CN102106807A - 一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂 - Google Patents

一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种固体制剂的制备方法：将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀的混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低。本发明还公开了上述方法制得的固体制剂。本发明的方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷，操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。该方法制得的固体制剂具有较现有技术显著提高的溶出特性，且具有至少与现有技术相当，甚至更佳的稳定性和含量均匀度。

Description

一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种固体制剂的制备方法及所得固体制剂。
背景技术
在药物制剂领域，药物活性成分的粒径对固体制剂的制备过程和质量密切相关。在具体的药物制剂的制备工艺中，通常依据药物的溶解特性和生物膜通透性，来选择合适的药物活性成分的粒径。例如，若属于溶解性较差，药物溶出是吸收限速过程的药物，可选择较小的粒径，以促进药物的吸收。再例如，若属于可压性较差的药物，可通过选择合适的粒径，以及加入适宜的辅料来改善其可压性。因此，在药物固体制剂的制备工艺中，时常涉及到对药物活性成分的粒径的选择控制。目前，大多通过选择不同的机械粉碎方法及粉碎工艺条件，以实现对药物活性成分粒径的选择控制。
但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等问题。对于一些高活性药物，还容易在机械粉碎过程中，使操作人员产生不良反应，存在严重的安全隐患。例如，相当多的镇静***物，如右旋佐匹克隆、阿普***等药物活性较高，吸入较低剂量的药物粉末即可快速产生催眠效果，在对这类药物进行粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。再例如，在对一些高活性的激素或抗肿瘤等药物进行粉碎处理时，吸入或接触药物粉末，极易使操作人员产生严重的药物不良反应。
并且，目前广泛使用的普通机械粉碎方法(如采用常用的万能粉碎机)，平均粒径一般达到100微米左右。由该方法处理制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。
在机械粉碎处理的工艺中，对于在固体制剂中含量较低(如≤5wt％)的高活性药物活性成分，还涉及其与辅料混合的分散均匀性问题。通常，采用将药物活性成分与辅料等量稀释逐步扩大的方法，以使药物活性成分在固体制剂中分散均匀。但该方法工艺操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。
此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足需要。例如，是否能保证较佳的含量均匀度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质(即杂质)的含量、固体制剂性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。
因此，针对上述现有技术的缺陷，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上述缺陷，又可保证固体制剂各种性能优良的制备方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的固体制剂制备方法通过机械粉碎的方式选择控制药物活性成分的粒径，会造成环境污染，存在严重的安全隐患，损耗大，且所得固体药物制剂的溶出性等不够理想的缺陷，而针对水不溶性或水难溶性碱性药物，提供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度的制备方法及所得固体制剂。
为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解水不溶性和/或水难溶性碱性药物，之后在制备过程中降低酸性，并使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸多缺陷，并且，本发明人还意外的发现，该方法所制得的固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。
本发明的制备方法包括如下步骤：将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀的混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。
本发明中，所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分选自现有的各种符合上述性质的药物活性成分，包括同时具有酸性基团和碱性基团的两性药物活性成分。本领域中，所述的碱性药物活性成分大都为弱碱类药物活性成分。本发明优选活性较高、在固体制剂中含量较低(一般为20％以下，较佳的为5％以下，更佳的为1％以下，百分比为质量百分比)的水不溶性或水难溶性碱性药物。更具体的，本发明优选但不限于右旋佐匹克隆、***、艾司***、阿普***、佐匹克隆、阿立哌唑、利醅酮、米非司酮、奋乃静、狄戈辛、阿戈美拉汀、伊潘立酮、帕潘立酮、奥氮平、氟哌啶醇、双嘧达莫、卡比马唑、甲氧氯普胺、米诺地尔或利血平。根据水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分在固体制剂中的常规含量，即可确定制备过程中，水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分占湿法制粒干物料的质量百分比。根据需要，除水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分之外，还可加入其他药物活性成分，制备为复方固体制剂，如奥氮平与盐酸氟西汀、米非司酮与双炔失碳酯的复方固体制剂。
本发明中，所述的酸化剂是指能使水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，可选自各种酸，如无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、醋酸或磷酸。更具体的，本发明特别优选下述酸化剂：
当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆时，所述的酸化剂为盐酸、枸橼酸、苹果酸或酒石酸，最佳的为盐酸。
当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为佐匹克隆时，所述的酸化剂为枸橼酸、盐酸、苹果酸或酒石酸，最佳的为枸橼酸。
当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为阿立哌唑时，所述的酸化剂为选自盐酸、枸橼酸、苹果酸或乳酸，最佳的为盐酸或枸橼酸。
当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为利培酮时，所述的酸化剂为盐酸、枸橼酸或酒石酸，最佳的为盐酸或枸橼酸。
当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，所述的酸化剂为盐酸或枸橼酸。
所述的酸化剂的用量至少为能使水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解的最小量，较佳的为此最小量的1～1.5倍，最佳的为1～1.05倍。可溶解水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的酸化剂的量与诸多因素有关，如酸化剂种类、溶剂种类、酸化剂中可与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的碱性中心相结合的氢离子数、以及含药酸性液配制条件(如温度)等有关。其中，所述的碱性中心是指水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分中可与酸化剂分子中氢离子结合的基团或部位。因此，上述最小量是指在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，对某种水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分而言，某种酸化剂可将其溶解的最小量，通过简单的常规方法即可确定该最小量：在同一溶剂和含药酸性液配制条件下，采用逐渐增大某种酸化剂的用量溶解某种水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分，刚好完全溶解时，即为最小量。本发明人经大量实验摸索得出，具体而言，酸化剂与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的摩尔比一般为0.1～2.5，大多为0.5～1.5，本发明特别优选下述用量的酸化剂：
对于右旋佐匹克隆，特别优选其摩尔量0.75～1.05倍的盐酸，或其摩尔量0.9～1.1倍的枸橼酸。
对于佐匹克隆，特别优选其摩尔量0.9～1.1倍的枸橼酸，或其摩尔量0.95～1.2倍的盐酸。
对于阿立哌唑，特别优选其摩尔量0.9～1.2倍的盐酸，或其摩尔量0.8～1.3倍的枸橼酸，或阿立哌唑摩尔量0.8～1.1倍的苹果酸。
当水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为双嘧达莫时，选择双嘧达莫摩尔量0.7～1.2倍的盐酸，或双嘧达莫摩尔量0.7～1.1倍的枸橼酸。
对于利培酮，特别优选其摩尔量0.8～2.1倍的盐酸，或其摩尔量0.3～1.1倍的枸橼酸，或其摩尔量0.25～1.1倍的酒石酸。
本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为水、有机溶剂或者水和有机溶剂的混合液。根据本领域常识，选择的溶剂应为酸化剂中离子可解离的溶剂。例如，酸化剂为无机物时，可选择水或水和有机溶剂的混合液；酸化剂为有机物时，可为水、水和有机溶剂的混合液、或者有机溶剂。若药物活性成分在某些有机溶剂中有优于在水中的溶解性，较佳的选择水与该有机溶剂的混合液，以利于药物活性成分的溶解，减少酸性溶液的用量，利于后续制粒步骤的操作。所述的有机溶剂根据其对水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳的为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇等，优选乙醇、丙酮、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，特别优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的浓度可任意选择。所述的酸性溶液中溶剂的用量以至少使得药物可溶解，至少为湿法制粒所需制粒液最小量，一般为湿法制粒干物料的质量百分比5～100％，较佳的为10～50％。
在制备含药酸性液时，可加入一些辅料，如粘合剂、表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体等。较佳的，在将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与碱化剂和辅料均匀混合，进行湿法制粒。其中，将固体分散体的水溶性载体与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分同时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量需控制在能保证水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下；之后还可以再向该溶液中加入固体分散体的水溶性载体，当加入量较大时，所得含药酸性液可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明特别优选加入聚维酮、聚乙二醇(优选聚乙二醇400-8000)、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的0.05～5倍。所述的固体分散体的水溶性载体的加入量较佳的为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的1～10倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，尤其是固体分散体的水溶性载体可使所得固体制剂的溶出特性更佳。
较佳的，在制备含药酸性液时，可以通过热水浴等常规加热方法，适当升高含药酸性液的配制温度，以利于药物活性成分的溶解。以水为溶剂时，较佳的升高至40～80℃。以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时，较佳的升高为40～70℃。以乙醇为溶剂时，较佳的升高为30～50℃。
本发明中，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、粘合剂、崩解剂、吸附剂和润滑剂等等。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。其中，所述的填充剂较佳的为乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的粘合剂较佳的为羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。所说的崩解剂较佳的为羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂较佳的为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉或硬脂酸镁。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择。
本发明中，所述的碱化剂是指能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。例如，无机强碱(如氢氧化钠)、弱酸强碱盐(如碳酸钠、磷酸氢二钠，以及有机弱酸的共轭碱(如枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠和醋酸钠))，或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸(如甘氨酸和丙氨酸)。根据本领域常识，所述的碱化剂都应为药学上可接受的，且与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分相配伍的试剂。
较佳的，本发明优选下述类型的酸化剂和碱化剂的组合：
类型1：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱，如盐酸和氢氧化钠。
类型2：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐，如盐酸和碳酸钠，盐酸和磷酸氢二钠。
类型3：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐，如盐酸和枸橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，盐酸和醋酸钠，或盐酸和苹果酸钠。
类型4：所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱，酸化剂和碱化剂组成互为共轭酸碱的缓冲对，例如枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸和醋酸中的一种或多种与其相应的共轭碱组成的缓冲对，优选下述缓冲对中的一种或多种：枸橼酸和枸橼酸钠，酒石酸和酒石酸钠，苹果酸和苹果酸钠，以及醋酸和醋酸钠。
类型5：所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐，酸化剂和碱化剂形成缓冲对，如枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸钠，苹果酸和磷酸氢二钠，或枸橼酸和磷酸氢二钠。
类型6：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的酸，例如，盐酸和甘氨酸，或盐酸和丙氨酸。
类型7：所述的酸化剂为无机中强酸，所述的碱化剂为无机强碱、无机弱酸强碱盐或有机弱酸强碱盐，如磷酸和氢氧化钠、磷酸和碳酸钠，或磷酸和磷酸氢二钠。
所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的量。较佳的，酸化剂与碱化剂的用量满足下述关系：式1所得值为0.01～1.5，更佳的为0.3～1.2。
(碱化剂摩尔数×A)/(酸化剂摩尔数×B)    式1
其中，当酸化剂和碱化剂为类型1、2或5时，A为碱化剂分子阴离子总价态数-碱化剂分子中的氢离子数；
当酸化剂和碱化剂为类型1、2、3或6时，B为酸化剂分子中的氢离子数；
当酸化剂和碱化剂为类型4时，A/B为1；
当酸化剂和碱化剂为类型5时，B为1；
当酸化剂和碱化剂为类型3或6时，A为1。
本发明特别优选：
对于右旋佐匹克隆，特别优选式1值为0.9～1.1的盐酸和碳酸钠，式1值为0.9～1.05的盐酸和氢氧化钠，或式1值为0.4～1.2的枸橼酸和枸橼酸钠。
对于佐匹克隆，特别优选式1值为0.6～1.2的枸橼酸和枸橼酸钠，式1值为0.1～1的盐酸和碳酸钠，或式1值为0.1～1的盐酸和氢氧化钠。
对于阿立哌唑，特别优选式1值为0.01～1.1的盐酸和氢氧化钠，或0.1～1.3的枸橼酸和枸橼酸钠，或式1值为0.2～1.0的盐酸和碳酸钠。
对于利培酮，特别优选式1值为0.01～1.1的盐酸和氢氧化钠，或0.1～1.5的枸橼酸和枸橼酸钠，或式1值为0.1～1.3的盐酸和甘氨酸。
对于双嘧达莫，本发明最优选氢氧化钠与盐酸。
对于某些水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分，在配方中碱化剂用量很少的情况下，固体制剂仍然可具有较佳的稳定性，但在不影响制剂稳定性的前提下，适当增加碱化剂用量降低酸性，能减少药物活性成分在制备过程中的迁移，也利于缓和固体制剂的酸碱度。
本发明中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾制粒和离心喷雾制粒等。对于在固体制剂中剂量较大(一般大于20％)，或在含酸化剂的酸性溶液中溶解度较小，需较大量的酸性溶液才可溶解完全的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分，可选择对制粒溶液量限制小的湿法制粒工艺，如流化喷雾制粒或离心喷雾制粒。
较佳的，所述的将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀的混合，进行湿法制粒的具体操作方式选自下述方式中的任一种：方式(1)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药酸性液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；方式(2)将含药酸性液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均匀的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；方式(3)将含药酸性液与辅料均匀的混合，之后再与含碱化剂的溶液均匀的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒。所述的含碱化剂的溶液是指，按本领域常规操作，用少量溶剂溶解碱化剂所得的溶液，以方便进行混匀步骤；所述的溶剂可为水、有机溶剂或水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂同前述。
湿法制粒完成后，可直接得到固体颗粒制剂，也可作为制剂中间体，经进一步的常规步骤，制得片剂或胶囊剂等其他形式的固体制剂。
本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。
本发明中，所用试剂和原料可通过市售可得，部分原料药可按照现有文献方法制备。
进一步的，本发明还涉及由上述方法制得的固体制剂。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法避免了机械粉碎处理所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷。该方法操作简便易行，安全系数高，易应用于工业化生产。本发明的固体制剂具有优异的溶出特性，生物利用度高，个体差异小，且还具有较佳的稳定性和含量均匀度。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。剂型规格以药物活性成分含量计，如2mg/片，是指每片中含药物活性成分2mg。用量单位为克，百分比为质量百分比。
药物和溶剂的质量百分比为占湿法制粒干物料的质量百分比。其中，溶剂的用量包括酸化剂和碱化剂的水溶液中的水。
Figure G2009102473600D00091
Figure G2009102473600D00101
Figure G2009102473600D00111
Figure G2009102473600D00131
Figure G2009102473600D00141
Figure G2009102473600D00151
Figure G2009102473600D00161
Figure G2009102473600D00171
Figure G2009102473600D00181
Figure G2009102473600D00191
Figure G2009102473600D00201
实施例22阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(4.4％，无预处理)
辅料   乳糖60、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、吐温-800.5、胶态二氧化硅0.2、硬脂酸富马酸钠0.8
  溶剂   乙醇24(20.9％)
  酸化剂   枸橼酸一水合物1.9(与阿立哌唑摩尔比值：0.81)
  碱化剂   枸橼酸钠二水合物0.27(式1值0.1)
制备工艺   将阿立哌唑、枸橼酸和吐温-80溶解于乙醇中，水浴加热至55℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将乳糖，微晶纤维素、50％量的羧甲淀粉钠和枸橼酸钠搅拌混合均匀，加入上述溶液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和50％量的羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例23阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(4.3％，无预处理)
辅料   甘露醇60、微晶纤维素40、交联聚乙烯吡咯烷酮6、十二烷基硫酸钠1、硬脂酸镁0.9
  溶剂   50％乙醇水溶液22(18.8％)
  酸化剂   枸橼酸一水合物3.0(与阿立哌唑摩尔比值：1.28)
  碱化剂   枸橼酸钠二水合物1.0(式1值0.24)
制备工艺   将阿立哌唑、枸橼酸酸和十二烷基硫酸钠置于50％乙醇水溶液中，水浴加热至60℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将甘露醇、微晶纤维素和枸橼酸钠混合均匀，加入含药酸性液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后压片。
实施例24阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(4.5％，无预处理)
  辅料   甘露醇60、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.9
  溶剂   60％乙醇水溶液20(29.3％)
  酸化剂   5％盐酸水溶液8.5(与阿立哌唑摩尔比值：1.04)
  碱化剂   5％氢氧化钠水溶液4.6(式1值0.49)
制备工艺   将阿立哌唑和5％盐酸水溶液置60％乙醇水溶液中，水浴加热至50℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将5％氢氧化钠水溶液边搅拌边加入含药酸性液中，然后将甘露醇、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合均匀，加入上述溶液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例25阿立哌唑片(5毫克/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(4.5％，无预处理)
  辅料   乳糖70、微晶纤维素30、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.9
  溶剂   75％乙醇水溶液24(31.6％)
  酸化剂   5％盐酸水溶液9(与阿立哌唑摩尔比值：1.11)
  碱化剂   2％氢氧化钠水溶液2.4(式1值：0.11)
制备工艺   将阿立哌唑和5％盐酸水溶液溶解于75％乙醇水溶液中，水浴加热至50℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将2％氢氧化钠水溶液边搅拌边加入含药酸性液中，同时将乳糖、70％量的羧甲淀粉钠和微晶纤维素混合均匀，加入上述溶液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和剩余30％量的羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例26阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(4.3％，无预处理)
辅料   乳糖60、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、吐温-800.25、胶态二氧化硅0.2、硬脂酸富马酸钠0.8
  溶剂   75％乙醇水溶液24(20.5％)
  酸化剂   枸橼酸一水物1.9(与阿立哌唑摩尔比值：0.81)
  碱化剂   枸橼酸钠二水物2.7(式1值1.02)
制备工艺   将阿立哌唑、枸橼酸和吐温-80溶解于75％乙醇水溶液中，水浴加热至55℃左右，搅拌溶解，再加入20％量的乳糖，配制成含药酸性液，将余下的乳糖，微晶纤维素、50％量的羧甲淀粉钠和枸橼酸钠搅拌混合均匀，加入上述含药酸性液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和50％量的羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例27阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(4.5％，无预处理)
  辅料   甘露醇80、微晶纤维素20、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.9
  溶剂   75％乙醇水溶液22(26.2％)
  酸化剂   10％盐酸水溶液3.6(与阿立哌唑摩尔比值：0.88)
  碱化剂   10％氢氧化钠水溶液4.3(式1值：1.09)
制备工艺   将阿立哌唑和10％盐酸水溶液置75％乙醇水溶液中，水浴加热至50℃左右，搅拌溶解，将30％量的甘露醇边搅拌边加入，制得含药酸性液，然后将10％氢氧化钠水溶液、微晶纤维素、70％量的甘露醇和70％量的羧甲淀粉钠混合均匀，加入上述混合液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例28阿立哌唑片(10mg/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑10(7.2％，无预处理)
  辅料   乳糖80、微晶纤维素40、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.6
  溶剂   50％乙醇水溶液30(21.5％)
  酸化剂   DL-苹果酸2.4(与阿立哌唑摩尔比值：0.80)
  碱化剂   碳酸钠0.28(式1值0.30)
制备工艺   将阿立哌唑和DL-苹果酸置50％乙醇水溶液中，水浴加热至50℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，然后将碳酸钠置适量水中溶解，加入乳糖、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合均匀，并加入上述含药酸性液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后压片。
实施例29阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(4.4％，无预处理)
  辅料   蔗糖70、微晶纤维素30、交联聚乙烯吡咯烷酮6、硬脂酸镁0.6
  溶剂   40％乙醇水溶液20(25.7％)
  酸化剂   5％盐酸水溶液9(与阿立哌唑摩尔比值：1.11)
  碱化剂   甘氨酸1.29(式1值1.39)
制备工艺   将阿立哌唑、5％盐酸水溶液溶解于40％乙醇水溶液中，水浴加热至60℃左右，搅拌溶解，加入70％量的蔗糖搅拌，配制成含药酸性液。将甘氨酸置适量水中溶解，与30％量的蔗糖和微晶纤维素混合均匀得混合料。将混合料加入含药酸性液中，进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后压片。
实施例30阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(4.5％，无预处理)
  辅料   蔗糖70、微晶纤维素30、交联聚乙烯吡咯烷酮6、硬脂酸镁0.6
  溶剂   40％乙醇水溶液20(25.9％)
  酸化剂   5％盐酸水溶液9(与阿立哌唑摩尔比值：1.11)
  碱化剂   枸橼酸钠二水合物0.35(式1值0.10)
制备工艺   将阿立哌唑、5％盐酸水溶液溶解于40％乙醇水溶液中，水浴加热至60℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，然后将枸橼酸钠置适量水中溶解，加入蔗糖、微晶纤维素混合均匀，并加入上述含药酸性液进行搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后压片。
实施例31阿立哌唑片(5mg/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(3.6％，无预处理)
辅料   乳糖60、蔗糖20、吐温-800.5、微晶纤维素40、交联聚乙烯吡咯烷酮10、硬脂酸镁1
  溶剂   乙醇15(10.7％)
  酸化剂   枸橼酸一水合物1.8(与阿立哌唑的摩尔比值：0.77)
  碱化剂   枸橼酸钠二水合物2.4(式1值：0.95)
制备工艺   将阿立哌唑、吐温-80、枸橼酸和乙醇混合，加入蔗糖混匀制成含药酸性液。将乳糖、微晶纤维素、50％量的交联聚乙烯吡咯烷酮和枸橼酸钠混合均匀，加入上述含药酸性液搅拌制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和50％量的交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后压片。
实施例32阿立哌唑口腔崩解片(5毫克/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(3.1％，无预处理)
辅料   甘露醇120、微晶纤维素25、交联聚乙烯吡咯烷酮10、十二烷基硫酸钠0.3、阿斯巴甜0.8、硬脂酸富马酸钠1.2、胶态二氧化硅0.3
  溶剂   95％乙醇水溶液18(15.0％)
  酸化剂   10％盐酸水溶液4.1(与阿立哌唑摩尔比值：1.01)
  碱化剂   0.2％氢氧化钠水溶液2.3(式1值0.01)
制备工艺   将阿立哌唑和和十二烷基硫酸钠分散95％乙醇水溶液中，加入10％盐酸水溶液，水浴加热至65℃左右，搅拌溶解，加入40％量的甘露醇，配制成含药酸性液。将60％量的甘露醇、阿斯巴甜、微晶纤维素与0.2％氢氧化钠水溶液搅拌均匀制成混合粉料。将该混合粉料与含药酸性液搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀后压片。
实施例33阿立哌唑口腔崩解片(10mg/片)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑10(4.4％，无预处理)
辅料   甘露醇140、微晶纤维素50、交联聚乙烯吡咯烷酮10、阿斯巴甜1、硬脂酸镁0.9
  溶剂   30％乙醇水溶液20(8.9％)
  酸化剂   枸橼酸一水合物4.7(与阿立哌唑摩尔比值：1.00)
  碱化剂   枸橼酸钠二水合物8.6(式1值1.31)
制备工艺   将阿立哌唑和枸橼酸一水合物溶于30％乙醇水溶液中，水浴加热至65℃左右，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将甘露醇，微晶纤维素、阿斯巴甜和枸橼酸钠搅拌混合均匀，加入上述溶液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀后压片。
实施例34阿立哌唑胶囊(5mg/粒)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(4.2％，无预处理)
  辅料   乳糖76、微晶纤维素30、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.9
  溶剂   95％乙醇水溶液20(26.1％)
  酸化剂   5％盐酸水溶液11(与阿立哌唑摩尔比值：1.35)
  碱化剂   碳酸钠0.8(式1值：1.00)
制备工艺   将阿立哌唑和5％盐酸水溶液加入95％乙醇水溶液中，搅拌溶解，配制成含药酸性液，将碳酸钠、乳糖、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合均匀，加入含药酸性液进行搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后装胶囊。
实施例35阿立哌唑胶囊(5mg/粒)配方及制备方法
  药物   阿立哌唑5(4.2％，无预处理)
  辅料   乳糖76、微晶纤维素30、羧甲淀粉钠6、硬脂酸镁0.9
  溶剂   95％乙醇水溶液20(26.3％)
  酸化剂   5％盐酸水溶液11(与阿立哌唑摩尔比值：1.35)
  碱化剂   碳酸钠0.16(式1值：0.20)
制备工艺   将阿立哌唑和5％盐酸水溶液加入95％乙醇水溶液中，搅拌溶解，配制成含药酸性液，与乳糖、微晶纤维素和70％量的羧甲淀粉钠混合均匀，之后再与溶于少量水的碳酸钠混合，搅拌制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁和剩余30％量羧甲淀粉钠混合均匀后装胶囊。
实施例36右旋佐匹克隆片(2mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00281
实施例37右旋佐匹克隆片(1mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00282
实施例38右旋佐匹克隆片(6mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00291
实施例39右旋佐匹克隆片(1mg/片)配方及制备方法
实施例40右旋佐匹克隆片(1mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00301
实施例41右旋佐匹克隆片(2mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00302
实施例42右旋佐匹克隆片(2mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00311
实施例43右旋佐匹克隆片(2mg/片)
Figure G2009102473600D00312
实施例44右旋佐匹克隆片(2mg/片)
实施例45右旋佐匹克隆片(1mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00322
实施例46右旋佐匹克隆片(2mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00331
实施例47佐匹克隆片(2.5毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00332
实施例48佐匹克隆片(2.5毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00341
实施例49佐匹克隆片(3毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00342
实施例50佐匹克隆片(2.5毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00351
实施例51佐匹克隆片(7.5毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00352
实施例52佐匹克隆片(2.5毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00361
实施例53佐匹克隆片(2.5毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00362
实施例54佐匹克隆片(2.5毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00371
实施例55佐匹克隆片(2毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00372
实施例56佐匹克隆片(2.5毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00381
实施例57佐匹克隆片(2.5毫克/片)配方及制备方法
实施例58佐匹克隆片(2.5毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00391
实施例59佐匹克隆片(2毫克/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00392
实施例60利培酮片(1mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00401
实施例61利培酮胶囊(2mg/粒)配方及制备方法
  药物   利培酮2(1.7％，无预处理)
辅料   乳糖50、微晶纤维素60、交联羧甲基纤维素钠2、聚维酮-K303、硬脂酸镁0.6、胶态二氧化硅0.3
  溶剂   水15(17.3％)
  酸化剂   10％盐酸水溶液3.7(与利培酮的摩尔比值：2.08)
  碱化剂   20％氢氧化钠水溶液2.25(式1值：1.1)
制备工艺   将利培酮与10％盐酸水溶液混合，加入水后混合搅拌溶解，边搅拌边加入聚维酮K30并溶解，配制成含药酸性液，将20％氢氧化钠水溶液和乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入含药酸性液制成软材，挤压制粒，湿颗粒干燥后整粒，加入硬脂酸镁、胶态二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后装入硬胶囊。
实施例62利培酮片(1mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00411
实施例63利培酮片(1mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00412
实施例64利培酮片(1mg/片)配方及制备方法
实施例65利培酮口腔崩解片(1mg/片)配方及制备方法
实施例66利培酮片(2mg/片)配方及制备方法
实施例67利培酮片(1mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00432
实施例68利培酮片(1mg/片)配方及制备方法
实施例69利培酮片(1mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00442
实施例70利培酮片(1mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00451
实施例71利培酮片(2mg/片)配方及制备方法
Figure G2009102473600D00452
实施例72双嘧达莫片(25mg/片)配方及制备方法
  药物   双嘧达莫25(11.6％，无预处理)
辅料   甘露醇80、微晶纤维素120、羧甲淀粉钠5、聚维酮K303、硬脂酸镁1.5、滑石粉3
  溶剂   95％乙醇水溶液35(23.2％)
  酸化剂   10％盐酸水溶液15(与双嘧达莫的摩尔比值：0.83)
  碱化剂   甘氨酸3(式1值：0.97)
制备工艺   将双嘧达莫与95％乙醇水溶液、10％盐酸水溶液混合搅拌溶解，边搅拌边加入聚维酮K30并溶解，配制成含药酸性液，将甘露醇、微晶纤维素与甘氨酸混合均匀，加入含药酸性液制粒，制得的颗粒整粒后，加入羧甲淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀后压片。
实施例73双嘧达莫片(25mg/片)配方及制备方法
  药物   双嘧达莫25(14.9％，无预处理)
辅料   乳糖60、微晶纤维素100、交联聚乙烯吡咯烷酮3、聚维酮K302、硬脂酸镁0.9
  溶剂   75％乙醇水溶液50(62.5％)
  酸化剂   5％盐酸水溶液38(与双嘧达莫的摩尔比值：1.05)
  碱化剂   10％氢氧化钠水溶液19(式1值：0.91)
制备工艺   将双嘧达莫与聚维酮K30混合，加入5％盐酸水溶液混合搅拌，加入75％乙醇后搅拌溶解，边搅拌边加入10％氢氧化钠水溶液作为制粒液，将乳糖、微晶纤维素置流化喷雾制粒机中，进行流化喷雾制粒，颗粒整粒后，加入交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁后压片。
效果实施例1粒径比较试验
测试仪器：BT-9300S激光粒度分布仪；BT-800自动循环进样***。
测试条件：循环进样***中的介质为水，体积为570ml左右，离心泵转速为1600rpm。
测试方法：取颗粒2g，加入循环进样***，使***吸光度达到15％左右，开启超声分散3分钟，连续6次采样测试，得到粒径平均值：
测试目的：比较对比实施例1～2和实施例1～2的阿立哌唑颗粒中阿立哌唑的粒径。
Figure G2009102473600D00471
注：D10、D50和D90分别是累计粒度分布百分数达到10％、50％和90％时所对应的粒径。
由上对比可见，与对比实施例1和2相比，本发明实施例1和2获得的阿立哌唑颗粒中的阿立哌唑的粒径更小，利于药物活性成分的溶出。
效果实施例2溶出度比较试验
(1)对比实施例3和4，以及实施例3～5的阿立哌唑片的溶出度比较
溶出度试验方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以pH4.0的醋酸盐缓冲液(0.05mol/L醋酸-0.05mol/L醋酸钠＝16.4∶3.6)500ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、10、20、30、45分钟取溶液5ml，补入5ml溶出介质至溶出杯中，将样品滤过，取续滤液作为样品溶液，并配制对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)分别测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.1％三乙胺溶液(90∶10)为流动相；检测波长为255nm，计算出每片的溶出量。
Figure G2009102473600D00481
(2)对比实施例5、实施例6～11的右旋佐匹克隆制剂的溶出度比较
溶出度试验方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以水200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，并配制对照溶液。按紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在304nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。
Figure G2009102473600D00482
(3)对比实施例6、实施例12～17的佐匹克隆片的溶出度比较
溶出度试验方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以水200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，并配制对照溶液。按紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在304nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。
Figure G2009102473600D00491
(4)对比实施例7与实施例18～20的利培酮片的溶出度比较
溶出度测试方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以水200ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，在15、30、45分钟分别取溶液5ml，补液5ml，将样品滤过，弃去初滤液，取续滤液作为样品溶液，并配制对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，分别测定，计算出每片的溶出量。
Figure G2009102473600D00492
(5)对比实施例8与实施例21的双嘧达莫片的溶出度比较
溶出度测定方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第一法)，以pH4.0的醋酸盐缓冲液(0.05mol/L醋酸-0.05mol/L醋酸钠＝16.4∶3.6)900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，按紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在283nm的波长处分别测定吸光度，计算出每片的溶出量。
Figure G2009102473600D00501
效果实施例3稳定性加速试验
将试验样品分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％条件进行3个月的加速试验后，进行相关项目的稳定性测定。
(1)对比实施例3和实施例3～4的阿立哌唑片的稳定性比较
含量和有关物质的测定方法：取样品适量，用流动相超声振摇使溶解，制成每ml中含阿立哌唑适量的溶液，作为供试品溶液，并配制对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，分别测定。含量的测定按照外标法，有关物质的测定按照主成分自身对照法进行计算。溶出度测试方法同效果实施例2中(1)。
Figure G2009102473600D00502
(2)对比实施例5、实施例6～9和11的右旋佐匹克隆制剂的稳定性比较
含量测定方法：取本品适量(相当于右旋佐匹克隆3mg)，置250ml量瓶中，加0.02mol/L盐酸适量，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取右旋佐匹克隆对照品适量，用0.02mol/L盐酸制成每1ml中含12μg的溶液，作为对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在304nm的波长处分别测定吸光度，计算含量。
有关物质测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.05mol/L硫酸铵溶液(40∶60)为流动相；检测波长为304nm，供试品溶液的色谱图与对照溶液色谱图按照主成分自身对照法进行计算。
溶出度测试方法：同效果实施例2中(2)。
Figure G2009102473600D00511
(3)对比实施例6、实施例12、13和15的佐匹克隆片的稳定性比较
含量测定方法：取本品适量(相当于佐匹克隆3mg)，置250ml量瓶中，加0.02mol/L盐酸适量，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取佐匹克隆对照品适量，用0.02mol/L盐酸制成每1ml中含12μg的溶液，作为对照溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在304nm的波长处分别测定吸光度，计算含量。
有关物质测定方法：照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为304nm。供试品溶液的色谱图与对照溶液色谱图按照主成分自身对照法进行计算。
溶出度测试方法同试验实施例2中(3)。
Figure G2009102473600D00521
(4)对比实施例7和实施例18的利培酮片的稳定性比较
含量和有关物质的测定方法：取样品适量，用流动相超声振摇使溶解，制成每ml中含利培酮适量的溶液，作为供试品溶液，并配制对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，分别测定。含量的测定按照外标法，有关物质的测定按照主成分自身对照法进行计算。
溶出度测试方法同试验实施例2中(4)。
Figure G2009102473600D00522
(5)对比实施例8和实施例21的双嘧达莫片的稳定性比较
含量的测定方法：取样品适量(相当于双嘧达莫50mg)，置100ml容量瓶中，加0.01mol/L盐酸溶液适量，振摇使双嘧达莫溶解，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，加0.01mol/L盐酸溶液定量稀释成每ml中含双嘧达莫10ug的溶液，作为供试品溶液照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在283nm波长处测定吸光度。
有关物质的测定方法：取样品适量，用甲醇制成每ml中含双嘧达莫1.0mg的溶液，作为供试品溶液，并配制每ml中含双嘧达莫10ug的溶液作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为288nm，分别测定，按照主成分自身对照法进行计算。
溶出度测试方法同试验实施例2中(5)。
Figure G2009102473600D00531
效果实施例4含量均匀度实验
照中国药典2005年版附录XE含量均匀度检查法，测定每片的含量(含量测定方法同效果实施例3中2))，并计算含量均匀度(A+1.80S)。
Figure G2009102473600D00532

Claims (17)

1.一种固体制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤：将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀的混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为在固体制剂中含量为20％以下，较佳的为5％以下，更佳的为1％以下的水不溶性或水难溶性碱性药物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分为右旋佐匹克隆、***、艾司***、阿普***、佐匹克隆、阿立哌唑、利醅酮、米非司酮、奋乃静、狄戈辛、伊潘立酮、帕潘立酮、奥氮平、氟哌啶醇、双嘧达莫、卡比马唑、甲氧氯普胺、米诺地尔或利血平。
4.如权利要求1～3任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂为无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种，
较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，
更佳的为盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、醋酸或磷酸。
5.如权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂的用量为，能使水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解的最小量的1～1.5倍，更佳的为1～1.05倍。
6.如权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的摩尔比为0.1～2.5，更佳的为0.5～1.5。
7.如权利要求1～6任一项所述的方法，其特征在于：所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为水、有机溶剂或者水和有机溶剂的混合液，且酸化剂中离子在该溶剂中可解离；所述的有机溶剂为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分的溶解性优于水的药剂领域可接受的溶剂；
所述的有机溶剂较佳的为药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，更佳的为乙醇、丙二醇、丙三醇、丙酮、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种，最佳的为乙醇。
8.如权利要求1～7任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸性溶液中溶剂的用量为湿法制粒干物料的质量百分比5～100％，较佳的为10～50％。
9.如权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于：在所述的将水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分溶于含酸化剂的酸性溶液中的同时和/或之后，还加入表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种，然后将所得含药酸性液进行后续步骤，即与碱化剂和辅料均匀混合，进行湿法制粒；
其中，将固体分散体的水溶性载体与水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分同时加入含酸化剂的酸性溶液中时，此时加入的固体分散体的水溶性载体的量控制在能保证水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下；
所述的表面活性剂、增溶剂和固体分散体的水溶性载体中的一种或多种较佳的为聚维酮、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、硬脂酸聚烃氧40酯、乳糖、甘露醇、蔗糖、β-环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种。
10.如权利要求9任一项所述的方法，其特征在于：所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的0.05～5倍；所述的固体分散体的水溶性载体的加入量为水不溶性和/或水难溶性碱性药物活性成分质量的1～10倍。
11.如权利要求1～10任一项所述的方法，其特征在于：在制备所述的含药酸性液时，以水为溶剂时，升高含药酸性液温度至40～80℃；以水和有机溶剂的混合溶液为溶剂时，升高含药酸性液温度至40～70℃；以乙醇为溶剂时，升高含药酸性液温度至30～50℃。
12.如权利要求1～11任一项所述的方法，其特征在于：所述的碱化剂为无机强碱、弱酸强碱盐、有机弱酸的共轭碱、或酸性低于强酸性酸化剂，且能与其形成缓冲对的酸，
较佳的为氢氧化钠、碳酸钠、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、酒石酸钠、苹果酸钠、醋酸钠、甘氨酸和丙氨酸中的一种或多种。
13.如权利要求1～11任一项所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂和碱化剂为下述类型中的任一种：
类型1：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱；
类型2：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机弱酸强碱盐；
类型3：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为有机弱酸强碱盐；
类型4：所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为该有机弱酸的共轭碱；
类型5：所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱或无机弱酸强碱盐；和
类型6：所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸，且能与其形成缓冲对的酸；
类型7：所述的酸化剂为无机中强酸，所述的碱化剂为无机强碱、无机弱酸强碱盐或有机弱酸强碱盐；
较佳的，所述的酸化剂和碱化剂为：盐酸和氢氧化钠，盐酸和碳酸钠，盐酸和磷酸氢二钠，盐酸和枸橼酸钠，盐酸和酒石酸钠，盐酸和苹果酸钠，盐酸和醋酸钠，枸橼酸和枸橼酸钠，酒石酸和酒石酸钠，苹果酸和苹果酸钠，醋酸和醋酸钠，枸橼酸和碳酸钠，苹果酸和碳酸钠、苹果酸与磷酸氢二钠，枸橼酸和磷酸氢二钠、盐酸和甘氨酸，盐酸和丙氨酸，磷酸和氢氧化钠、磷酸和碳酸钠，或磷酸和磷酸氢二钠。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于：所述的酸化剂与碱化剂的用量满足下述关系：式1所得值为0.01～1.5，更佳的为0.3～1.2；
(碱化剂摩尔数×A)/(酸化剂摩尔数×B)式1
其中，当酸化剂和碱化剂为类型1、2或5时，A为碱化剂分子阴离子总价态数一碱化剂分子中的氢离子数；
当酸化剂和碱化剂为类型1、2、3或6时，B为酸化剂分子中的氢离子数；
当酸化剂和碱化剂为类型4时，A/B为1；
当酸化剂和碱化剂为类型5时，B为1；
当酸化剂和碱化剂为类型3或6时，A为1。
15.如权利要求1～14任一项所述的方法，其特征在于：所述的将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀的混合，进行湿法制粒的具体操作方式选自下述方式中的任一种：
方式(1)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药酸性液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒；
方式(2)将含药酸性液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均匀的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等；
方式(3)将含药酸性液与辅料均匀的混合，之后再与含碱化剂的溶液均匀的混合，进行挤压制粒或搅拌制粒。
16.如权利要求1～15任一项所述的方法，其特征在于：将如权利要求1～16任一项所述的方法制得的固体颗粒，经进一步的常规步骤，制得片剂或胶囊剂。
17.如权利要求1～16任一项所述的方法制得的固体制剂。
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