，丙烯酸酯共聚物。可用的丙烯酸酯共聚物包括各种单体的共聚物，所述单体可以是“软”单体、“硬”单体和任选“官能”单体。包括此类共聚物的共混物也可用。该丙烯酸酯共聚物可以由包括二元共聚物(即由两种单体制成)、三元共聚物(即由三种单体制成)或四元共聚物(即由四种单体构成)或由甚至更大数量的单体制成的共聚物在内的共聚物构成。该丙烯酸酯共聚物可包括交联和非交联聚合物。该聚合物可通过已知方法进行交联以提供所需聚合物。
由其制造该丙烯酸酯共聚物的单体包括选自丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯、可共聚的第二单体或含官能团的单体的至少两种或更多种示例性组分。可用的单体(“软”和“硬”单体)包括，但不限于，丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸己酯、甲基丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸异辛酯、甲基丙烯酸异辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸十二烷基酯、甲基丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸十三烷基酯、甲基丙烯酸十三烷基酯、丙烯腈、丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸甲氧基乙酯等。在Satas, "Acrylic Adhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 第2版, 第396-456页 (D. Satas编辑), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)中描述了丙烯酸粘性单体的其它实例。
包括极性官能单体残基的丙烯酸酯共聚物是可用的。特定可用的是提供-COOH官能团的单体残基。提供-COOH官能团的可用的羧酸单体可含有大约3至大约6个碳原子，并尤其包括丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸等。在某些实施方案的酸中使用丙烯酸、甲基丙烯酸及其混合物。在该共聚物的某些实施方案中以2重量%或更多，如3-10重量%的量存在一种或多种官能单体。
在一些实施方案中，该粘合剂可具有与DuroTak® 87-2852 (National Adhesives, Bridgewater, NJ)的组成相同或基本相同的组成。此处所用的术语“基本相同”是指其为在有机溶剂溶液中的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物并提供如本文所述的功能的组成。在一些实施方案中，该丙烯酸压敏粘合剂是DuroTak® 87-2852。
在一些实施方案中，该粘合剂可具有与DuroTak® 87-2054 (National Adhesives, Bridgewater, NJ)的组成相同或基本相同的组成。此处所用的术语“基本相同”是指其为在有机溶剂溶液中的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物并提供如本文所述的功能的组成。在一些实施方案中，该丙烯酸压敏粘合剂是DuroTak® 87-2054。
在一些实施方案中，该粘合剂可具有与DuroTak® 87-2196 (National Adhesives, Bridgewater, NJ)的组成相同或基本相同的组成。此处所用的术语“基本相同”是指其为在有机溶剂溶液中的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物并提供如本文所述的功能的组成：。在一些实施方案中，该丙烯酸压敏粘合剂是DuroTak® 87-2196。
可用的基于聚丙烯酸酯的粘合剂的其它实例如下，凭产品号识别，由National Starch制造(DURO-TAK®是National Starch粘合剂的商标)：87-200A、87-2353、87-2100、87-2051、87- 2052、87-2194、87-2677、87-201A、87-2979和87-2074。
衬垫层
如上概述，本发明的组合物可包括衬垫层。该衬垫可以是具有某种程度的挠性以使其可紧密接触皮肤表面。在某些实施方案中，该衬垫使得不吸收活性剂并且不会从该衬垫侧释放活性剂。该衬垫可包括，但不限于，非织造物、织物、薄膜(包括薄片)、多孔体、发泡体、纸、通过在非织造物或织物上层压薄膜而得的复合材料，及其组合。
非织造物可包括，但不限于下列：聚烯烃树脂，如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂，如聚对苯二甲酸亚乙酯、聚对苯二甲酸亚丁酯和聚萘二甲酸亚乙酯；此外，嫘萦、聚酰胺、聚(酯醚)、聚氨酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其组合。织物可包括，但不限于，棉、嫘萦、聚丙烯酸树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇及其组合。
该薄膜可包括，但不限于下列：聚烯烃树脂，如聚乙烯和聚丙烯；聚丙烯酸树脂，如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯树脂，如聚对苯二甲酸亚乙酯、聚对苯二甲酸亚丁酯和聚萘二甲酸亚乙酯；此外，玻璃纸、聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜；及其组合。
该纸可包括，但不限于，浸渍纸、涂布纸、无木纸、牛皮纸、日本纸、玻璃纸、合成纸及其组合。复合材料可包括，但不限于，通过在上述非织造物或织物上层压上述薄膜而得的复合材料。
离型衬层
在一些实施方案中，在多奈哌齐活性剂层上和尤其在远离(即相对侧)衬垫层(如果存在的话)的活性剂层表面上提供离型衬层。该离型衬层有利于保护该活性剂层。可通过用有机硅处理聚乙烯涂布的无木纸、聚烯烃涂布的玻璃纸、聚对苯二甲酸亚乙酯(聚酯)膜、聚丙烯膜等的一侧来制备该离型衬层。
粘性覆盖层
任选可以使用粘性覆盖层以提高该组合物在施用到皮肤上时的粘合性。粘性覆盖层可包括存在于衬垫材料，如多孔、无孔、封闭或透气衬垫材料上的粘合剂层。选择该粘性覆盖层的尺寸以提供所需功能，其中在一些情况下，选择其尺寸以使该粘性覆盖层在施加在活性剂配制剂上时超出该活性剂配制剂的一条或多条边延伸一定距离。在一些情况下，该粘性覆盖层的面积超出该活性剂配制剂的面积达5%或更多，如10%或更多，包括20%或更多。在使用过程中，该粘性覆盖层可以由患者、由护理人员施用或可集成在药盒中。
方法
还提供将多奈哌齐活性剂给药于对象的方法。在某些实施方案中，该方法包括在该对象的皮肤部位上施用例如如上详述的本发明的经皮多奈哌齐活性剂组合物并使该组合物在该对象的该皮肤部位上保持足以向对象递送该多奈哌齐活性剂的时间段。该经皮活性剂组合物可施用到对象的皮肤上，例如在皮肤部位、角化皮肤部位等。该经皮活性剂组合物可施用到所需皮肤部位的皮肤表面上以便通过该活性剂层与皮肤表面的粘合作用将该组合物粘贴到皮肤表面上。
该经皮活性剂组合物可以施用在皮肤部位上达足以向对象递送多奈哌齐活性剂的时间量。在一些情况下，该经皮活性剂组合物可以施用在皮肤部位上达足以向对象递送有效量的多奈哌齐活性剂的时间量。术语“有效量”是指足以提供所需结果的剂量。例如，有效量可以是在根据本文所述的方法施用到皮肤部位上时足以使得至少在某些可量度的程度上(例如使用任何方便的业内公认检测法进行确定)减轻(如果没有完全消除)该对象的与阿尔茨海默氏症和/或痴呆相关的症状的在该组合物中存在的多奈哌齐活性剂的量。
在一些实施方案中，该经皮活性剂组合物可以在皮肤部位上施用达足以在一段时间内向对象递送目标剂量的该活性剂的时间量。递送的目标剂量可以为如下剂量：其提供足以提供对于目标疾病，如阿尔茨海默氏症的所需活性的全身水平(systemic level)的活性剂。例如，该活性剂的目标剂量可以为5毫克/天或更大，包括10毫克/天或更大，如15毫克/天或更大。在一些情况下，该经皮活性剂组合物可以在皮肤部位上施用1 天至14 天，如3 天至10 天，包括7 天至10 天的时间量。在某些情况下，该经皮活性剂组合物可以在皮肤部位上施用7 天(即一周)。
在该经皮活性剂组合物在皮肤部位上施用了所需时间量(即足以在一段时间内向对象递送目标剂量的该活性剂的时间量)后，可以从皮肤部位上移除该组合物。可以在相同或不同皮肤部位施用新的经皮组合物。该新的经皮组合物可施用到不同皮肤部位以降低在先前施用部位处皮肤刺激和/或皮肤敏感的可能的出现。
在某些实施方案中，本文所述的方法可包括诊断步骤。个体可以被诊断为需要本方法(使用任何适宜的程序)，和通常已知为需要本方法，例如在实施本方法之前，他们患有目标病状或已被确定为具有患上目标病状的风险。
阿尔茨海默氏症和痴呆的诊断或评估是本领域中很好确定的。评估的实施可基于但不限于下列：患者病史；亲属旁系病史；诊断试验，如行为的临床观察；认知功能的精神状态测试，包括但不限于记忆、语言、感知机能、注意力、构建能力、定向、解决问题能力和机能能力；身体检查；神经检查；脑成像，例如但不限于计算机断层扫描(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子发射层析X射线摄影法(PET)和单光子发射计算机断层照相(SPECT)等。
用途
该经皮活性剂组合物可用于在其中对象将获益于被给药抗痴呆活性剂，例如，但不限于多奈哌齐的任何应用。在某些实施方案中，该组合物用于病状的治疗。“治疗”是指至少达到改善与困扰该对象的病状相关的症状，其中“改善”以广义使用以表示与所治疗的病状相关的参数(例如症状)的量级的至少降低。同样地，治疗还包括其中完全抑制(例如防止其发生)或停止(例如终止)病理状况或至少与其相关的症状，以使对象不再遭受该病状或至少该病状特有的症状。
通常，根据本发明方法的多奈哌齐给药可用于治疗疾病或病状，包括，但不限于阿尔茨海默氏症、痴呆等。该经皮活性剂组合物可用于将多奈哌齐给药于对象。在这些情况下，该方法包括将如本文所述的经皮活性剂组合物施用到对象的皮肤表面上。该方法进一步包括使该活性剂组合物在对象皮肤上保持足以向对象递送该活性剂的时间段。相关对象包括人。
在某些实施方案中，该经皮活性剂组合物以粘性贴剂形式提供并施用到皮肤表面上，由此该组合物中的活性剂可通过经由皮肤的透皮渗透进行给药。当该经皮活性剂组合物施用到皮肤表面上时，该活性剂渗透过与该贴剂接触的皮肤以经由全身血流到达作用部位。
药盒
还提供用于实施本文所述的方法的药盒。在某些实施方案中，该药盒包括如上所述的经皮多奈哌齐活性剂组合物。在某些实施方案中，该药盒包括如上所述的粘性覆盖层。在某些实施方案中，该药盒进一步包括用于实施本方法的说明书或获得其的方式(例如向使用者指出提供该说明书的网页的网站URL)，其中这些说明书可印刷在基底上，其中基底可以是包装插页、包装、试剂容器等一种或多种。在本药盒中，视乎方便或合意，所述一个或多个部件存在于相同或不同容器中。
通过举例说明而非限制性地提供下列实施例。具体而言，下列实施例是实施本发明的具体实施方案。这些实施例仅为举例说明而不是要以任何方式限制本发明的范围。
实施例
I. 材料和方法
A. 活性剂储层(reservoir layer)的制备
通过混合各混合物组分在有机溶剂中的储液(通常在乙酸乙酯、甲醇和/或乙醇中30-60重量%固含量)，接着混合过程，制备配制剂。一旦形成均匀混合物，在离型衬层(2-3密耳的硅化聚酯片)上流延该溶液并在65-80℃下干燥10-90分钟。将该粘性膜层压到PET衬垫上。
B. 经皮通量试验
使用人尸体皮并从完整厚度的皮肤上分离表皮层(角质层和表皮)作为皮肤膜。用拱形冲头将样品冲切至大约2.0平方厘米的最终直径。移除离型衬层并将该***置于表皮/角质层上，其中药物粘性层朝向角质层。施用温和压力以实现粘性层与角质层之间的良好接触。将Franz池(Franz cell)的给体和受体侧夹在一起，并将含有pH 6.5的磷酸盐缓冲剂的受体溶液添加到该Franz池中。该池在实验持续过程中保持在33℃。定期获取受体溶液样品并通过HPLC测量活性剂浓度。将移除的受体溶液换成新鲜溶液以保持sink条件。由受体隔室中的药物累积量 vs. 时间曲线的斜率计算通量。
C. 具体实施例
C.1 增强剂载量的影响
使用上述一般方法，使用以下表中所示的细节制备含有0至15% 月桂基聚氧乙烯(4)醚的一系列经皮***。当月桂基聚氧乙烯(4)醚载量从0提高到15%时，透过人尸体皮的稳态通量估计为从0.5 μg/cm2.hr提高到3.3 μg/cm2.hr。结果提供在下表1中以及图示在图2中。
表1
Figure 784253DEST_PATH_IMAGE003
。
C.2 增强剂结构的影响
使用上述一般方法，制备含有不同增强剂的一系列经皮***。结果提供在下表2和图示在图3中。
表2
Figure 453131DEST_PATH_IMAGE004
。
C.3 在不同粘合剂中的通量
使用上述一般方法，制备使用不同粘合剂的经皮***。结果提供在下表3和图4中。
表3
Figure 384178DEST_PATH_IMAGE005
。
本说明书中列举的所有公开物和专利申请经此引用并入本文中就像各个独立的公开物或专利申请明确地逐一被指出经引用被并入。任何公开物的引述是针对其在提交日之前的公开内容且不应被解释为承认本发明无权利用在先发明早于这些公开。
尽管已经为了清楚理解而通过示例说明和实施例相当详细地描述了前述发明，但根据本发明的教导对于本领域普通技术人员很明显的是，可以在不背离所附权利要求的精神或范围的情况下对其作出某些变动和修改。

Claims (21)

1.延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，所述组合物包含：
多奈哌齐活性剂层，其中所述多奈哌齐活性剂层进行配制以在向对象局部施用所述组合物时向所述对象提供治疗有效量的多奈哌齐活性剂的多日给药。
2.根据权利要求1的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述多奈哌齐活性剂层包含：
(a)所述多奈哌齐活性剂；
(b)透皮吸收增强剂；和
(c)压敏粘合剂。
3.根据权利要求1的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述多奈哌齐活性剂层具有50至200微米的厚度。
4.根据权利要求1的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述组合物进行配制以在向对象局部施用所述组合物时向所述对象提供治疗有效量的多奈哌齐活性剂的7日或更久给药。
5.根据权利要求1的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述多奈哌齐活性剂层包含10%至25% (w/w)的量的多奈哌齐活性剂。
6.根据权利要求5的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述多奈哌齐活性剂是多奈哌齐游离碱。
7.根据权利要求1的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述多奈哌齐活性剂层不含固体的和未溶解的多奈哌齐活性剂。
8.根据权利要求2的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述透皮吸收增强剂是聚氧醚醇。
9.根据权利要求8的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述聚氧醚醇由下式描述：
CmH2m+1 (OCH2CH2)nOH
其中：
m是8至18的整数；且
n是如2至23的整数。
10.根据权利要求9的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述透皮吸收增强剂是月桂基聚氧乙烯(4)醚。
11.根据权利要求9的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述透皮吸收增强剂是月桂基聚氧乙烯(23)醚。
12.根据权利要求2的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述压敏粘合剂包含丙烯酸聚合物。
13.根据权利要求11的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述丙烯酸聚合物是丙烯酸酯共聚物。
14.根据权利要求13的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述丙烯酸聚合物包含羧酸官能团。
15.根据权利要求14的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述压敏粘合剂是DURO-TAK 87-2852®压敏粘合剂或与其基本相同。
16.根据权利要求1的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述组合物进行配制以提供1.5 μg/cm2/hr或更大的所述多奈哌齐活性剂的皮肤渗透速率。
17.根据权利要求16的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述组合物进行配制以提供2.5 μg/cm2/hr或更大的所述多奈哌齐活性剂的皮肤渗透速率。
18.根据权利要求1的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述组合物进一步包含衬垫层。
19.根据权利要求1的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物，其中所述组合物进一步包含离型衬层。
20.将多奈哌齐活性剂给药于对象的方法，所述方法包括：
(a)在所述对象的皮肤部位上施用根据权利要求1至19任一项的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物；和
(b)使所述组合物在所述对象的所述皮肤部位上保持足以向所述对象递送所述活性剂的时间段。
21.药盒，包含：
根据权利要求1至19任一项的延长给药经皮多奈哌齐活性剂组合物；和
粘性覆盖层。
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