CN102824644B

CN102824644B - 使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片

Info

Publication number: CN102824644B
Application number: CN 201210337208
Authority: CN
Inventors: 颜贻意; 周小梅; 郝天云; 张建军; 高缘
Original assignee: ZHEJIANG CHENGYI PHARMACEUTICAL INDUSTRY Co Ltd; China Pharmaceutical University
Current assignee: ZHEJIANG CHENG YI PHARMACEUTICAL CO., LTD.; China Pharmaceutical University
Priority date: 2012-09-13
Filing date: 2012-09-13
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2032-09-13
Also published as: CN102824644A

Abstract

本发明提供了一种使用羟丙基纤维素为缓释材料提高稳定性的缓释片。这种缓释片包括***美他嗪5～40重量份，羟丙基纤维素10～85重量份。其制备方法是普通的湿法制粒压片工艺或粉末直接压片工艺。本发明使用羟丙基纤维素为缓释材料制得的***美他嗪缓释片解决了市售以羟丙甲纤维素为缓释材料制备的***美他嗪缓释片稳定性差的问题。

Description

使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片

技术领域

本发明属于缓释药物制剂领域，具体地说是使用羟丙基纤维素为缓释材料制备的缓释片，其具有显著提高的稳定性。

背景技术

***美他嗪属抗心绞痛心血管药物，通过保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠一钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定。***美他嗪临床用于心绞痛发作的预防性治疗、眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗等。

临床口服***美他嗪普通片需要一日服药三次，这给患者临床用药带来了不便。为了降低***美他嗪血药浓度的波动而造成的不良反应，延长其作用时间，多个专利采用了不同的技术将其制备成缓释制剂。专利ZL95103558.4公开了一种缓释的曲美他嗪及其可药用盐的药物组合物，通过选自乙基纤维素和聚甲基丙烯酸聚合物的水不溶性聚合物和增塑剂的混合物形成的膜来控制曲美他嗪的释放。CN 1994280公开了一种曲美他嗪或其可药用盐的缓释微丸，由含药丸芯和控制药物释放的薄膜衣层组成，主要采用挤出滚圆法制备丸芯，流化床进行包衣。CN102319225A公开了一种***美他嗪缓释片及其制备方法，采用聚氧乙烯、乙基纤维素来控制药物释放。专利ZL00138060.5公开了口服给药后能够长时间释放曲美他嗪的基质片，该基质片的缓释是通过羟丙甲纤维素来控制的。所有专利均未涉及到***美他嗪缓释制剂中***美他嗪的降解问题。

目前市售***美他嗪缓释片的主要技术是采用羟丙甲纤维素为缓释材料。例如施维雅(天津)制药有限公司采用羟丙甲纤维素为缓释材料将***美他嗪制备成缓释片，产品商品名为万爽力，每片缓释片含***美他嗪35mg。我们经过大量研究发现，该缓释片产品稳定性较差，在加速试验条件下(40度或30度)，杂质4-(2，3，4-三甲氧苄基)-1-哌嗪醛盐酸盐均迅速升高，因此贮存期间内难以保证其有关物质符合质量标准规定。因此，本领域迫切需要研制出稳定性好的***美他嗪缓释片，以减少杂质的产生，降低不良反应，提高用药安全性。研制出这种***美他嗪缓释片将具有很好的临床意义和商业意义。

发明内容

本发明的目的之一正是提供使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片。

本发明的另一目的在于提供使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片的制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，所述缓释片包括以下重量份的组分：

(a)***美他嗪 5～40重量份；

(b)羟丙基纤维素 10～85重量份；

在本发明的一个实施方式中，所述***美他嗪缓释片中组分的重量份数如下：

(a)***美他嗪 8～30重量份；

(b)羟丙基纤维素 15～70重量份。

在另一优选例中，所述的混合物中羟丙基纤维素为30重量份以上，按混合物的总重量计算。

在本发明的另一实施方式中，所述使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片中的羟丙基纤维素具有以下特性：

粘度为20厘泊～4000厘泊；平均粒径为50微米～250微米。

在另一优选例中，所述羟丙基纤维素的平均粒径为80微米～210微米。

在本发明的另一实施方式中，所述缓释片的总重量为80mg～500mg/片。

更佳地，所述的缓释片的规格为每片17.5mg、35mg或70mg。

在本发明的另一实施方式中，所述缓释片中的羟丙基纤维素是粘度为20～400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000～4000厘泊的高粘度羟丙基纤维素的组合；较佳地，所述的低粘度羟丙基纤维素和高粘度羟丙基纤维素的重量比为1∶5至5∶1，更佳地1∶3至3∶1。

在本发明的另一实施方式中，所述缓释片中组份(a)与组份(b)的重量之和占缓释片总重量的20～90％。

更佳地，在所述的缓释片中，组份(a)与组份(b)的重量之和占缓释片总重量的30～85％。

在另一优选例中，组份(a)占缓释片总重量的5～40％，更佳地8～30％。

在另一优选例中，组份(b)占缓释片总重量的10～85％，更佳地15～70％。

在本发明的另一实施方式中，所述使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片还含有选自下组中的一种或多种药学上可接受的添加剂：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或芳香剂。

在本发明的第二方面中，提供了一种使用羟丙基纤维素制备高稳定性的缓释片的方法，所述方法包括以下步骤：

(i)将5～40重量份***美他嗪、10～85重量份羟丙基纤维素和填充剂混匀，加入粘合剂，制成软材；

(ii)对所述软材进行制粒、烘干、整粒、干燥和压片，制得***美他嗪缓释片。

在另一优选例中，本发明提供了一种使用羟丙基纤维素制备高稳定性的缓释片的方法，所述方法将各原辅料置于容器中混合均匀，再进行压片。

在另一优选例中，所述羟丙基纤维素是粘度为20～400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000～4000厘泊的高粘度羟丙基纤维素的混合物。

在另一优选例中，所述的低粘度羟丙基纤维素和高粘度羟内基纤维素的重量比为1∶5至5∶1，更佳地为1∶3至3∶1。

本发明采用羟丙基纤维素为缓释材料，工艺简单，操作方便，适于工业化生产，工艺重现性好。本发明的***美他嗪缓释制剂，可产生与市售***美他嗪缓释片相似的缓释效果。更为主要的是，显著降低了使用羟丙甲纤维素为缓释材料所导致的***美他嗪降解，提高了产品稳定性，提高了临床用药的安全性。

附图说明

附图是本发明实施例1～4、对比实施例所制备的***美他嗪缓释片和市售***美他嗪缓释片(施维雅(天津)制药有限公司生产，商品名：万爽力，规格：35mg)按照释放度试验方法测得的体外释放度曲线图。其中，横坐标为时间(小时)，纵坐标为累积释放的***美他嗪百分数(％)。

具体实施方式

经过大量摸索和深入研究，我们出乎意料地发现，尽管羟丙基纤维素与羟丙甲纤维素属于结构相近的纤维素衍生物，但本发明使用羟丙基纤维素为缓释材料制得的***美他嗪缓释片的稳定性显著优于使用羟丙甲纤维素为缓释材料制备的***美他嗪缓释片，提高了产品稳定性。同时能以设计的速度平缓释放***美他嗪，达到与使用羟丙甲纤维素为缓释材料制备的市售***美他嗪缓释片相似的缓释效果。

术语

本发明中，术语“***美他嗪”、“活性药物”、“活性物质”可互换使用。

本发明中，术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。

本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和***反应)即有合理的效益/风险比的物质。

本发明中，术语“缓释材料”是指在水溶液、缓冲液或动物体内的胃肠液中能阻止、延缓药物从制剂中释放出来的物质。具体而言，本发明中的缓释材料是指羟丙基纤维素。

本发明中，术语“羟丙基纤维素的粘度”是指20摄氏度时，2克羟丙基纤维素溶解于100毫升蒸馏水中所得溶液的粘度。

主要组分

本发明使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片中的主要组分为：(a)***美他嗪；(b)羟丙基纤维素。其中所述的羟丙基纤维素是粘度为20-400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000-4000的高粘度羟丙基纤维素或其组合。

在本发明中，所用的活性药物***美他嗪可以是市售的常规***美他嗪，其具体例子是广东先强药业有限公司生产的***美他嗪。本发明缓释制剂中的***美他嗪含量优选为5～40重量份，较优选为8～30重量份。

在本发明中，所用的羟丙基纤维素可以是市售的常规羟丙基纤维素。优选地，本发明所用羟丙基纤维素的粘度为20厘泊～4000厘泊，平均粒径为50微米～250微米，优选80微米～210微米。

在本发明的优选实施方式中，同时采用了多种不同粘度的羟丙基纤维素。在本发明的一个优选实施方式中，采用了粘度为20～400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000～4000厘泊的高粘度羟丙基纤维素的混合物；较佳地，所述的低粘度羟丙基纤维素和高粘度羟丙基纤维素的重量比为1∶5至5∶1，更佳地1∶3至3∶1。

本发明缓释制剂中羟丙基纤维素的含量优选为10～85重量份，较优选为15～70重量份。

药学上可接受的添加剂

在本发明的组合物中，还可包括其它药学上可接受的添加剂。

在本发明中，所用术语“药学上可接受的添加剂”是指药学上可接受的加强制剂特性的添加剂。对于所述添加剂的类型并没有任何限制，其可以是本领域技术人员所熟知的，它们包括但不限于：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或芳香剂等。

本发明可用的填充剂包括但不限于：甘露醇、乳糖或磷酸氢钙等。本发明可用的润滑剂及助流剂包括但不限于：硬脂酸镁或微粉硅胶等。本发明可用的甜味剂包括但不限于：阿司巴甜等。本发明可用的芳香剂包括但不限于：各种植物香精等。

在本发明中，对于其它添加剂的用量并没有任何限制。在本发明的一个优选实施方式中，所述添加剂的含量为10～80重量份。

在本发明中，对于药学上可接受的填充剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的填充剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述填充剂选自甘露醇、乳糖、磷酸氢钙及它们的混合物。在本发明的另一个优选实施方式中，所述填充剂为磷酸氢钙和甘露醇组成的混合物。在本发明中，对于填充剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实施方式中，所述填充剂的用量为10～80重量份，优选为15～70重量份。

在本发明中，对于药学上可接受的润滑剂及助流剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的润滑剂及助流剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述润滑剂及助流剂选自硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或几种。在本发明的另一个优选实施方式中，所述润滑剂及助流剂为硬脂酸镁。在本发明中，对于润滑剂及助流剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实施方式中，所述润滑剂及助流剂的用量为0.5～4重量份，优选为1～3重量份。

在本发明中，对于药学上可接受的甜味剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的甜味剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述甜味剂是阿司帕坦。在本发明中，对于甜味剂的用量并没有任何限制，它可以是本领域中的常规用量。在本发明的一个实施方式中，所述甜味剂的用量为0.1～3重量份，优选为0.4～2重量份。

在本发明中，对于药学上可接受的芳香剂的类型并没有任何限制，它可以是本领域中常用的芳香剂。在本发明的一个优选实施方式中，所述芳香剂选自各种植物香精或其混合物。在本发明中，对于芳香剂的用量也没有任何限制，只要它能给所述组合物带来一定香味即可。在本发明的优选实施方式中，所述芳香剂的用量为0.05～1重量份。

***美他嗪缓释片

本发明的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片包括以下重量份的组分：(a)5～40重量份***美他嗪；(b)10～85重量份羟丙基纤维素；其中所述的羟丙基纤维素是粘度为20-400厘泊的低粘度羟丙基纤维素和粘度为1000-4000的高粘度羟丙基纤维素或其组合。

本发明的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片还可包括如上所述的其它药学上可接受的添加剂。

本发明的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片的总重量可为本领域常规的片剂规格，例如为80mg～500mg/片。在本发明的优选实施方式中，所述缓释片的规格为每片17.5mg、35mg或70mg。

按照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第三法(小杯法)装置，以150ml磷酸盐缓冲液(pH 6.8)为介质，本发明所提供的***美他嗪缓释片能以设计的速度平稳缓慢释药。

按照高效液相法(中国药典2010年版二部附录VD)测定有关物质，***美他嗪缓释片中4-(2，3，4-三甲氧苄基)-1-哌嗪醛盐酸盐的含量不得过1.0％，其他单一杂质不得过0.2％，总杂质不得过1.0％。

制备工艺

本发明使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片优选的制备方法包括两种，第一种包括以下步骤：

(i)将5～40重量份***美他嗪、10～85重量份羟丙基纤维素和填充剂混匀，加入粘合剂，制成软材，

可采用制剂领域已知的任何方法来进行混合、制备软材以及对软材进行的制粒、烘干、整粒、干燥或压片等各步骤。

第二种制备方法是将各原辅料置于容器中混合均匀，再进行压片。

本发明的主要优点是：

1.提供了一种可平稳释放的***美他嗪缓释制剂；

2.采用羟丙基纤维素为缓释材料，显著提高***美他嗪缓释片的稳定性。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。

所用羟丙基纤维素

粘度1000-4000厘泊的羟丙基纤维素：从日本曹达株式会社购买的HPC-H，羟丙氧基含量53.4-77.5％，2％水溶液粘度为1000-4000厘泊，粒径50微米至200微米。

粘度150-400厘泊的羟丙基纤维素：从日本曹达株式会社购买的HPC-M，羟丙氧基含量53.4-77.5％，2％水溶液粘度为150-400厘泊，粒径50微米至200微米。

粘度20-60厘泊的羟丙基纤维素：从日本曹达株式会社购买的HPC-LM，羟丙氧基含量53.4-77.5％，2％水溶液粘度为20-60厘泊，粒径50微米至200微米。

实施例1

***美他嗪缓释片1的制备

1000片

制备方法：

将***美他嗪、羟丙基纤维素(粘度：150-400厘泊)、磷酸氢钙粉碎，过80目筛，混匀。搅拌中加入水适量制粒，烘干，整粒。再将上述整粒后的干燥颗粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，置混合机中混合均匀。压片，得1000片***美他嗪缓释片1。

实施例2

***美他嗪缓释片2的制备

1000片

制备方法：

将***美他嗪、羟丙基纤维素(粘度：1000-4000厘泊)、甘露醇粉碎，过80目筛，混匀。搅拌中加入水适量制粒，烘干，整粒。再将上述整粒后的干燥颗粒，加入硬脂酸镁，置混合机中混合均匀。压片，得1000片***美他嗪缓释片2。

实施例3

***美他嗪缓释片3的制备

1000片

制备方法：

将***美他嗪、羟丙基纤维素(粘度：1000-4000厘泊)、羟丙基纤维素(粘度：150-400厘泊)、甘露醇粉碎，过80目筛，混匀。搅拌中加入水适量制粒，烘干，整粒。再将上述整粒后的干燥颗粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，置混合机中混合均匀。压片，得1000片***美他嗪缓释片3。

实施例4

***美他嗪缓释片4的制备

1000片

制备方法：

将***美他嗪、羟丙基纤维素(粘度：1000-4000厘泊)、羟丙基纤维素(粘度：20-60厘泊)、甘露醇、磷酸氢钙、阿斯帕坦、草莓香精粉碎，过80目筛，混合均匀，加入硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀。压片，得1000片***美他嗪缓释片4。

对比实施例

用与实施例3相同的方法制备对比实施例，不同点仅在于将羟丙基纤维素改为羟丙甲纤维素Methocel^TMK4M(从上海卡乐康包衣技术有限公司购买，Methocel^TM K4M的2％水溶液粘度为2308-4308厘泊，粒径为50-180微米)和羟丙甲纤维素Methocel^TMK100Premium(从上海卡乐康包衣技术有限公司购买，Methocel^TM K100Premium的2％水溶液粘度为78-117厘泊，粒径为50-180微米)。对比实施例的处方组成见表1。

表1对比实施例的处方组成

1000片

制备方法：

将***美他嗪、羟丙甲纤维素(粘度：2308-4308厘泊)、羟丙甲纤维素(粘度：78-117厘泊)、甘露醇粉碎，过80目筛，混匀。搅拌中加入水适量制粒，烘干，整粒。再将上述整粒后的干燥颗粒，加入硬脂酸镁和微粉硅胶干粉，置混合机中混合均匀。压片，得1000片***美他嗪缓释片对比实施例。

表1实施例1～4的缓释制剂的成分与含量(单位：g)

实施例5

***美他嗪缓释片的体外释放度试验

试验目的：

测试实施例1～4，对比实施例1中制备的***美他嗪缓释片和市售***美他嗪缓释片(施维雅(天津)制药有限公司生产，商品名：万爽力，规格：35mg，批号：2001199)的体外释放度，以评估本发明的缓释制剂是否能以设计的速度平缓释放，是否具有与市售缓释片相似的释放曲线。

试验方法：

A.供试品溶液的制备：

各取实施例1～5中制备的***美他嗪缓释片6片，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第三法(小杯法)装置，以150ml磷酸盐缓冲液(pH6.8)为介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1、2、8小时时分别取溶液5ml，以0.45微米微孔滤膜滤过，续滤液适当稀释后作为供试品溶液。

B.对照品溶液的制备：

精密称取***美他嗪对照品，采用磷酸盐缓冲液(pH 6.8)溶解并稀释成240μg/ml的溶液。

C.样品测定：

分别取上述供试品溶液和对照品溶液，以释放介质为空白对照，在267nm和300nm波长下分别测定吸收度，计算时用267nm波长处测得的吸收度扣除300nm波长处的吸收度，然后再计算出每片在不同时间的释放量。

试验结果：

依释放度测定实验方法所得实验结果见附图。结果表明本发明所提供的***美他嗪缓释片均能以设计的速度平稳缓慢释药，并与采用羟丙甲纤维素为缓释材料的市售品(商品名：万爽力)具有相似的释放曲线。

实施例6

***美他嗪缓释片稳定性比较

试验目的：

测试实施例1～4，对比实施例1中制备的***美他嗪缓释片和市售***美他嗪缓释片(施维雅(天津)制药有限公司生产，商品名：万爽力，规格：35mg，批号：2001199)的稳定性，以评估本发明的缓释制剂是否维持良好的稳定性，是否较市售缓释片稳定性有显著提高。

试验方法：

A.样品稳定性试验：

将各样品分别密封于塑料瓶中，分别置40度(相对湿度75±5％)和60度下10天。

B.样品处理：

取含量测定项下的细粉适量(约相当于***美他嗪50mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加流动相充分振荡使***美他嗪完全溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液。再精密量取1ml置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另用流动相溶解稀释配制得到每1ml中约含4-(2，3，4-三甲氧苄基)-1-哌嗪醛盐酸盐(杂质A)4μg和***美他嗪5μg的混合对照品溶液。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使***美他嗪峰的峰高为记录仪满量程的10～20％，再量取对照溶液、混合对照品溶液及供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍，供试品溶液如显杂质峰，以峰面积外标法计算供试品中4-(2，3，4-三甲氧苄基)-1-哌嗪醛盐酸盐的含量，按自身对照法计算其他未知杂质的含量。

C.高效液相色谱条件：

色谱仪：Shimadzu高效液相色谱仪。

色谱柱：InertsilODS柱(150×4.6mm，5μm)；

流动相：水∶甲醇∶乙腈∶庚烷磺酸钠溶液[取无水庚烷磺酸钠5.05g，加3ml磷酸，加水稀释至100ml]＝67∶33∶10∶1

柱温：30℃；

检测波长：210hm；

流速：1ml/分钟

试验结果：见表2。

表2实施例1-4，对比实施例和市售缓释片的有关物质测定结果

结果表明，在40℃/75％RH 10天条件下10天内，实施例1-4中的杂质4-(2，3，4-三甲氧苄基)-1-哌嗪醛盐酸盐无明显变化，而对比实施例和市售缓释片均有显著升高。实施例1-4在高温60度的稳定性也均极显著优于对比实施例和市售缓释片。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述缓释片包括以下重量份的组分：

(a)***美他嗪 5～40重量份；

(b)羟丙基纤维素 10～85重量份；

其中所述的羟丙基纤维素是粘度为20-400厘泊的低粘度羟丙基纤维素、粘度为1000-4000的高粘度羟丙基纤维素、或粘度为20-400厘泊的低粘度羟丙基纤维素与粘度为1000-4000的高粘度羟丙基纤维素按照1∶5至5∶1的比例混合而成的混合物。

2.如权利要求1所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述组分的重量份数如下：

(a)***美他嗪 8～30重量份；

(b)羟丙基纤维素 15～70重量份。

3.如权利要求1所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述羟丙基纤维素的平均粒径为50微米～250微米。

4.如权利要求1所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述的缓释片的总重量为80mg～500mg/片。

5.如权利要求1所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述的低粘度羟丙基纤维素和高粘度羟丙基纤维素的重量比为1∶3至3∶1。

6.如权利要求1所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述的缓释片中组份(a)与组份(b)的重量之和占缓释片总重量的20～90％。

7.如权利要求1～6中任一项所述的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片，其特征在于，所述缓释片还含有选自下组中的一种或多种药学上可接受的添加剂：粘合剂、填充剂、润滑剂、助流剂、甜味剂和芳香剂。

8.如权利要求1的使用羟丙基纤维素制备的高稳定性的缓释片的制法，其特征在于，将5～40重量份***美他嗪、10～85重量份羟丙基纤维素和填充剂混匀，加入粘合剂制成软材，对软材进行制粒、烘干、整粒、干燥和压片；或将各原辅料置于容器中混合均匀，压片。