CN107427540A - 用于治疗单纯疱疹病毒感染的非特异性延迟型过敏反应 - Google Patents

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Abstract

本发明呈现一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：(a)向患者局部投与在HSV病变位点处诱发延迟型过敏(DTH)反应的物质以在一个或多个HSV感染爆发期间在所述病变位点处诱发DTH反应。

Description

用于治疗单纯疱疹病毒感染的非特异性延迟型过敏反应
背景技术
单纯疱疹病毒(HSV)在皮肤或粘膜上造成疼痛性病变，其特征在于填充有清液的小泡。HSV 1型(HSV-1)通常感染口腔、面部和眼睛。HSV 2型通常感染生殖器和臀部。但每一血清型可在所有这些位置中引起感染。(Stalkup JR等人,第80章,人类疱疹病毒(HumanHerpesviruses),《皮肤病学(Dermatology)》,Bolognia JL等人编.2003,英国爱丁堡莫斯比(Mosby Edingurgh,United Kingdom))。
经HSV初次感染通常造成感染位点处的轻度发热和病变。治愈在平均8-12天出现，接着病毒迁移至神经节，病毒在潜伏期驻留于所述神经节中。病毒可再次由多种起因活化，包括身体或情绪压力、感冒、发热、免疫抑制或无明显起因。活化导致二次爆发。对于HSV-1，这通常涉及嘴唇的唇红缘上的冻疮。对于HSV-2，二次爆发最常造成生殖器(包括外阴、***或***)中或生殖器周围的病变。
发痒、发麻和烧灼感通常在皮肤或粘膜的局部红斑之前几小时。接着在皮肤或粘膜上形成小泡。在数天之后，溃疡变干且变得结硬皮且一般在约10天内愈合。
爆发在许多情况下引起局部疼痛和轻度全身性发热。
HSV-2一般通过性接触传播。HSV-1被认为通过接触含有病毒的唾液而传播。经HSV的一种或两种血清型感染极常见。一些人估计90％的世界人口具有针对HSV-1的抗体。四千万至六千万美国人感染HSV-2。(Stalkup JR等人,见上文)。
HSV感染不存在治愈。抗病毒疗法略微减少二次爆发中的病毒散发和症状。抗病毒治疗剂可治愈免疫功能不全患者中的慢性感染。也预防地使用抗病毒治疗剂。但抗病毒剂不治愈感染，且因此，患者的一生可能需要防治性抗病毒疗法。(Chakrabarty A等人2005,《皮肤治疗精要(Skin Therapy Lett.)》10(1):1-4)。甚至在预防性使用抗病毒剂的情况下，仍通常出现爆发，但频率较低。HSV的常用抗病毒剂包括阿昔洛韦(acyclovir)和其衍生物，例如发昔洛韦(valacyclovir)和泛昔洛韦(famciclovir)。其通常经口给与，但也可通过静脉内或在局部乳膏中投与。二十二醇乳膏(ABREVA)也已显示略微减少爆发的持续时间(Sacks SL等人2001,《美国皮肤病学会杂志(J Am Acad Dermatol.)》45(2):222-30)。
需要治疗HSV感染的新物质和方法。
发明内容
本发明的一个实施例涉及投与在爆发期间在HSV病变位点处局部诱发延迟型过敏(DTH)反应的物质。这使得T细胞挤满病变区域，所述区域具有高病毒浓度。这似乎训练免疫***识别单纯疱疹病毒且强化针对病毒的免疫反应，其降低一个或多个治疗爆发之后的后续HSV爆发(例如冻疮或生殖器爆发)的严重程度和频率。可使用任何诱发DTH反应的化合物或混合物，包括方形酸二丁酯(SADBE)、二苯基环丙烯酮(DPCP)、1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)和毒葛叶提取物。患者可能具有免疫性的诱发DTH反应的蛋白质抗原，如流行性腮腺炎抗原或其它抗原也可在爆发位点处注射至皮肤或粘液膜中。已在由1型单纯疱疹病毒引起的冻疮的情况下测试本发明。其也在由2型单纯疱疹病毒引起的生殖器疱疹的情况下起作用。
本发明的一个实施例涉及一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：向患者局部投与在HSV病变位点处诱发延迟型过敏(DTH)反应的物质以在一个或多个HSV感染爆发期间在病变位点处诱发DTH反应。
本发明的另一实施例提供能够在人体中诱发延迟型过敏反应的物质的医疗用途，其用于制备有效降低患有HSV感染的患者中的后续HSV爆发的频率或严重程度的药剂。
现已在遭受频繁冻疮、嘴唇上的唇疱疹病变的个体的临床试验(描述于下文实例2中)中极出人意料地发现在上臂内面局部施用诱发DTH反应的物质，方形酸二丁酯(SADBE)实际上预防未来HSV爆发。患者仅在上臂上局部施用SADBE一次而不在HSV病变位点处另外施用，并且这实际上预防未来爆发。结果相对于安慰剂对照组统计显著。
这意味着我们可通过投与在除HSV爆发位点以外的位点处诱发DTH反应的物质而预防未来HSV爆发。
可诱发DTH反应的物质一般为两类：(1)局部免疫致敏物，如SADBE，其在局部施用(例如在DMSO溶液中)时诱发DTH反应；和(2)回忆抗原，如念珠菌提取物或流行性腮腺炎抗原，其在皮内注射时诱发DTH反应。
因此，另一实施例提供一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：包含以下的投与步骤：(a)在除生殖器或嘴唇以外的位点处向感染HSV的个体的皮肤，或在个体不具有生殖器或嘴唇上的HSV爆发时向生殖器或嘴唇施用局部免疫致敏物；或(b)在除生殖器或嘴唇以外的位点处向感染HSV的个体，或在个体不具有生殖器或嘴唇上的爆发时向生殖器或嘴唇皮内注射回忆抗原；其中所述方法不另外包含(i)在HSV病变上感染HSV的个体中的HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫致敏物；或(ii)在HSV病变中感染HSV的个体中的HSV爆发时向个体皮内注射回忆抗原。
另一实施例提供一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：包含以下的投与步骤：(a)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中施用是在除HSV病变位点以外的位点处；或(b)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体皮内注射回忆抗原，或在HSV爆发期间在除HSV病变位点以外的位点处向感染HSV的个体皮内注射回忆抗原；其中所述方法不另外包含(i)在HSV病变上感染HSV的个体中的HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫致敏物；或(ii)在HSV病变中感染HSV的个体中的HSV爆发时向个体皮内注射回忆抗原。
另一实施例提供一种治疗HSV感染的方法，其包含：包含以下的第一投与步骤：(a)在除生殖器或嘴唇以外的位点处向感染HSV的个体的皮肤，或在个体不具有生殖器或嘴唇上的HSV爆发时向生殖器或嘴唇施用局部免疫致敏物；或(b)在除生殖器或嘴唇以外的位点处向感染HSV的个体，或在个体不具有生殖器或嘴唇上的HSV爆发时向生殖器或嘴唇皮内注射回忆抗原；和包含以下的第二投与步骤：通过在第一投与步骤之后1周与2年之间的时间对个体施用相同局部免疫致敏物或皮内注射相同回忆抗原至少另外一次而重复步骤(a)或步骤(b)。
另一实施例提供一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：包含以下的投与步骤：(a)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤施用局部免疫致敏物；或(b)向感染HVS的个体的上臂内面上的皮肤皮内注射回忆抗原；其中方法在投与步骤之后降低个体中的HSV爆发的频率、严重程度或持续时间。
另一实施例提供能够在人体中诱发延迟型过敏(DTH)反应的物质(局部免疫致敏物或回忆抗原)的医疗用途，其用于制备当感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体的皮肤投与或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤投与时有效降低患有HSV感染的患者中的后续单纯疱疹病毒(HSV)爆发的频率的药剂，其中投与是在除HSV病变位点以外的位点处。
另一实施例提供局部接触致敏原或回忆抗原的医疗用途，其用于制备当通过以下途径投与时有效降低患有HSV感染的患者中的后续单纯疱疹病毒(HSV)爆发的频率的药剂：(a)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤施用局部免疫致敏物；或(b)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤皮内注射回忆抗原。
另一实施例提供一种治疗HSV感染的方法，其包含：包含以下的第一投与步骤：(a)在除生殖器或嘴唇以外的位点处向感染HSV的个体的皮肤，或在个体不具有生殖器或嘴唇上的爆发时向生殖器或嘴唇施用局部免疫致敏物；和包含以下的第二投与步骤：(b)在个体中的HSV爆发期间在病变位点处向上皮HSV病变施用相同局部免疫致敏物；其中第二投与步骤在第一投与步骤之后至少1周进行；其中第二投与步骤不在个体的投与位点处产生局部红斑。
另一实施例提供一种包括用于治疗HSV感染的方法的局部免疫致敏物或回忆抗原的组合物，所述方法包含：包含以下的投与步骤：(a)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中施用是在除HSV病变位点以外的位点处；或(b)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体皮内注射回忆抗原，或在HSV爆发期间在除HSV病变位点以外的位点处向感染HSV的个体皮内注射回忆抗原；其中所述方法不另外包含(i)在HSV病变上感染HSV的个体中的HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫致敏物；或(ii)在HSV病变中感染HSV的个体中的HSV爆发时向个体皮内注射回忆抗原；其中所述方法降低投与步骤之后的个体中的新HSV爆发的频率。
另一实施例提供包括用于治疗HSV感染的方法的局部免疫致敏物或回忆抗原的组合物，所述方法包含：包含以下的投与步骤：(a)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤施用局部免疫致敏物；或(b)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤皮内注射回忆抗原；其中所述方法降低投与步骤之后的个体中的新HSV爆发的频率。
所述方法在一个或多个投与步骤之后降低个体中的频率、持续时间或严重程度爆发。术语“向皮肤施用局部免疫致敏物”包括皮内注射局部免疫致敏物，但通常，局部免疫致敏物将局部施用。
具体实施方式
本发明的一个实施例涉及一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：向患者局部投与在HSV病变位点处诱发延迟型过敏(DTH)反应的物质以在一个或多个HSV感染爆发期间在病变位点处诱发DTH反应。“爆发”是指由HSV感染产生的灼烧、发麻、疼痛或可见病变的时间事件。当患者不具有感染症状时，爆发由休眠期分离。
延迟型过敏(DTH)反应(也称为IV型过敏反应)为通常在接触免疫原之后24-48小时达到最大强度的免疫反应。其在与免疫原接触的位点处产生可见红斑。DTH反应主要为T细胞反应(Goldsby,Richard A.等人2000,《库比免疫学(Kuby Immunology)》,第4版,WHFreeman and Co.,New York,第16章)。其在抗原活化敏化TDTH细胞时出现。TDTH细胞的活化导致分泌若干细胞因子，其将巨噬细胞吸取到所述区域且使巨噬细胞活化。
T细胞和细胞介导免疫性是负责对抗病毒感染的免疫***的主要武器。细胞介导免疫性负责识别和消除具有细胞内致病菌，如HSV的细胞。不希望受理论所束缚，本发明人相信本发明的DTH反应使得T细胞挤满HSV爆发区域。在爆发期间所述区域中大量HSV病毒粒子和HSV蛋白质的情况下，T细胞最好学习识别HSV和含有HSV的细胞，导致将来对HSV的较强免疫反应，其在使身体摆脱病毒和病毒感染细胞中做得更好，因此预防爆发和降低爆发的严重程度。这是“抗原决定基揭幕”方法，借此通过免疫***不佳地识别的抗原决定基变得更好地识别。
先前已显示可如下治疗由人类***瘤病毒引起的疣：通过局部施用接触致敏物，如DNCB，或病灶内注射与在患者中诱发DTH反应的人类***瘤病毒无关的蛋白质抗原，如流行性腮腺炎抗原、念珠菌抗原或发癣菌抗原而在疣位点诱发DTH反应。(美国专利第6,350,451号；美国公布专利申请第20050175634号；Johansson,E.等人1984,病毒性疣的二硝基氯苯(DNCB)治疗(Dinitrochlorobenzene(DNCB)treatment of viral warts),ActaDerm.Verereol(Stockh)64:529-533；Dunnigan,W.G.等人,1982,对标准治疗模式具抗性的疣的二硝基氯苯免疫疗法(Dinitrochlorobenzene immunotherapy for verrucaeresistant to standard treatment modalities),《美国皮肤病学会杂志(J.Am.Acad.Dermatol.)》6:40-45)。本发明似乎通过类似机制起作用。
用于诱发DTH反应的本发明的免疫原可以是个体先前已遇到且其已产生免疫识别的蛋白质抗原。这是过敏原或抗原(如肺结核抗原)的皮肤测试的原理。免疫原也可能是局部接触致敏原，如漆酚，一种作为毒葛、毒栎和其它刺激性植物中的活性刺激成分的油。局部接触致敏物通常是半抗原。半抗原是本身不诱发免疫反应，但可诱发免疫反应的小分子和在连接至蛋白质或其它大分子时特异性地识别半抗原决定子的抗体。局部接触致敏物通常是与皮肤中的蛋白质反应以形成具免疫原性的加合物的半抗原。
因此，在一些实施例中，诱发DTH反应的物质为局部接触致敏原-一种在向人类皮肤局部施用时诱发DTH反应的物质。局部接触致敏物在本文中也称为局部免疫致敏物。两个术语具有相同含义且可互换地使用。
因此，在一些实施例中，所述方法涉及在HSV病变位点向患者局部施用诱发DTH反应的物质以在病变位点处诱发DTH反应。
局部施用的接触致敏原通常以有机溶剂，例如丙酮或二甲亚砜中的溶液形式施用。如果可溶于水中，那么其可替代地在水溶液中施用。其也可在乳膏、软膏、洗剂、油等中施用。
在诱发DTH反应的物质经局部施用(为局部接触致敏原)的特定实施例中，物质为方形酸二丁酯(SADBE)、二苯基环丙烯酮(DPCP)、1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)或1-氯-2,6-二硝基苯。在一些实施例中，物质为方形酸或其酯。在一个更特定实施例中，其为方形酸二酯，例如方形酸二乙酯或方形酸二丁酯(SADBE)。
方形酸的结构显示于下文。
SADBE具有3,4-二丁氧基-3-环丁烯-1,2-二酮的***名。其结构显示于下文：
这些接触致敏物购自若干商业来源，包括加利福尼亚州加丁纳(Gardena,California)和新泽西州新不伦瑞克(New Brunswick,NJ)的Spectrum ChemicalManufacturing Corp.分公司，Spectrum Chemicals&Laboratory Products。
在其它实施例中，诱发DTH反应的物质包含漆酚或刺激性植物提取物。
如本文所用的术语“局部接触致敏原”具有与“局部免疫致敏物”相同的含义。两个术语意指当向人类皮肤局部施用时在大多数先前致敏的个体中诱发局部DTH反应(如通过以延迟方式，例如在投与之后约2天达到峰值，而不是在投与的前24小时内达到峰值的投与位点处的局部红斑证明)的任何物质。适当测试为在测试施用之前的2-12周时段向相同个体预先施用相同浓度和量的相同物质(致敏施用)之后，向1平方厘米或更小的皮肤区域施用0.2ml体积的浓度为丙酮或DMSO中的2％w/v的测试物质(测试施用)。对于局部接触致敏原，测试施用将在大部分个体中诱发局部DTH反应。
在其它实施例中，诱发DTH反应的物质为蛋白质抗原。蛋白质抗原通常不是HSV抗原，尽管其可能是。可使用任何诱发DTH反应的抗原。个体可具有针对抗原的预先存在的敏感性。流行性腮腺炎抗原、念珠菌抗原和发癣菌抗原为就此而言的三种优选抗原，因为大部分人群具有针对这些抗原中的一种或多种的预先存在的敏感性。也可使用个体不具有预先存在的敏感性的其它外来(非己)抗原。在那种情况下，个体应通过在HSV爆发位点向个体局部投与抗原之前向个体投与抗原(即用抗原对个体进行免疫)以在爆发位点处诱发DTH反应而对抗原敏化。
在特定实施例中，诱发DTH反应的物质为回忆抗原。
原型回忆抗原为通常用于免疫皮肤测试以测试免疫反应的那些抗原，确切地说流行性腮腺炎抗原、念珠菌抗原和发癣菌抗原。测试显示身体是否“记住”或“回忆起”抗原，即在通过皮内注射投与抗原的皮肤中具有延迟型过敏反应。
术语“回忆抗原”在本文中定义为含有多种蛋白质抗原的物质或混合物，其中所述物质或混合物在大多数先前对回忆抗原敏化或暴露于回忆抗原的具有免疫能力的人的真皮内皮肤测试中诱发延迟型过敏反应(如通过红斑的延迟出现证明)。原型回忆抗原为通常用于免疫皮肤测试以测试免疫反应的那些抗原，确切地说流行性腮腺炎抗原、念珠菌抗原和发癣菌抗原。这些中的每一个尽管由单数术语“抗原”所指代，但实际上由若干或许多可诱发免疫反应的分子物质组成。
在特定实施例中，回忆抗原可为流行性腮腺炎抗原(例如灭活流行性腮腺炎病毒)、念珠菌提取物或发癣菌提取物。
在特定实施例中，回忆抗原为灭活病毒、灭活细菌或灭活微生物。
因此，在一些实施例中，所述方法涉及在患者中的HSV病变位点处向患者病灶内(例如皮内)注射诱发DTH反应的物质以在病变位点处诱发DTH反应。
在病灶内注射所述物质的一个特定实施例中，所述物质包含流行性腮腺炎抗原、念珠菌抗原或发癣菌抗原。
抗原的剂量可与用于利用这些抗原的的皮肤测试的剂量大致相同。剂量应为诱发轻度至中度DTH反应的剂量。
在一个特定实施例中，方法进一步包含在爆发位点处诱发DTH反应之前，向患者投与诱发DTH反应的物质以在患者中产生针对所述物质的敏感性。此预致敏步骤可通过病灶内注射的抗原或局部施用的物质进行。对于预致敏步骤，物质可在爆发位点处投与。这可能对帮助刺激HSV和HSV感染的细胞的识别有益。或者，对于预致敏步骤，所述物质可在任何位置投与。举例来说，在患者可罹患或可不罹患爆发的时间期间，局部接触致敏原可在前臂上投与，或可注射抗原可通过皮内注射向前臂投与。
在一个特定实施例中，方法可涉及在HSV病变位点处诱发DTH反应的步骤之前，以至少一个剂量水准向患者投与诱发DTH反应的物质以测定投与以在HSV病变位点处诱发DTH反应的物质的剂量水准。
嘴唇和生殖器(其分别为HSV-1和HSV-2爆发的病变的最常见区域)均为极敏感区域。嘴唇也是极能见区域。因此，期望不在这些位点中诱发严重DTH反应，因为此类严重反应可能疼痛且不雅观。因此，可能想要在HSV病变位点施用所述物质之前在较不敏感且较不可见区域，如前臂测试一个或多个剂量的所述物质，以发现诱发适当水准的DTH反应的剂量。已发现方法甚至在HSV病变位点处的DTH反应相当轻微时起作用。似乎不需要诱发重度DTH反应。但方法可能在诱发预防后续爆发(如果DTH反应较强)的针对HSV的持续免疫性中更有效。
不需要诱发DTH反应以使所述方法起作用。在实例2中描述的我们的临床试验中，不在施用SADBE的位点处产生可见红斑的经治疗患者仍具有比接受安慰剂的患者更长的距下一次HSV爆发的中值时间。
因此，在所有本文所述的方法(其中所述方法涉及诱发DTH反应)中，其可涉及在不实际上诱发可见DTH反应的情况下投与能够诱发DTH反应的物质(局部免疫致敏物或回忆抗原)。无论投与是在HSV病变位点处或人身体上的其它地方，这都成立。
对于DNCB，适合的敏化剂量似乎为DNCB于丙酮、二甲亚砜(DMSO)或另一溶剂中的2％溶液，且适合的治疗剂量为(例如)0.05至2.0％DNCB。SADBE的适合的敏化剂量为2％溶液，且适合的治疗剂量为(例如)0.05％-2％溶液。比这些范围高或低的剂量也可用于一些患者。
在一个实施例中，如下施用局部接触致敏原溶液：通过在所需施用位点处将已用溶液饱和的棉签在皮肤或粘液膜上轻擦而不经扩展的区域重复摩擦或分散所述溶液。对于致敏和治疗施用两者，局部接触致敏原优选地保持于皮肤上至少几小时，随后将其洗掉。
在另一实施例中，用固定容量装置，如微量移液管、注射器或微量注射器施用接触致敏原溶液。这允许施用界定体积并且因此界定量的接触致敏原。那可能对于产生DTH反应的更可预测强度水准有帮助。典型体积为2-40微升以能够在不使溶液扩散或运行到非目标区域的情况下将溶液施用至目标和限制区域，如病变。
在方法的特定实施例中，单纯疱疹病毒为HSV 1型。在其它实施例中，其为HSV 2型。
在特定实施例中，方法涉及在患者的嘴唇上或与其相邻的HSV病变位点处投与诱发DTH反应的物质。
在特定实施例中，方法涉及在患者生殖器上的HSV病变位点处投与诱发DTH反应的物质。
在特定实施例中，方法涉及在HSV病变位点处向皮肤局部施用诱发DTH反应的物质。在其它实施例中，其涉及在HSV病变位点处向粘液膜局部施用所述物质。
方法可降低未来爆发的严重程度或未来爆发的频率，或两者。方法不意图降低在爆发期间在HSV病变位点处引起DTH反应的所述爆发的严重程度。事实上，其可实际上恶化所述特定爆发。DTH反应涉及发炎且可产生轻度发热。发炎和发热本身是HSV爆发的触发物，因此DTH反应可触发HSV以恶化其当前爆发。但是一旦爆发衰减或得到控制，发现后续爆发较不频繁和/或严重得多。
为了抵消DTH反应恶化在HSV爆发期间诱发DTH反应的所述HSV爆发的倾向，在一个实施例中，方法可涉及在诱发DTH反应的爆发期间用抗病毒药物，如阿昔洛韦(acyclovir)或发昔洛韦(valacyclovir)治疗患者。
如果出现另外的爆发，那么在HSV病变位点处诱发DTH反应的步骤可重复超过一次以进一步增强针对HSV的免疫反应。优选地，治疗间隔开至少两周以允许从前一治疗完全产生免疫反应。
许多患者可能需要超过一个治疗以产生降低后续爆发(即在治疗之后的爆发，不投与物质以诱发DTH反应的爆发)的数目或严重程度的免疫性水准。优选地，产生的免疫性完全预防后续爆发。因此，诱发DTH反应的物质在一次爆发中向病变投与。当爆发衰减且出现后续复发性爆发时，所述物质可再次向病变投与。在1到3次或更多次爆发期间投与所述物质之后，患者可持续延长时段不具有爆发。但免疫性可能最终逐渐消逝，且爆发可能复发。诱发DTH反应的物质可接着在一个或多个爆发期间按需要再次施用以再次产生预防爆发的免疫性。
因此，在一个实施例中，所述方法包含：(a)向患者局部投与在HSV病变位点处诱发延迟型过敏(DTH)反应的物质以在HSV感染的一次爆发期间(例如在经6个月时段的仅一次爆发期间)在病变位点处诱发DTH反应。在一个实施例中，所述方法包含：向患者局部投与在HSV病变位点处诱发延迟型过敏(DTH)反应的物质以在HSV感染的一次爆发期间在病变位点处诱发DTH反应；其中所述方法不包含在一次爆发之前或之后3个月内的另一次爆发期间向患者投与在HSV病变位点诱发DTH反应的物质以在病变位点诱发DTH反应。
在其它实施例中，所述方法包含：(a)向患者局部投与在HSV病变位点处诱发延迟型过敏(DTH)反应的物质以在HSV感染的两次或更多次爆发期间(例如在经6个月时段的两次或更多次爆发期间)在病变位点处诱发DTH反应。
本发明的一个实施例提供能够在人体中诱发延迟型过敏反应的物质的医疗用途，其用于制备有效降低单纯疱疹病毒(HSV)爆发的频率或严重程度的药剂。
在特定实施例中，物质为当局部投与时能够在人体中诱发DTH反应的局部接触致敏原。
在其它实施例中，物质为当皮内注射时能够在人体中诱发DTH反应的抗原。
通过降低后续爆发的持续时间和严重程度，本发明的方法也减少感染的传播。这对于HSV-1感染和HSV-2感染，以及生殖器疱疹和口腔疱疹均成立。
在方法的一个实施例中，方法减少HSV-1感染的传播。
在方法的一个实施例中，方法减少HSV-2感染的传播。
在本发明的方法的一个实施例中，方法减少口腔疱疹感染的传播。
在本发明的方法的一个实施例中，方法减少生殖器疱疹感染的传播。
在特定实施例中，方法降低后续爆发的频率至少50％(即，在治疗之后增加距下一次爆发的时间至少100％)。在其它实施例中，方法降低后续爆发的频率至少75％。在其它实施例中，方法降低后续爆发的频率至少70％、至少80％、或至少90％。在一个实施例中，方法增加爆发之间的时间。在特定实施例中，方法增加爆发之间的时间(例如相比于先前的爆发之间的平均时间，增加从经治疗的爆发消退到下一次后续爆发的时间)至少2倍、至少3倍、至少4倍、或至少5倍。
相信投与局部免疫致敏物或回忆抗原的步骤的免疫效应需要2周或更久来产生。且DTH反应特有的发炎可能需要至多3周以完全耗散。发炎是HSV爆发的已知触发物，因此在一个或多个投与步骤之后的HSV爆发的减少可能直到投与步骤之后3周才完全生效。因此，在特定实施例中，方法减低在投与步骤之后至少21天开始的爆发的频率。在特定实施例中，所述方法增加从投与步骤之后第21天到投与步骤之后最少21天开始的下一次爆发的中值时间至少2倍，或至少3倍，或至少4倍。
在特定实施例中，本发明的方法减少后续爆发的持续时间。在特定实施例中，其减少治愈后续爆发中的病变的时间至少10％、至少20％、至少30％、或至少40％。
相信所述方法刺激细胞介导免疫性。细胞介导免疫性可通过外周血单核细胞增殖分析来分析，如下文实例2中所述。在方法的特定实施例中，方法增加通过HSV粒子的刺激的增殖分析中的外周血液单核细胞的刺激指数(如实例2中所示)。在特定实施例中，其将刺激指数从治疗之前的小于30增加到治疗之后的大于30、大于50、或大于60。在其它实施例中，其将刺激指数从治疗之前的小于50增加到治疗之后的大于50或大于60。在其它实施例中，其将刺激指数增加至少10、至少20、至少30、至少40、或至少50。在其它实施例中，其将刺激指数至少加倍、至少增至三倍或至少增至四倍。
免疫反应增强子也可与诱发DTH反应的物质一起使用以在DTH反应的情况下增强针对HSV的免疫性的产生。可使用的一种类型的增强子为细胞因子。在可使用的细胞因子中包括干扰素(例如干扰素α)、粒细胞单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、白介素-2和白介素-12。这些中的每一个已显示促进细胞介导免疫反应或抗病毒免疫反应(Kiline MO等人2006,《免疫学杂志(J.Immunol.)》177:6962-73；Arora A.等人2006,《外科肿瘤学杂志(J.Surg.Oncol.)》94:403-412；Horn等人,美国公布专利申请第20050175634号)。
美国公布专利申请20050175634报导病灶内注射无关抗原以在疣中诱发DTH反应。其报导一个研究，其中一部分患者仅接受病灶内注射的抗原，且其它患者还接受病灶内注射的干扰素α或GM-CSF。相比于仅接受抗原的患者，较大部分的接受干扰素或GM-CSF连同抗原的患者对治疗有反应，但治疗个体的数目不足以使差异统计显著。
细胞因子的适当剂量为本领域中已知或可通过实验测定以鉴别给出最好结果的剂量范围。举例来说，干扰素α的适合剂量为局部投与的大致1百万IU。
细胞因子的投与可通过病变位点处的皮内注射。其也可通过局部投与，例如在软膏、乳膏或洗剂中(Syed TA等人1995.《分子医学杂志(J.Mol.Medicine)》73:141-144)。
在另一实施例中，免疫反应增强子为刺激细胞因子的合成的药剂。在一个实施例中，其为刺激细胞因子的合成的合成(即，并非天然存在的分子)药剂。特定实例为咪喹莫特(imiquimod)和雷西莫特(resiquimod)。(Spruance SL等人2001,《感染性疾病杂志(J.Infect.Dis.)》184:196-200；Bernstein DI等人2005,《临床感染性疾病(ClinicalInfectious Disease)41:808-814)。
免疫反应增强子可在任何将导致其在DTH反应期间具有效应的适合时间投与。这可与投与引发DTH反应的物质的时间同时或略微在其之前或之后。其应在DTH反应之前或期间投与。
随着发现在患者可或可不具有HSV爆发的时间向患者的手臂施用局部免疫致敏物甚至在不曾于HSV病变位点投与局部免疫致敏物或回忆抗原的情况下降低未来爆发的频率，另一实施例提供一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：包含以下的投与步骤：(a)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中施用是在除HSV病变位点以外的位点处；或(b)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体皮内注射回忆抗原，或在HSV爆发期间在除HSV病变位点以外的位点处向感染HSV的个体皮内注射回忆抗原；其中所述方法不另外包含(i)在HSV病变上感染HSV的个体中的HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫致敏物；或(ii)在HSV病变中感染HSV的个体中的HSV爆发时向个体皮内注射回忆抗原。
另一实施例提供一种治疗HSV感染的方法，其包含：包含以下的第一投与步骤：(a)在除生殖器或嘴唇以外的位点处向感染HSV的个体的皮肤，或在个体不具有生殖器或嘴唇上的HSV爆发时向生殖器或嘴唇施用局部免疫致敏物；或(b)在除生殖器或嘴唇以外的位点处向感染HSV的个体，或在个体不具有生殖器或嘴唇上的HSV爆发时向生殖器或嘴唇皮内注射回忆抗原；和包含以下的第二投与步骤：通过在第一投与步骤之后1周与2年之间的时间对个体施用相同局部免疫致敏物或皮内注射相同回忆抗原至少另外一次而重复步骤(a)或步骤(b)。
另一实施例提供一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：包含以下的投与步骤：(a)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤施用局部免疫致敏物；或(b)向感染HVS的个体的上臂内面上的皮肤皮内注射回忆抗原；其中方法在投与步骤之后降低个体中的HSV爆发的频率、严重程度或持续时间。
上臂内面是指当个体将其两臂在其两侧保持放松时与胸部接触的上臂的表面。这是实例2中描述的临床试验中施用初始剂量的局部免疫致敏物的地方，其中功效经论证。上臂内面为施用所述物质的有利点，因为所述施用可引起皮疹，且上臂内面被衣服隐藏，因此任何皮疹并非不雅观或令人尴尬的。它也接近腋窝中的主要***，并且那可能是所述功效的一部分原因。因此，可能上臂内面是出于功效目的施用药物的尤其有利的点，以及是产生皮疹的情况下的身体上的隐藏点。
再次，在本文所述的治疗HSV的方法的特定实施例中，方法降低投与步骤之后的个体中的新HSV爆发的频率。
在特定实施例中，方法包含在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中施用是在除HSV病变位点以外的位点。
在特定实施例中，投与步骤包含向个体的上臂内面上的皮肤施用局部免疫致敏物或向个体的上臂内面上的皮肤皮内注射回忆抗原。
在特定实施例中，局部免疫致敏物包含方形酸、方形酸酯、二苯基环丙烯酮(DPCP)、1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)或1-氯-2,6-二硝基苯。
在特定实施例中，局部免疫致敏物为SADBE且以DMSO中的溶液形式施用。
在特定实施例中，经治疗的个体患有唇疱疹。
在特定实施例中，个体患有生殖器疱疹。
在特定实施例中，方法减少步骤(a)之后的HSV感染的后续爆发中的病变的治愈时间至少30％。
在特定实施例中，方法增加爆发之间的时间至少2倍。
在特定实施例中，方法增加爆发之间的时间至少4倍。
在特定实施例中，相比于来自治疗之前的患者的PBMC的刺激指数，方法至少使来自通过杀灭HSV粒子刺激增殖的增殖测试中的患者的外周血液单核细胞(PBMC)的刺激指数加倍。
在特定实施例中，方法在投与步骤之后增加距下一次爆发的中值时间至少2倍，至少3倍，或至少4倍。
在特定实施例中，方法增加从投与步骤之后第21天到投与步骤之后最少21天开始的下一次爆发的中值时间至少2倍，或至少3倍，或至少4倍。
同样，一个实施例提供一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：包含以下的投与步骤：(a)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫敏化剂，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫敏化剂，其中施用是在除HSV病变位点以外的位点处；或(b)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体皮内注射回忆抗原，或在HSV爆发期间在除HSV病变位点以外的位点处向感染HSV的个体皮内注射回忆抗原；其中所述方法不另外包含(i)在HSV病变上感染HSV的个体中的HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫敏化剂；或(ii)在HSV病变中感染HSV的个体中的HSV爆发时向个体皮内注射回忆抗原。
在此实施例的特定其它实施例中，方法进一步包含第二投与步骤，其包含：(a)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中施用是在除HSV病变位点以外的位点处；或(b)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体皮内注射回忆抗原，或在HSV爆发期间在除HSV病变位点以外的位点处向感染HSV的个体皮内注射回忆抗原。
在特定实施例中，第二投与步骤在第一投与步骤之后7天至30天进行。
在特定实施例中，第二投与步骤在第一投与步骤之后7天至365天进行且在个体具有HSV爆发时进行(但涉及在HSV爆发期间在除HSV病变位点以外的位点处投与)。
在特定实施例中，第一和第二投与步骤均包含：(a)在个体不具有HSV爆发时向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中施用是在除HSV病变位点以外的位点处。
在特定实施例中，第一或后续投与步骤在个体的投与位点处产生红斑。在其它实施例中，第一或后续投与步骤不在个体的投与位点处产生红斑。
在特定实施例中，其中局部免疫致敏物或回忆抗原是在除HSV病变位点以外的位点处投与，投与步骤包含向个体的脊柱上的皮肤或个体的三叉神经节上方的皮肤施用局部免疫致敏物或向个体的脊柱上的皮肤或个体的三叉神经节上方的皮肤皮内注射回忆抗原。已知HSV滞留于脊柱和三叉神经节中，因此这些可以是投与局部免疫致敏物或回忆抗原的有效位点。
本发明现将通过以下实例说明。实例意图说明本发明但不限制其范围。
实例
实例1
治疗罹患频繁和严重冻疮的个体
治疗的个体为本发明人中的一个。他是男性且在此治疗时是42岁。个体在下唇上罹患频繁冻疮。爆发通常持续7-10天且频繁地更久。个体一生中的大部分时间罹患频繁冻疮。在此治疗之前的6个月期间，爆发几乎连续。在熬过一次爆发之后，下一次爆发将通常在一周内开始。
个体通过在DNCB于丙酮中的2％溶液中浸渍棉签，且使棉签与前臂上的两个点接触而对DNCB预致敏。未产生皮疹。两周后，个体在不同于已施用致敏剂量位置的两个小点处向其前臂再次施用2％DNCB溶液。接着发生极强烈但局部的皮疹且持续3周。个体接着向前臂上的独立小点施用0.1％、0.2％和0.3％溶液。0.1％溶液几乎不产生红斑。0.2％溶液产生轻度但容易看出的红斑，其在施用溶液之后2天开始且持续约3天。基于此结果，选择0.2％溶液作为适用于下一唇疱疹的剂量。
在个体的下唇上产生唇疱疹的下一次HSV爆发后，向个体的下唇上的唇疱疹位点施用DNCB于丙酮中的0.2％溶液且使其保留过夜。在早晨，其洗掉所述溶液。经2-3天在唇疱疹区域中产生轻度红斑且另外持续5天，且唇疱疹在约7天内消退，这是对于个体来说的典型持续时间且比正常略微较短的持续时间。在治疗后，个体大致每周在其下唇上经历冻疮爆发，持续随后的4周，但所述冻疮爆发比之前不严重得多且持续时间短得多。每次爆发将在一天内开始和完全消退。在向其嘴唇第一次施用DNCB之后大致两个月，个体具有轻度唇疱疹且一旦爆发开始便向其下唇上的HSV病变位点施用DNCB于丙酮中的0.2％溶液。这次，随着施用的发炎和红斑比随着两个月前向其嘴唇上的病变第一次施用DNCB具有的发炎和红斑更严重。我们觉得这可能是由于在此第二次施用的情况下，免疫***不仅识别DNCB，而且还识别疱疹病毒抗原。在较大程度发炎的情况下，唇疱疹爆发比第一与第二DNCB治疗之间的任何一次爆发更恶劣。那些爆发极轻微，但这次HSV爆发持续约7天，且与进行DNCB治疗之前的典型爆发一样严重或甚至略微地更严重。爆发似乎随着与DTH反应相关的发炎恶化而恶化，且仅在DTH反应消退时减轻。
在病变位点处的第二DNCB治疗后，个体持续6个月完全不具有爆发，他将这报导为他所经历的无唇疱疹的最长时间。在这6个月时段结束时，他患有轻度唇疱疹且选择向唇疱疹施用0.1％DNCB溶液。再次，这诱发中度DTH反应，且发炎似乎使爆发恶化，因此爆发持续约10天。当爆发消退时，个体经历无任何爆发的另外6个月直到现在。
对于初始DNCB治疗之前的几个月和初始DNCB治疗之后的本文所述的整个时间，个体不服用抗病毒药物。
实例2
通过方形酸二丁酯治疗唇疱疹
募集三十位符合以下标准的患者：
纳入标准 排除标准
18-85岁
男性和非怀孕/非哺乳女性 怀孕或尝试受孕
能够理解且遵从方案的所有要求 不能返回进行随访或遵从方案
每年六次或更多次重复性质的唇疱疹发作 用方形酸和当前有效疗法的先前治疗
癌症治疗和任何免疫缺陷
在筛选面试中，记录生命体征，且收集关于患者当前服用的任何药物、用于冻疮的先前和当前治疗、冻疮的严重程度和持续时间的信息。
随访1：在进入研究后，患者通过在SADBE于DMSO中的2％溶液中浸渍棉签且在前臂上的1cm2区域擦拭而对方形酸二丁酯(SADBE)致敏。接着告诉参与者等待至少2周以进行其第一治疗。
在整个研究期间，要求参与者记录受试者日志，参与者每天在其中记录他们经历的任何症状，包括发热、肿胀、疼痛、发红、发痒、灼烧、任何病变的大小和任何服用的药物。
随访2：在允许产生针对SADBE的敏感性的2周时段之后，在其下一次爆发开始后(在爆发的第一迹象的72小时内)，每一参与者在唇疱疹病变位点处用SADBE于DMSO中的0.5％溶液擦拭。
随访3：在随访2处的前述治疗之后至少2周的下一次相异的爆发时，收集研究日志。如果日志反映在前述SADBE治疗的情况下超出临床病变大于0.5cm的发红、起水疱或灼伤，那么将SADBE的剂量减小到0.1％。如果日志未反映可归因于SADBE治疗的发红或发炎，那么将剂量增加到2％。否则，将剂量维持于0.5％。参与者用SADBE溶液在唇疱疹病变位点处擦拭。
如果通过SADBE产生的过敏反应为过度的，那么患者用局部类固醇消炎乳膏治疗。当患者要求时，用口服发昔洛韦治疗爆发直至爆发消退。
在访问2之后至少6个月，患者记录日志。每两个月收集日志。
在随访1处，在施用SADBE之前，从每一患者收集血液样品用于外周血单核细胞(PBMC)增殖分析以测试针对疱疹病毒的免疫反应。
如果患者尚未在随访2之后经历复发爆发，那么在随访2(向HSV病变第一治疗施用SADBE)之后两个月，或在随访3(向第二爆发的病变治疗施用SADBE)之后一个月，从患者收集血液样品。第一预处理血液样品和第二后处理血液样品用于进行PBMC增殖分析以测试治疗之前和之后针对疱疹病毒的免疫反应。
PBMC增殖分析
在治疗之前和治疗之后的上文所述的时间在肝素化试管中收集静脉血以进行单核细胞分离。样品紧接着转移至实验室以供处理。
将静脉血(15ml)转移至50ml离心管，用生理盐水或PBS稀释至30ml的总体积，用Fico/Lite-LymphoHTM(Atlanta Biologicals)下衬且在Eppendorf 5804R型离心机中以2100rpm离心20分钟。收集界面细胞且用生理盐水/PBS洗涤2次，经离心且再悬浮于生理盐水/PBS中。使用Beckman Coulter Z1粒子计数器进行细胞计数且细胞再悬浮于冷冻培养基(RPMI/20％人类AB血清)中且储存于-70℃下。来自每一患者的预处理和后处理外周血液单核细胞经储存以用于增殖分析。
KOS HSV-1病毒(美国菌种保藏中心)在VERO细胞中培养生长且经收集。病毒过滤通过附接至3ml注射器的45:m过滤器，进入无菌冷冻小瓶中。测定病毒储备液的效价。病毒接着经热灭活，且储存于-20℃下以用于在增殖分析中刺激PMBC。
外周血液单核细胞经解冻，在生理盐水/PBS中洗涤2次且在RPMI/10％人类AB血清中以每毫升5×105个细胞再悬浮。细胞以每孔200:l平铺。将热灭活KOS HSV-1粒子(每孔2×105pfu)添加至实验孔。伴刀豆球蛋白A(5:g/ml)添加至其它孔作为阳性对照。阴性对照孔无添加物。将板在37℃、5％CO2下培育5天且接着用细胞计数试剂盒8，四唑染料分析(Dojindo Molecular Technologies,Gaithersburg,Maryland)对于增殖进行分析。
通过每一组中的孔的平均光学密度计算结果。计算刺激指数以反映相比于阳性和阴性对照的通过杀灭HSV刺激的孔中的增殖。阳性对照的平均吸光度设定为100的刺激指数(SI)值且阴性对照的平均吸光度设定为0的SI值。
结果：
已在研究中登记总共46位患者且未退出。
分组为：
组名 致敏溶液 处理溶液
A(安慰剂) 含0％SADBE的DMSO 含0％SADBE的DMSO
B 含2％SADBE的DMSO 含0.5％SADBE的DMSO
C 含2％SADBE的DMSO 含0.2％SADBE的DMSO
出人意料地，发现接受含2％SADBE的DMSO作为致敏剂量的处理组B和C中的个体通常在研究时间期间不具有后续爆发，而安慰剂组A中的那些通常如此。这显示于表1中。
表1.在接受致敏剂量之后的120天内具有唇疱疹爆发的每一处理组中的个体的比例。
*统计显著(p<0.05)
使用费舍尔氏双尾精确检验(Fischer's two-tailed exact test)来计算p值。
另外，在接受致敏剂量之后的30与120天之间具有第一爆发的组A中的比例为14个中的4个，而合并的组B和组C中的比例为26个中的5个，且此差异也是统计显著的。(p<0.05)。
也测量在致敏剂量之后距第一次爆发的平均天数。如果患者在120天内不具有爆发，那么使用120天的值。A：安慰剂，含0％SADBE的DMSO。
表2.在致敏剂量之后距第一次爆发的平均天数(如果个体在120天内不具有爆发，那么使用120天)。
*统计显著差异，p<0.05，t测试。
组A(安慰剂)与合并的组B和组C之间的平均天数的差异为统计显著的(p＝0.041)。
表3显示每一患者中距致敏剂量(施用至上臂内面的2％SADBE或安慰剂)的日期的第一次新爆发的天数。
表3
安慰剂组中距下一次爆发的中值时间为42天，而在处理组中，其为大于120天。如果排除在致敏剂量之后的21天内发生的爆发，那么安慰剂组中距下一次爆发的中值时间为56天且处理组中再次为超过120天(自致敏剂量当天计算)。从致敏剂量之后第21天计算，对于安慰剂组，距下一次爆发的中值时间为35天(56减去21)且对于处理组为大于99天。
因此，上臂上的含2％SADBE的DMSO的单一致敏剂量显著减少距爆发的时间和持续至少120天完全具有爆发的个体的比例。其预防未来爆发。这甚至在爆发期间不向嘴唇施用治疗剂量的情况下发生。
个体中的许多患有来自致敏剂量的皮疹(红斑)，这是未预期的。在安慰剂组A中，13个中的2个患有皮疹，且在合并的处理组B和C中，28个中的17个患有皮疹(未报导所有个体，无论其是否患有皮疹，这是此处的个体的总数不同于表1和表2的原因)。
所有专利、专利申请和其它援引的公开案以引用的方式并入。

Claims (46)

1.一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：
包含以下的投与步骤：
(a)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向所述个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中所述施用是在除HSV病变位点以外的位点处；或
(b)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向所述个体皮内注射回忆抗原，或在HSV爆发期间在除HSV病变位点以外的位点处向感染HSV的个体皮内注射回忆抗原；
其中所述方法不另外包含(i)在HSV病变上感染HSV的个体中的HSV爆发时向所述个体的皮肤施用局部免疫致敏物；或(ii)在HSV病变中感染HSV的个体中的HSV爆发时向所述个体皮内注射回忆抗原；
其中所述方法降低所述投与步骤之后的所述个体中的HSV爆发的频率、持续时间或严重程度。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法降低所述投与步骤之后的所述个体中的新HSV爆发的频率。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向所述个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中所述施用是在除HSV病变位点以外的位点。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述投与步骤包含向所述个体的上臂内面上的皮肤施用所述局部免疫致敏物或向所述个体的上臂内面上的皮肤皮内注射回忆抗原。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述投与步骤包含向所述个体的上臂内面上的皮肤施用所述局部免疫致敏物。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述局部免疫致敏物包含方形酸、方形酸酯、二苯基环丙烯酮(DPCP)、1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)或1-氯-2,6-二硝基苯。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述局部免疫致敏物包含漆酚。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述局部免疫致敏物包含方形酸二丁酯(SADBE)。
9.根据权利要求6所述的方法，其中所述局部免疫致敏物包含SADBE或方形酸二酯。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述局部免疫致敏物为SADBE且以DMSO中的溶液形式施用。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述HSV为HSV-1。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述HSV为HSV-2。
13.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述个体患有唇疱疹。
14.根据权利要求1所述的方法，其中所述个体患有生殖器疱疹。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含：
(b)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向所述个体皮内注射回忆抗原，或在HSV爆发期间在除HSV病变位点以外的位点处向感染HSV的个体皮内注射回忆抗原；
且所述回忆抗原包含流行性腮腺炎抗原、念珠菌抗原或发癣菌抗原。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法减少步骤(a)之后的所述HSV感染的后续爆发中的病变的治愈时间至少30％。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法增加爆发之间的时间至少2倍。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述方法增加爆发之间的时间至少4倍。
19.根据权利要求1所述的方法，其中相比于来自治疗之前的所述患者的PBMC的刺激指数，所述方法至少使来自通过杀灭HSV粒子刺激增殖的增殖测试中的患者的外周血液单核细胞(PBMC)的刺激指数加倍。
20.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法增加所述投与步骤之后距下一次爆发的中值时间至少2倍。
21.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法增加所述投与步骤之后第21天至所述投与步骤之后至少21天开始的下一次爆发的中值时间至少2倍。
22.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法增加所述投与步骤之后第21天至所述投与步骤之后至少21天开始的下一次爆发的中值时间至少4倍。
23.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包含第二投与步骤，其包含：
(a)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向所述个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中所述施用是在除HSV病变位点以外的位点处；或
(b)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向所述个体皮内注射回忆抗原，或在HSV爆发期间在除HSV病变位点以外的位点处向感染HSV的个体皮内注射回忆抗原。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述第二投与步骤在所述第一投与步骤之后7天至30天进行。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述第二投与步骤在所述第一投与步骤之后7天至365天进行且在所述个体具有HSV爆发时进行。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述第一和第二投与步骤均包含：
(a)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向所述个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中所述施用是在除HSV病变位点以外的位点处。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述局部免疫致敏物包含SADBE或方形酸二酯。
28.根据权利要求1所述的方法，其中所述投与步骤在所述个体的所述投与位点处产生红斑。
29.根据权利要求1所述的方法，其中所述投与步骤不在所述个体的所述投与位点处产生红斑。
30.根据权利要求1所述的方法，其中所述投与步骤包含向所述个体的脊柱上的皮肤或所述个体的三叉神经节上方的皮肤施用局部免疫致敏物或向所述个体的脊柱上的皮肤或所述个体的三叉神经节上方的皮肤皮内注射回忆抗原。
31.一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：
包含以下的投与步骤：
(a)在除生殖器或嘴唇以外的位点处向感染HSV的个体的皮肤，或在所述个体不具有生殖器或嘴唇上的HSV爆发时向生殖器或嘴唇施用局部免疫致敏物；或
(b)在除生殖器或嘴唇以外的位点处向感染HSV的个体，或在所述个体不具有生殖器或嘴唇上的爆发时向生殖器或嘴唇皮内注射回忆抗原；
其中所述方法不另外包含(i)在HSV病变上感染HSV的个体中的HSV爆发时向所述个体的皮肤施用局部免疫致敏物；或(ii)在HSV病变中感染HSV的个体中的HSV爆发时向所述个体皮内注射回忆抗原；
其中所述方法降低所述治疗步骤之后的所述个体中的HSV爆发的频率、持续时间或严重程度。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述方法降低所述投与步骤之后的所述个体中的新HSV爆发的频率。
33.一种治疗单纯疱疹病毒(HSV)感染的方法，其包含：
包含以下的投与步骤：
(a)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤施用局部免疫致敏物；或
(b)向感染HVS的个体的上臂内面上的皮肤皮内注射回忆抗原；
其中所述方法降低所述投与步骤之后的所述个体中的HSV爆发的频率、严重程度或持续时间。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述方法降低所述投与步骤之后的所述个体中的新HSV爆发的频率。
35.根据权利要求33所述的方法,其中所述投与步骤包含：
(a)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤施用局部免疫致敏物。
36.根据权利要求33所述的方法，其中所述方法不另外包含(i)在HSV病变上感染HSV的个体中的HSV爆发时向所述个体的皮肤施用局部免疫致敏物；或(ii)在HSV病变中感染HSV的个体中的HSV爆发时向所述个体皮内注射回忆抗原。
37.一种能够在人体中诱发延迟型过敏(DTH)反应的物质的医疗用途，其用于制备当感染HSV的个体不具有HSV爆发时向个体的皮肤投与或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤投与时有效降低患有HSV感染的患者中的后续单纯疱疹病毒(HSV)爆发的频率的药剂，其中所述投与是在除HSV病变位点以外的位点处。
38.根据权利要求37所述的医疗用途，其中所述物质为能够在局部投与时在人体中诱发DTH反应的局部免疫致敏物。
39.根据权利要求38所述的医疗用途，其中所述局部接触致敏原为方形酸二丁酯、二苯基环丙烯酮(DPCP)、1-氯-2,4-二硝基苯(DNCB)或1-氯-2,6-二硝基苯。
40.根据权利要求38所述的医疗用途，其中所述局部免疫致敏物为漆酚。
41.根据权利要求38所述的医疗用途，其中所述药剂为SADBE于DMSO中的溶液。
42.根据权利要求37所述的医疗用途，其中所述物质为回忆抗原。
43.根据权利要求42所述的医疗用途，其中所述回忆抗原包含流行性腮腺炎抗原、念珠菌抗原或发癣菌抗原。
44.一种局部接触致敏原或回忆抗原的医疗用途，其用于制备当通过以下途径投与时有效降低患有HSV感染的患者中的后续单纯疱疹病毒(HSV)爆发的频率的药剂：(a)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤施用局部免疫敏化剂；或(b)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤皮内注射回忆抗原。
45.一种包含用于治疗HSV感染的方法的局部免疫致敏物或回忆抗原的组合物，所述方法包含：
包含以下的投与步骤：
(a)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向所述个体的皮肤施用局部免疫致敏物，或在HSV爆发期间向感染HSV的个体的皮肤施用局部免疫致敏物，其中所述施用是在除HSV病变位点以外的位点处；或
(b)在感染HSV的个体不具有HSV爆发时向所述个体皮内注射回忆抗原，或在HSV爆发期间在除HSV病变位点以外的位点处向感染HSV的个体皮内注射回忆抗原；
其中所述方法不另外包含(i)在HSV病变上感染HSV的个体中的HSV爆发时向所述个体的皮肤施用局部免疫致敏物；或(ii)在HSV病变中感染HSV的个体中的HSV爆发时向所述个体皮内注射回忆抗原；
其中所述方法降低所述投与步骤之后的所述个体中的新HSV爆发的频率。
46.一种包含用于治疗HSV感染的方法的局部免疫致敏物或回忆抗原的组合物，所述方法包含：
包含以下的投与步骤：
(a)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤施用局部免疫致敏物；或
(b)向感染HSV的个体的上臂内面上的皮肤皮内注射回忆抗原；
其中所述方法降低所述投与步骤之后的所述个体中的新HSV爆发的频率。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6760973B2 (ja) * 2015-02-26 2020-09-23 スクエアエックス、 エルエルシー 単純ヘルペスウイルス感染治療のための非特異的遅延型過敏反応
WO2020055382A1 (en) * 2018-09-11 2020-03-19 Squarex, Llc Topical immunosensitizers to treat viral and fungal infections
US20220143177A1 (en) * 2019-03-20 2022-05-12 Advagene Biopharma Co., Ltd. Method of modulating mucosal immunogenicity

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100055132A1 (en) * 2007-04-04 2010-03-04 Thomas Dag Horn Non-specific delayed-type hypersensitivity response to treat herpes simplex virus infection
CN102083437A (zh) * 2008-03-07 2011-06-01 雷·W·埃克斯利 疱疹病毒相关疾病的治疗
US20190151441A1 (en) * 2015-02-26 2019-05-23 Squarex, Llc Non-specific delayed-type hypersensitivity response to treat herpes simplex virus infection

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2375861A1 (fr) 1976-12-31 1978-07-28 Merieux Inst Tampon adhesif pour tests epicutanes
WO1996032142A1 (en) 1995-04-12 1996-10-17 Hopp Robert B Skin patch for use in contact immunotherapy
US5965354A (en) 1995-07-28 1999-10-12 Chiron Corporation Herpes simplex virus diagnostics
SE9604610D0 (sv) 1996-12-16 1996-12-16 Noviscens Ab Medical composition
IL141044A0 (en) 1998-08-07 2002-02-10 Univ Washington Innunological herpes simplex virus antigens and methods for use thereof
US6692752B1 (en) 1999-09-08 2004-02-17 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Methods of treating human females susceptible to HSV infection
AU770464B2 (en) 1998-12-22 2004-02-19 Seer Pharmaceuticals, Llc Treatment of skin lesions
US6350451B1 (en) 1999-06-25 2002-02-26 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Immunotherapy of epithelial tumors using intralesional injection of antigens that induce a delayed type hypersensitivity reaction
US20050175634A1 (en) 1999-06-25 2005-08-11 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Immunotherapy of epithelial tumors using intralesional injection of antigens that induce a delayed type hypersensitivity reaction
CA2276219A1 (en) 1999-06-25 2000-12-25 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Immunotherapy of epithelial tumors using intralesional injection of antigens that induce a delayed type hypersensitivity reaction
US20020055517A1 (en) 2000-09-15 2002-05-09 3M Innovative Properties Company Methods for delaying recurrence of herpes virus symptoms
AU2002249764A1 (en) 2000-11-16 2003-05-06 Aurx, Inc. Prevention of recurrent viral disease
US6761900B2 (en) 2001-03-12 2004-07-13 Teikoku Pharma Usa, Inc. Topical patch preparation containing a delayed-type hypersensitivity inducer and methods for using the same
US20040076646A1 (en) 2001-07-18 2004-04-22 Caplan Michael J. Haptenizing cancer cell components
EP1420821B8 (en) 2001-07-31 2011-02-02 University of Washington Immunologically significant herpes simplex virus antigens and methods for using same
US20060062762A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Woodward John R Method of cancer treatment; method of diabetes treatment; method of multiple sclerosis treatment; method of interstitial cystitis treatment; method of acquired immune deficiency syndrome treatment; and method of herpes treatment

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100055132A1 (en) * 2007-04-04 2010-03-04 Thomas Dag Horn Non-specific delayed-type hypersensitivity response to treat herpes simplex virus infection
CN102083437A (zh) * 2008-03-07 2011-06-01 雷·W·埃克斯利 疱疹病毒相关疾病的治疗
US20190151441A1 (en) * 2015-02-26 2019-05-23 Squarex, Llc Non-specific delayed-type hypersensitivity response to treat herpes simplex virus infection

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARIA ALORA PALLI等: "Immunotherapy of recurrent herpes labialis with squaric acid", 《JAMA DERMATOLOGY》 *
MASAHIRO YAMAJI 等: "Immunomodulatory roles of topical dinitrochlorobenzene treatment in Herpes simplex virus infection", 《INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY》 *

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