CN102115425A

CN102115425A - 一种直链烯醇及其制备方法

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Publication number: CN102115425A
Application number: CN2009102441807A
Authority: CN
Inventors: 蒋世盛; 谭孝福; 郝光富
Original assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Current assignee: Chongqing Huapont Pharm Co Ltd
Priority date: 2009-12-30
Filing date: 2009-12-30
Publication date: 2011-07-06

Abstract

式I化合物，其制备方法是式II与式III在强碱的作用下反应。所述式II制备方法是，由碳原子数为2～6的环烷基内醚在三苯基磷卤化氢作用下开环加成。所述式III化合物制备方法是，由碳原子数为14～22的直链脂肪醇在氧化剂作用下氧化。本发明的方法路线简捷、原料易得、收率高、产品纯度高、反应条件温和，更易于规模化生产。HO(CH₂)_kCH₂PPh₃X+CH₃(CH₂)_mCHO→CH₃(CH₂)_mCH＝CH(CH₂)_nCH₂OH；式II、式III、式I。

Description

一种直链烯醇及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种直链烯醇及其制备方法。本发明还涉及此直链烯醇制备所用的两种原料的新的制备方法。

背景技术：

直链脂肪醇大都具有一定的生理活性，常用于制药行业。

现在已有几种直链脂肪醇的合成方法，如环十二酮酰化扩环(CN1861551A，2006)，有机铜、锌试剂低温偶联(WO2005/047223A1，2005)和Wittig偶联等方法(WO03/106397A1，2003)。这些方法有的原料来源有限，有的收率低，经济价值不高。

而Wittig偶联方法是采用长链Wittig试剂(末端为烃)与短链脂肪醛(末端为酸)合成得到直链脂肪烯酸，再经过两步还原得到直链脂肪醇，虽然收率较高，但存在步骤长，反应温度高，所用试剂贵，杂质较多等缺点，不利于工业化生产。

因直链脂肪醇通常由直链烯醇经过氢化还原得到。因此制备相应的直链烯醇可以为直链脂肪醇的合成打好基础。

发明内容：

本发明的目的是提供一种新的直链脂肪烯醇及其制备方法。

本发明提供的直链脂肪烯醇具有如下式I的结构：

CH₃(CH₂)_mCH＝CH(CH₂)_nCH₂OH

式I

式中，m为12～20，n为0～4。

一、式I化合物的制备

以式II(Wittig盐)与式III为原料，在强碱的作用下发生Wittig反应。

如下式：

HO(CH₂)_kCH₂PPh₃X+CH₃(CH₂)_mCHO→CH₃(CH₂)_mCH＝CH(CH₂)_nCH₂OH

式II 式III 式I

式中，m为12～20，n为0～4，k为1-5，X为卤素，优选是氯或溴。

所述碱选自氨基钠、氢化钠、苯基锂、正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾；

反应温度为-80℃～20℃，优选的反应温度为0～20℃。

对于制备式I化合物的所述两种原料(式II和式III化合物)，本发明还分别提供了新的合成方法：

二、式II化合物制备

由碳原子数为2～6的环烷基内醚在三苯基磷卤化氢作用下开环加成，所述环烷基内醚优选是氧杂环丁烷或四氢呋喃：

式中，1是内醚，碳原子数为2～6；2是三苯基磷卤化氢，其中的卤素可以是氯或溴；溶酶选自甲苯、二甲苯、均三甲苯等中的一种。

三、式III化合物制备

式III化合物是碳原子数为14～22的直链脂肪醛，由碳原子数为14～22的直链脂肪醇在氧化剂作用下氧化得到。

式中，5是直链脂肪醇，6是氧化剂，氧化剂优选为氯铬酸吡啶(PCC)、氯重铬酸吡啶(PDC)、活性MnO₂、碳酸银、二甲亚砜(DMSO)亲电试剂。

以下是制备式I化合物的一个实例，其完整的反应式如下：

上式中，1是内醚，2是三苯基磷卤化氢，3是强碱，4是ylide盐，5是直链脂肪醇，6是氧化剂。具体反应步骤如下：

1、制备式II

在反应器中加入内醚(1)、三苯基磷卤化氢(2)和溶媒，搅拌升温至60℃～100℃保温反应2～6小时，再升温至100℃～140℃保温反应8～16小时，冷却至室温后过滤，***洗涤得Wittig盐(式II)。

在通N₂反应器中加入所得到的上述式II和溶媒，搅拌降温至0℃。然后控温(-80℃～20℃)加入强碱(3)，滴毕保温0.5～2小时后得到ylide盐(4)。溶酶选自***、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯等中的一种，溶酶与直链脂肪醇的体积/质量比为10～25∶1，强碱为氨基钠、氢化钠、苯基锂、正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等中的一种。

2、制备式III

在反应器中加入直链脂肪醇(5)、氧化剂(6)和溶媒，搅拌升温至20～60℃，在该温度下反应0.5～3小时后过滤，滤液用吸附剂吸附脱色后再次过滤，滤液浓缩得直链脂肪醛(式III)。

氧化剂与直链脂肪醇的摩尔比为1～3∶1，溶酶选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯等中的一种，溶酶与直链脂肪醇的体积/质量比为10～25∶1。

3、制备式I

控温(-80℃～20℃)下，将直链脂肪醛(式III)滴加到ylide盐(4)的混悬溶液中，滴毕保温0.5～2小时直至反应完全。将反应液倒入分液漏斗，加入水和萃取溶液，萃取分液。有机层再用水洗涤1～5次，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩得粗品，用溶剂精制得到烯醇(式I)。

萃取溶液选自***、石油醚、甲基四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯、正己烷等中的一种，精制溶液选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、正己烷、甲苯等中的一种或几种。

本发明的优点和有益效果：

将Wittig反应原料改为短链Wittig试剂(末端为醇)与直链脂肪醛(末端为烃)进行Wittig偶联，相比现有技术路线简捷、原料易得、产品收率高、产品纯度高、反应条件温和，更易于规模化生产。

附图说明：

附图均为实施例1所得，其中：

图1：氢谱图¹H-NMR(500mHz，CDCl₃)；

图2、3：碳谱图¹³C-NMR(500mHz，CDCl₃)；

图4：气相-质谱(GC-MS)中的气相图谱；

图5：气相-质谱(GC-MS)中的质谱图

具体实施方式

实施例1式I化合物[CH₃(CH₂)₁₆CH＝CH(CH₂)₂CH₂OH]的制备

将四氢呋喃(109g，1.52mol)、PPh₃·HBr(130g，0.38mol)、二甲苯(500ml)加入1L反应瓶中，搅拌下油浴升温至70℃反应4小时，再升温至110℃反应10小时后停止加热。冷却至室温后过滤，***(125ml)洗涤滤饼，得浅红色或浅黄色粉末状固体(式II)(118.7g，75.5％)。

将PCC(160g，0.744mol)、二氯甲烷(2L)、正十八烷醇(100g，0.37mol)加入3L氮气保护的三口瓶中，搅拌下油浴升温至40℃反应2小时直至反应完全后停止加热。过滤，滤液加入H硅胶(100g)振荡10分钟后再次过滤，滤液减压蒸去溶剂，得灰白色固体(式III)(94.0g，94.7％)。

将Wittig盐(式II)(116g，0.28mol)、无水四氢呋喃(1.3L)加入至氮气保护下的3L反应瓶中，搅拌降温至0℃。然后控温(-5℃～5℃)加入氨基钠(0.56mol)，保温0.5小时。然后控温(-5℃～5℃)加入正十八醛(式III)(75g，0.28mol)，滴毕保温0.5小时。反应完全后倒入分液漏斗，加入水(5L)和***(3L)，萃取分液。有机层再用3×3L水洗涤，无水硫酸镁(100g)干燥。过滤后减压蒸去溶剂，粗产品经正己烷结晶，得到题述化合物浅黄色固体(式I)(73.8g，81.4％)。以正十八烷醇为起始原料计算，总收率为77.1％。熔点：42～44℃。¹H-NMR(500mHz，CDCl₃)：δ：0.880(3H)，1.255(30H)，1.522(1H)，1.636(2H)，2.038(2H)，2.133(2H)，3.668(2H)，5.387(2H)(图1)。

¹³C-NMR(500mHz，CDCl₃)：δ：14.297，22.876，23.782，27.407，29.522，29.548，29.755，29.884，32.112，32.814，62.896，128.956，131.049(图2、3)。MS(m/z)：324(图4、5)。

实施例2式I化合物[CH₃(CH₂)₁₆CH＝CHCH₂CH₂OH]的制备

将氧杂环丁烷(35.5g，0.608mol)、PPh₃·HBr(52g，0.152mol)、甲苯(100ml)加入250ml反应瓶中，搅拌下油浴升温至50℃反应6小时，再升温至100℃反应12小时后停止加热。冷却至室温后过滤，***(50ml)洗涤滤饼，得浅红色或浅黄色粉末状固体(式II)(44.3g，72.6％)。

将PCC(160g，0.744mol)、二氯甲烷(2L)、正十八烷醇(100g，0.37mol)加入3L氮气保护的三口瓶中，搅拌下油浴升温至40℃反应2小时直至反应完全后停止加热。过滤，滤液加入H硅胶(100g)振荡10分钟后再次过滤，滤液减压蒸去溶剂，得灰白色固体(式III)(95.1g，95.8％)。

将Wittig盐(式II)(40.2g，0.1mol)、无水四氢呋喃(440ml)加入至氮气保护下的1L反应瓶中，搅拌降温至0℃。然后控温(-5℃～5℃)加入正丁基锂(0.15mol)，保温0.5小时。然后控温(-5℃～5℃)加入正十八醛(式III)(26.8g，0.1mol)，滴毕保温0.5小时。反应完全后倒入分液漏斗，加入水(600ml)和***(150ml)，萃取分液。有机层再用3×300ml水洗涤，无水硫酸镁(30g)干燥。过滤后减压蒸去溶剂，粗产品经正己烷结晶，得到题述化合物浅黄色固体(式I)(23.7g，76.5％)。以正十八烷醇为起始原料计算，总收率为73.3％。

实施例3式I化合物[CH₃(CH₂)₁₄CH＝CHCH₂CH₂OH]的制备

将氧杂环丁烷(71g，1.215mol)、PPh₃·HBr(105g，0.305mol)、甲苯(200ml)加入500ml反应瓶中，搅拌下油浴升温至50℃反应6小时，再升温至100℃反应12小时后停止加热。冷却至室温后过滤，***(100ml)洗涤滤饼，得浅红色或浅黄色粉末状固体(式II)(89.8g，73.6％)。

将PCC(80g，0.372mol)、二氯甲烷(1L)、正十六烷醇(45g，0.186mol)加入2L氮气保护的三口瓶中，搅拌下油浴升温至40℃反应1.5小时直至反应完全后停止加热。过滤，滤液加入H硅胶(50g)振荡10分钟后再次过滤，滤液减压蒸去溶剂，得灰白色固体(式III)(43.2g，96.5％)。

将Wittig盐(式II)(13.4g，33.4mmol)、***(150ml)加入至氮气保护下的250ml反应瓶中，搅拌降温至0℃。然后控温(-5℃～5℃)加入正丁基锂(66.6mmol)，滴毕保温0.5小时。然后控温(-5℃～5℃)加入正十六醛(式III)(8g，33.3mmol)，滴毕保温0.5小时。反应完全后倒入分液漏斗，加入水(200ml)和***(50ml)，萃取分液。有机层再用3×100ml水洗涤，无水硫酸镁(10g)干燥。过滤后减压蒸去溶剂，粗产品经甲醇结晶，得到题述化合物浅黄色固体(式I)(7.26g，77.0％)。以正十六烷醇为起始原料计算，总收率为74.3％。

Claims

1.式I化合物，其中，m为12～20，n为0～4。

CH₃(CH₂)_mCH＝CH(CH₂)_nCH₂OH

式I

2.权利要求1所述的式I化合物是CH₃(CH₂)₁₆CH＝CH(CH₂)₂CH₂OH。

3.权利要求1所述的式I化合物的制备方法，式II与式III在强碱的作用下反应：

式II 式III 式I

式中，k为1～5，X为卤素，m为12～20，n为0～4。

4.权利要求3所述的方法，X是氯或溴；所述碱选自氨基钠、氢化钠、苯基锂、正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。

5.权利要求3所述的方法，所述式II制备方法是，由碳原子数为2～6的环烷基内醚在三苯基磷卤化氢作用下开环加成。

6.权利要求5所述的方法，所述环烷基内醚是氧杂环丁烷或四氢呋喃；所述三苯基磷卤化氢中的卤是氯或溴。

7.权利要求3所述的方法，所述式III化合物制备方法是，由碳原子数为14～22的直链脂肪醇在氧化剂作用下氧化。

8.权利要求7所述的方法，所述氧化剂选自氯铬酸吡啶、氯重铬酸吡啶、二氧化锰、碳酸银或二甲亚砜。