CN102123749A - 用于透析设备的吸附剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含与阳离子交换粒子混合的固定化的处理尿毒素的酶粒子的层。
Description
技术领域
本发明涉及在透析设备中使用的吸附剂。
背景技术
肾是人体内平衡***的重要器官。肾作为身体中的自然过滤器装置其能够从血液中去除有毒代谢废物例如尿素。肾功能衰竭或肾功能障碍可以引起血液中毒素的累积和失调的电解质水平,这可以导致对个体健康有害的不期望的后果。在此方面,具有受损肾功能的患者经常不得不经受透析以用于去除血液中的有毒废物并恢复血液中电解质的最佳水平。
过去几年里,患有晚期肾疾病(ESRD)的患者所使用的透析的主要形式是血液透析。血液透析涉及体外***的使用,所述体外***通过传送大量的患者血液通过过滤单元或透析器直接从患者的血液中去除毒素。在常规血液透析方法中,整个透析期间患者必须花费数小时不动从而妨碍了患者的移动。血液透析的另一缺点是在治疗过程期间需要使用抗凝血剂,其可能不可避免地增加了体内出血的危险。
患有肾功能衰竭的患者所使用的其它形式的透析为腹膜透析,其最常应用在下列两种技术中:“持续非卧床腹膜透析”(CAPD)和“自动化腹膜透析”(APD)。在CAPD中,将新鲜透析液注入至患者的腹(腹膜)腔,通过扩散将在血液中的代谢废物和电解质透过腹膜与透析液进行交换。为了使电解质和代谢废物发生充分的扩散,在去除并用新鲜的透析液更换(失效的透析液)之前,使透析液在腹(腹膜)腔中停留两三个小时。持续非卧床腹膜透析的主要缺点是低水平的毒素清除并需要不断地更换失效的透析液,其对于患者来说是困难的并且会中断他的/她的日常活动。
为了克服以上提到的常规血液透析和持续非卧床腹膜透析治疗的问题,近年来已经开发了自动化腹膜透析(APD)。在APD中,在夜间或当患者休息时进行透析。透析液被自动地交换和更换。这允许更频繁更换透析液和更好的毒素清除还能最低限度地中断患者的日常活动。
然而,上述描述的所有透析技术仍然具有若干缺点。例如,血液透析不能去除蛋白结合的毒素,而腹膜透析需要大量损失对患者有益的蛋白质。因为所使用透析液的量的限制(由于成本限制),血液透析、CAPD和APD不能提供尿毒素的最佳清除。在血液透析设备包含再生单元例如能够使失效的透析液再生的吸附剂盒的情况下,这些透析设备的总体规模和重量往往太大而不可携带,因此不能改善患者的移动能力。由于为了确保毒素的充分去除所使用吸附剂的沉重性使这样的设备还难以携带,其是由间断使用所述设备所引起的需要。另外,已知的再生血液透析设备的流动***需要多个泵,其相应不期望地增加了设备的总体规模、重量和功耗。所推荐的用于在腹膜透析中使用的这些设备的另一形式中,试图通过减小再生单元的规模来改善自动化腹膜透析设备的可携带性。然而,减小再生单元的规模的平衡是显著降低通过再生单元或吸附剂去除毒素的效能,其最终会损害患者的健康。
亟需提供克服或者至少改进上述一种或多种缺点的透析设备。这样设备应该是可携带的、相对轻巧的并具有去除毒素的高效能。因此,还亟需提供再生组件或者吸附剂,所述再生组件或者吸附剂为紧凑的和具有去除毒素的良好能力并且能够将其并入透析设备。
发明概述
根据第一个方面,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含固定化的处理尿毒素的酶粒子与阳离子交换粒子混合的第一层。在一个实施方案中,阳离子交换粒子为氨吸收剂。阳离子交换粒子还可以包含金属离子,所述金属的磷酸盐难溶于水。在一个实施方案中,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含共价固定化的处理尿毒素的酶粒子与诸如阳离子交换粒子的不溶于水的氨吸收剂混合的层。有利地,阳离子交换粒子与固定化的处理尿毒素的酶粒子在单复合层中的存在提高了处理尿毒素的酶粒子的使用性,并防止了透析液内不期望的沉淀堵塞盒。阳离子交换粒子不仅去除不期望的阳离子,而且充当缓冲剂以设置用于处理尿毒素的酶的酶反应的相对恒定的pH范围。而且,处理尿毒素的酶和阳离子交换粒子的空间邻近性可以提高酶引发的不期望阳离子的吸收功效。另外的优点在于处理尿毒素的酶的共价固定,由此防止酶渗进透析液中。有利地,这消除了对另外的用于酶再吸收的吸附剂层的需要,该需要是已知透析液再生设备的缺点,其明显是由于这些***的庞大并影响它们的生物相容性。
在一个实施方案中,可以通过有机化合物吸收剂粒子或者有机化合物吸收剂垫的层来进行吸附剂的第一方面。有利地,该层去除酶抑制物质,因此保持处理尿毒素的酶的活性和稳定性。在另一实施方案中,吸附剂的第一方面还包含阳离子交换粒子层。在一个实施方案中,阳离子交换粒子为氨吸收剂。阳离子交换粒子还可包含金属离子,所述金属的磷酸盐难溶于水。有利地,该层确保去除已经从阳离子交换粒子和固定化的处理尿毒素的酶粒子的混合物层中释放出的任何不期望的阳离子。在另一实施方案中,本公开的吸附剂还可包含与有机化合物吸收剂粒子混合的阴离子交换粒子层。当在透析设备中使用时,混合物两层的存在减小了吸附剂的总体尺寸和高度,促进了吸附制备并降低了由吸附剂引起的总压降。有利地,这提高了吸附剂的可携带性和使用舒适性,而相反影响吸附剂去除代谢废物产品的效能。
根据第二个方面,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含平均粒径为10微米至1000微米的阳离子交换粒子层。在一个实施方案中,阳离子交换粒子为氨吸收剂。阳离子交换粒子还可包含金属离子,所述金属的磷酸盐难溶于水。在一个实施方案中,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含共价固定化的处理尿毒素的酶粒子,所述粒子的平均粒径为10微米至1000微米。吸附剂还可包含氨吸收粒子,例如包含质子化和/或钠抗衡离子形式的无定形的、不溶于水的金属磷酸盐的阳离子交换粒子,所述阳离子交换粒子的平均粒径为10微米至1000微米。吸附剂还可包含阴离子交换粒子,所述阴离子交换粒子包含其氢氧化物、碳酸盐、醋酸盐和/或乳酸盐抗衡离子形式的无定形和部分水合的、不溶于水的金属氧化物,所述阴离子交换粒子的平均粒径为10微米至1000微米。吸附剂还可包含平均粒径为10微米至1000微米的有机化合物吸收剂粒子。本发明人已经发现该处理尿毒素的酶粒子、阳离子交换粒子、阴离子交换粒子和有机化合物吸收剂粒子的特定粒径范围的使用显著提高了代谢废物产品去除的功效,同时使各个吸附剂材料具有有利的低流阻和最小溶解性。有利地,已经通过吸附剂的透析液可以基本上不含任何不期望的离子和代谢废物产品。
根据第三个方面,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含:
固定化的处理尿毒素的酶粒子的第一层;
阳离子交换粒子的第二层,所述阳离子交换粒子的平均粒径为10微米至1000微米;以及
第三层和第四层,所述层中的至少一层包含阴离子交换粒子,同时另一层包含有机化合物吸收剂粒子。在一个实施方案中,阳离子交换粒子为氨吸收剂。阳离子交换粒子还可包含金属离子,所述金属的磷酸盐难溶于水。
在一个实施方案中,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含:
有机化合物吸收粒子或有机化合物吸收垫的第一层;
固定化的处理尿毒素的酶粒子的第二层;
阳离子交换粒子的第三层,所述阳离子交换粒子包含质子化和/或钠抗衡离子形式的无定形的、不溶于水的金属磷酸盐,所述阳离子交换粒子的平均粒径为10微米至1000微米;以及
第四层和第五层,所述层中的至少一层包含其氢氧化物、碳酸盐、醋酸盐和/或乳酸盐抗衡离子形式的无定形和部分水合的、不溶于水的金属氧化物的阴离子交换粒子,所述阴离子交换粒子的平均粒径为10微米至1000微米,同时另一层包含平均粒径为10微米至1000微米的有机化合物吸收剂粒子。
在另一实施方案中,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含:
固定化的处理尿毒素的酶粒子的第一层;
阳离子交换粒子的第二层,所述阳离子交换粒子包含金属离子,所述金属的磷酸盐难溶于水,所述阳离子交换粒子的平均粒径为10微米至1000微米;
阴离子交换粒子的第三层;以及
有机化合物吸收剂粒子的第四层。
在另一实施方案中,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含:
有机化合物吸收剂粒子或有机化合物吸收剂垫的第一层;
固定化的处理尿毒素的酶粒子的第二层;
阳离子交换粒子的第三层;所述阳离子交换粒子包含质子化和/或钠抗衡离子形式的无定形的、不溶于水的金属磷酸盐,所述阳离子交换粒子的平均粒径为10微米至1000微米;
阴离子交换粒子的第四层;以及
有机化合物吸收剂粒子的第五层。
在另一实施方案中,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含:
有机化合物吸收粒子或有机化合物吸收垫的第一层;
固定化的处理尿毒素的酶粒子与阳离子交换粒子混合的第二层;
阳离子交换粒子与阴离子交换粒子混合的第三层;以及
有机化合物吸收剂粒子的第四层。
在另一实施方案中,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含:
有机化合物吸收粒子或有机化合物吸收垫的第一层;
固定化的处理尿毒素的酶粒子与阳离子交换粒子和阴离子交换粒子混合的第二层;
有机化合物吸收剂粒子的第三层。
在另一实施方案中,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含:
有机化合物吸收粒子的第一层;
固定化的处理尿毒素的酶粒子与阳离子交换粒子和阴离子交换粒子混合的第二层;
在另一实施方案中,本发明提供了用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含:
与阳离子交换粒子、阴离子交换粒子和有机化合物吸收粒子混合的固定化的处理尿毒素的酶粒子。
定义
本发明使用的下列词语和术语应该具有指定的含义:
本发明使用的术语“吸附剂”广义上是指一类物质吗,其特征在于它们吸收期望的受关注的物质的能力。
本发明使用的术语“无毒的”是指当在人体中存在时,产生较少甚至不产生不利反应的物质。
在该说明书的上下文中,术语“污染物”是指在透析液内通常对人健康有害并且其在透析液脱毒过程中期望被去除的任何组分,通常为有毒组分。典型的污染物包括但不限于铵、磷酸盐、尿素、肌酐和尿酸。
本发明使用的术语“阳离子交换粒子”是指当通常通过将带正电物种的溶液经过粒子表面来使粒子与这样的物种接触时,能够捕获或固定阳离子或者带正电的物种的粒子。
本发明使用的术语“阴离子交换粒子”是指通常通过将带负电物种的溶液经过粒子表面来使粒子与这样的物种接触时,能够捕获或固定阴离子或者带负电的物种的粒子。
本发明使用的术语“生物相容性”是指对人或者动物身体不会产生不利的生物反应的物质的性质。
术语“粒径”是指粒子的直径或者等量直径。术语“平均粒径”是指尽管一些粒子高于具体尺寸并且一些粒子低于具体尺寸,但是大部分粒子接近具体粒径。粒子分布的峰值具有具体尺寸。因此,例如,如果平均粒径为50微米,将存在一些大于50微米的粒子并存在一些小于50微米的粒子,但是大部分粒子,优选80%,更优选90%,在尺寸上将接近50微米,并且粒子分布的峰值将为50微米。
本发明使用的术语“再生”是指通过吸收***毒素来使透析液解毒的作用。
本发明使用的术语“复原”是指将再生的透析液转化为基本上与在透析之前的新鲜腹膜透析液相同状态和化学组成的作用。
词语“基本上”不排除“完全地”,例如“基本上不含”Y的组合物可以是完全没有Y。在必要的情况下,可以从本发明的定义中省略词语“基本上”。
除非另外具体说明,术语“包含(comprising)”和“包含(comprise)”以及其语法变型是指表示“开放式(open)”或“包含在内(inclusive)”的表达方式使它们包含列举的成分但还允许包含另外的未列举的成分。
如本发明使用的,在配方组分的浓度的上下文中,术语“约”通常是指指定值的+/-5%,更通常是指指定值的+/-4%,更通常是指指定值的+/-3%,更通常是指指定值的+/-2%,甚至更通常是指指定值的+/-1%以及甚至更通常是指指定值的+/-0.5%。
所述的整篇公开中,可以范围的方式公开某些实施方案。应当理解,以范围方式的描述仅仅为了方便和简洁,而不应该理解为作为对本公开范围范围的不可改变的限制。因此,范围的描述应该认为是在所述范围内含有具体公开的所有可能的子范围以及单独的数值。例如,诸如从1至6的范围描述应该认为是在所述范围内含有诸如从1至3、从1至4、从1至5、从2至4、从2至6、从3至6等的具体公开的子范围以及例如1、2、3、4、5和6的单独数值。该应用不考虑范围的宽度。
实施方案的详细公开
现在,将公开用于透析设备的吸附剂的示例性的、非限制性的实施方案。所述吸附剂能够从与所述吸附剂接触的流体中去除诸如尿素的代谢废物。
在一个实施方案中,吸附剂包含固定化的处理尿毒素的酶粒子与阳离子交换粒子混合的第一层;阳离子交换粒子的第二层;以及阴离子交换粒子与有机化合物吸收剂粒子混合的第三层。在一个实施方案中,阳离子交换粒子为氨吸收剂。阳离子交换粒子还可包含金属离子,所述金属的磷酸盐难溶于水。在一个实施方案中,吸附剂包含结合在第一层和第三层之间的第二层,其中在使用中,透析流体通过所述第二层从所述第一层流向所述第三层。在吸附剂中还可包含另外的有机化合物吸收剂层。
在另一实施方案中,吸附剂包含固定化的处理尿毒素的酶粒子的第一层;阳离子交换粒子的第二层,所述阳离子交换粒子包含金属离子,所述金属的磷酸盐难溶于水;第三层和第四层,其中所述第三层和第四层分别为阴离子交换粒子层和有机化合物吸收剂粒子层,或者反之亦然。在吸附剂中还可包含另外的有机化合物吸收剂层。
在一个实施方案中,吸附剂包含与第二层结合的第一层,与第三层结合的第二层以及与第四层结合的第三层,其中在使用中,透析流体从所述第一层流向所述第二层,从所述第二层流向所述第三层,以及从所述第三层流向所述第四层。在一个实施方案中,将第二层布置在所述第一层和所述第三层之间,并将所述第三层布置在所述第二层和所述第四层之间。
在一个实施方案中,吸附剂包含有机化合物吸收剂粒子或垫的第一层,紧接着为与诸如阳离子交换粒子的氨吸收粒子混合的固定化的处理尿毒素的酶粒子第二层,所述阳离子交换粒子包含质子化和/或钠抗衡离子形式的无定形的、不溶于水的金属磷酸盐;氨吸收粒子的第三层,所述氨吸收粒子例如包含质子化和/或钠抗衡离子形式的无定形的、不溶于水的金属磷酸盐的阳离子交换粒子;以及阴离子交换粒子与有机化合物吸收剂粒子混合的第四层,所述阴离子交换粒子包含其氢氧化物、碳酸盐、醋酸盐和/或乳酸盐抗衡离子形式的无定形和部分水合的、不溶于水的金属氧化物。
在一个实施方案中,吸附剂包含结合在第一层和第三层之间的第二层,以及结合在第二层和第四层之间的第三层,其中在使用中,透析流体通过所述第二层和第三层从所述第一层流向所述第四层。
在另一实施方案中,吸附剂包含有机分子吸收剂粒子或垫的第一层,固定化的处理尿毒素的酶粒子的第二层;阳离子交换粒子的第三层,所述阳离子交换粒子包含质子化和/或钠抗衡离子形式的无定形的、不溶于水的金属磷酸盐;第四层和第五层,其中所述第四层和第五层分别为阴离子交换粒子层和有机化合物吸收剂粒子层,或者反之亦然,所述阴离子交换粒子包含其氢氧化物、碳酸盐、醋酸盐和/或乳酸盐抗衡离子形式的无定形和部分水合的、不溶于水的金属氧化物。
在一个实施方案中,吸附剂包含与第二层结合的第一层,与第三层结合的第二层,与第四层结合的第三层以及与第五层结合的第四层,其中在使用中,透析流体从所述第一层流向所述第二层,从所述第二层流向所述第三层,从所述第三层流向所述第四层以及从所述第四层流向所述第五层。在一个实施方案中,将第二层布置在所述第一层和所述第三层之间,将所述第三层布置在所述第二层和所述第四层之间并将所述第四层布置在所述第三层和所述第五层之间。
处理尿毒素的酶粒子能够将尿素转化为碳酸铵。在一个实施方案中,处理尿毒素的酶为脲酶、尿酸酶和肌酐酶的至少一种。在优选实施方案中,处理尿毒素的酶为脲酶。在一个实施方案中,脲酶可以由任何能将尿素转化为能够被吸附剂吸收的产物的物质所代替。优选地,该物质能将尿素转化为碳酸铵。
在一个实施方案中,金属的磷酸盐难溶于水的金属离子为选自钛、锆、铪及其组合的金属离子。在一个实施方案中,金属的磷酸盐难溶于水的金属离子为锆。
在一个实施方案中,阳离子交换剂粒子包含质子化和/或钠抗衡离子形式的无定形的、不溶于水的金属磷酸盐,其中所述金属可以选自钛、锆、铪及其组合。在一个实施方案中,所述金属为锆。
应当理解的是难溶于水的磷酸盐为水中溶解度不高于10mg/l的磷酸盐。优选地,阳离子交换粒子为磷酸锆粒子。
阴离子交换粒子可以包含其氢氧化物、碳酸盐、醋酸盐和/或乳酸盐抗衡离子形式的无定形和部分水合的、不溶于水的金属氧化物,其中所述金属可以选自钛、锆、铪及其组合。在一个实施方案中,所述金属为锆。
阴离子交换粒子可以为氧化锆粒子。优选地,阴离子交换粒子为水合氧化锆粒子。
有机化合物吸收剂可以选自活性炭、分子筛、沸石类和硅藻土。有机化合物吸收剂粒子可以是活性炭粒子。在一个实施方案中,在第一层中的有机化合物吸收剂为活性炭过滤垫。在另一实施方案中,有机化合物吸收剂包含活性炭粒子。
脲酶可以为固定化脲酶。可以将脲酶固定在任何已知的支撑材料上,其能够为脲酶粒子提供固定。在一个实施方案中,支撑材料为生物相容性基质。生物相容性物质可以是基于碳水化合物的聚合物、有机聚合物、聚酰胺、聚酯或者无机聚合物质。生物相容性基质可以是由一种物质制成的均相基质或者由至少两种物质制成的复合基质。生物相容性基质可以是纤维素、Eupergit、二氧化硅(例如,硅胶)、磷酸锆、氧化锆、尼龙、聚己酸内酯和壳聚糖中的至少一种。
在一个实施方案中,通过固定技术来进行在生物相容性基质上脲酶的固定,所述固定技术选自戊二醛活化、采用环氧基团的活化、环氧氯丙烷活化、溴乙酸乙酯活化、溴化氰活化、硫醇活化和N-羟基琥珀酰亚胺与二酰亚胺酰胺偶联。所用的固定技术还包括使用基于硅烷的连接剂,例如(3-氨基丙基)三乙氧基硅烷、(3-缩水甘油丙氧基)三甲氧基硅烷或(3-巯丙基)三甲氧基硅烷。使用诸如葡聚糖或聚乙二醇的反应性和/或稳定化层,以及使用诸如乙二胺、1,6-二氨基己烷、硫代甘油、巯基乙醇和海藻糖的合适连接剂分子和稳定剂分子可以将生物相容性基质的表面进一步功能化。能够以纯化形式或以Jack Beans或其它合适脲酶来源的粗提物形式来使用脲酶。
在一个实施方案中,脲酶粒子的平均粒径为约10微米至约1000微米、约100微米至约900微米、约200微米至约900微米、约300微米至约800微米、约400微米至约700微米、500微米至约600微米、约25微米至约250微米、约25微米至约100微米、约250微米至约500微米、约250微米至约1000微米、约125微米至约200微米、约150微米至约200微米、约100微米至约175微米和约100微米至约150微米。
在一个实施方案中,将1000单位至10000单位的脲酶固定在所述生物相容性基质上。固定化的脲酶和基质的总重量为约0.5g至约30g。
在一个实施方案中,可以由任何能够将尿素转化为无毒化合物的物质来代替脲酶。优选地,所述物质能够将尿素转化为碳酸铵。
磷酸锆粒子的平均粒径可为约10微米至约1000微米、约100微米至约900微米、约200微米至约900微米、约300微米至约800微米、约400微米至约700、500微米至约600微米、约25微米至约200微米、或约25微米至约150微米、或约25微米至约80微米、或约25微米至约50微米、或约50微米至约100微米、或约125微米至约200微米、或约150微米至约200微米、或约100微米至约175微米、或约100微米至约150微米、或约150微米至约500微米、或约250微米至约1000微米。
可以将磷酸锆粒子固定在任何已知的支撑材料上,该支撑材料能够为磷酸锆粒子提供固定。在一个实施方案中,支撑材料为生物相容性基质。在一个实施方案中,磷酸锆粒子的固定为将粒子物理压缩成预定的体积。在一个实施方案中,通过烧结磷酸锆或者磷酸锆与合适陶瓷材料的混合物来实现磷酸锆粒子的固定。生物相容性基质可以是由一种物质制成的均相基质或者由至少两种物质制成的复合基质。生物相容性材料可以是基于碳水化合物的聚合物、有机聚合物、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸酯、聚醚、聚烯烃或者无机聚合物或陶瓷物质。生物相容性基质可以是纤维素、Eupergit、二氧化硅、尼龙、聚己酸内酯和壳聚糖中的至少一种。
在一个实施方案中,可以由任何能够吸收铵离子和其它阳离子的粒子代替磷酸锆粒子。优选地,该粒子能够吸收阳离子,所述阳离子选自铵、钙、镁、钠和钾的离子。氨吸收剂粒子还释放诸如钠和氢的离子来交换所吸收的铵离子和其它阳离子。在一个实施方案中,氨吸收剂还作为缓冲剂以建立用于脲酶反应的恒定pH。
氧化锆粒子的平均粒径可为约10微米至约1000微米、约100微米至约900微米、约200微米至约900微米、约300微米至约800微米、约400微米至约700微米、500微米至约600微米、约10微米至约200微米、或约10微米至约100微米、或约10微米至约30微米、或约10微米至约20微米、或约20微米至约50微米、或约25微米至约50微米、或约30微米至约50微米、或约40微米至约150微米、或约80微米至约120微米、或约160微米至约180微米、或约25微米至约250微米、或约250微米至约500微米、或约250微米至约1000微米。
可以将氧化锆粒子固定在任何已知的支撑材料上,该支撑材料能够为氧化锆粒子提供固定。在一个实施方案中,磷酸锆粒子的固定为将粒子物理压缩成预定的体积。在一个实施方案中,通过烧结氧化锆或者氧化锆与合适陶瓷材料的混合物来实现氧化锆粒子的固定。在一个实施方案中,支撑材料为生物相容性基质。生物相容性材料可以是基于碳水化合物的聚合物、有机聚合物、聚酰胺、聚酯、聚丙烯酸酯、聚醚、聚烯烃或无机聚合物或陶瓷物质。生物相容性基质可以是纤维素、Eupergit、二氧化硅、尼龙、聚己酸内酯和壳聚糖中的至少一种。
在一个实施方案中,可以由任何能够吸收磷酸盐离子和其它阴离子的粒子代替氧化锆粒子。优选地,该粒子能够吸收阴离子,所述阴离子选自磷酸盐离子、氟离子、硝酸盐离子和硫酸盐离子。氧化锆粒子还可以释放离子例如醋酸盐、乳酸盐、碳酸氢盐和氢氧化物来交换所吸收的阴离子。在一个实施方案中,氧化锆粒子还是用于铁、铝和选自砷、铋、镉、钴、铜、铅、汞、镍、钯和银的重金属的良好粘结剂。
活性炭粒子的平均粒径可为约10微米至约1000微米、约10微米至约250微米、约20微米至约200微米、约25微米至约150微米、约50微米至约100微米、约25微米至约250微米、或约100微米至约200微米、或约100微米至约150微米、或约150微米至约300微米、或约200微米至约300微米、或约400微米至约900微米、或约500微米至约800微米、或约600微米至约700微米、或约250微米至约500微米、或约250微米至约1000微米。
在一个实施方案中,可以由能够吸收有机化合物的任何粒子代替活性炭粒子。优选地,该粒子能吸收选自肌酸酐、尿酸和其它小型和中型有机分子的有机化合物和/或有机代谢物,而不用释放任何物质作为交换。为了节约空间,还可以将活性炭粒子物理压缩成预定的体积。在一个实施方案中,将活性炭粒子物理压缩变成活性炭过滤垫。
在一个实施方案中,将吸附剂安置在至少一个盒中。可以配置吸附剂盒从而使其容易从透析设备中去除。吸附剂盒还可以是紧凑的并且由耐用和耐磨的材料制成。所述盒可以由弹性、化学和生物惰性材料制成。所述盒还能够承受透析设备的流动***内的压力而***漏。所述盒可以由能够承受灭菌条件例如热灭菌、环氧乙烷灭菌以及使用电离辐射灭菌的材料制成。在一个实施方案中,吸附剂盒由聚碳酸酯制成。吸附剂盒还可以由聚丙烯或聚乙烯制成。在一个实施方案中,还可以将滤垫和滤纸设置在吸附剂盒的入口和出口和/或在吸附剂内的个别层之间以滤除来自于吸附剂层的任何粒子。
附图简述
附图例示了公开的实施方案且起到说明公开的实施方案的原理的作用。然而,应当理解设计附图仅用于说明的目的而不是作为限制本发明的说明。
图1a示出了用于透析设备的吸附剂的一个实施方案的布置图。
图1b-1g示出了用于透析设备的吸附剂的其它不同实施方案的布置图。
图2a为吸附剂盒的CAD等角图以及图2b为图2a吸附剂盒的截面图。
图2c为吸附剂盒的另一实施方案的CAD截面图,所述吸附剂盒具有分区以划分吸附剂的不同层。
图3示出了用作生物相容性基质的聚己酸内酯(PCL)支架,所述生物相容性基质用于如本文公开的脲酶的固定。
图4示出了用作生物相容性基质的聚己酸内酯(PCL)支架,所述生物相容性基质用于如本文公开的磷酸锆的固定。
详细描述
参见图1a,其示出了在所公开透析设备中使用的吸附剂(100)的一个实施方案。吸附剂(100)的第一层(1a-1)包含活性炭垫(1)。
将吸附剂(100)的第二层(1a-2)邻近第一层(1a-1)连续排列并且包含固定化脲酶(2)和磷酸锆粒子(3)的混合物。将得自Jack Bean、粗制Jack Bean粉末或其它来源(例如细菌的、重组的、耐热的脲酶突变体等)的精制脲酶共价固定。所使用的固体支撑材料或基质为纤维素。固定化脲酶(2)为粒子形式,其粒径为25微米至200微米。所使用的固定化脲酶粒子的总重量为0.5克至30克。得自***合众国新泽西州MEI的磷酸锆粒子(3)的尺寸为25微米至250微米。磷酸锆粒子(3)的总重量为约100克至1000克。
将吸附剂(100)的第三层(1a-3)邻近第二层(1a-2)连续排列。第三层(1a-3)包含尺寸为25微米至250微米的磷酸锆粒子(3)。磷酸锆粒子(3)的总重量为约100克至1000克。
将吸附剂(100)的第四层(1a-4)邻近第三层(1a-3)连续排列。第四层(1a-4)包含水合氧化锆粒子(4)和活性炭粒子(5)的混合物。得自***合众国新泽西州MEI的氧化锆粒子(4)的尺寸为10微米至250微米。氧化锆粒子(4)的总重量为约10克至100克。得自***合众国宾夕法尼亚匹兹堡卡尔冈炭素公司的活性炭粒子(5)的尺寸为50微米至300微米。活性炭粒子(5)的总重量为约20克至200克。
当使用时,将吸附剂(100)布置在透析设备中使得透析液流的方向如箭头所示从第一层(1a-1)流向第四层(1a-4)。当透析液流入第一层(1a-1)时,活性炭垫(1a-1)去除诸如氧化剂和/或重金属的酶抑制物质,从而维持了处理尿毒素的酶的活性和稳定性。而且,该层还去除了有毒有机化合物,例如来自失效透析液的尿毒素。
当透析液流入第二层(1a-2)时,固定化脲酶(2)和磷酸锆粒子(3)的混合物去除了来自透析液的尿素和铵离子。此外,由于磷酸锆粒子(3)不仅是交换离子而且担当缓冲剂,因此使脲酶(2)周围的pH条件维持稳定,由此保护了脲酶的活性并延长了它的寿命。当透析液通过第二层(1a-2)并进入中间第三层(1a-3)时,在该层中存在的磷酸锆粒子(3)定量去除在第二层(1a-2)中形成的所有铵离子。之后,透析液流入第四层(1a-4)。水合氧化锆粒子(4)和活性炭粒子(5)的混合物去除由患者产生的或者由在第二层(1a-2)和/或第三层(1a-3)中的磷酸锆粒子(3)浸提的磷酸盐离子。该混合物还能去除透析液中存在的肌酸酐、尿酸和其它尿毒素。在吸附剂(100)中不同层的组合提高了毒素去除的总效能并降低了吸附剂(100)的总体规模。
现在参见图1b,其示出了所使用吸附剂(102)的第二个实施方案。以下层所使用的固定化脲酶(2)、磷酸锆粒子(3)、水合氧化锆粒子(4)、活性炭粒子(5)和各个基质与上述图1a的那些描述相同。
吸附剂(102)的第一层(1b-1)包含固定化脲酶(2)。所使用的脲酶(2)为粒子的形式,其粒径为25微米至200微米的。脲酶粒子的总重量为0.5克至30克。
将吸附剂(102)的第二层(1b-2)邻近第一层(1b-1)连续排列。第二层(1b-2)包含尺寸为25微米至250微米的磷酸锆粒子(3)。磷酸锆粒子(3)的总重量为约100克至1000克。
将吸附剂(102)的第三层(1b-3)邻近第二层(1b-2)连续排列。第三层(1b-3)包含尺寸为10微米至250微米的水合氧化锆粒子(4)。氧化锆粒子(4)的总重量为约10克至100克。
将吸附剂(102)的第四层(1b-4)邻近第三层(1b-3)连续排列。第四层(1b-4)包含尺寸为25微米至300微米的活性炭粒子(5)。活性炭粒子(5)的总重量为约20克至200克。
当使用时,将吸附剂(102)布置在透析设备中使得透析液流的方向如箭头所示从第一层(1b-1)流向第四层(1b-4)。
当透析液进入第一层(1b-1)时,固定化脲酶(2)将在透析液中存在的尿素分解为碳酸铵,因此使铵和碳酸氢盐离子释放进入透析液。当透析液流入第二层(1b-2)时,磷酸锆粒子(3)能够吸收铵阳离子,所述铵阳离子来自于由第一层(1b-1)分解的尿素。磷酸锆粒子(3)作为阳离子交换剂来吸收其它阳离子例如钙、钾和镁,释放钠和氢作为交换。由于所使用的磷酸锆粒子(3)的尺寸为25微米至250微米,因此使不期望阳离子的吸收和吸附剂的抗流变性处于最佳范围。这确保了从磷酸锆粒子(3)层流出的透析液基本上不含任何不期望的阳离子。然后,使透析液流入第三层(1b-3)并且水合氧化锆粒子(4)去除了由患者产生的或者由在第二(1b-2)中的磷酸锆粒子(3)浸提的磷酸盐离子。概括地说,水合氧化锆粒子(4)通过与诸如磷酸盐和氟离子的阴离子结合并释放醋酸盐和氢氧化物离子作为交换来充当阴离子交换剂。此外,水合氧化锆粒子(4)还是铁、铝和重金属的良好结合剂。透析液在通过水合氧化锆粒子(4)层之后,进入第四层(1b-4),并且驻存在第四层(1b-4)的活性炭(5)吸收来自透析液的有机代谢物例如肌酸酐、尿酸和其它小型或中型有机分子,而不用释放任何物质作为交换。
现在参见图1c,其示出了所使用吸附剂(104)的另一实施方案。以下层所使用的活性炭粒子(5)、固定化脲酶粒子(2)、磷酸锆粒子(3)、水合氧化锆粒子(4)和各个基质与上述图1a的那些描述相同。
第一层(1c-1)包含尺寸为25微米至300微米的活性炭粒子(5)。活性炭粒子(5)的总重量为约20克至200克。
吸附剂(104)的第二层(1c-2)包含固定化脲酶并将其邻近第一层(1c-1)连续排列。固定化脲酶(2)为粒子的形式,其粒径为25微米至200微米。脲酶粒子的总重量为5克至30克。
将吸附剂(104)的第三层(1c-3)邻近第二层(1c-2)连续排列。第三层(1c-3)包含尺寸为25微米至250微米的磷酸锆粒子(3)。磷酸锆粒子(3)的总重量为约100克至1000克。
将吸附剂(104)的第四层(1c-4)邻近第三层(1c-3)连续排列。第四层(1c-4)包含水合氧化锆粒子(4)。水合氧化锆粒子(4)的尺寸为10微米至250微米。水合氧化锆粒子(4)的总重量为约10克至100克。
将吸附剂(104)的第五层(1c-5)邻近第四层(1c-4)连续排列。当存在时,第五层(1c-5)包含活性炭(5)。活性炭粒子(5)的尺寸为25微米至300微米。活性炭粒子(5)的总重量为约20克至200克。
当使用时,将吸附剂(104)布置在透析设备中以使透析液流的方向如箭头所示从第一层(1c-1)流向第四层(1c-4)。当透析液流入第一层(1c-1)时,与上述(图1a)的活性炭垫相同,该层能够去除酶抑制物质和有毒有机化合物,包括尿毒素。
当透析液流入第二层(1c-2)时,固定化脲酶(2)将尿素分解为铵离子和碳酸盐/碳酸氢盐离子。当透析液通过第二层(1c-2)并进入第三层(1c-3)时,磷酸锆粒子(3)去除来自透析液的铵离子。当透析液向前移动并进入第四层(1c-4)时,水合氧化锆粒子(4)去除由患者产生的或者由在第三层(1c-3)中的磷酸锆粒子(3)浸提的磷酸盐离子。当透析液向前移动并离开第四层(1c-4)时,它可以进入活性炭粒子(5)的第五层(1c-5)。当存在时,该第五层(1c-5)去除透析液中存在的肌酸酐、尿酸和其它尿毒素。
现在参见图1d,其示出了所使用吸附剂(106)的另一实施方案。以下层使用的活性炭垫(1)、固定化脲酶(2)、磷酸锆粒子(3)、水合氧化锆粒子(4)、活性炭粒子(5)和各个基质与上述图1a的那些描述相同。
与图1a描述中所具体描述的最初两层(1b-1和1b-2)的那些描述相同,将吸附剂(106)第一层(1d-1)中的活性炭垫(1)、第二层(1d-2)中的固定化脲酶粒子(2)和磷酸锆粒子(3)连续排列。
将吸附剂(106)的第三层(1d-3)邻近第二层(1d-2)连续排列。第三层(1d-3)包含磷酸锆粒子(3)和水合氧化锆粒子(4)的混合物。磷酸锆粒子(3)的总重量为约100克至1000克。水合氧化锆粒子(4)的总重量为约10克至100克。
将吸附剂(106)的第四层(1d-4)邻近第三层(1d-3)连续排列。第四层(1d-4)包含与所述图1b的(1b-4)相同的活性炭粒子(5)。活性炭粒子(5)的总重量为约20克至200克。
当使用时,将吸附剂(106)布置在透析设备中使得透析液流的方向如箭头所示从第一层(1d-1)流向第四层(1d-4)。当透析液通过第一层(1d-1)时,与上述活性炭垫(图1a)的描述相同,该层去除了酶抑制物质和有毒有机化合物,包括尿毒素。当透析液进入第二层(1d-2)时,与在图1a部分中描述的那些相同,脲酶粒子(2)和磷酸锆粒子(3)的混合物以相同的方式去除尿素、铵离子和其它阳离子,即钙、镁和钾。当透析液移动进入第三层(1d-3)时,磷酸锆粒子(3)和水合氧化锆粒子(4)的混合物去除了从第二层(1d-2)逸出的所述阳离子以及磷酸盐和其它不期望的阴离子。磷酸锆粒子(3)和水合氧化锆粒子(4)的空间邻近性可以促进漏出磷酸盐的再吸收。更有利地,将两种类型的离子交换剂混合在一个组合层中明显提高了作为缓冲剂的两种粒子的性能,从而在通过吸附剂使用的透析液中产生更恒定的pH条件。同时该混合物还降低了吸附剂(106)的尺寸而不会损害毒素去除能力。当透析液进入吸附剂(106)的最后层(1d-4)时,活性炭(5)进一步吸收失效透析液中的肌酸酐、尿酸和其它尿毒素。
现在参见图1e,其示出了所使用吸附剂(108)的另一实施方案。以下层使用的活性炭垫(1)、固定化脲酶(2)、磷酸锆粒子(3)、水合氧化锆粒子(4)、活性炭粒子(5)和各个基质与上述图1a的那些描述相同。
在第一层(1e-1)中的活性炭垫(1)与上述图1a的那些具体描述相同。
将吸附剂(108)的第二层(1e-2)邻近第一层(1e-1)连续排列。第二层(1e-2)包含固定化脲酶粒子(2)、磷酸锆粒子(3)和水合氧化锆粒子(4)的混合物。脲酶粒子(2)的总重量为0.5克至30克。磷酸锆粒子(3)的总重量为约100克至1000克。水合氧化锆粒子(4)的总重量为约10克至100克。将吸附剂(108)的第三层(1e-3)邻近第二层(1e-2)连续排列。第三层(1e-3)包含与所述图1b的(1b-4)相同的活性炭粒子(5)。活性炭粒子(5)的总重量为约20克至200克。
当使用时,将吸附剂(108)布置在透析设备中使得透析液流的方向如箭头所示从第一层(1e-1)流向第三层(1e-3)。与上述(图1a)中描述的相同,当透析液流入第一层(1e-1)时,该层去除了酶抑制物质和毒素。当透析液进入第二层(1e-2)时,脲酶粒子(2)、磷酸锆粒子(3)和水合氧化锆粒子(4)的混合物去除了尿素、诸如铵离子、钙、镁和钾的阳离子和诸如磷酸盐和氟离子的阴离子。有利地,将固定化脲酶和两种类型的离子交换剂混合在一个组合层中,通过促进即时毒素吸收和在穿过吸附剂使用的透析液中产生更恒定的pH条件显著提高了性能。同时该混合物还能降低吸附剂(108)的尺寸而不损害毒素去除能力。当透析液进入吸附剂(108)的最后层(1e-3)时,活性炭粒子(5)吸收透析液中存在的肌酸酐、尿酸和其它尿毒素。
现在参见图1f,其示出了所使用吸附剂(110)的另一实施方案。下述层所使用的固定化脲酶(2)、磷酸锆粒子(3)、水合氧化锆粒子(4)、活性炭粒子(5)和各个基质与上述图1a的那些描述相同。
活性炭粒子(5)的第一层与上述描述(图1c)相同。
将吸附剂(110)的第二层(1f-2)邻近第一层(1f-1)连续排列。第二层(1f-2)包含固定化脲酶粒子(2)、磷酸锆粒子(3)和水合氧化锆粒子(4)的混合物。脲酶粒子(2)的总重量为0.5克至30克。磷酸锆粒子(3)的总重量为约100克至1000克。水合氧化锆粒子(4)的总重量为约10克至100克。
当使用时,将吸附剂(110)布置在透析设备中使得透析液流的方向如箭头所示从第一层(1f-1)流向第二层(1f-2)。当透析液流入第一层(1f-1)时,与上述描述(图1c)相同,该层去除了透析液中存在的酶抑制物质以及肌酸酐、尿酸和其它尿毒素。当透析液进入第二层(1f-2)时,脲酶粒子(2)、磷酸锆粒子(3)和水合氧化锆粒子(4)的混合物以与上述描述(图1e)相同的方式去除尿素、诸如铵离子、钙、镁和钾的阳离子以及诸如磷酸盐和氟离子的阴离子。此处的优点与上述描述(图1e)的相同。
现在参见图1g,其示出了所使用吸附剂(112)的另一实施方案。下述层使用的活性炭粒子(5)、固定化脲酶(2)、磷酸锆粒子(3)、水合氧化锆粒子(4)和各个基质与上述图1a的那些描述相同。
吸附剂(112)含有均相填料(1g-1)。填料层(1g-1)为固定化脲酶粒子(2)、磷酸锆粒子(3)、水合氧化锆粒子(4)和活性炭粒子(5)的均相混合物。脲酶粒子(2)的总重量为0.5克至30克;磷酸锆粒子(3)的总重量为约100克至1000克;水合氧化锆粒子(4)的总重量为约10克至100克;活性炭粒子的总重量为20克至200克。
当使用时,将吸附剂(112)布置在透析设备中使得透析液流的方向如箭头所示从底部流向顶部。当透析液通过吸附剂(112)时,固定化脲酶(2)、磷酸锆粒子(3)、水合氧化锆粒子(4)和活性炭粒子(5)的混合物去除了尿素、诸如铵离子、钙、镁和钾的阳离子、诸如磷酸盐和氟离子的阴离子及酶抑制物质以及诸如肌酸酐、尿酸和其它尿毒素的小型至中型有机代谢物。该布置给予了作为缓冲剂的两种粒子改进的性能的益处,从而使在通过吸附剂使用的透析液中产生更恒定的pH条件。更有利地,将固定化脲酶、两种类型的离子交换剂和活性炭混合在一个组合层中,这给予了吸附剂(112)更紧凑的尺寸和充分毒素去除能力的优势。它还降低了由吸附剂产生的压降并且显著推进制备过程。它消除了具有不均匀吸附剂层的危险,其可能成为吸附剂层过早损耗的原因。
参见图2a和图2b,其示出了用于容纳上述吸附剂(102)的盒(18)。所述盒(18)由聚碳酸酯制成。所述盒(18)的顶部(20)和盒的底部(28)具有用于***透析设备的凸缘。将盒(18)的内部分成三个隔室。第一隔室(26)容纳有固定化脲酶(16)和磷酸锆粒子(14)的混合物。第一隔室的高度为27mm,长度为113mm及宽度为57mm。第二隔室(24)容纳磷酸锆粒子(14)。第二隔室的高度为27mm,长度为113mm和宽度为57mm。第三隔室(22)容纳活性炭粒子(10)和水合氧化锆粒子(12)的混合物。第三隔室的高度为13mm,长度为113mm和宽度为57mm。
现在参见图2c,其示出了盒18’的截面图,所述盒18’具有与上述盒18相同的若干技术特征,其由相同的标记数字表示但具有上标符号(’)。盒18’的底部(27)和顶部(21)不含有凸缘并减小了盒(18’)的总体外部尺寸。能够将盒(18’)***透析设备并且通过诸如螺母和螺拴的连接装置拴牢。盒(18’)还包含用于更好分隔吸附剂不同层的隔板(19)。
现在参见图3,其示出了用于上述脲酶固定的PCL支架或基底(30)。PCL支架(30)的直径为约7cm。
参见图4,其示出了包含40%磷酸锆的PCL支架(32)。PCL支架(32)的直径为约7cm。
通过将固定化脲酶(IU)和磷酸锆(ZP)
混合来提高脲酶活性和稳定性的证据
纯IU(表1)
3h | 5h | 10h | |
pH | 8.6 | 8.6 | 8.6 |
尿素去除 | 94% | 98% | 86% |
压降 | 20mmHg | 30mmHg | 120mmHg |
一层纯IU,一层纯ZP(表2)
3h | 5h | 10h | |
pH | 7.6 | 8.22 | 超压 |
尿素去除 | 99% | 99% | 超压 |
压降 | 70mmHg | 720mmHg | 超压 |
IU和ZP,一混合层(表3)
3h | 5h | 10h | |
pH | 7.6 | 8.5 | 8.5 |
尿素去除 | 100% | 99% | 98% |
压降 | 70mmHg | 70mmHg | 70mmHg |
从上述数据中能够得知,如表3所示当将IU和ZP混合在一层中时,通过长时间(10h),同时使通过吸附剂的压降维持相对稳定能够实现高水平的尿素去除。另一方面,如表1所示当单独使用IU时,尿素去除效率随着时间的推移而下降并且通过吸附剂的压降随着时间的推移而增加。如表2中所示当在不同层中使用IU和ZP时的情况下,虽然尿素去除效率能够维持在高水平下,但是通过吸附剂的压降随着时间的推移发生急剧增加,从而导致超压并损坏吸附剂和/或透析设备。
依赖粒径的磷酸锆吸收能力的研究
10g ZP(批次PP835A-Nov08),0.3L/h,12mmol/L NH4+(表4)
10g ZP(批次PP911C-Jan09),0.3L/h,12mmol/L NH4+(表5)
在研究中,显示磷酸锆粒子所引起的压降强烈依赖于磷酸锆的粒径。因此,当小于50微米尺寸的粒子层产生不可接受的高压降时,在吸附剂盒中使用的有利范围内的50微米至100微米的粒径已经产生明显较低的压降。在研究中,将粒径增加为100微米至150微米和150微米至200微米进一步降低了由粒子引起的压降。而且,研究中从以上数据中能够得知,对于50微米至100微米尺寸的粒子,磷酸锆的吸收能力是最高的。因此,氨吸收能力和压降之间的最佳状态为处于磷酸锆的粒径为50微米至100微米的情况下。
依赖粒径的水合氧化锆吸收能力的研究
(表6)2g HZO(批次ZrOH 304-AC-Mar09),0.3L/h,1.0mmol/L P
显示由水合氧化锆粒子引起的压降显著低于由磷酸锆粒子引起的压降,甚至在粒径小于50微米的情况下。这部分是由于对于盒功能性来说,需要较小量的水合氧化锆。因此,小于50微米(在10微米至50微米范围内>95%)尺寸的水合氧化锆粒子层产生在盒中使用的可接受的压降,同时相对于大于50微米尺寸粒子,该尺寸的粒子还显示出改善的磷酸盐吸收能力。因此,在吸附剂盒中使用的优选粒径为10微米至50微米。
依赖粒径的活性炭吸收能力的研究
在研究中,显示活性炭吸收肌酸酐的能力依赖于透析液的流速和炭的粒径。关键是,使用较小粒径具有较高吸收能力和增加压降的趋势。如以下表中实验结果所显示的,可接受压降和最大吸收之间的最佳状态为处于粒径为50微米至100微米的情况下。
系列1
来自Calgon的活性炭,第一批
条件:
包含135μmol/l肌酸酐的合成血液透析液,37℃
(表7)
系列2
来自Calgon的活性炭,第二批
条件:
包含135μmol/l肌酸酐的合成血液透析液,37℃
(表8)
系列3
来自Sorb的活性炭
条件:
包含110μmol/l肌酸酐的合成血液透析液,37℃
(表9)
吸附剂盒的布局和设计
设计本文公开的吸附剂盒来去除在失效的透析液中存在的尿素和其它废弃物,并且能够使透析液再生以用于其在透析中重复使用。这将减少在常规模式中所使用的透析液的量,所述透析液的量在4小时血液透析中为约120升或者在一周典型的腹膜透析中为70升至100升。在血液透析中,所述盒能够用来将通过血液透析器的透析液再生。能够将透析液再生进入透析液储存器中以用于透析中的复原和持续使用。在腹膜透析中,所述盒能够用来将从患者腹腔提取的透析液再生。然后,可以使再生的透析液为复原***所用从而使其再引入至患者的腔室。
根据大小和重量来设计吸附剂盒,使其当***透析设备(统称为可穿戴腹膜透析机器或WPDM)中时能够使用本文公开的运输工具进行穿戴。这能够使患者在进行他们的日常活动中更多移动并且更经济生产。包含所公开吸附剂的透析设备能够去除尿毒素24/7,并且与在市场中可购的任何其它现有的模式比较,其能够有效去除尿毒素。
从所进行的实验中观察到,本文公开的吸附剂能够吸收190毫摩尔的尿素(或者5.3克的尿素-N)。在WPDM中的富集模块期间,吸附剂盒也是无菌的、单独使用的组件,其可以单独使用或者与待合并的规定量葡萄糖组合使用。总之,优选的吸附剂布局、每一层中组分的量和功能显示在以下表中:
通常要素(表10)
体外试验
1.目的
体外试验的目的是在模拟其应用于患者血液透析液的再生条件下来证实吸附剂盒的功能。为此,由合成的失效血液透析液来代替患者失效的透析液,所述合成的失效血液透析液包含用于连续血液透析的期望浓度的尿毒素尿素、肌酸酐和磷酸盐。
2.盒的组成(表11)
3.体外试验条件
在37℃透析液温度和6.0L/h连续流速下进行试验。将损耗定义为在再生透析液的至少一种化学组分超出可接受范围情况下的点(参见以下3.2)。
下表显示,当失效透析液通过本文所公开吸附剂(表11)的一个实施方案时,通常失效血液透析液的组成、再生透析液组分的医学上可接受的范围和所吸收毒素的量。
3.1.合成的失效血液透析液的组成(表12)
3.2.用于再生透析液(后吸附剂盒)的可接受范围(表13):
4.试验结果
消耗:在总计32L的合成失效透析液已经通过吸附剂盒之后,在盒流出中的氨浓度大于1.4mmol/L(2.0mg/dL)。所有其它分析物仍然在可接受的界限内。
4.1.在消耗时所吸收毒素的总量(表14)
4.2.在消耗和压降时的pH、钠和碳酸氢盐余额(表15)
组分 | SI单元 | 可选单元 |
pH | 6.3-7.2 | |
Na | 250mmol总释放量 | 250mEq总释放量 |
HCO3 | 70mmol总释放量 | 70mEq总释放量 |
压降 | 140-170mmHg |
5.结论
在失效血液透析液的再生中所使用的吸附剂盒的性能满足或者超出上述3.2和3.3中所示的所有要求。其总能力为5.3g尿素-N、750mg肌酸酐和710mg磷酸盐-P。
应用
所公开的用于透析设备的吸附剂可以用于腹膜透析或者血液透析。有利地,当在透析设备中使用所公开的吸附剂时,该吸附剂能够去除蛋白结合毒素,该蛋白结合毒素采用若干已知透析设备通常不能被去除。
当在WPDM(可穿戴腹膜透析机器)中使用时,所公开吸附剂为紧凑的并可携带的吸附剂,其能够吸收患者产生的和在透析液中存在的所有尿素、磷酸盐、肌酸酐和其它尿毒素。有利地,配置所述吸附剂以实现紧凑而不必损害其从透析液中迅速和有效去除代谢废物的能力。在一个优选的实施方案中,即当固定化脲酶和磷酸锆粒子共存在吸附剂的一个层中时,由于磷酸锆粒子作为缓冲剂来抵消任何pH变化,因此能够为固定化脲酶建立最佳的工作环境。有利地,这增加了脲酶活性并延长了固定化脲酶的寿命。更有利地,由于该具体配置涉及在吸附剂层中一种或多种材料的组合,所以显著降低了吸附剂的总体尺寸。因此,改善了透析设备的可携带性,由此为患者提供了更大的移动能力。同时,磷酸锆粒子还担当阳离子交换剂并能够从透析液中去除不期望的阳离子。
在一个实施方案中,所提供磷酸锆粒子的平均粒径为25微米至100微米。有利地,本发明人已经发现该具体粒径范围增加了磷酸锆粒子的去除不期望阳离子能力的效能。
尽管已经使用合理的努力来描述本发明的等效的实施方案,但是在阅读前述公开内容之后对本领域的技术人员显而易见的是,在不违背本发明的实质和范围下可以对本发明进行各种其它的修饰和修改,并且旨在在权利要求范围内包含所有这样的修饰和修改。
Claims (20)
1.用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含与阳离子交换粒子混合的固定化的处理尿毒素的酶粒子的第一层。
2.如权利要求1所述的吸附剂,其还包含阳离子交换粒子的第二层。
3.如权利要求2所述的吸附剂,其还包含与有机化合物吸收剂粒子混合的阴离子交换粒子的第三层。
4.如权利要求3所述的吸附剂,其中所述第二层布置在所述第一层和所述第三层之间。
5.如权利要求1所述的吸附剂,其中所述处理尿毒素的酶粒子将尿素转化为碳酸铵。
6.如权利要求5所述的吸附剂,其中所述处理尿毒素的酶为脲酶。
7.如前述权利要求1或2中任一权利要求所述的吸附剂,其中所述阳离子交换粒子为磷酸锆粒子。
8.如权利要求3所述的吸附剂,其中所述阴离子交换粒子为氧化锆粒子。
9.如权利要求3所述的吸附剂,其中所述有机化合物吸收剂粒子为活性炭粒子。
10.如权利要求6所述的吸附剂,其中所述脲酶固定在纤维素、尼龙、聚己酸内酯和壳聚糖中的至少一种上。
11.如权利要求8所述的吸附剂,其中所述氧化锆为水合氧化锆。
12.如权利要求6所述的吸附剂,其中所述脲酶粒子的平均粒径为10微米至1000微米。
13.如权利要求7所述的吸附剂,其中所述磷酸锆粒子的平均粒径为10微米至1000微米。
14.如权利要求8所述的吸附剂,其中所述氧化锆粒子的粒径为10微米至1000微米。
15.如权利要求9所述的吸附剂,其中所述活性炭粒子的平均粒径为10微米至1000微米。
16.用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含阳离子交换粒子的层,所述阳离子交换粒子的平均粒径为25微米至100微米。
17.用于从透析液中去除代谢废物产品的吸附剂,所述吸附剂包含:
固定化的处理尿毒素的酶粒子的第一层;
阳离子交换粒子的第二层,所述阳离子交换粒子的平均粒径为10微米至1000微米;以及
第三层和第四层,所述层中的至少一层包含阴离子交换粒子,而另一层包含有机化合物吸收剂粒子。
18.如权利要求17所述的吸附剂,其中所述第二层布置在所述第一层和所述第三层之间,并且所述第三层布置在所述第二层和所述第四层之间。
19.如权利要求1、2、18或19中任一权利要求所述的吸附剂,其中所述阳离子交换粒子为氨吸收剂。
20.如权利要求1、2、18或19所述的吸附剂,其中所述阳离子交换粒子包含金属离子,所述金属的磷酸盐难溶于水。
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