CN102120781A - 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 - Google Patents
一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102120781A CN102120781A CN2011100630638A CN201110063063A CN102120781A CN 102120781 A CN102120781 A CN 102120781A CN 2011100630638 A CN2011100630638 A CN 2011100630638A CN 201110063063 A CN201110063063 A CN 201110063063A CN 102120781 A CN102120781 A CN 102120781A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chitosan
- amino acid
- drug
- oral
- histidine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种胰岛素口服纳米粒的制备及应用,主要由载体N-氨基酸壳聚糖和药物胰岛素组成,用于治疗糖尿病,具有较好的降血糖效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型可具体衍生物口服纳米粒及其制备方法,主要用于糖尿病患者的治疗,具有降血糖效果。
背景技术
不良的饮食***滑肌细胞增殖,使葡萄糖转化成动脉壁的脂质物质;在胰岛素注射部位由于胰岛素局部沉淀导致局部肥大以及脂肪沉淀;对胰岛素依赖;费用高昂;注射过程易导致感染等。口服胰岛素是最符合胰岛素生理分泌方式的给药途径,胰岛素直接由肠入肝,可避免周边高胰岛素效应的产生,且对维持正常的胰岛素敏感性很有意义。
目前口服胰岛素方面的研究主要集中在五个方面:吸收促进剂、酶抑制剂、聚合物黏膜吸附***、载体粒子给药***、结肠靶向定位制剂。
纳米粒属于载体粒子给药***,其作为药物载体具有许多优越性,具有缓释特性,能够延长药物作用时间,靶向输送药物,保证药物作用的前题下减少给药剂量,减轻或避免药物毒副作用,提高药物作用稳定性,利于药物储存,并能够建立一些新的给药途经。由于纳米微粒具有超小体积和较高的载药量,容易穿透血管而不引起血管内皮损伤,保护药物免受酶降解,局部药物聚集浓度高,从而能提高疗效。但大部分纳米材料都存在生物相容性和生物可降解性等问题。
壳聚糖是一种天然高分子碱性多糖,具有良好的生物相容性和生物降解性,被广泛用作药物载体材料。现还表明,由于壳聚糖纳米粒子具有更长的存储寿命以及相对较高的负载能力,因而有望替代脂质体成为多肽、蛋白、抗原、寡聚核苷酸和基因的控释载体(王春,扶雄,杨连生.一种新的蛋白释放载体——水溶性壳聚糖纳米粒子.科学通报.2007,52(1):35-40.)。由于壳聚糖纳米粒的疏水性,所制成的给药***易被网状内皮吞噬***所吞噬,研究发现,引入一定比例的亲水基团则不仅能够增加壳聚糖的溶解性而且还有利于复合物***到细胞膜上的脂质双分子层,大大提高了透膜能力。因此,对壳聚糖进行结构修饰来优化复合物的性质,克服其本身的缺陷,提高透膜转运能力,成了近年来的研究热点(YUN Y H,J I ANG H,CHANR,et al.Sustained release of PEG-g-chitosan complexed DNA from poly(lactide-co-glycolide)[J].J Biomater Sci Polymer Ed,2005,16(11):1 359-1378.)。
精氨酸和组氨酸修饰壳聚糖后不仅增加了壳聚糖的亲水性,而且精氨酸和组氨酸还是是一类穿膜肽的主要组成单元,精氨酸修饰壳聚糖后引入了胍基官能团,胍基与脂双分子层的磷脂可以形成氢键.氢键的形成以及胍基的强碱性(pKa~12.5)在控制细胞膜转运过程中起着非常重要的作用,但精氨酸详细的促渗机制目前还不清楚(朱敦皖,张海玲,柏金根,等.精氨酸修饰壳聚糖提高基因转染效率的研究.科学通报,2007,52:2199-2205)。组氨酸的咪唑环在正常生理条件时所带的正电荷与细胞膜相互作用,从而导致蛋白的结构发生变化,而且咪唑环具有从内含体逃逸的作用,进一步提高了壳聚糖衍生物的透膜能力(ViolaB.Morris,ChandraP.Sharma.Folate mediated histidine derivative of quaternised chitosanas a gene delivery vector[J].International Journal of Pharmaceutics.2010,389:177-185.)。
本发明即综合利用这些原理,将组氨酸、精氨酸修饰于壳聚糖上与胰岛素结合制备成纳米粒促进其吸收,此研究尚未见报道。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种用于降低血糖含量,治疗糖尿病的胰岛素口服纳米粒制剂及其制备方法。
本发明要解决的技术问题包括:可用作药物载体的N-氨基酸壳聚糖的制备方法。具体有如何将研制的N-氨基酸壳聚糖制备成适合药用的纳米粒,尤其是可促进胰岛素口服吸收的纳米粒型药物制剂。
为解决上述技术问题,本发明提供技术解决方案如下。
由下述通式表示的N-氨基酸壳聚糖:
其特征在于:该壳聚糖衍生物中壳聚糖的分子量是5000-500000,壳聚糖脱乙酰度大于80%,氨基酸取代度为3%~40%;其较好的氨基酸取代度为6%~30%。
前述N-氨基酸壳聚糖的制备方法,其特征在于用如下方法制备:
取壳聚糖加入醋酸水溶液中,室温搅拌,依次加入氨基酸、NHS和EDC,反应42~50小时后,生成N-氨基酸壳聚糖。
所述的制备方法,其较好的技术特征在于:
取壳聚糖加入醋酸水溶液中,室温搅拌,依次加入氨基酸、NHS和EDC,反应45~48小时后,生成N-氨基酸壳聚糖。
所述的N-氨基酸壳聚糖,其用途在于壳聚糖衍生物能够携带并促进口服难吸收药物的胃肠道吸收。
所述的N-氨基酸壳聚糖的用途,其特征在于是一种含有如权利要求1~4所述的N-氨基酸壳聚糖的药物组合物。
所述的药物组合物,其特征在于是含有治疗有效量的口服难吸收药物和N-氨基酸壳聚糖。
所述的药物组合物,其特征在于N-氨基酸壳聚糖与药物的投量比为2∶1。
所述的含有口服难吸收药物和N-氨基酸壳聚糖药物组合物的制备方法,其特征在于:将口服难吸收药物用药学上可接受溶剂溶解后,与权利要求1~3之一所述N-氨基酸壳聚糖混合后,经搅拌,制得含有治疗有效量药物的粒径为50~250nm的纳米粒。
所述的口服难吸收药物,其特征在于是口服难吸收或不能吸收的药物,特别优选胰岛素。
N-氨基酸壳聚糖的合成路线图解:
具体实施方式
实施例1N-精氨酸壳聚糖的制备
取壳聚糖(Mw 5000、10000、100000、200000、400000)1g加入100ml 1%醋酸水溶液中,室温搅拌,依次加入一定量的精氨酸(2.92g)、NHS(1.94g)和EDC(7.8g),用醋酸调pH至5.5,反应48小时后,透析袋(MWCO 3500)透析,过滤,冷冻干燥,干燥后得乳白色絮状物0.86g,即N-精氨酸壳聚糖。
FTIR:1620,1129cm-1(精氨酸)
元素分析测得脱乙酰度为88%,精氨酸取代度为11%。
实施例2包含胰岛素的N-精氨酸壳聚糖纳米粒的制备及粒径测定
取N-精氨酸壳聚糖10mg,溶于5mL水,用0.1M HCl调其pH至5.5。称胰岛素5mg,溶于5mL的0.01M HCl,用0.1M NaOH调其pH至8.0。取N-精氨酸壳聚糖水溶液和胰岛素溶液各2mL,混合,室温搅拌20min,产物溶液有蓝色乳光,用Zetasizer 3000HS粒径仪(Malvern Instruments,Malvern,UK)测定纳米粒粒径为120~200nm。
实施例3N-精氨酸壳聚糖促胰岛素胃肠道吸收的实验
将15只Wistar大鼠称体重后,按70mg·kg-1的剂量称取STZ(链脲佐菌素),用0.7ml柠檬酸缓冲液(0.1mol·L-1,pH4.4)溶解,立即腹腔注射到大鼠体内。饲养3d后,测血糖,血糖值高于16.67mmol·L-1的大鼠可继续实验。实验动物被随机分成3组,给药前禁食12h,不禁水。第一组为胰岛素对照组,给予灌胃胰岛素溶液(30IU/kg);第二组为N-精氨酸壳聚糖组(精氨酸的取代度为11%),给予灌胃含胰岛素的N-精氨酸壳聚糖纳米粒溶液(30IU/kg);第三组为皮下注射组,给予皮下注射胰岛素溶液(2IU/kg)。分别在给药后0、0.5、1、1.5、2、2.5、4、6h时眼眶静脉取血,测血糖值,计算胰岛素的相对生物利用度。
结果:N-精氨酸壳聚糖组胰岛素的口服生物利用度为14.3%,胰岛素对照组胰岛素的口服相对生物利用度为0,说明N-精氨酸壳聚糖能够显著促进胰岛素的口服吸收。
实施例4N-组氨酸壳聚糖的制备
取壳聚糖(Mw 5000、10000、100000、200000、400000)1g加入100ml 1%醋酸水溶液中,室温搅拌,依次加入一定量的组氨酸(2.85g)、NHS(1.28g)和EDC(5.2g),用醋酸调pH至5.5,反应48小时后,透析袋(MWCO 3500)透析,过滤,冷冻干燥,干燥后得乳白色絮状物0.84g,即N-组氨酸壳聚糖。
FTIR:3009.5,1214cm-1(组氨酸)
元素分析测得脱乙酰度为88%,组氨酸取代度为29%。
实施例5包含胰岛素的N-组氨酸壳聚糖纳米粒的制备及粒径测定
取N-组氨酸壳聚糖10mg,溶于5mL水,用0.1M HCl调其pH至5.5。称胰岛素5mg,溶于5mL的0.01M HCl,用0.1M NaOH调其pH至8.0。取N-组氨酸壳聚糖水溶液和胰岛素溶液各2mL,混合,室温搅拌20min,产物溶液有蓝色乳光,用Zetasizer 3000HS粒径仪(Malvern Instruments,Malvern,UK)测定纳米粒粒径为100~250nm。
实施例6N-组氨酸壳聚糖促胰岛素胃肠道吸收的实验
将15只Wistar大鼠称体重后,按70mg·kg-1的剂量称取STZ(链脲佐菌素),用0.7ml柠檬酸缓冲液(0.1mol·L-1,pH4.4)溶解,立即腹腔注射到大鼠体内。饲养3d后,测血糖,血糖值高于16.67mmol·L-1的大鼠可继续实验。实验动物被随机分成3组,给药前禁食12h,不禁水。第一组为胰岛素对照组,给予灌胃胰岛素溶液(30IU/kg);第二组为N-组氨酸壳聚糖组(组氨酸的取代度为29%),给予灌胃含胰岛素的N-组氨酸壳聚糖纳米粒溶液(30IU/kg);第三组为皮下注射组,给予皮下注射胰岛素溶液(2IU/kg)。分别在给药后0、0.5、1、1.5、2、2.5、4、6h时眼眶静脉取血,测血糖值,计算胰岛素的相对生物利用度。
结果:N-组氨酸壳聚糖组胰岛素的口服生物利用度为16.6%,胰岛素对照组胰岛素的口服相对生物利用度为0,说明N-组氨酸壳聚糖能够显著促进胰岛素的口服吸收。
实施例7 N-精氨酸-组氨酸壳聚糖的制备
取组氨酸(0.86g)、NHS(0.6g)和EDC(3.8g)活化2小时,取实施例1的N-精氨酸壳聚糖(Mw 400,000)1g加入100ml MES缓冲液中,室温搅拌,加入已经活化的组氨酸溶液,反应48小时后,透析袋(MWCO3500)透析,过滤,冷冻干燥,干燥后得乳白色絮状物1.5g,即N-精氨酸-组氨酸壳聚糖。
元素分析测得精氨酸取代度为11%,组氨酸取代度为6%。
实施例8N-精氨酸-组氨酸壳聚糖促胰岛素胃肠道吸收的实验
将15只Wistar大鼠称体重后,按70mg·kg-1的剂量称取STZ(链脲佐菌素),用0.7ml柠檬酸缓冲液(0.1mol·L-1,pH4.4)溶解,立即腹腔注射到大鼠体内。饲养3d后,测血糖,血糖值高于16.67mmol·L-1的大鼠可继续实验。实验动物被随机分成3组,给药前禁食12h,不禁水。第一组为胰岛素对照组,给予灌胃胰岛素溶液(30IU/kg);第二组为N-精氨酸-组氨酸壳聚糖组(精氨酸、组氨酸的取代度分别为11%和6%),给予灌胃含胰岛素的N-精氨酸-组氨酸壳聚糖纳米粒溶液(30IU/kg);第三组为皮下注射组,给予皮下注射胰岛素溶液(2IU/kg)。分别在给药后0、0.5、1、1.5、2、2.5、4、6h时眼眶静脉取血,测血糖值,计算胰岛素的相对生物利用度。
结果:N-精氨酸-组氨酸壳聚糖组胰岛素的口服生物利用度为25.7%,胰岛素对照组胰岛素的口服相对生物利用度为0,说明N-组氨酸壳聚糖能够显著促进胰岛素的口服吸收。
Claims (9)
3.根据权利要求1所述的N-氨基酸壳聚糖,其特征在于该壳聚糖衍生物中壳聚糖的分子量是5,000-1000,000,壳聚糖脱乙酰度大于80%,氨基酸取代度为3%~60%。
4.根据权利要求1-3所述的N-氨基酸壳聚糖,其用途在于壳聚糖衍生物能够携带并促进口服难吸收药物的胃肠道吸收。
5.根据权利要求4所述的N-氨基酸壳聚糖的用途,其特征在于是一种含有如权利要求1-4所述的N-氨基酸壳聚糖的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于是含有治疗有效量的口服难吸收药物和N-氨基酸壳聚糖。
7.根据权利要求5或6所述的药物组合物,其特征在于N-氨基酸壳聚糖与药物的投量比为1∶10~10∶01。
8.根据权利要求6所述的含有口服难吸收药物和N-氨基酸壳聚糖药物组合物的制备方法,其特征在于:将口服难吸收药物用药学上可接受溶剂溶解后,与权利要求1~3之一所述N-氨基酸壳聚糖混合后,经搅拌,制得含有治疗有效量药物的粒径为50~500nm的纳米粒。
9.根据权利要求8所述的口服难吸收药物,其特征在于是口服难吸收或不能吸收的药物,特别优选胰岛素。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110063063 CN102120781B (zh) | 2011-03-16 | 2011-03-16 | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110063063 CN102120781B (zh) | 2011-03-16 | 2011-03-16 | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102120781A true CN102120781A (zh) | 2011-07-13 |
CN102120781B CN102120781B (zh) | 2013-07-17 |
Family
ID=44249465
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201110063063 Expired - Fee Related CN102120781B (zh) | 2011-03-16 | 2011-03-16 | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102120781B (zh) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104415337A (zh) * | 2013-08-23 | 2015-03-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种pcft靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制备方法及包含其的组合物 |
CN105218699A (zh) * | 2014-07-04 | 2016-01-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 寡聚精氨酸共价修饰的壳聚糖、制备方法、筛选及应用 |
CN106075403A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-11-09 | 暨南大学 | 一种胰岛素口服硒纳米制剂及其制备方法 |
CN106967182A (zh) * | 2016-01-13 | 2017-07-21 | 天津工业大学 | 一种精氨酸固载壳聚糖的方法 |
US9828445B1 (en) | 2016-12-13 | 2017-11-28 | King Saud University | Synthesis of modified chitosan particles for oral insulin delivery |
CN109879977A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-06-14 | 中山大学 | 一种含有胆固醇和植物凝集素基团的两亲性多糖衍生物及其制备方法和应用 |
CN110200941A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-09-06 | 苏州大学 | 作用于小肠的辐射防护纳米药物及其制备方法 |
WO2019193204A1 (en) * | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Cyprumed Gmbh | Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins |
WO2020013265A1 (ja) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | 学校法人常翔学園 | 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 |
CN113402630A (zh) * | 2021-06-11 | 2021-09-17 | 盐城师范学院 | 一种壳聚糖衍生物递药载体及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101062408A (zh) * | 2006-04-27 | 2007-10-31 | 深圳市隆阳生物科技有限公司 | 口服胰岛素复合制剂及其制备方法 |
US20100143484A1 (en) * | 2006-10-25 | 2010-06-10 | Universidade De Coimbra | Oral submicron particle delivery system for proteins and process for its production |
CN101759812A (zh) * | 2009-12-28 | 2010-06-30 | 中国药科大学 | 一种新型仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物 |
EP2213282A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-04 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Pharmaceutical forms for the release of active compounds |
-
2011
- 2011-03-16 CN CN 201110063063 patent/CN102120781B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101062408A (zh) * | 2006-04-27 | 2007-10-31 | 深圳市隆阳生物科技有限公司 | 口服胰岛素复合制剂及其制备方法 |
US20100143484A1 (en) * | 2006-10-25 | 2010-06-10 | Universidade De Coimbra | Oral submicron particle delivery system for proteins and process for its production |
EP2213282A1 (en) * | 2009-01-30 | 2010-08-04 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Pharmaceutical forms for the release of active compounds |
CN101759812A (zh) * | 2009-12-28 | 2010-06-30 | 中国药科大学 | 一种新型仿穿膜肽结构的壳聚糖衍生物 |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104415337B (zh) * | 2013-08-23 | 2018-04-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种pcft靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制备方法及包含其的组合物 |
CN104415337A (zh) * | 2013-08-23 | 2015-03-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种pcft靶向壳聚糖/蛋白多肽类药物纳米复合物、其制备方法及包含其的组合物 |
CN105218699A (zh) * | 2014-07-04 | 2016-01-06 | 中国医学科学院药物研究所 | 寡聚精氨酸共价修饰的壳聚糖、制备方法、筛选及应用 |
CN106967182A (zh) * | 2016-01-13 | 2017-07-21 | 天津工业大学 | 一种精氨酸固载壳聚糖的方法 |
CN106075403A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-11-09 | 暨南大学 | 一种胰岛素口服硒纳米制剂及其制备方法 |
US9828445B1 (en) | 2016-12-13 | 2017-11-28 | King Saud University | Synthesis of modified chitosan particles for oral insulin delivery |
WO2019193204A1 (en) * | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Cyprumed Gmbh | Pharmaceutical compositions for the transmucosal delivery of therapeutic peptides and proteins |
WO2020013265A1 (ja) * | 2018-07-11 | 2020-01-16 | 学校法人常翔学園 | 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 |
JPWO2020013265A1 (ja) * | 2018-07-11 | 2021-08-02 | 学校法人常翔学園 | 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 |
JP7432208B2 (ja) | 2018-07-11 | 2024-02-16 | 学校法人常翔学園 | 高分子化合物及びそれを用いた細胞内化合物導入促進剤 |
CN109879977A (zh) * | 2019-01-30 | 2019-06-14 | 中山大学 | 一种含有胆固醇和植物凝集素基团的两亲性多糖衍生物及其制备方法和应用 |
CN110200941A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-09-06 | 苏州大学 | 作用于小肠的辐射防护纳米药物及其制备方法 |
CN113402630A (zh) * | 2021-06-11 | 2021-09-17 | 盐城师范学院 | 一种壳聚糖衍生物递药载体及其制备方法和应用 |
CN113402630B (zh) * | 2021-06-11 | 2023-01-10 | 盐城师范学院 | 一种壳聚糖衍生物递药载体及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102120781B (zh) | 2013-07-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102120781B (zh) | 一种新型胰岛素口服纳米粒的制备及应用 | |
DK2741765T3 (en) | Injectable solution of at least one type of basal insulin | |
CN102970864A (zh) | 纳米颗粒药物组合物 | |
CN103622902B (zh) | 一种温敏凝胶药物制剂及其制备方法 | |
FR3001896A1 (fr) | Solution injectable a ph 7 comprenant au moins une insuline basale dont le point isolectrique est compris entre 5,8 et 8,5 et un polymere anionique hydrophobise | |
CN102429870A (zh) | 一种喜树碱类药物的新型肿瘤靶向树状聚合物纳米载体 | |
CN105726463A (zh) | 一种用于胰岛素精控释放的双响应双交联可注射水凝胶的制备方法及应用 | |
CN104530256A (zh) | 透明质酸维生素e琥珀酸酯聚合物及其制备和用途 | |
CN103242517A (zh) | 多功能线性-树状嵌段共聚物的制备及其在药剂学中的应用 | |
CN100428960C (zh) | 纳米肝靶向生物降解药物载体材料的制备方法 | |
CN102093489A (zh) | 两亲性n-长链烷基-n-精氨酸壳聚糖衍生物及其胶束的制备 | |
CN104586816A (zh) | 还原触发型多肽修饰透明质酸偶联物载体及其制备 | |
CN104840415A (zh) | 含有降血糖活性成分的长效控释脂质体凝胶组合物及其制备方法 | |
CN106924750B (zh) | 一种索马鲁肽口服微粒制剂及其制备方法 | |
CN100441225C (zh) | 氨基酸改性壳聚糖亲核no供体及其合成方法 | |
CN107432936A (zh) | 一种改性壳聚糖的用途和包含该改性壳聚糖的纳米复合物 | |
CN103976976B (zh) | 一种包载重组人生长激素缓释药物微囊的制法 | |
WO2021190495A1 (zh) | 负载羧酸抗肿瘤药物的peg化肝素纳米胶束及其制备方法 | |
CN101810564A (zh) | 含有环状结构的难溶性中药制成水溶性纳米制剂的方法 | |
CN106421807A (zh) | 一种载胰岛素羧甲基壳聚糖/壳聚糖纳米制剂的制备方法 | |
CN1857734B (zh) | 一种植物凝集素修饰的乳酸—羟基乙酸共聚物及制备方法 | |
Lu et al. | Recent advances in the smart insulin delivery systems for the treatment of diabetes | |
CN109053927A (zh) | 一种含维生素b12基团的两亲性海藻酸钠衍生物及其制备方法和应用 | |
CN104530438A (zh) | 基于胆固醇修饰的pH响应多肽聚合物及制备方法和应用 | |
CN114344484A (zh) | 一种用于口服蛋白质给药的金属有机框架纳米粒子及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130717 Termination date: 20140316 |