CN102056924B - 稠环化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明目的是提供用作药物，例如用于预防或治疗糖尿病、肥胖症等的药物的葡糖激酶活化剂。本发明提供了葡糖激酶活化剂，其包含式(I)代表的化合物：其中每个符号如说明书中定义，或其盐或其前药。

Description

稠环化合物及其用途
技术领域
本发明涉及具有葡糖激酶活化作用的稠环化合物，并且用作糖尿病等的治疗剂。 
发明背景 
葡糖激酶(在本说明书中有时缩写为GK)(EC2.7.1.1)是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶之一，并且还称为己糖激酶IV。GK是将葡萄糖催化转化为葡糖-6-磷酸的酶，这种转化是糖酵解的第一步。GK主要存在于胰腺β细胞和肝中，并且在胰腺β细胞中起到胞外葡萄糖浓度的传感器的作用，限定葡萄糖刺激的胰岛素分泌。在肝中，GK的酶反应成为限速因素，并且调节糖原合成和糖酵解。在葡萄糖浓度为1mM或低于1mM时，不同于GK的三种己糖激酶(I、II、III)达到最大酶活性。与此相反，GK对葡萄糖显示了低亲合性，并且具有8-15mM的Km值，接近于生理血糖水平。相应地，出现GK介导的促进胞内葡萄糖代谢，这相当于血糖从正常血糖(5mM)变为餐后高血糖(10-15mM)。 
近年来，Matschinsky等人在1984年提出的学说(GK在胰腺β细胞和肝细胞中起到葡萄糖传感器的作用)已经通过分析葡糖激酶转基因小鼠得到证明(参见J.Biol.Chem.，1995，vol.270，第30253-30256页；J.Biol.Chem.，1997，vol.272，第22564-22569页；J.Biol.Chem.，1997，vol.272，第22570-22575页；NIPPON RINSHO，2002，vol.60，第523-534页；和Cell，1995，vol.83，第69-78页)。也就是说，GK杂合体有缺陷的小鼠显示了高血糖症，并且进一步的，显示了失调的葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应。GK纯合子缺陷的小鼠在出生之后不久死亡，同时表现出显著的高血糖和尿糖。另一方面，GK过表达的小鼠(异种类型)显示了降低的血糖水平、血糖清除率提高、肝脏糖原含量提高等。由此发现，可以清楚的是，GK在***葡萄糖动态平衡中起重要作用。换句话说，降低GK活性引起胰岛素分泌不足和降低肝葡萄糖代谢，这会形成葡糖耐量减弱和糖尿病。反之，由于过表达而使GK活化或提高 GK活性，促进胰岛素分泌和促进肝葡萄糖代谢，这会提高葡萄糖的***性使用，从而提高葡糖耐量。 
另外，从关于GK基因异常主要在MODY2家族中的报告进行分析(Maturity Onset Diabetes of the Young)，可以清楚的是，GK还在人中起到葡萄糖传感器的作用，并且在葡萄糖动态平衡中起到关键作用(参见Nature，1992，vol.356，第721-722页)。在GK基因异常状态下，由于GK对葡萄糖的亲合性降低(Km值提高)和Vmax降低，胰岛素分泌的血糖阈值提高，并且胰岛素分泌器官能力降低。在肝中，由于GK活性降低，观察到葡萄糖吸收降低、促进糖原异生、糖原合成降低和肝胰岛素抵抗。另一方面，还发现具有突变的家族提高GK活性。在这种家族中，观察到了与血浆胰岛素浓度提高有关的空腹低血糖(参见New England Journal Medicine，1998，vol.338，第226-230页)。 
如上所述，在哺乳动物(包括人)中，GK起到葡萄糖传感器的作用，并且在血糖调节中起重要作用。另一方面，认为使用GK的葡萄糖传感器***来控制血糖在许多II型糖尿病患者中开创治疗糖尿病的新方式。尤其是，由于期望GK活性物质在胰腺β细胞中显示胰岛素促分泌剂作用和在肝中促进葡萄糖吸收和抑制葡萄糖释放，所以，它可以用作II型糖尿病的预防或治疗药物。 
近年来，已经清楚的是，胰腺β细胞类型葡糖激酶在大鼠脑的摄食中心(腹内侧下丘脑：VMH)局部表达。存在于VMH中的神经细胞的亚型被称作葡萄糖响应性神经元，并且在体重控制中起重要作用。从电生理学实验可知，在对葡萄糖浓度(5-20mM)的生理变化的响应过程中，神经元被活化。然而，由于在胰腺β细胞(不同于胰腺β细胞和肝)分泌胰岛素的情况下，认为VHM的葡萄糖浓度传感器***具有葡糖激酶所介导的机理，所以能够活化VHM的葡糖激酶的药物不但具有提供调节效果的可能性、而且具有改善肥胖症的可能性。 
如上所述，能够活化GK的药物用作预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症等的药物。 
对于吲哚化合物，已经报道了下列化合物。 
(1)已经报道了下式代表的化合物 
Figure BPA00001276334000031
其中 
R1、R2、R3、R4、R6和R7独立地是氢原子，卤素原子，硝基，-CN，-OH，-COOH，-CF3，-NR10R11，其中R10和R11独立地是氢原子，C1-6烷基，-CO-C1-6烷基，羧基-C1-6烷基，-C-C1-6烷基-COOH，-SO2CH3，芳基等，C1-6烷基，C3-8环烷基，杂芳基等； 
R5是C1-6烷基等；和 
A是任选取代的噻唑基等， 
该化合物是葡糖激酶活化剂，其用于治疗糖尿病等(WO 2005/049019(PTL 1))。 
(2)已经报道了下式代表的化合物 
Figure BPA00001276334000032
其中 
环A是任选取代的6元环， 
W是O，S(O)m其中m是0、1或2，CR5R6其中R5和R6独立地是氢原子或C1-6烷基，或NR7其中R7是氢原子或R3′-Y′-其中R3′是任选取代的烃基团，任选取代的羟基，任选取代的巯基，任选取代的氨基或任选取代的杂环基团，且Y′是键，CO，S(O)q其中q是0、1或2，或CR8′R9′其中R8′和R9′独立地是氢原子或C1-6烷基， 
Y是键，CO，S(O)p，其中p是0、1或2，或CR8R9其中R8和R9独立地是氢原子或C1-6烷基， 
R3是任选取代的烃基团，任选取代的羟基，任选取代的巯基，任选取代的氨基或任选取代的杂环基团， 
Z是键，CO，O，S(O)n其中n是0、1或2，或NR10其中R10是氢原子或C1-6烷基， 
R1是氢原子，卤素原子，任选取代的烃基团，任选取代的羟基或任选取代的巯基， 
R2是氢原子，任选取代的烃基团，任选取代的羟基，任选取代的巯基，任选取代的氨基或任选取代的杂环基团，或 
R1和R2彼此键合形成任选取代的环， 
该化合物是葡糖激酶活化剂(WO 2006/112549(PTL 2))。 
(3)已经报道了下式代表的化合物 
其中 
R1是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基； 
R11是任选取代的芳基，5至7元脂肪族杂环基团，或任选取代的5或6元杂芳基； 
R2是甲酰基，OH，C1-6烷基，-CH3-aFa，-OCH3-aFa，其中a是1至3，氨基，氰基，卤素原子或-(CH2)1-4-OH； 
R3是C1-6烷基，-(CH2)1-6-OH，-C(O)-OC1-6烷基，-(CH2)1-6-OC1-6烷基，-(CH2)1-6-NH2，氰基，-C(O)-C1-6烷基，卤素原子，C2-6烯基，-O-C1-6烷基，-COOH或OH； 
R4是氢原子或C1-6烷基； 
Y是碳原子或氮原子； 
Z1是-O-，-S-，-S(O)-或S(O)2-； 
Z2是-O-，-S-，-S(O)-，S(O)2-或-CH2-，其任选被卤素原子、C1-6烷基等取代，或是单键； 
Y1、Y2、Y3和Y4中的至少两个独立地是碳原子，其它的是碳原子或氮原子； 
环A是杂芳基； 
X是碳原子或氮原子； 
m是0至2；和 
q是0至2， 
该化合物是葡糖激酶活化剂，其用于治疗糖尿病、肥胖症等(WO2007/037534(PTL 3))。 
然而，上述现有的文章都没有公开下面的式(I)。 
引用列表 
专利文献 
PTL 1：WO 2005/049019 
PTL 2：WO 2006/112549 
PTL 3：WO 2007/037534 
发明概述 
本发明的目的是提供用作药物(例如用于预防或治疗糖尿病、肥胖症等的药物)的葡糖激酶活化剂。 
本发明人进行了深入的研究，并且发现式(I)代表的化合物或其盐[在下文缩写为化合物(I)] 
其中 
环A是任选进一步取代的6元环； 
环B是任选取代的5至7元含氮杂环； 
W1和W2独立地是O，S，SO，SO2或NR4，其中R4是氢原子或C1-6烷基； 
R1是取代的甲基，任选取代的C2-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基； 
R2是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基；和 
R3是氢原子或卤素原子， 
条件是，N-甲基-4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-胺除外， 
意想不到地具有优越的葡糖激酶活化作用以及作为药学产品的优越性能，例如稳定性等，且可以是安全的，并且用作药物，由此完成本发明。 
相应地，本发明涉及 
[1]式(I)代表的化合物或其盐： 
Figure BPA00001276334000061
其中 
环A是任选进一步取代的6元环； 
环B是任选取代的5至7元含氮杂环； 
W1和W2独立地是O，S，SO，SO2或NR4，其中R4是氢原子或C1-6烷基； 
R1是取代的甲基，任选取代的C2-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基； 
R2是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基；和 
R3是氢原子或卤素原子， 
条件是，N-甲基-4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-胺除外； 
[2]式(I)代表的化合物或其盐： 
其中 
环A是任选进一步取代的6元环； 
环B是任选取代的5至7元含氮杂环； 
W1和W2独立地是O，S，SO，SO2或NR4，其中R4是氢原子或C1-6烷基； 
R1是任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基； 
R2是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基；和 
R3是氢原子或卤素原子， 
条件是，N-甲基-4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-胺除外； 
[3]式(I)代表的化合物或其盐： 
Figure BPA00001276334000072
其中 
环A是任选进一步取代的6元环； 
环B是任选取代的5至7元含氮杂环； 
W1和W2独立地是O，S，SO，SO2或NR4，其中R4是C1-6烷基； 
R1是任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基； 
R2是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基；和 
R3是氢原子或卤素原子； 
[4]式(I)代表的化合物或其盐： 
Figure BPA00001276334000081
其中 
环A是任选进一步取代的6元环； 
环B是任选取代的5至7元含氮杂环； 
W1和W2独立地是O，S，SO或SO2； 
R1是任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基； 
R2是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基；和 
R3是氢原子或卤素原子； 
[5]上述[1]的化合物或其盐，其中环A是苯； 
[6]上述[1]的化合物或其盐，其中环B是任选取代的5元含氮杂环； 
[7]上述[1]的化合物或其盐，其中W1和W2两个都是O； 
[8]上述[1]的化合物或其盐，其中R1是任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基； 
[9]上述[1]的化合物或其盐，其中R2是任选取代的C1-6烷基； 
[10]上述[1]的化合物或其盐，其中R3是氢原子； 
[11]上述[1]的化合物或其盐，其中 
环A是苯， 
环B是任选取代的5元含氮杂环； 
W1和W2两个都是O， 
R1是任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基团， 
R2是任选取代的C1-6烷基，和 
R3是氢原子； 
[12]式(II)代表的化合物或其盐[在下文缩写为化合物(II)] 
Figure BPA00001276334000091
其中 
环A是任选进一步取代的6元环； 
环B是任选取代的5至7元含氮杂环； 
W1和W2独立地是O，S，SO或SO2； 
R1是任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基； 
R2是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基；和 
R3是氢原子或卤素原子； 
[13]2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺或其盐； 
[14]2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇或其盐； 
[15]2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇或其盐； 
[16]N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺或其盐； 
[17]2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺或其盐； 
[18]N-[2-羟基丙基]-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺或其盐； 
[19]上述[I]的化合物或其盐的前药； 
[20]包含上述[I]的化合物或其盐或其前药的葡糖激酶活化剂； 
[21]包含上述[I]的化合物或其盐或其前药的药物； 
[22]上述[21]的药物，其是预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物； 
[23]预防或治疗哺乳动物的糖尿病或肥胖症的方法，包括给予哺乳动物上述[I]的化合物或其前药； 
[24]上述[I]的化合物或其前药在制备用于预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物中的用途； 
等。 
发明的效果 
由于化合物(I)具有优越的葡糖激酶活化作用，所以化合物(I)用作药物，例如预防或治疗糖尿病、肥胖症等的药物。 
发明的详细说明 
除非另作说明，否则在本说明书中，“卤素原子”是指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。 
除非另作说明，否则在本说明书中，“C1-3亚烷基二氧基”是指亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等。 
除非另作说明，否则在本说明书中，“C1-6烷基”是指甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等。 
除非另作说明，否则在本说明书中，“C2-6烷基”是指乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，1-乙基丙基，己基，异己基，1，1-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，2-乙基丁基等。 
除非另作说明，否则在本说明书中，“C1-6烷氧基”是指甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等。 
除非另作说明，否则在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”是指甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，叔丁氧羰基等。 
除非另作说明，否则在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”是指乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，己酰基等。 
下面详细描述式中使用的每个符号。 
R1是取代的甲基，任选取代的C2-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基。 
R1的“任选取代的C2-6烷基”的“C2-6烷基”和“取代的甲基”的“甲基”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。 
取代基的实例包括 
(1)C3-10环烷基(例如环丙基，环己基)； 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C6-14芳基(例如苯基，萘基)： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)C1-6烷氧基，和 
(d)卤素原子； 
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(例如噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基， 
Figure BPA00001276334000111
唑基，噻唑基，四唑基， 二唑基，吡嗪基，喹啉基，吲哚基)： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)C1-6烷氧基，和 
(d)卤素原子； 
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基团(例如四氢呋喃基，吗啉基，硫吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氧杂环戊烯基，二氧戊环基，1，3-二氢-2-苯并呋喃基，噻唑烷基，噻唑啉基)： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)C1-6烷氧基， 
(d)C1-6烷基-羰基， 
(e)C1-6烷基磺酰基， 
(f)氧代基团，和 
(g)卤素原子； 
(5)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基： 
(a)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)的取代基取代的C1-6烷基， 
(b)C1-6烷基-羰基， 
(c)任选被1至3个C6-14芳基(例如苯基)取代的C1-6烷氧基-羰基， 
(d)C6-14芳基-羰基(例如，苯甲酰基)， 
(e)C7-13芳烷基-羰基(例如苄基羰基，苯乙基羰基)， 
(f)任选被选自C1-6烷基、C6-14芳基(例如苯基)和C7-13芳烷基(例如 苄基)的取代基单或二取代的氨基甲酰基， 
(g)C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基，异丙基磺酰基)， 
(h)任选被1至3个C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基(例如苯磺酰，1-萘磺酰基，2-萘磺酰基)， 
(i)C7-13芳烷基磺酰基(例如苄基磺酰基)， 
(j)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷基的取代基取代的C3-10环烷基(例如环己基)， 
(k)芳香杂环基团(例如***基)，和 
(l)非芳香杂环基团(例如四氢噻喃基，1-氧化四氢噻喃基，1，1-二氧化四氢噻喃基)； 
(6)脒基； 
(7)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基-羰基； 
(8)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基； 
(9)任选被1至3个氨基[所述氨基每个任选被选自C1-6烷基和芳香杂环基-磺酰基(例如噻吩基磺酰基)的取代基单或二取代]取代的芳香杂环基-羰基(例如噻吩基羰基，吲哚基羰基)； 
(10)任选被1至3个选自下列的取代基取代的非芳香杂环基-羰基(例如哌啶基羰基，哌嗪基羰基，吗啉基羰基，硫吗啉基羰基，1-氧化硫吗啉基羰基，1，1-二氧化硫吗啉基羰基，吡咯烷基羰基，氮杂环丁烷基羰基)： 
(a)羟基， 
(b)任选被1至3个羟基取代的C1-6烷基， 
(c)卤素原子， 
(d)羧基， 
(e)C1-6烷氧基-羰基， 
(f)氨基，和 
(g)C1-6烷基磺酰基； 
(11)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基)； 
(12)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基： 
(a)任选被1至3个选自羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)和芳香杂环基团(例如呋喃基)的取代基取代的C1-6烷基， 
(b)C6-14芳基(例如，苯基)， 
(c)C7-13芳烷基(例如，苄基)， 
(d)C1-6烷氧基， 
(e)C3-10环烷基(例如环丙基)， 
(f)C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基)， 
(g)芳香杂环基团(例如***基，四唑基)，和 
(h)非芳香杂环基团(例如四氢吡喃基)； 
(13)任选被C1-6烷基单或二取代的硫代氨甲酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(14)任选被C1-6烷基单或二取代的氨磺酰基，其中C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代； 
(15)羧基； 
(16)羟基； 
(17)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷氧基： 
(a)卤素原子， 
(b)羧基， 
(c)C1-6烷氧基，和 
(d)C1-6烷氧基-羰基； 
(18)任选被1至3个卤素原子取代的C2-6烯氧基(例如乙烯基氧基)； 
(19)C3-10环烷基氧基(例如环己基氧基)； 
(20)任选被1至3个卤素原子取代的C7-13芳烷氧基(例如苄氧基)； 
(21)C6-14芳氧基(例如，苯氧基，萘氧基)； 
(22)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基，叔丁基羰基氧基)； 
(23)巯基； 
(24)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷硫基(例如甲硫基，乙硫基)： 
(a)卤素原子， 
(b)C6-14芳基，和 
(c)羧基； 
(25)C6-14芳硫基(例如，苯硫基，萘硫基)； 
(26)任选被1至3个C1-6烷基取代的芳香杂环基-硫基(例如四唑基硫基)； 
(27)磺基； 
(28)氰基； 
(29)叠氮基； 
(30)硝基； 
(31)亚硝基； 
(32)卤素原子； 
(33)C1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基)； 
(34)C3-10环烷基-C1-6烷氧基(例如环丙基甲氧基)； 
(35)C1-3亚烷基二氧基； 
(36)任选被1至3个氨基[所述氨基每个任选被选自C1-6烷基和芳香杂环基-磺酰基(例如噻吩基磺酰基)的取代基单或二取代]取代的芳香杂环基-羰基硫基(例如吲哚基羰基硫基)； 
(37)甲酰基； 
(38)芳香杂环基-氧基(例如嘧啶基氧基，吡嗪基氧基)； 
(39)C1-6烷基磺酰氧基(例如甲磺酰基氧基)； 
(40)C2-6烯基-羰基(例如乙烯基羰基)； 
(41)任选被1至3个C1-6烷基取代的非芳香杂环基-羰基氧基(例如吗啉基羰基氧基)； 
(42)二叔丁基苯基硅氧基； 
等。当使用两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。 
R1的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”的实例包括：环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。 
上述C3-10环烷基任选与苯环缩合，形成稠环基团。稠环基团的实例包括茚满基，二氢萘基，四氢萘基，芴基等。另外，上述C3-10环烷基包括交叉连接的烃基团，例如二环[2.2.1]庚基，二环[2.2.2]辛基，二环[3.2.1]辛基，二环[3.2.2]壬基，二环[3.3.1]壬基，二环[4.2.1]壬基，二环[4.3.1]癸基，金刚烷基，降冰片基等。 
R1的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。 
取代基的实例包括 
(1)作为R1的“任选取代的C2-6烷基”的“C2-6烷基”任选具有的取代基所举 例说明的基团； 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基 
(a)卤素原子， 
(b)羧基， 
(c)羟基， 
(d)任选被1至3个选自羧基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代的C1-6烷氧基， 
(e)C1-6烷基-羰基， 
(f)C1-6烷氧基-羰基， 
(g)C1-6烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基，叔丁基羰基氧基)； 
(h)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基： 
(i)任选被1至3个选自羧基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-羰基、氨基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的C1-6烷基， 
(ii)任选被1至3个选自C1-6烷基、羧基、羟基、C1-6烷氧基-羰基、氨基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的C3-10环烷基， 
(iii)任选被1至3个选自C1-6烷基、羧基、羟基、C1-6烷氧基-羰基和氨基的取代基取代的C1-6烷基磺酰基，和 
(iv)任选被选自C1-6烷基、羧基、羟基、C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基的取代基单或二取代的氨基， 
(i)任选被1至3个C1-6烷基取代的芳香杂环基团(例如噻吩基，四唑基，咪唑基，呋喃基，吡啶基)， 
(j)任选被1至3个选自C1-6烷基-羰基和氧代基团的取代基取代的非芳香杂环基团(例如四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基，二氢 
Figure BPA00001276334000151
二唑基，六氢吡嗪并 
Figure BPA00001276334000152
嗪基(例如六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 
Figure BPA00001276334000153
嗪基)，硫吗啉基，1-氧化硫吗啉基)， 
(k)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基： 
(i)任选被1至3个选自非芳香杂环基团(例如吗啉基)、C1-6烷氧基和C1-6烷基磺酰基的取代基取代的C1-6烷基，和 
(ii)C3-10环烷基(例如环丙基，环己基)， 
(l)任选被1至3个羧基取代的C1-6烷基磺酰基， 
(m)任选被1至3个选自羧基、C1-6烷氧基-羰基、羟基和氨基甲酰 基的取代基取代的C1-6烷硫基， 
(n)任选被C1-6烷基单或二取代的膦酰基， 
(o)非芳香杂环基-羰基(例如吗啉基羰基)， 
(p)芳香杂环基-羰基(例如噻吩基羰基，吲哚基羰基)； 
(q)氰基，和 
(r)任选被1至3个选自羧基和C1-6烷氧基-羰基的取代基取代的C6-14芳氧基； 
(3)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C2-6烯基(例如乙烯基，1-丙烯基)： 
(a)卤素原子， 
(b)羧基， 
(c)C1-6烷氧基-羰基，和 
(d)氨基甲酰基； 
(4)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C7-13芳烷基(例如苄基)： 
(a)任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基， 
(b)羟基， 
(c)C1-6烷氧基，和 
(d)卤素原子； 
等。当使用两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。 
R1的“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”的实例包括苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，联苯基等。这些当中，优选苯基，1-萘基，2-萘基等。 
R1的“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的实例包括：与R1的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。 
R1的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”的实例包括：芳香杂环基团和非芳香杂环基团。 
芳香杂环基团的实例包括：4至7元(优选5或6元)单环的芳香杂环基团，作为环构成原子，除碳原子以外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子(硫原子任选氧化)和氮原子的杂原子，还包括稠合的芳香杂环基团。稠合的芳香杂环基团的实例包括：衍生自稠环的基团，其中相当于4至7元单环芳 香杂环基团的环与1或2个选自含有1或2个氮原子的5或6元芳香杂环(例如，吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，吡啶，嘧啶)、含有一个硫原子的5元芳香杂环(例如，噻吩)和苯环的环进行缩合，等。 
芳香杂环基团的优选实例包括： 
单环的芳香杂环基团，例如呋喃基(例如2-呋喃基，3-呋喃基)，噻吩基(例如2-噻吩基，3-噻吩基)，吡啶基(例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基)，嘧啶基(例如2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基)，哒嗪基(例如3-哒嗪基，4-哒嗪基)，吡嗪基(例如2-吡嗪基)，吡咯基(例如1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基)，咪唑基(例如1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基)，吡唑基(例如1-吡唑基，3-吡唑基，4-吡唑基)，噻唑基(例如2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基)，异噻唑基(例如4-异噻唑基)， 
Figure BPA00001276334000171
唑基(例如2- 
Figure BPA00001276334000172
唑基，4- 
Figure BPA00001276334000173
唑基，5- 
Figure BPA00001276334000174
唑基)，异 
Figure BPA00001276334000175
唑基， 
Figure BPA00001276334000176
二唑基(例如1，2，4- 
Figure BPA00001276334000177
二唑-3-基，1，2，4- 
Figure BPA00001276334000178
二唑-5-基，1，3，4- 
Figure BPA00001276334000179
唑-2-基)，噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑-2-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基)，***基(例如1，2，4-***-1-基，1，2，4-***-3-基，1，2，3-***-1-基，1，2，3-***-2-基，1，2，3-***-4-基)，四唑基(例如四唑-1-基，四唑-5-基)，三嗪基(例如1，2，4-三嗪-1-基，1，2，4-三嗪-3-基)等； 
稠合的杂环基团，例如喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，6-喹啉基)，异喹啉基(例如3-异喹啉基)，喹唑啉基(例如2-喹唑啉基，4-喹唑啉基)，喹喔啉基(例如2-喹喔啉基，6-喹喔啉基)，苯并呋喃基(例如2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基)，苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基，3-苯并噻吩基)，苯并 
Figure BPA000012763340001710
唑基(例如2-苯并 
Figure BPA000012763340001711
唑基)，苯并异 
Figure BPA000012763340001712
唑基(例如7-苯并异 
Figure BPA000012763340001713
唑基)，苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)，苯并咪唑基(例如苯并咪唑-1-基，苯并咪唑-2-基，苯并咪唑-5-基)，苯并***基(例如1H-1，2，3-苯并***-5-基)，吲哚基(例如吲哚-1-基，吲哚-2-基，吲哚-3-基，吲哚-5-基)，吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)，吡咯并吡嗪基(例如1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-2-基，1H-吡咯并[2，3-b]吡嗪-6-基)，咪唑并吡啶基(例如1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基，1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基，2H-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)，咪唑并吡嗪基(例如1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基)，咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)吡唑并吡啶基(例如1H-吡唑并[4，3-c]吡啶-3-基)，吡唑并噻吩基(例如2H-吡唑并[3，4-b]噻吩-2-基)，吡唑并三嗪基(例如吡唑并[5，1-c][1，2，4]三嗪-3-基)等； 
等。 
非芳香杂环基团的实例包括：4至7元(优选5或6元)单环的非芳香杂环基团，作为环构成原子，除碳原子以外，还含有1至4个选自氧原子、硫原子(硫原子任选氧化)和氮原子的杂原子，还包括稠合的非芳香杂环基团。稠合的非芳香杂环基团的实例包括：衍生自稠环的基团，其中相当于4至7元单环非芳香杂环基团的环与1或2个选自5或6元芳香或非芳香杂环(包含1或2个氮原子)(例如吡咯，咪唑，吡唑，吡嗪，吡啶，嘧啶，吡咯烷，咪唑烷，吡唑烷，哌啶，哌嗪)、包含一个硫原子的5元芳香或非芳香杂环(例如噻吩，四氢噻吩)和苯环的环进行缩合，其中上述基团是部分饱和的，等。
非芳香杂环基团的优选实例包括： 
单环的非芳香杂环基团，例如四氢呋喃基(例如2-四氢呋喃基)，吡咯烷基(例如1-吡咯烷基)，哌啶基(例如哌啶子基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基)，吗啉基(例如吗啉代)，硫吗啉基(例如硫吗啉代)，1-氧化硫吗啉基(例如1-氧化硫吗啉-4-基)，1，1-二氧化硫吗啉基(例如1，1-二氧代硫吗啉-4-基)，哌嗪基(例如1-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基)，六亚甲基亚胺基(例如六亚甲基亚胺-1-基)， 
Figure DEST_PATH_GSB00000629499000011
唑烷基(例如 
Figure DEST_PATH_GSB00000629499000012
唑烷-2-基)，噻唑烷基(例如噻唑烷-2-基)，咪唑烷基(例如咪唑烷-2-基，咪唑烷-3-基)， 
Figure DEST_PATH_GSB00000629499000013
唑啉基(例如 
Figure DEST_PATH_GSB00000629499000014
唑啉-2-基)，噻唑啉基(例如噻唑啉-2-基)，咪唑啉基(例如咪唑啉-2-基，咪唑啉-3-基)，二氧杂环戊烯基(例如1，3-二氧杂环戊烯-4-基)，二氧戊环基(例如1，3-二氧戊环-4-基)，二氢 
Figure DEST_PATH_GSB00000629499000015
二唑基(例如4，5-二氢-1，2，4- 
Figure DEST_PATH_GSB00000629499000016
二唑-3-基)，硫代 唑烷基(例如2-硫代-1，3- 
Figure DEST_PATH_GSB00000629499000018
唑烷-5-基)，吡喃基(例如4-吡喃基)，四氢吡喃基(例如4-四氢吡喃基)，噻喃基(例如4-噻喃基)，四氢噻喃基(例如4-四氢噻喃基)，1-氧化四氢噻喃基(例如1-氧化四氢噻喃-4-基)，1，1-二氧化四氢噻喃基(例如1，1-二氧化四氢噻喃-4-基)，吡唑烷基(例如吡唑烷-1-基)，四氢嘧啶基，二 
Figure DEST_PATH_GSB00000629499000019
烷基(例如1，3-二 
Figure DEST_PATH_GSB000006294990000110
烷-2-基，1，3-二 
Figure DEST_PATH_GSB000006294990000111
烷-4-基，1，3-二 
Figure DEST_PATH_GSB000006294990000112
烷-5-基，1，4-二 烷-2-基)，二 
Figure DEST_PATH_GSB000006294990000114
烯基(dioxenyl)(例如4H-1，3-二 烯-2-基，4H-1，3-二 
Figure DEST_PATH_GSB000006294990000116
烯-4-基，4H-1，3-二 
Figure DEST_PATH_GSB000006294990000117
烯-5-基，4H-1，3-二 烯-6-基，2，3-二氢-1，4-二 
Figure DEST_PATH_GSB000006294990000119
英-2-基，2，3-二氢-1，4-二 
Figure DEST_PATH_GSB000006294990000120
英-5-基)等；稠合的非芳香杂环基团，例如二氢吲哚基(例如2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)，二氢异吲哚基(例如1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)，二氢苯并呋喃基(例如2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)，二氢苯并二氧杂环己二烯基(例如2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯基)，二氢苯并二氧杂环庚三烯基(例如3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚三烯基)，四氢苯并呋喃基(例如4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-3- 基)，色烯基(例如4H-苯并吡喃-2-基，2H-苯并吡喃-3-基)，二氢喹啉基(例如1，2-二氢喹啉-4-基)，四氢喹啉基(例如1，2，3，4-四氢喹啉-4-基)，二氢异喹啉基(例如1，2-二氢异喹啉-4-基)，四氢异喹啉基(例如1，2，3，4-四氢异喹啉-4-基)，二氢酞嗪基(例如1，4-二氢酞嗪-4-基)，六氢吡嗪并 
Figure BPA00001276334000191
嗪基(例如六氢吡嗪并[2，1-c][1，4] 
Figure BPA00001276334000192
嗪基)等； 
等。 
R1的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的实例包括：与R1的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。 
优选，R1是任选取代的C6-14芳基(优选苯基)或任选取代的杂环基团(优选芳香杂环基团(优选吡啶基))。 
C6-14芳基或杂环基团的取代基的优选实例包括 
(1)C1-6烷基磺酰基(优选甲磺酰基)， 
(2)任选被1至3个C1-6烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-6烷基(优选甲基)，等，尤其优选C1-6烷基磺酰基(优选甲磺酰基)。 
更优选，R1是任选被1至3个C1-6烷基磺酰基(优选甲磺酰基)取代的C6-14芳基(优选苯基)。 
在另一个实施方案中，更优选，R1是C6-14芳基(优选苯基)或杂环基团(优选芳香杂环基团(优选吡啶基))，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代： 
(1)C1-6烷基磺酰基(优选甲磺酰基)，和 
(2)任选被1至3个C1-6烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-6烷基(优选甲基)。 
在实施方案中，尤其优选，R1是C6-14芳基(优选苯基)或杂环基团(优选芳香杂环基团(优选吡啶基))，每个任选被1至3个C1-6烷基磺酰基(优选甲磺酰基)取代。 
R2是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基。 
R2的“任选取代的C1-6烷基”的“C1-6烷基”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的实例包括：与R1的“任选取代的C2-6烷基”的“C2-6烷基”任选具有的取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。 
R2的“任选取代的C3-10环烷基”的实例包括与R1的“任选取代的C3-10环 烷基”相似的那些。 
优选，R2是任选取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基)。 
C1-6烷基的取代基的优选实例包括 
(1)C6-14芳基(优选，苯基)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选吡啶基，咪唑基)： 
(a)卤素原子(优选氯原子)，和 
(b)C1-6烷基(优选甲基)， 
(3)非芳香杂环基团(优选四氢吡喃基)， 
(4)羟基， 
(5)C1-6烷氧基(优选甲氧基)， 
(6)二叔丁基苯基硅氧基， 
等。 
更优选，R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基)： 
(1)C6-14芳基(优选，苯基)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选吡啶基，咪唑基)： 
(a)卤素原子(优选氯原子)，和 
(b)C1-6烷基(优选甲基)， 
(3)非芳香杂环基团(优选四氢吡喃基)， 
(4)羟基， 
(5)C1-6烷氧基(优选甲氧基)，和 
(6)二叔丁基苯基硅氧基。 
R3是氢原子或卤素原子。 
优选R3是氢原子。 
环A是任选进一步取代的6元环。 
环A的“任选进一步取代的6元环”的“6元环”的实例包括：苯，环己烯，环己二烯，6元芳香杂环和6元非芳香杂环。 
6元芳香杂环的实例包括：相当于R1的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”所举例说明的芳香杂环基团的环中的6元环，具体地说，吡啶，哒嗪， 嘧啶，吡嗪，三嗪等。 
6元非芳香杂环的实例包括：相当于R1的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”所举例说明的非芳香杂环基团的环中的6元环，具体地说，哌啶，哌嗪，吗啉，硫吗啉，吡喃，四氢吡喃，噻喃，四氢噻喃，1-氧化四氢噻喃，1，1-二氧化四氢噻喃，四氢嘧啶，二 
Figure BPA00001276334000211
烷等。 
环A的“任选进一步取代的6元环”的“6元环”优选苯。 
除了-W1-R1和-W2-R2以外，环A的“任选进一步取代的6元环”的“6元环”在可取代的位置还任选具有1或2个取代基。取代基的实例包括：与R1的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。 
“6元环”的取代基的优选实例包括卤素原子(优选氟原子)等。 
优选，环A是除了-W1-R1和-W2-R2以外还任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的6元环(优选苯)。 
更优选，环A是没有取代基的6元环(优选苯)(-W1-R1和-W2-R2除外)。 
环B是任选取代的5至7元含氮杂环。 
环B的“任选取代的5至7元含氮杂环”的“5至7元含氮杂环”的实例包括：相当于R1的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”的环中的包含至少一个氮原子的5至7元环，具体地说，吡啶，嘧啶，哒嗪，吡嗪，吡咯啉，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑， 
Figure BPA00001276334000212
唑，异 
Figure BPA00001276334000213
唑， 二唑，噻二唑，***，四唑，三嗪，吡咯烷，哌啶，吗啉，硫吗啉，哌嗪，六亚甲基亚胺， 
Figure BPA00001276334000215
唑烷，噻唑烷，咪唑烷， 
Figure BPA00001276334000216
唑啉，噻唑啉，咪唑啉，二氢 
Figure BPA00001276334000217
二唑啉，吡唑烷，四氢嘧啶等。 
环B的“任选取代的5至7元含氮杂环”的“5至7元含氮杂环”优选是5元含氮杂环(优选噻唑啉，噻唑，噻二唑)，更优选5元含氮非芳香杂环(优选噻唑啉)。 
环B的“任选取代的5至7元含氮杂环”的“5至7元含氮杂环”在可取代的位置任选具有1至5个(优选1至3个)取代基。取代基的实例包括：与R1的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。 
当使用两个或多个取代基时，两个取代基组合键合到“任选取代的环”的单个原子或相邻的原子上。 
“任选取代的环”的“环”的实例包括：C3-10环烷烃，C3-10环烯烃，C4-10环 二烯烃，C6-14芳基，杂环等。 
C3-10环烷烃的实例包括：与R1的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”相当的环。 
C6-14芳烃的实例包括：与R1的“任选取代的C6-14芳基”的“C6-14芳基”相当的环。 
杂环的实例包括：与R1的“任选取代的杂环基团”的“杂环基团”所举例说明的芳香杂环基团和非芳香杂环基团相当的环。 
C3-10环烯烃的实例包括环丙烯，环丁烯，环戊烯，环己烯，环庚烯，环辛烯等。 
C4-10环二烯烃的实例包括1，3-环戊二烯，1，3-环己二烯，1，4-环己二烯，1，3-环庚二烯等。 
“任选取代的环”的“环”在可取代的位置任选具有1至3个取代基。取代基的实例包括：与R1的“任选取代的C3-10环烷基”的“C3-10环烷基”任选具有的取代基相似的那些取代基。当使用两个或多个取代基时，取代基可以相同或不同。 
取代基的优选实例包括 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基)： 
(a)羟基， 
(b)氨基甲酰基， 
(c)羧基， 
(d)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)，和 
(e)非芳香杂环基团(优选硫吗啉基，1-氧化硫吗啉基)， 
(2)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)， 
等。 
在另一个实施方案中，取代基的优选实例包括 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基，乙基，异丁基)： 
(a)羟基， 
(b)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基： 
(i)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(优选甲氧基)的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基，丙基，异丁基)，和 
(ii)C3-10环烷基(优选环丙基)， 
(c)C1-6烷氧基(优选甲氧基)， 
(d)羧基， 
(e)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)， 
(f)非芳香杂环基团(优选硫吗啉基，1-氧化硫吗啉基)，和 
(g)非芳香杂环基-羰基(优选吗啉基羰基)， 
(2)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)， 
等。 
优选，环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至7元含氮杂环(优选5元含氮杂环(优选噻唑啉，噻唑，噻二唑)，更优选5元含氮非芳香杂环(优选噻唑啉))： 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基)： 
(a)羟基， 
(b)氨基甲酰基， 
(c)羧基， 
(d)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)，和 
(e)非芳香杂环基团(优选硫吗啉基，1-氧化硫吗啉基)，和 
(2)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)。 
在另一个实施方案中，优选，环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至7元含氮杂环(优选5元含氮杂环(优选噻唑啉，噻唑，噻二唑)，更优选5元含氮非芳香杂环(优选噻唑啉))： 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基，乙基，异丁基)： 
(a)羟基， 
(b)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基： 
(i)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(优选甲氧基)的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基，丙基，异丁基)，和 
(ii)C3-10环烷基(优选环丙基)， 
(c)C1-6烷氧基(优选甲氧基)， 
(d)羧基， 
(e)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)， 
(f)非芳香杂环基团(优选硫吗啉基，1-氧化硫吗啉基)，和 
(g)非芳香杂环基-羰基(优选吗啉基羰基)，和 
(2)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)。 
在式(I)中，下式代表的结构 
Figure BPA00001276334000241
是指衍生自双环的基团，其中双环由环A和具有一个共用键的吡咯环形成(也就是说，它们进行缩合)。涉及双环形成的环A和吡咯环的键的多重性是相同的。例如，当下式代表的结构 
Figure BPA00001276334000242
是下式代表的结构时 
Figure BPA00001276334000243
环A是“苯”。 
W1和W2独立地是O，S，SO，SO2或NR4，其中R4是氢原子或C1-6烷基。 
W1和W2优选独立地是O，S，SO或SO2。 
更优选，W1和W2两个都是O。 
化合物(I)不包括N-甲基-4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-2-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-胺。 
化合物(I)优选下面的化合物。 
[化合物(A’-I)] 
化合物(I)，其中 
环A是苯； 
环B是任选取代的5元含氮杂环； 
W1和W2两个都是O； 
R1是任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基团； 
R2是任选取代的C1-6烷基；和 
R3是氢原子。 
[化合物(A-I)] 
化合物(I)，其中 
环A是没有取代基(-W1-R1和-W2-R2除外)的6元环(优选苯)； 
环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至7元含氮杂环(优选5元含氮杂环(优选噻唑啉，噻唑，噻二唑)，更优选5元含氮非芳香杂环(优选噻唑啉))： 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基)： 
(a)羟基， 
(b)氨基甲酰基， 
(c)羧基， 
(d)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)，和 
(e)非芳香杂环基团(优选硫吗啉基，1-氧化硫吗啉基)，和 
(2)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)； 
W1和W2两个都是O； 
R1是任选被1至3个C1-6烷基磺酰基(优选甲磺酰基)取代的C6-14芳基(优选苯基)； 
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，异丙基)： 
(1)C6-14芳基(优选，苯基)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选吡啶基，咪唑基)： 
(a)卤素原子(优选氯原子)，和 
(b)C1-6烷基(优选甲基)， 
(3)非芳香杂环基团(优选四氢吡喃基)， 
(4)羟基， 
(5)C1-6烷氧基(优选甲氧基)，和 
(6)二叔丁基苯基硅氧基；和 
R3是氢原子。 
[化合物(B-I)] 
化合物(I)，其中 
环A是除了-W1-R1和-W2-R2以外还任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的6元环(优选苯)； 
环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至7元含氮杂环(优选5元含氮杂环(优选噻唑啉，噻唑，噻二唑)，更优选5元含氮非芳香杂环(优选噻唑啉))： 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基，乙基，异丁基)： 
(a)羟基， 
(b)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基： 
(i)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(优选甲氧基)的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基，丙基，异丁基)，和 
(ii)C3-10环烷基(优选环丙基)， 
(c)C1-6烷氧基(优选甲氧基)， 
(d)羧基， 
(e)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)， 
(f)非芳香杂环基团(优选硫吗啉基，1-氧化硫吗啉基)，和 
(g)非芳香杂环基-羰基(优选吗啉基羰基)，和 
(2)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)； 
W1和W2两个都是O； 
R1是C6-14芳基(优选苯基)或杂环基团(优选芳香杂环基团(优选吡啶基))，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代： 
(1)C1-6烷基磺酰基(优选甲磺酰基)，和 
(2)任选被1至3个C1-6烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-6烷基(优选甲基)； 
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基)： 
(1)C6-14芳基(优选，苯基)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选吡啶基，咪唑基)： 
(a)卤素原子(优选氯原子)，和 
(b)C1-6烷基(优选甲基)， 
(3)非芳香杂环基团(优选四氢吡喃基)， 
(4)羟基， 
(5)C1-6烷氧基(优选甲氧基)，和 
(6)二叔丁基苯基硅氧基；和 
R3是氢原子。 
化合物(I)当中，化合物(II)是优选的，更优选下面的化合物。 
[化合物(A-II)] 
化合物(II)，其中 
环A是苯； 
环B是任选取代的5元含氮杂环； 
W1和W2两个都是O； 
R1是任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基团； 
R2是任选取代的C1-6烷基；和 
R3是氢原子。 
[化合物(B-II)] 
化合物(II)，其中 
环A是除了-W1-R1和-W2-R2以外还任选被1至3个卤素原子(优选氟原子)取代的6元环(优选苯)； 
环B是任选被1至3个选自下列的取代基取代的5至7元含氮杂环(优选5元含氮杂环(优选噻唑啉，噻唑，噻二唑)，更优选5元含氮非芳香杂环(优选噻唑啉))： 
(1)任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选，甲基，乙基，异丁基)： 
(a)羟基， 
(b)任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基甲酰基： 
(i)任选被1至3个选自羟基和C1-6烷氧基(优选甲氧基)的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基，丙基，异丁基)，和 
(ii)C3-10环烷基(优选环丙基)， 
(c)C1-6烷氧基(优选甲氧基)， 
(d)羧基， 
(e)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)， 
(f)非芳香杂环基团(优选硫吗啉基，1-氧化硫吗啉基)，和 
(g)非芳香杂环基-羰基(优选吗啉基羰基)，和 
(2)C1-6烷氧基-羰基(优选乙氧羰基)； 
W1和W2两个都是O； 
R1是C6-14芳基(优选苯基)或杂环基团(优选芳香杂环基团(优选吡啶基))，每个任选被1至3个选自下列的取代基取代： 
(1)C1-6烷基磺酰基(优选甲磺酰基)，和 
(2)任选被1至3个C1-6烷氧基(优选甲氧基)取代的C1-6烷基(优选甲基)； 
R2是任选被1至3个选自下列的取代基取代的C1-6烷基(优选甲基，乙基，异丙基)： 
(1)C6-14芳基(优选，苯基)， 
(2)任选被1至3个选自下列的取代基取代的芳香杂环基团(优选吡啶基，咪唑基)： 
(a)卤素原子(优选氯原子)，和 
(b)C1-6烷基(优选甲基)， 
(3)非芳香杂环基团(优选四氢吡喃基)， 
(4)羟基， 
(5)C1-6烷氧基(优选甲氧基)，和 
(6)二叔丁基苯基硅氧基；和 
R3是氢原子。 
化合物(I)或化合物(II)[在下文缩写为化合物(I)]可以是盐形式，例如，与无机碱成的盐，与有机碱成的盐，与无机酸成的盐，与有机酸成的盐，与碱性或酸性氨基酸成的盐，等。 
与无机碱成的盐的优选实例包括：碱金属盐；例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐；例如钙盐、镁盐等；铝盐；铵盐等。 
与有机碱成的盐的优选实例包括与下列成的盐：三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺，N，N-二苄基乙二胺等。 
与无机酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐：盐酸，氢溴酸，硝酸， 硫酸，磷酸等。 
与有机酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐：甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等。 
与碱性氨基酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐：精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等。 
与酸性氨基酸成的盐的优选实例包括与下列成的盐：天冬氨酸，谷氨酸等。 
化合物(I)的前药是指一种化合物，其在活体中、在生理条件下由于酶、胃酸等而反应转变为化合物(I)，即，由于酶致氧化、还原、水解等而可以转变为化合物(I)的化合物；由于胃酸等而水解等转变为化合物(I)的化合物。化合物(I)的前药可以是如下获得的化合物：使化合物(I)中的氨基酰化、烷基化或磷酰化(例如，使化合物(I)中的氨基二十酰化、丙氨酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化或叔丁基化所获得的化合物)；使化合物(I)中的羟基酰化、烷基化、磷酰化或硼酸化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羟基乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲基氨基甲基羰基化所获得的化合物)；使化合物(I)中的羧基酯化或酰胺化所获得的化合物(例如，使化合物(I)中的羧基乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化，乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己基氧基羰基乙基酯化或甲基酰胺化所获得的化合物)，等。这些化合物可以按照本身已知的方法、由化合物(I)来制备。 
化合物(I)的前药也可以是在生理条件下可以转变为化合物(I)的化合物，例如，描述在下列中的那些：IYAKUHIN NO KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals)，Vol.7，Design of Molecules，第163-198页，HIROKAWA SHOTEN出版(1990)。 
化合物(I)的前药的优选具体实例包括：在式(I)所代表结构中的吡咯部分的氨基 
Figure BPA00001276334000301
被酰化、烷基化、磺酰化或磷酰化的化合物。 
可以用同位素(例如，3H，14C，35S，125I等)标记化合物(I)。 
此外，化合物(I)可以是非水合物或水合物。 
氘转化的化合物(其中1H已经转变为2H(D))也包括在化合物(I)中。 
化合物(I)或其前药(在下文有时缩写为本发明的化合物)显示了低毒性，并且可以用作预防或治疗哺乳动物(例如人，小鼠，大鼠，兔子，狗，猫，牛，马，猪，猴子)后面所提及的各种疾病，可以以其本身使用或与药理学可接受的载体等混合，得到药物组合物。 
在这里，通常作为药物制剂的材料所使用的各种有机或无机载体用作药理学可接受的载体，对于固体剂型，以赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂形式加入；对于液体剂型，以溶剂、助溶剂、助悬剂、等渗剂、缓冲剂或安抚剂的形式加入，等。在必要时，还可以使用药物制剂的添加剂，例如防腐剂，抗氧化剂，着色剂，甜味剂等。 
赋形剂的优选实例包括：乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇，淀粉，α-淀粉，糊精，结晶纤维素，低取代的羟丙基纤维素，羧甲基纤维素钠，***胶，支链淀粉，轻质无水硅酸，合成硅酸铝，偏硅酸铝镁，等。 
润滑剂的优选实例包括：硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石粉，胶态二氧化硅，等。 
粘合剂的优选实例包括α-淀粉，蔗糖，凝胶，***胶，甲基纤维素，羧甲纤维素，羧甲基纤维素钠，结晶纤维素，蔗糖，D-甘露糖醇，海藻糖，糊精，支链淀粉，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮等。 
崩解剂的优选实例包括：乳糖，蔗糖，淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维素钙，交联羧甲纤维素钠，羧甲基淀粉钠，轻质无水硅酸，低取代的羟丙基纤维素，等。 
溶剂的优选实例包括：注射用水，生理盐水，林格溶液，乙醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油，玉米油，橄榄油和棉子油，等。 
助溶剂的优选实例包括：聚乙二醇，丙二醇，D-甘露糖醇，海藻糖，苯 甲酸苄酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠，柠檬酸钠，水杨酸钠和乙酸钠，等。 
助悬剂的优选实例包括：表面活性剂，例如十八烷基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，苯扎氯铵，苄索氯铵，单硬脂酸甘油酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基纤维素等；聚山梨酸酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油，等。 
等渗剂的优选实例包括：氯化钠，甘油，D-甘露糖醇，D-山梨糖醇，葡萄糖，等。 
缓冲剂的优选实例包括：缓冲液，例如磷酸盐，乙酸盐，碳酸盐，柠檬酸盐等。 
安抚剂的优选实例包括苯甲醇，等。 
防腐剂的优选实例包括：对氧基苯甲酸酯，氯丁醇，苯甲醇，苯乙醇，脱氢乙酸，山梨酸，等。 
抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐，抗坏血酸盐等。 
着色剂的优选实例包括：水溶性的食用焦油色素(例如，食品色素，例如食品色素红2号和3号，食品色素黄4号和5号，食品色素蓝1号和2号，等)，不溶于水的色淀颜料(例如，上述水溶性的食用焦油色素的铝盐)，天然色素(例如，β胡萝卜素，叶绿素，氧化铁红)等。 
甜味剂的优选实例包括：糖精钠，甘草酸二钾，阿斯巴甜，蛇菊，等。 
上述药物组合物的剂型是，例如，口服药物，例如片剂(包括糖衣片，膜包衣片，舌下片和口服崩解的片剂)，胶囊剂(包括软胶囊和微胶囊)，颗粒剂，粉剂，锭剂，糖浆剂，乳剂，混悬剂，膜剂(例如口服崩解的膜剂)等；肠胃外药物，例如注射剂(例如皮下注射剂，静脉注射剂，肌内注射剂，腹膜内注射剂，滴注液)，外用药物(例如透皮制剂，软膏剂)，栓剂(例如直肠栓剂，***栓剂)，丸剂，鼻制剂，肺制剂(吸入剂)，眼制剂等。这些可以通过口服或肠胃外(例如局部、直肠、静脉内给药等)途径安全地给予。 
这些药物可以是控释制剂，例如快速释放制剂和缓释制剂(例如缓释微胶囊)。 
药物组合物可以按照药物制剂领域通常使用的方法来制备，例如日本药典中描述的方法，等。在下面详细描述制剂的具体制备方法。 
尽管药物组合物中的本发明化合物的含量可以根据本发明化合物的剂型、剂量等来变化，但其是例如大约0.1至100wt％。 
本发明的化合物具有优越的GK活化作用，并且可以用作预防或治疗哺乳动物(例如人，牛，马，狗，猫，猴子，小鼠，大鼠，尤其是人)的各种疾病的药物。另外，因为本发明的化合物具有选择性的GK活化作用，所以它显示了低毒性(例如，急性毒性，慢性毒性，心脏毒性，致癌性，遗传毒性)，这会引起更小的副作用。 
本发明的化合物可以用作预防或治疗糖尿病(例如I型糖尿病，II型糖尿病，妊娠期糖尿病，肥胖性糖尿病等)的药物；预防或治疗肥胖症的药物；预防或治疗高脂血症(例如高甘油三酯血症，高胆固醇血症，低HDL-血症，餐后高脂血症等)的药物；预防或治疗动脉硬化的药物；预防或治疗葡糖耐量受损(IGT)的药物；和预防葡糖耐量受损发展为糖尿病的药物。 
对于糖尿病的诊断标准，在1999年，Japan Diabetes Society报道了新的诊断标准。 
根据该报道，糖尿病是显示下列任一项的病症：空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl，75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl和非空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl。不属于上述糖尿病和不同于“空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl”(正常型)的病症被称作“边界类型”。 
另外，ADA(American Diabetes Association)和WHO报告了糖尿病的新的诊断标准。 
根据这些报道，糖尿病是显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的病症。 
按照上述ADA和WHO的报道，葡糖耐量受损是显示75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于140mg/dl并且小于200mg/dl的病症。按照ADA的报道，显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于100mg/dl和小于126mg/dl的病症被称作IFG(空腹血糖受损)。按照WHO的报道，在IFG(空腹血糖受损(Impaired Fasting Glucose))之 中，显示75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于110mg/dl并且小于126mg/dl的病症被称作IFG(空腹葡萄糖障碍(Impaired Fasting Glycemia))。 
按照上述新的诊断标准所确定的内容，本发明的化合物也可以用作预防或治疗糖尿病、边界类型、葡糖耐量受损、IFG(空腹血糖受损)和IFG(空腹葡萄糖障碍)的药物。此外，本发明的化合物可以防止边界类型、葡糖耐量受损、IFG(空腹血糖受损)或IFG(空腹葡萄糖障碍)发展为糖尿病。 
本发明的化合物还可以用作预防或治疗例如下列疾病的药物：糖尿病并发症[例如，神经病，肾病，视网膜病，白内障，巨血管病，骨质减少，高渗性糖尿病性昏迷，感染性疾病(例如，呼吸道感染，***，肠胃感染，表皮软组织感染，下肢感染)，糖尿病性足病变(例如，坏疽，溃疡)，口腔干燥，听觉减退，脑血管病症，周围血液循环病症，糖尿病性腹泻，肥胖症，骨质疏松症，恶病质(例如，癌性恶病质，结核病性恶病质，糖尿病性恶病质，血液病性恶病质，内分泌病性恶病质，感染性恶病质或获得性免疫缺陷综合征引发的恶病质)，脂肪肝，高血压症，多囊卵巢综合症，肾病(例如，糖尿病性肾病，肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾病综合症，高血压性肾硬化，终末期肾病，肾盂肾炎，肾积水)，肌萎缩，心肌梗塞，心绞痛，脑血管病症(例如，脑梗塞，脑中风)，糖类代谢异常，脂类代谢异常，胰岛素抵抗综合症，综合症X，代谢性综合症(按照上述WHO的报告，与II型糖尿病、葡糖耐量受损和胰岛素抵抗中的至少一种，肥胖症、脂类代谢异常、高血压症和微量白蛋白尿中的至少两种同时有关的状况)，库兴氏综合症，高胰岛素血症，高胰岛素血症-引起的感觉失调，肿瘤(例如白血病，乳腺癌，***癌，皮肤癌)，过敏性肠综合症，急性或慢性腹泻，炎性疾病(例如慢性类风湿性关节炎，变形性脊椎炎，骨关节炎，腰痛，痛风，手术后或外伤性炎症，肿胀，神经痛，咽喉炎，膀胱炎，肝炎(包括非酒精性脂肪肝炎)，肺炎，胰腺炎，炎性肠病，溃疡性结肠炎，胃粘膜损伤(包括由阿司匹林所引起的胃粘膜损伤)，内脏脂肪综合症，阿尔海默氏疾病，脑血管痴呆，抑郁症等。 
本发明的化合物还可以用于改善胰岛素抵抗，促进或提高胰岛素分泌，减少内脏脂肪，抑制内脏脂肪的积聚，改善糖类代谢，改善脂类代谢(包括抑制氧化的LDL产生，改善脂蛋白代谢，降低血液残余物)，改善冠状动脉的代谢，预防或治疗心血管并发症，预防或治疗心力衰竭并发症，预防或治 疗***停止，预防或治疗多毛症，预防或治疗雄激素过多症，改善胰腺(β细胞)功能，胰腺(β细胞)的再生，促进胰腺(β细胞)的再生，等。 
本发明的化合物还可以用于上述各种疾病(例如，心血管状况，例如心肌梗塞等)的二级预防和抑制其发展。 
本发明的化合物尤其用作预防或治疗II型糖尿病、肥胖性糖尿病等的药物。 
尽管本发明化合物的剂量可以根据给药的患者、给药途径、靶向疾病、症状等来变化，但在例如口服给予成年糖尿病患者的情况下，通常以大约0.01-100mg/kg体重的剂量给予本发明的化合物，优选0.05-30mg/kg体重，更优选0.1-10mg/kg体重。这种剂量优选一天给予1至3次。 
本发明的化合物可以与下列药物组合使用：例如，糖尿病治疗剂，糖尿病并发症的治疗剂，高脂血症的治疗剂，抗高血压药物，抗肥胖药物，利尿药，化学治疗剂，免疫治疗剂，抗血栓形成药物，骨质疏松症的治疗剂，抗痴呆药物，***功能障碍改善药物，尿频或尿失禁的治疗剂，尿痛的治疗剂等(在下文称为组合药物)。在这种情况下，对本发明化合物和组合药物的给予时间没有限制。这些可以同时给予用药患者，或以交错方式给予。此外，本发明的化合物和组合药物可以以两种制剂形式给予，每个含有活性组分，或可以以含有两种活性组分的单制剂形式给药。 
根据临床使用剂量，可以适当地确定组合药物的剂量。可以根据给药患者、给药途径、靶向疾病、病症、组合物等，适当地确定本发明化合物和组合药物的比例。例如，当给药患者是人时，每1个重量份数的本发明的化合物，组合药物的使用量是0.01-100重量份。 
糖尿病治疗剂的实例包括：胰岛素制剂(例如，从牛或猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌或酵母菌基因合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)，口服胰岛素制剂)，胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)，罗格列酮或其盐(优选马来酸盐)，替赛格列他(Tesaglitazar)，罗格里扎(Ragaglitazar)，莫格他唑(Muraglitazar)，依格列酮(Edaglitazone)，Metaglidasen，那格列扎(Naveglitazar)，MG-131，THR-0921)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列醇，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯)，双胍类(例如，二甲双胍，丁福明或其盐(例如，盐酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐))，胰岛素促分泌剂[磺酰脲(例如，甲苯 磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，妥拉磺脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲，格列吡嗪，格列丁唑)，瑞格列奈，那格列萘，米格列奈或其钙盐水合物]，二肽基-肽酶IV抑制剂(例如Alogliptin或其盐(优选苯甲酸盐)，维格列汀，西他列汀，沙格列汀，T-6666，TS-021)，β3激动剂(例如J-9677)，葡萄糖-依赖性胰岛素促分泌剂(例如TAK-875)，GPR40激动剂(例如描述在WO2006083781A1和US 2007/0265332A1中的化合物)，GPR119激动剂(例如MBX-2982，PSN-821，APD-668)，GLP-1受体激动剂[例如，GLP-1，GLP-1MR药物，NN-2211，AC-2993(exendin-4)，BIM-51077，Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2，CJC-1131]，Amylin激动剂(例如，普兰林肽)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸钠)，糖异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂)，SGLT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095)，11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498，dapagliflozin，remogliflozin)，脂联素或其激动剂，IKK抑制剂(例如S-2868)，瘦素抵抗改善药物，抑生长素受体激动剂，葡糖激酶活化剂(例如，Ro-28-1675)，GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)等。 
糖尿病性并发症治疗剂的实例包括：醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他，依帕司他，折那司他，唑泊司他，米那司他(Minalrestat)，法地司他，CT-112，雷尼司他(AS-3201))，神经营养因子和其增强药物(例如NGF，NT-3，BDNF，描述在WO01/14372中的神经营养蛋白产生-分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基] 
Figure BPA00001276334000351
唑))，神经再生-促进剂(例如Y-128)，PKC抑制剂(例如，鲁伯斯塔甲磺酸盐(ruboxistaurin mesylate))，AGE抑制剂(例如ALT-946，匹马吉定，溴化N-苯甲酰基噻唑 
Figure BPA00001276334000352
(ALT-766)，ALT-711，EXO-226，Pyridorin，吡哆胺)，活性氧清除剂(例如，硫辛酸)，脑血管扩张剂(例如，硫必利(tiapuride)，美西律)，抑生长素受体激动剂(BIM23190)，细胞凋亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂，等。 
高脂血症治疗剂的实例包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀，辛伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，匹伐他汀，罗苏伐他汀和其盐(例如钠盐，钙盐))，鲨烯合成酶抑制剂(拉帕司他或其盐(优选乙酸盐)，贝特类(fibrate)化合物(例如苯扎贝特，氯贝特，双贝特(Simfibrate)，克利贝特)，ACAT抑制剂(例如阿伐麦布(avasimibe)，依鲁麦布(Eflucimibe))，阴离子交换树脂(例如考来烯胺)，普罗布考，烟酸药物(例如尼可莫尔，戊四烟酯)， 二十碳五烯酸乙酯，植物甾醇(例如大豆甾醇，γ-谷维素)等。 
抗高血压药的实例包括：血管紧张素转化酶抑制剂(例如卡托普利，依那普利，地拉普利)，血管紧张素II拮抗剂(例如坎地沙坦酯，氯沙坦，依普罗沙坦，丙戊沙坦，替米沙坦，伊贝沙坦，他索沙坦，1-[[2′-(2，5-二氢-5-氧代-4H-1，2，4- 
Figure BPA00001276334000361
二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)，钙拮抗剂(例如马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平)，钾通道开放剂(例如左克罗卡林，L-27152，AL 0671，NIP-121)，可乐定等。 
抗肥胖药物的实例包括：作用于中枢神经***的抗肥胖药物(例如，右芬氟拉明，芬氟拉明，苯丁胺，***，安非拉酮，右旋安菲他明，氯苯咪吲哚，苯丙醇胺，氯苄雷司；MCH受体拮抗剂(例如，SB-568849；SNAP-7941；描述在WO01/82925和WO01/87834中的化合物)；神经肽Y拮抗剂(例如CP-422935)；***素受体拮抗剂(例如，SR-141716，SR-147778)；生长素释放肽拮抗剂)，胰脂肪酶抑制剂(例如奥利司他，ATL-962)，β3激动剂(例如J-9677)，减食欲肽(例如，瘦素，CNTF(睫状神经营养因子))，缩胆囊肽激动剂(例如，林替曲特，FPL-15849)，拒食剂(例如P-57)等。 
利尿剂的实例包括：黄嘌呤衍生物(例如水杨酸钠和可可碱，水杨酸钙和可可碱)，噻嗪制剂(例如乙噻嗪，环戊噻嗪，三***，双氢***，双氢氟噻嗪，苄基双氢***，戊氟噻嗪，多噻嗪，氯甲噻嗪)，抗醛甾酮制剂(例如螺甾内酯，三氨蝶啶)，碳酸脱水酶抑制剂(例如乙酰唑胺)，氯苯磺酰胺制剂(例如氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺)，阿佐塞米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，利尿磺胺等。 
化学治疗剂的实例包括：烷基化剂(例如环磷酰胺，异环磷酰胺)，代谢拮抗物(例如甲氨蝶呤，5-氟尿嘧啶和它们的衍生物)，抗肿瘤抗生素(例如丝裂霉素，多柔比星)，植物源的抗肿瘤剂(例如长春新碱，长春地辛，紫杉醇)，顺铂，卡铂，依托泊苷等。这些当中，优选Furtulon或NeoFurtulon，其是5-氟尿嘧啶衍生物，等。 
免疫治疗剂的实例包括：微生物或细菌组份(例如胞壁酰二肽衍生物，溶链菌(Picibanil))，具有免疫增强活性的多糖(例如蘑菇多糖，裂裥菌素，云芝多糖)，利用遗传工程技术获得的细胞因子(例如干扰素，白细胞介素(IL))，集落刺激因子(例如粒细胞集落刺激因子，红细胞生成素)等，优选白细胞介素，例如IL-1、IL-2、IL-12等。 
抗血栓形成的药物的实例包括：肝素(例如，肝素钠，肝素钙，达肝素钠)，华法林(例如，华法林钾)，抗凝血酶药物(例如，阿加曲班(aragatroban))，溶解血栓的药物(例如，尿激酶，替来激酶，阿替普酶，那替普酶，孟替普酶，帕米普酶)，血小板聚集抑制剂(例如，噻氯匹定盐酸盐，西洛他唑，二十碳五烯酸乙酯，贝前列素钠，沙格雷酯盐酸盐)，等。 
骨质疏松症治疗剂的实例包括：阿法骨化醇，骨化三醇，依降钙素，鲑鱼降钙素，雌三醇，依普黄酮，利塞膦酸二钠，帕米膦酸二钠，阿仑膦酸钠水合物，因卡膦酸二钠等。 
抗痴呆药物的实例包括他克林，多奈哌齐，利凡斯的明，加兰他敏等。 
***功能障碍促进剂的实例包括阿扑***，西地那非柠檬酸盐等。 
尿频或尿失禁治疗剂的实例包括黄酮哌酯盐酸盐，盐酸羟丁宁，丙哌维平盐酸盐等。 
尿痛治疗剂的实例包括乙酰胆碱脂酶抑制剂(例如地斯的明(distigmine))等。 
此外，在动物模型和临床状况中确定的恶病质改善作用的药物，例如，环氧合酶抑制剂(例如吲哚美辛)，***衍生物(例如醋酸甲地孕酮)，糖皮质激素(例如***)，甲氧氯普胺药物，四氢***酚药物，脂肪代谢改善药物(例如二十碳五烯酸)，生长激素，IGF-1，或恶病质-诱发因素的抗体，例如TNF-α，LIF，IL-6，制瘤素M等，可以与本发明的化合物组合使用。 
组合药物优选胰岛素制剂，胰岛素增敏剂，α-葡糖苷酶抑制剂，双胍，胰岛素促分泌剂(优选磺酰脲)等。 
上述组合药物中的两种或多种可以以合适比例的组合形式使用。 
当本发明的化合物与组合药物组合使用时，考虑到这些药物的抵消作用，可以将其量降低在安全范围内。尤其是，胰岛素增敏剂、胰岛素促分泌剂(优选磺酰脲)和双胍的剂量可以低于正常剂量。因此，可以安全地防止可能由这些药物所引起的副作用。另外，可以降低糖尿病性并发症的治疗剂、高脂质血症的治疗剂和抗高血压药的剂量，由此可以有效地防止可能由这些药物所引起的副作用。 
化合物(I)可以例如按照示于下列反应路线1、2、3或4中的方法制备。 
反应路线1
Figure BPA00001276334000381
其中R6、R6’和R6”独立地是氢原子，任选取代的C1-6烷基或任选取代的C6-14芳基；R7、R8、R9和R10独立地是氢原子或上述环B的“取代基”；其它符号如上所述。 
R6、R6′或R6”的“任选取代的C1-6烷基”的实例包括：与R2的“任选取代的C1-6烷基”相似的那些，优选甲基和乙基。 
R6、R6′或R6”的“任选取代的C6-14芳基”的实例包括：与R1的“任选取代的C6-14芳基”相似的那些，优选苯基和4-甲氧基苯基。 
可以按照描述在下列中的方法、由化合物(2)来制备化合物(I-B)：Angew.Chem.，Int.Ed.，2003，vol.42，第83页；Tetrahedron，1999，vol.55，第10271页，等。 
该反应如下进行：化合物(2)与三苯基膦氧化物和三氟甲磺酸酐或五氯化磷反应。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 烷，1，2-二甲氧基乙烷等；腈例如乙腈，丙腈等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的三苯基膦氧化物的量通常是每1mol化合物(2)使用1至10mol，优选1至6mol。 
所使用的三氟甲磺酸酐或五氯化磷的量通常是每1mol化合物(2)使用1至10mol，优选1至6mol。 
反应温度通常是-70℃至100℃，优选-30℃至60℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选0.5至6小时。 
用作该反应起始原料的化合物(2)可以例如按照示于下述反应路线5的方法或与其类似的方法制备。 
反应路线2
Figure BPA00001276334000391
其中G是硝基，任选保护的氨基或任选保护的羟基；X1是卤素原子；R22是上述R1和R2的任一项；当R22是R1时，W22是W1，或当R22是R2时，W22是W2；当R22是R1时，W23是W2，或当R22是R2时，W23是W1；E是羟基或离去基团；其它符号如上所述。 
“离去基团”的实例包括：卤素原子；任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基，乙磺酰氧基，三氯甲磺酰基氧基，三氟甲磺酰基氧基)；任选具有1至3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的C6-10芳基磺酰氧基(例如苯基磺酰基氧基，间硝基苯基磺酰基氧基，对甲苯磺酰氧基)；C1-6烷氧基磺酰氧基；C6-10芳氧基磺酰氧基等。 
G的“任选保护的氨基”的氨基的保护基的实例包括下述那些。 
G的“任选保护的羟基”的羟基的保护基的实例包括下述那些。 
化合物(3)可以如下制备：按照本身已知的方法(例如，描述在“Jikken Kagaku Koza(Experimental Chemistry Course)”，第4版，vol.19，第424至467页中的方法)或与其类似的方法，用卤化剂将化合物(1)卤化。 
卤化剂的实例包括N-氯琥珀酰亚胺，N-溴琥珀酰亚胺，碘，苄基三甲 基二氯碘酸铵等。 
该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醇例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇等；有机酸例如乙酸，甲酸等；醚例如1，4-二 
Figure BPA00001276334000401
烷，四氢呋喃，***，叔丁基甲基醚，二异丙醚，1，2-二甲氧基乙烷等；酯例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯，乙酸叔丁基酯等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，三氯乙烯等；烃例如正己烷，苯，甲苯等；酰胺例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等；腈例如乙腈，丙腈等；亚砜例如二甲亚砜等；环丁砜；六甲基磷酰胺；水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的卤化剂的量通常是每1mol化合物(1)使用1至10mol，优选1至3mol。 
反应温度通常是-30℃至120℃，优选-10℃至100℃。 
反应时间一般是0.5至24小时，优选1至20小时。 
化合物(3-2)可以如下制备：按照本身已知的方法(例如描述在Synthesis，2005，第1706页；Organic Letters，2003，第3843页等中的方法)或与其类似的方法，在金属试剂的存在下，化合物(3)与化合物(3-1)进行反应。 
用于该反应的金属试剂的实例包括：钯试剂，例如乙酸钯(II)，二氯双(三苯基膦)钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)等；铜试剂，例如碘化亚铜(I)，(1，10-菲咯啉)二(三苯基膦)硝酸亚铜(I)等。这些可以以合适比例的混合物形式使用。 
当在共同存在的碱中进行时，可以提高反应收率。碱的实例包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化镁，氢氧化钙等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等；碱金属磷酸盐，例如磷酸钾，磷酸钠等；碱金属C1-6醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；有机碱，例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等，等。 
该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。溶剂的实例包括上述化合物(3)的制备方法中所举例说明的那些溶剂。另外，上述有机碱例如三乙胺、吡啶等可以用作溶剂。 
所使用的化合物(3-1)的量通常是每1mol化合物(3)使用1至5mol，优选1至3mol。 
所使用的金属试剂的量通常是每1mol化合物(3)使用0.05至3mol，优选0.1至1mol。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(3)使用1至10mol，优选1至3mol。 
反应温度通常是-30℃至140℃，优选-10℃至100℃。 
尽管反应时间根据所使用的金属试剂的种类和量而改变，但一般是0.5至24小时，优选1至20小时。 
当G是保护的氨基或保护的羟基时，化合物(3-3)可以如下制备：对化合物(3-2)进行一般在肽化学过程等中所使用的脱保护(例如酸处理，碱处理，催化还原等)(如果需要的话)。 
当G是硝基时，化合物(3-3)可以通过用还原剂将化合物(3-2)还原来制备。 
还原剂的实例包括：金属，例如铁，锌，锡等；硫化物，例如连二亚硫酸钠等；等。 
根据还原剂的种类，适当地确定所使用的还原剂的量。例如，每1mol化合物(3-2)所使用的金属的量一般是1至20mol，优选1至5mol，每1mol化合物(3-2)所使用的硫化物的量一般是1至20mol，优选1至5mol。 
该还原反应还可以通过氢化反应来进行。在这种情况下，使用催化剂例如钯碳，钯黑，二氧化铂，阮内镍，阮内钴，三氯化铁等。 
相对于化合物(3-2)所使用的催化剂的量通常是5至1000wt％，优选大约10至300wt％。 
氢化反应还可以使用气体氢或各种氢源来进行。氢源的实例包括甲酸，甲酸铵，三乙基甲酸胺，次膦酸钠，肼等。 
所使用的氢源的量通常是每1mol化合物(3-2)使用1至100mol，优选1至5mol。 
还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醇例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等；醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000411
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例 如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等；有机酸例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
尽管反应时间根据所使用的还原剂的种类和量而改变，但一般是0.5至100小时，优选1至50小时。 
反应温度通常是-20至120℃，优选0至80℃。 
化合物(I)可以通过化合物(3-3)与化合物(19)或化合物(20)的反应来制备。 
当E是羟基时，该反应按照本身已知的方法进行，例如，描述在Synthesis(第1页)(1981)中的方法，或与其类似的方法。具体地说，该反应通常在不会不利地影响反应的溶剂中、在有机磷化合物和亲电试剂的存在下进行。 
有机磷化合物的实例包括三苯基膦，三丁基膦等。 
亲电试剂的实例包括：偶氮二羧酸二乙基酯，偶氮二羧酸二异丙基酯，偶氮基二羰基二哌嗪等。 
所使用的有机磷化合物和亲电试剂的量通常是每1mol化合物(3-3)分别优选使用1至5mol。 
所使用的化合物(19)或化合物(20)的量通常是每1mol化合物(3-3)使用1至10mol，优选1至3mol。 
该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，四氢呋喃，二 
Figure BPA00001276334000421
烷等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等；芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜例如二甲亚砜等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-50至150℃，优选-10至100℃。 
反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
当E是离去基团时，该反应按照常规方法、在碱的存在下进行。 
碱的实例包括：无机碱例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯等；胺例如吡啶，三乙胺，N，N-二甲基苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物例如氢化钾，氢化钠等；碱金属醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；烷基锂例如正丁基锂，叔丁基锂，甲基锂等。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(3-3)优选使用1至5mol。 
所使用的化合物(19)或化合物(20)的量通常是每1mol化合物(3-3)使用1至10mol，优选1至3mol。 
该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等；醚例如四氢呋喃，二 
Figure BPA00001276334000431
烷，***等；酮例如丙酮，2-丁酮等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜例如二甲亚砜等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-50至150℃，优选-10至100℃。 
反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
化合物(I)还可以通过化合物(3-3)与烷基化剂的反应来制备。 
烷基化剂的实例包括：重氮甲烷类似物例如重氮甲烷，三甲基甲硅烷基重氮甲烷等；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯，硫酸二乙酯等。 
所使用的烷基化剂的量通常是每1mol化合物(3-3)优选使用1至5mol。 
该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：芳香烃例如苯，甲苯，二甲苯等；醚例如四氢呋喃，二 
Figure BPA00001276334000432
烷，***等；酮例如丙酮，2-丁酮等；腈例如乙腈，丙腈等；卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺等；亚砜例如二甲亚砜等；水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
当使用硫酸二烷基酯等时，反应可以在碱的存在下进行。碱的实例包括：无机碱例如氢氧化钾，氢氧化钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸铯等；胺例如吡啶，三乙胺，N，N-二甲苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等；金属氢化物例如氢化钾，氢化钠等；碱金属醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；烷基锂例如正丁基锂，叔丁基锂，甲基锂等。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(3-3)优选使用1至5mol。 
反应温度通常是-50至150℃，优选-10至120℃。 
反应时间一般是0.5至100小时，优选1至60小时。 
用作该反应起始原料的化合物(1)可以按照示于下述反应路线8的方法、本身已知的方法或与其类似的方法制备。 
用作该反应起始原料的化合物(3-1)、化合物(19)和化合物(20)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。 
反应路线3
Figure BPA00001276334000441
其中R11、R11′、R13和R14独立地是氢原子，或上述环B的“取代基”；R12是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C3-10环烷基；R15是任选取代的C1-6烷基或任选取代的芳基；R16和R17独立地是氢原子；C1-6烷基，其任选被1至3个选自下列的取代基取代：羧基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基和C1-6烷基磺酰基；C3-10环烷基，其任选被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，羧基，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基-羰基，氨基和C1-6烷基磺酰基；C1-6烷基磺酰基，其任选被1至3个选自下列的取代基取代：C1-6烷基，羧基，羟基，C1-6烷氧基-羰基和氨基；或任选被选自下列的取代基单或二取代的氨基：C1-6烷基，羧基，羟基，C1-6烷氧基-羰基和C1-6烷基磺酰基，或R16和R17结合任选形成任选被1至3个选自下列的取代基取代 的含氮杂环(例如吗啉)：C1-6烷基，羧基，羟基，C1-6烷氧基-羰基，氨基和C1-6烷基磺酰基；其它符号如上所述。 
R12或R15的“任选取代的C1-6烷基”的实例包括与R2的“任选取代的C1-6烷基”相似的那些。 
R12的“任选取代的C3-10环烷基”的实例包括与R1的“任选取代的C3-10环烷基”相似的那些。 
R15的“任选取代的C6-14芳基”的实例包括与R1的“任选取代的C6-14芳基”相似的那些。 
化合物(I-B′)可以使用化合物(4)来制备(三步)。 
在第一步中，可以使化合物(4)进行酰胺化反应，制备化合物(5)。 
该反应按照本身已知的方法进行，例如，(A)用缩合剂(例如二环己基碳二亚胺)使化合物(4)或其盐和氨或其盐直接缩合的方法，或(B)化合物(4)或其盐的羧基的反应性衍生物与氨或其盐适当地反应的方法，等。 
化合物(4)的羧基的反应性衍生物的实例包括 
1)酰卤； 
2)酰基叠氮化物； 
3)与酸(例如取代的磷酸，例如二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸，卤代磷酸等；二烷基亚磷酸；亚硫酸；硫代硫酸；硫酸；磺酸例如甲磺酸等；脂肪族羧酸例如甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，异丁酸，新戊酸，戊酸，异戊酸，三氯乙酸等；芳香羧酸例如苯甲酸等)的混合酸酐； 
4)对称酸酐； 
5)用咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、***或四唑活化的酰胺； 
6)活化酯，例如氰基甲基酯，甲氧基甲基酯，二甲基亚氨基甲基酯，乙烯基酯，炔丙基酯，对硝基苯基酯，三氯苯基酯，五氯苯基酯，甲磺酰基苯酯，苯基偶氮基苯酯，苯基硫酯，对硝基苯基酯，对羟甲苯基硫酯(p-cresyl thioester)，羧甲基硫酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯，8-喹啉基硫基酯等； 
7)与N-羟基化合物(例如N，N-二甲基羟氨，1-羟基-2-(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺，1-羟基-1H-苯并***)的酯； 
等。按照所使用的化合物(4)的种类，适当地确定这些反应性衍生物。 
化合物(4)或羧基的反应性衍生物的盐的优选实例包括：与碱成的盐，例 如碱金属盐(例如钠盐，钾盐等)，碱土金属盐(例如钙盐，镁盐等)，铵盐，有机碱盐(例如三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，二环己基胺盐，N，N-二苄基乙二胺盐等)等。 
氨或其盐的实例包括氨水，乙酸铵，氯化铵，1-羟基苯并***氨络合物等。 
当酰卤用作羧基的反应性衍生物时，反应在碱的存在下、在不会不利地影响反应的溶剂中进行。 
碱的实例包括：碱金属氢氧化物例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物例如氢氧化镁，氢氧化钙等；碱金属碳酸盐，例如碳酸钠，碳酸钾等；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等；碱金属C1-6醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；有机碱例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等；氨基化锂例如甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等，等。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(4)使用1至10mol，优选1至3mol。 
不会不利地影响反应的溶剂的实例包括：卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；醚例如四氢呋喃，1，4-二 烷，***等；乙酸乙酯，水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的氨或其盐的量通常是每1mol化合物(4)使用1至10mol，优选1至5mol。 
反应温度通常是-30℃至100℃，优选0℃至50℃。 
反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
当混合酸酐用作羧基的反应性衍生物时，反应如下进行：在不会不利地影响反应的溶剂中，在碱(例如三乙胺，N-甲基吗啉，N，N-二甲基苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等)的存在下，化合物(4)与氯碳酸酯(例如氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯，氯碳酸异丁酯等)反应，而后使得到的化合物与氨或其盐反应。 
所使用的氯碳酸酯的量通常是每1mol化合物(4)使用1至5mol，优选1至3mol。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(4)使用1至10mol，优选1至3 mol。 
所使用的氨或其盐的量通常是每1mol化合物(4)使用1至10mol，优选1至5mol。 
不会不利地影响反应的溶剂的实例包括：卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；醚例如四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000471
烷，***等；乙酸乙酯，水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-30℃至100℃。 
反应时间通常是0.5至20小时。 
当使用游离酸或其盐形式的化合物(4)时，反应在对反应惰性的溶剂中、在常规缩合剂例如碳二亚胺(例如N，N′-二环己基碳二亚胺，N-环己基-N′-吗啉基乙基碳二亚胺，N-环己基-N′-(4-二乙基氨基环己基)碳二亚胺，N，N′-二乙基碳二亚胺，N，N′-二异丙基碳二亚胺，N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺等)，N，N′-羰基二(2-甲基咪唑)，磷酸三烷基酯，多磷酸酯(例如多磷酸乙基酯，多磷酸异丙基酯等)，三氯氧磷，叠氮化磷酸二苯酯，亚硫酰氯，草酰氯，卤代甲酸低级烷基酯(例如氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙基酯等)，三苯基膦，N-羟基苯并***，1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并***，Vilsmeier-试剂(通过N，N′-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲酯、三氯氧磷等的反应来制备)等的存在下进行。 
所使用的缩合剂的量通常是每1mol化合物(4)使用1至5mol，优选1至3mol。 
所使用的氨或其盐的量通常是每1mol化合物(4)使用1至10mol，优选1至5mol。 
如果需要的话，该反应可以在碱的存在下进行。碱的实例包括三乙胺，N-甲基吗啉，N，N-二甲苯胺，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾等。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(4)使用1至10mol，优选1至3mol。 
不会不利地影响反应的溶剂的实例包括：卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；醚例如四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000472
烷，***等；乙酸乙酯，水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应温度通常是-30℃至100℃，优选0℃至60℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
当酰基叠氮化物、对称酸酐、活化酰胺、活化酯、与N-羟基化合物的酯等用作羧基的反应性衍生物时，反应可以按照本身已知的方法进行。 
用作该反应起始原料的化合物(4)可以按照示于下述反应路线6的方法或与其类似的方法制备。 
在第二步中，化合物(6)可以通过化合物(5)与脱水剂的反应来制备。 
脱水剂的实例包括乙酸酐，三氟乙酸酐，五氧化二磷，五氯化磷，三氯氧磷，亚硫酰氯，草酰氯，1，3-二环己基碳二亚胺，氰脲酰氯等。 
如果需要的话，该反应可以在碱的存在下进行。碱的实例包括有机碱例如三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，二异丙基乙胺等；无机碱例如碳酸钠，碳酸钾等，等。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。溶剂的实例包括卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；醚例如四氢呋喃，二 烷，***等；酯例如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯，乙酸叔丁基酯等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等；亚砜例如二甲亚砜等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的脱水剂和碱的量通常是每1mol化合物(5)分别使用1至10mol，优选1至3mol。 
反应温度通常是-30℃至120℃，优选-10℃至100℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
在第三步中，化合物(I-B′)可以由化合物(6)制备。 
该反应按照Eur.J.Med.Chem.，(1993，vol.28，第29页)描述的方法、通过化合物(6)与化合物(7)的反应来进行。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醇例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等；醚例如1，4-二 
Figure BPA00001276334000482
烷，四氢呋喃，***，叔丁基甲基醚，二异丙醚，1，2-二甲氧基乙烷等；酯例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等；烃例如正己烷，苯，甲苯等；腈例如乙腈，丙腈等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
如果需要的话，该反应可以在酸的存在下进行。酸的实例包括无机酸，例如盐酸，硫酸等；路易斯酸例如三卤化硼(例如三氯化硼，三氟化硼)，四 卤化钛(例如四氯化钛，四溴化钛)，卤化铝(例如氯化铝，溴化铝)等；有机酸例如乙酸，甲酸，三氟乙酸等，等。 
所使用的化合物(7)和酸的量通常是每1mol化合物(6)分别使用0.1至10mol，优选1至3mol。 
反应温度通常是-30℃至120℃，优选0℃至100℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
用作该反应起始原料的化合物(7)可以按照本身已知的方法、或与其类似的方法制备。 
化合物(I-C)可以使用化合物(5)来制备(两步)。 
在第一步中，化合物(8)可以通过化合物(5)与五硫化二磷或Lawesson试剂的反应来制备。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等；碱例如吡啶，N，N-二甲苯胺，等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的五硫化二磷或Lawesson试剂的量通常是每1mol化合物(5)使用0.5至10mol，优选0.5至3mol。 
反应温度通常是-30℃至140℃，优选-10℃至120℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
在第二步中，化合物(I-C)可以在化合物(10)的存在下、通过化合物(8)与化合物(9)的反应来制备。该反应按照J.Org.Chem.，(2002，vol.67，第4595页)描述的方法进行。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000492
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的化合物(9)的量通常是每1mol化合物(8)使用1至10mol，优选1至4mol。 
所使用的化合物(10)的量通常是每1mol化合物(8)使用0.1至10mol，优选0.1至4mol。 
反应温度通常是-30℃至140℃，优选-10℃至120℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
用作该反应起始原料的化合物(9)和(10)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。 
化合物(I-D)可以通过对化合物(I-C)进行还原反应来制备。 
用于该反应的还原剂的实例包括：金属氢化物，例如氢化铝，二异丁基氢化铝，三丁基氢化锡等；金属氢配合化合物，例如氢化铝锂，硼氢化钠，硼氢化锂，硼氢化钙等；硼烷复合物，例如硼烷-四氢呋喃复合物，硼烷-二甲硫醚复合物等；烷基硼烷，例如(2-甲基戊-2基)硼烷(thexylborane)，二异戊基硼烷(disiamylborane)等；二硼烷(diborane)等。 
根据还原剂的种类，适当地确定所使用的还原剂的量。例如，每1mol化合物(I-C)所使用的金属氢化物或金属氢配合化合物的量一般是0.25至10mol，优选0.5至5mol，每1mol化合物(I-C)所使用的硼烷复合物、烷基硼烷或二硼烷的量一般是1至10mol，优选1至5mol。 
还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醇例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等；醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000501
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酸三酰胺等；有机酸例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
尽管反应时间根据所使用的还原剂的种类和量而改变，但一般是0.5至100小时，优选1至50小时。反应温度通常是-20至120℃，优选0至80℃。 
化合物(I-E)可以通过化合物(I-C)的水解反应来制备。水解反应使用酸或碱并按照常规方法来进行。 
酸的实例包括：无机酸例如盐酸，硫酸等；路易斯酸例如三氯化硼，三溴化硼，三氯化铝，三溴化铝等；有机酸例如三氟乙酸，对甲苯磺酸等，等。路易斯酸可以与硫醇(例如乙硫醇)或硫化物(例如二甲硫醚)结合使用。 
碱的实例包括：碱金属氢氧化物例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾， 氢氧化钡等；碱金属碳酸盐例如碳酸钠，碳酸钾等；碱金属C1-6醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；有机碱例如三乙胺，咪唑，甲脒等，等。 
所使用的酸或碱的量通常是每1mol化合物(I-C)使用0.5至10mol，优选0.5至6mol。 
水解反应在没有溶剂的条件下、或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醇例如甲醇，乙醇，丙醇等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；有机酸例如甲酸，乙酸等；醚例如四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000511
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；腈例如乙腈，丙腈等；酮例如丙酮，甲基乙基酮等；亚砜例如二甲亚砜等；水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
反应时间一般是10分钟至60小时，优选10分钟至12小时。反应温度通常是-10至200℃，优选0至120℃。 
化合物(I-F)可以通过化合物(I-E)或其羧基的反应性衍生物或其盐与化合物(11)的反应来制备。 
化合物(I-E)的羧基的反应性衍生物的实例包括：反应路线3中由化合物(4)制备化合物(5)的反应中所举例说明的那些。 
该反应用与反应路线3中由化合物(4)制备化合物(5)的反应相同的方式来进行。 
所使用的化合物(11)的量通常是每1mol化合物(I-E)使用1至10mol，优选1至5mol。 
反应温度通常是-30℃至100℃，优选0℃至80℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
用作该反应起始原料的化合物(11)可以按照本身已知的方法、或与其类似的方法制备。 
反应路线4
Figure DEST_PATH_GSB00000629499000021
其中R18是任选取代的C1-6烷基或任选取代的C1-6烷氧基；R19是任选被1至3个卤素原子取代的C1-6烷基；L1是离去基团；其它符号如上所述。 
L1的“离去基团”的实例包括上述E所举例说明的那些。 
化合物(I-G)可以通过化合物(8)与化合物(12)的反应来制备。 
如果需要的话，该反应可以在酸或碱的存在下进行。 
酸的实例包括无机酸，例如盐酸，硫酸等；路易斯酸例如三卤化硼(例如三氯化硼，三氟化硼)，四卤化钛(例如四氯化钛，四溴化钛)，卤化铝(例如氯化铝，溴化铝)等；有机酸例如乙酸，甲酸，三氟乙酸等，等。 
碱的实例包括：有机碱例如三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，二异丙基乙胺等；无机碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚， 二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000531
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
当使用酸时，所使用的化合物(12)和酸的量通常是每1mol化合物(8)分别使用1至10mol，优选1至3mol。 
尽管反应时间根据化合物(8)、化合物(12)和酸的种类和量而改变，但通常是0.5小时至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常是-20至120℃，优选0至80℃。 
当使用碱时，所使用的化合物(12)和碱的量通常是每1mol化合物(8)分别使用1至10mol，优选1至3mol。 
尽管反应时间根据化合物(8)、化合物(12)和碱的种类和量而改变，但通常是1至100小时，优选1至50小时。反应温度通常是-20℃至120℃，优选0℃至80℃。 
化合物(12)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法来制备。 
化合物(14)可以通过化合物(4)或其羧基的反应性衍生物或其盐与化合物(13)的反应来制备。 
化合物(4)或其盐的羧基的反应性衍生物的实例包括：反应路线3中由化合物(4)制备化合物(5)的反应中所举例说明的那些。 
该反应用与反应路线3中由化合物(4)制备化合物(5)的反应相同的方式来进行。 
化合物(14)还可以使用化合物(4)或其羧基的反应性衍生物或其盐来制备(两步)。 
第一步，化合物(15)可以通过化合物(4)或其羧基的反应性衍生物或其盐与肼或其盐的反应来制备。 
化合物(4)或其盐的羧基的反应性衍生物的实例包括：反应路线3中由化合物(4)制备化合物(5)的反应中所举例说明的那些。 
肼或其盐的实例包括水合肼，盐酸肼，硫酸肼等。 
所使用的肼或其盐的量通常是每1mol化合物(4)使用1至10mol，优选1至5mol。 
该反应用与反应路线3中由化合物(4)制备化合物(5)的反应相同的方式 来进行。 
在第二步中，化合物(14)可以通过化合物(15)与化合物(16)的反应来制备。 
该反应在不会不利地影响反应的溶剂中进行。不会不利地影响反应的溶剂的实例包括：卤代烃例如氯仿，二氯甲烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；醚例如四氢呋喃，二 
Figure BPA00001276334000541
烷，***等，乙酸乙酯，水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
如果需要的话，该反应可以在碱的存在下进行。碱的实例包括：有机碱例如三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，二异丙基乙胺等；无机碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等。 
所使用的化合物(16)和碱的量通常是每1mol化合物(15)分别使用1至10mol，优选1至3mol。 
反应温度通常是-30℃至100℃，优选-10℃至80℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
化合物(13)和(16)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。 
化合物(I-H)可以通过化合物(14)与五硫化二磷或Lawesson试剂的反应来制备。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等；碱例如吡啶，N，N-二甲基苯胺，等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的五硫化二磷或Lawesson试剂的量通常是每1mol化合物(14)使用0.5至10mol，优选0.5至3mol。 
反应温度通常是-30℃至100℃，优选-10℃至80℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
化合物(2)可以例如按照下面的方法制备。 
反应路线5
Figure BPA00001276334000551
其中每个符号如以上所定义。 
化合物(2)可以通过化合物(4)或其羧基的反应性衍生物或其盐与化合物(17)的反应来制备。 
化合物(4)或其盐的羧基的反应性衍生物的实例包括：反应路线3中由化合物(4)制备化合物(5)的反应中所举例说明的那些。 
该反应用与反应路线3中由化合物(4)制备化合物(5)的反应相同的方式来进行。如果需要的话，该反应可以在碱的存在下进行。 
所使用的化合物(17)的量通常是每1mol化合物(4)使用1至10mol，优选1至3mol。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(4)使用1至10mol，优选1至3mol。 
反应温度通常是-30℃至100℃，优选0℃至80℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
用作该反应起始原料的化合物(17)可以按照本身已知的方法、或与其类似的方法制备。 
化合物(4)可以例如按照下面的方法制备。 
反应路线6
其中R21是任选取代的C1-6烷基；其它符号如上所述。 
R21的“任选取代的C1-6烷基”的实例包括与R2的“任选取代的C1-6烷基”相似的那些。 
化合物(4)可以使用化合物(18-A)或化合物(18-B)作为起始原料来制备(两步)。 
在第一步中，化合物(21)可以通过化合物(18-A)与化合物(19)的反应来制备。或者，化合物(21)还可以通过化合物(18-B)与化合物(20)的反应来制备。或者，化合物(21)还可以通过化合物(18-A)或化合物(18-B)与烷基化剂的反应来制备。该反应用与反应路线2中由化合物(3-3)制备化合物(I)的反应相同的方式来进行。 
在第二步中，可以使化合物(21)进行水解反应，制备化合物(4)。 
该反应用与反应路线3中由化合物(I-C)制备化合物(I-E)的反应相同的方式来进行。 
用作该反应起始原料的化合物(19)和(20)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。 
作为该反应起始原料的化合物(18-A)或化合物(18-B)可以例如按照下面的方法制备。 
反应路线7
Figure BPA00001276334000571
其中H-X是无机酸，例如盐酸，硫酸等，或有机酸，例如乙酸，甲酸，三氟乙酸等，每个符号如上所述。 
化合物(25)可以通过化合物(26)与化合物(27)的反应来制备。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲 基乙酰胺，六甲基磷酰胺等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
该反应可以通过使用酸催化剂来促进。酸催化剂的实例包括：无机酸例如盐酸，硫酸等；路易斯酸例如三卤化硼(例如三氯化硼，三氟化硼)，四卤化钛(例如四氯化钛，四溴化钛)，卤化铝(例如氯化铝，溴化铝)等；有机酸例如乙酸，甲酸，三氟乙酸等，等。 
所使用的化合物(27)和酸催化剂的量通常是每1mol化合物(26)分别使用1至10mol，优选1至3mol。 
尽管反应时间根据所使用的化合物(26)、化合物(27)和酸催化剂的种类和量而改变，但通常是0.5小时至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常是-20至120℃，优选0至80℃。 
化合物(25)还可以通过使化合物(1)进行杰甫-克林曼(Japp-Klingemann)反应[Org.Reactions，1959，vol.10，第143页；J.Chem.Soc.，1927，第1页]来制备。 
该反应通过化合物(23)(其是按照本身已知的方法、通过化合物(1)与酸(H-X)和亚硝酸钠的反应来制备的)与化合物(24)在碱的存在下进行反应来进行的。 
碱的实例包括：碱金属氢氧化物例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物例如氢氧化镁，氢氧化钙等；碱金属碳酸盐例如碳酸钠，碳酸钾等；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等；有机碱例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等，等。 
该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醇例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇等；醚例如1，4-二 
Figure BPA00001276334000581
烷，四氢呋喃，***，二苯醚，叔丁基甲基醚，二异丙醚，1，2-二甲氧基乙烷等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，三氯乙烯，氯苯，1，2-二氯苯等；烃例如正己烷，苯，甲苯，二甲苯等；酰胺例如甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等；腈例如乙腈，丙腈等；水等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的化合物(24)的量通常是每1mol化合物(23)使用1至10mol，优 选1至3mol。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(23)使用1至10mol，优选1至3mol。 
所使用的该酸(H-X)的量通常是每1mol该化合物(1)使用1至10mol，优选1至5mol。 
所使用的亚硝酸钠的量通常是每1mol化合物(1)使用1至5mol，优选1至3mol。 
反应时间通常是1小时至大约100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常是-20℃至120℃，优选0℃至80℃。 
化合物(18-C)可以通过化合物(25)进行Fischer方法[Berichte，1883，vol.16，第2241页]来制备。 
通过将化合物(25)与酸一起加热来进行该反应。 
酸的实例包括：氯化锌，盐酸，硫酸，乙酸，氟化硼，多磷酸，五氧化二磷，甲磺酸，甲苯磺酸等。这些可以以合适比例的混合物形式使用。 
所使用的酸的量通常是每1mol化合物(25)使用0.1至10mol，优选0.5至3mol。 
该反应优选在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：化合物(25)的制备方法中所举例说明的那些溶剂。 
尽管反应时间根据所使用的酸的种类和量而改变，但一般是0.5至100小时，优选1至50小时。反应温度通常是0℃至200℃，优选50℃至190℃。 
化合物(18-C)还可以通过化合物(28)进行Reissert方法[Berichte，1897，vol.30，1030页]来制备(两步)。 
在第一步中，化合物(30)可以通过化合物(28)与化合物(29)在碱的存在下进行反应来制备。在第二步中，使化合物(30)进行还原反应来制备化合物(18-C)。 
用于第一步的碱的实例包括：碱金属C1-6醇化物，例如甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾等，等。 
该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：化合物(25)的制备方法中所举例说明的那些溶剂。 
所使用的化合物(29)和碱的量通常是每1mol化合物(28)分别使用1至10mol，优选1至3mol。 
反应温度通常是-30℃至140℃，优选-10℃至110℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
在第二步中，使用还原剂进行还原反应。 
还原剂的实例包括：金属例如铁，锌，锡等；硫化物例如连二亚硫酸钠等；等。 
根据还原剂的种类，适当地确定所使用的还原剂的量。例如，每1mol化合物(30)所使用的金属的量一般是1至20mol，优选1至5mol，每1mol化合物(30)所使用的硫化物的量一般是1至20mol，优选1至5mol。 
还原反应还可以通过氢化反应来进行。在这种情况下，可以使用例如催化剂，例如钯碳，钯黑，二氧化铂，阮内镍，阮内钴，三氯化铁等。 
相对于化合物(30)所使用的催化剂的量通常是5至1000wt％，优选大约10至300wt％。 
氢化反应还可以使用氢气或各种氢源来进行。氢源的实例包括甲酸，甲酸铵，三乙基甲酸胺，次膦酸钠，肼等。 
所使用的氢源的量通常是每1mol化合物(30)使用大约1至100mol，优选大约1至5mol。 
还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醇例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等；醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等；有机酸例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
尽管反应时间根据所使用的还原剂和催化剂的种类和量而改变，但一般是0.5至100小时，优选1至50小时。反应温度通常是-20℃至120℃，优选0℃至80℃。 
化合物(18-A)或化合物(18-B)可以如下制备：使化合物(18-C)(其中G是保护的氨基，保护的硫基或保护的羟基)进行肽化学过程等所通常使用的脱保护，例如酸处理，碱处理，催化还原等(如果需要的话)。 
化合物(24)、(26)、(27)、(28)和(29)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法来制备。 
化合物(1)还可以例如按照下面的反应路线所示的方法制备。 
反应路线8
Figure BPA00001276334000611
其中Y是卤素原子；其它符号如上所述。 
化合物(1)可以使用化合物(31)作为起始原料分两步来制备。 
在第一步中，化合物(33)可以通过化合物(31)与化合物(32)的反应来制备。 
如果需要的话，该反应可以在碱的存在下进行。 
碱的实例包括：有机碱例如三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，二异丙基乙胺等；无机碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠等，等。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000612
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
当使用碱时，所使用的化合物(32)和碱的量通常是每1mol化合物(31)分别使用1至10mol，优选1至3mol。 
尽管反应时间根据化合物(31)、化合物(32)和碱的种类和量而改变，但通常是0.5至100小时，优选1至50小时。反应温度通常是-20℃至120℃，优选0℃至80℃。 
在第二步中，可以使化合物(33)进行还原反应，制备化合物(1)。 
还原反应用与反应路线7中由化合物(30)制备化合物(18-C)的反应相同的方式来进行。 
用作该反应起始原料的化合物(31)和(32)可以按照本身已知的方法或与 其类似的方法制备。 
化合物(17)还可以例如按照下面的方法制备。 
反应路线9
Figure BPA00001276334000621
其中L2是离去基团，其它符号如上所述。 
L2的“离去基团”的实例包括上述E所举例说明的那些。 
化合物(36)可以按照已知的方法[J.Org.Chem.Soc.，1963，vol.28，第1240页；Tetrahedron，2003，vol.59，第4979页]、由化合物(34)来制备。 
该反应是在碱的存在下、通过化合物(34)与化合物(35)和硝基甲烷的反应来进行的。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000622
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等；腈例如乙腈，丙腈等；卤代烃例如二氯甲烷， 氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，三氯乙烯等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
碱的实例包括：胺例如吡咯烷，哌嗪，吗啉，乙二胺等，等。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(34)使用0.01至10mol，优选0.05至2mol。 
所使用的化合物(35)的量通常是每1mol化合物(34)使用1至10mol，优选1至3mol。 
所使用的硝基甲烷的量通常是每1mol化合物(34)使用1至50mol，优选1至10mol。 
尽管反应时间根据所使用的化合物(34)、化合物(35)、硝基甲烷和碱的种类和量而改变，但通常是大约0.5小时至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常是0℃至200℃，优选25℃至100℃。 
化合物(36)还可以由化合物(34)制备(三步)。 
在第一步中，化合物(37)如下制备：在碱的存在下，使化合物(34)与硝基甲烷进行Henry反应[J.Org.Chem.，1963，vol.28，第1240页；Synthesis，1994，190页；J.Am.Chem.Soc.，2003，vol.125，第3700页]。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醇例如甲醇，乙醇，叔丁醇等；醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000631
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等；腈例如乙腈，丙腈等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，三氯乙烯等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
碱的实例包括：碱金属C1-6醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾等，等。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(34)使用0.01至10mol，优选0.05至2mol。 
所使用的硝基甲烷的量通常是每1mol化合物(34)使用1至50mol，优选1至10mol。 
尽管反应时间根据所使用的化合物(34)、硝基甲烷和碱的种类和量而改变，但通常是大约0.5小时至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通 常是0℃至200℃，优选25℃至100℃。 
在第二步中，可以使化合物(37)进行脱水反应，制备化合物(38)。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000641
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等；腈例如乙腈，丙腈等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，三氯乙烯等；吡啶等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
脱水反应通常用脱水剂进行。脱水剂的实例包括：氯化剂例如亚硫酰氯，磷酰氯等；磺酰化试剂例如甲磺酰氯，甲磺酸酐等；乙酰化剂例如乙酰氯，乙酸酐，三氟乙酸酐等，等。 
所使用的脱水剂的量通常是每1mol化合物(37)使用1至10mol，优选1至3mol。 
如果需要的话，该反应可以在碱的存在下进行。碱的实例包括：碱金属氢氧化物例如氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等；碱土金属氢氧化物例如氢氧化镁，氢氧化钙等；碱金属碳酸盐例如碳酸钠，碳酸钾等；碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠，碳酸氢钾等；碱金属C1-6醇化物例如甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾等；有机碱例如三甲胺，三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，甲基吡啶，N-甲基吡咯烷，N-甲基吗啉，1，5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等；氨基化锂例如甲基锂，正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等，等。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(37)使用1至10mol，优选1至3mol。 
反应温度通常是-30℃至200℃，优选-10℃至80℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
在第三步中，化合物(36)可以通过化合物(38)与化合物(35)在碱的存在下进行反应来制备。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醇例如甲醇，乙醇，叔丁醇等；醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000642
烷，1，2-二甲氧 基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等；腈例如乙腈，丙腈等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳，三氯乙烯等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
碱的实例包括上述第二个步骤中所举例说明的那些碱。 
所使用的化合物(35)的量通常是每1mol化合物(38)使用1至10mol，优选1至2mol。 
所使用的碱的量通常是每1mol化合物(38)使用0.05至10mol，优选0.1至3mol。 
反应温度通常是-30℃至100℃，优选-10℃至80℃。反应时间一般是0.5至20小时，优选1至15小时。 
化合物(17-A)可以通过化合物(36)进行还原反应来制备。 
还原反应可以例如使用还原剂来进行。还原剂的实例包括：金属氢化物例如氢化铝，二异丁基氢化铝，三丁基氢化锡等；金属氢化物络合物例如氢化铝锂，硼氢化钠等；硼烷复合物例如硼烷-四氢呋喃复合物，硼烷-甲硫醚复合物等；烷基硼烷例如(2-甲基戊-2-基)硼烷，二异戊基硼烷等；二硼烷；金属例如锌，铝，锡，铁等，等。 
按照还原剂的种类，适当地确定所使用的还原剂的量。例如，每1mol化合物(36)所使用的金属氢化物或金属氢化物络合物的量一般是0.25至10mol，优选0.5至5mol，每1mol化合物(36)所使用的硼烷复合物、烷基硼烷或二硼烷的量一般是1至10mol，优选1至5mol，每1mol化合物(36)所使用的金属的量通常是1至20mol，优选1至5mol。 
还原反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醇例如甲醇，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，叔丁醇等；醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000651
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等；有机酸例如甲酸，乙酸，丙酸，三氟乙酸，甲磺酸等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
尽管反应时间根据所使用的还原剂的种类和量而改变，但一般是0.5至100小时，优选1至50小时。反应温度通常是-20至120℃，优选0至80℃。 
用作该反应起始原料的化合物(34)和(35)可以按照本身已知的方法或与其类似的方法制备。 
化合物(17)可以在酸或碱的存在下(如果需要的话)、通过化合物(40)与化合物(41)的反应来制备。 
酸的实例包括：无机酸例如盐酸，硫酸等；有机酸例如乙酸，甲酸，三氟乙酸等，等。 
碱的实例包括：有机碱例如三乙胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶，二异丙基乙胺等；无机碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸钾等；等。 
该反应在没有溶剂的条件下或在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000661
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；酯例如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸正丁酯等；芳香烃例如苯，甲苯等；饱和烃例如环己烷，己烷等；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
当使用酸时，所使用的化合物(41)和酸的量通常是每1mol化合物(40)分别使用1至10mol，优选1至3mol。 
尽管反应时间根据化合物(40)、化合物(41)和酸的种类和量而改变，但通常是0.5至100小时，优选1至50小时。反应温度通常是-20℃至120℃，优选0℃至80℃。 
当使用碱时，所使用的化合物(41)和碱的量通常是每1mol化合物(40)分别使用1至10mol，优选1至3mol。 
尽管反应时间根据所使用的化合物(40)、化合物(41)和碱的种类和量而改变，但通常是1小时至100小时，优选1小时至50小时。反应温度通常是-20至120℃，优选0至80℃。 
用作该反应起始原料的化合物(41)可以按照本身已知的方法、或与其类似的方法制备。 
化合物(33)还可以例如按照下面的反应路线10所示的方法制备。 
反应路线10
其中每个符号如以上所定义。 
用与反应路线2中由化合物(3-3)制备化合物(I)的反应相同的方式、或与其类似的方法，由化合物(41)制备化合物(33)。 
用作该反应起始原料的化合物(41)可以按照本身已知的方法、或与其类似的方法制备。 
化合物(I-I)可以按照示于反应路线11的方法来制备。 
反应路线11
Figure BPA00001276334000672
其中M是金属或卤化金属，每个R23是任选取代的C1-6烷基，任选取代的C3-10环烷基，任选取代的C6-14芳基或任选取代的杂环基团，其它符号如上所述。 
化合物(I-I)可以通过化合物(I-C)与化合物(43)的反应来制备。化合物(43)的优选实例包括：有机锂例如甲基锂，正丁基锂，苯基锂等；格氏试剂例如甲基溴化镁，甲基氯化镁，乙基氯化镁，苯基溴化镁等。 
该反应优选在对反应惰性的溶剂中进行。对溶剂没有特别限制，只要反应可以进行即可，其实例包括：醚例如***，二异丙醚，二苯醚，四氢呋喃，1，4-二 
Figure BPA00001276334000673
烷，1，2-二甲氧基乙烷等；饱和烃例如环己烷，己烷等；芳香烃例如苯，甲苯等；卤代烃例如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烷等，等。这些溶剂可以以合适比例的混合物形式使用。 
尽管反应时间根据所使用的试剂和溶剂的种类和量而改变，但一般是10分钟至100小时，优选30分钟至50小时。反应温度通常是-70至100℃，优选0至80℃。 
所使用的化合物(43)的量通常是每1mol化合物(I-C)使用大约0.5至大约 20mol，优选大约1至大约10mol。 
在上述反应得到的产物和化合物(I)中，通过本身已知的化学反应的组合，分子中的官能团可以转变为目标官能团。化学反应的实例包括：氧化反应，还原反应，烷基化反应，水解反应，胺化反应，酰胺化反应，酯化反应，芳基偶合反应，脱保护等。 
在每个上述方法中，当起始原料化合物具有氨基、羧基、羟基、羰基或巯基作为取代基时，可以将通常用于肽化学过程的保护基引入到这些基团中，并且可以通过在反应之后根据需要除去保护基来获得目标化合物。 
氨基-保护基的实例包括：甲酰基；C1-6烷基-羰基(例如乙酰基，丙酰基)，C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基)，苯甲酰基，C7-13芳烷基-羰基(例如苄基羰基)，C7-13芳烷氧基-羰基(例如苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基)，三苯甲基，邻苯二甲酰基，N，N-二甲基氨基亚甲基，取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，C2-6烯基(例如1-烯丙基)等。这些基团可以任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。 
羧基-保护基的实例包括：C1-6烷基，C7-20芳烷基(例如苄基)，苯基，三苯甲基，取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，C2-6烯基(例如1-烯丙基)等。这些基团可以任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。 
羟基-保护基的实例包括：C1-6烷基，三苯甲基，C7-13芳烷基(例如苄基)，甲酰基，C1-6烷基-羰基，苯甲酰基，C7-13芳烷基-羰基(例如苄基羰基)，2-四氢吡喃基，2-四氢呋喃基，取代的甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，二甲基苯基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二乙基甲硅烷基)，C2-6烯基(例如1-烯丙基)，C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基，乙磺酰基)，任选被1至3个选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代的C6-10芳基磺酰基(例如苯磺酰基，间硝基苯基磺酰基，对甲苯磺酰基)，等。这些基团可以任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。 
羰基-保护基的实例包括：环状缩醛(例如1，3-二 
Figure BPA00001276334000681
烷)，非环状缩醛(例如 二-C1-6烷基乙缩醛)等。 
巯基-保护基的实例包括：C1-6烷基，三苯甲基，C7-10芳烷基(例如苄基)，C1-6烷基-羰基，苯甲酰基，C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基)，C1-6烷氧基-羰基，C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧羰基)，C7-14芳烷氧基-羰基(例如苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基)，2-四氢吡喃基，C1-6烷基氨基-羰基(例如甲基氨基羰基，乙基氨基羰基)等。这些基团可以任选被1至3个选自卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基和硝基的取代基取代。 
按照上述制备方法获得的化合物(I)可以利用已知的方法进行分离和纯化，例如，浓缩，减压浓缩，溶剂提取，结晶，重结晶，相转移，色谱等。另外，可以利用已知的方法(例如上述那些方法)，将每个上述制备方法中使用的原料化合物分离和纯化。或者，原料化合物不用分离，可以以反应混合物的形式直接使用，作为下一步的起始原料。 
对于化合物(I)的制备，当原料化合物可以形成盐时，也可以使用盐形式的化合物。盐的实例包括与化合物(I)的盐相似的那些盐。 
当化合物(I)含有旋光异构体、立体异构体、区域异构体或旋转异构体时，这些也包括在化合物(I)的范围中，并且可以按照本身已知的合成和分离方法获得单一产物形式。例如，由该化合物拆分的旋光异构体和旋光异构体也包括在化合物(I)的范围中。 
化合物(I)可以是晶体形式。 
化合物(I)的晶体(在下文有时缩写为本发明的晶体)可以按照本身已知的结晶方法、通过化合物(I)的结晶来制备。 
在本说明书中，熔点是指使用例如微熔点测量仪器(Yanako，MP-500D或Buchi，B-545)或DSC(差示扫描量热法)仪器(SEIKO，EXSTAR6000)等测定的熔点。 
通常，熔点根据测定仪器、测量条件等而改变。在本说明书中，晶体可以显示本说明书中所描述的不同的熔点，只要它在大体误差范围之内即可。 
本发明的晶体在物理化学性能(例如熔点，溶解度，稳定性)和生物学特性(例如药物动力学(吸收，分布，代谢，***)，有效表达)方面是优越的，并且极其适合用作药物。 
实施例
在下文中，通过参照下面的参考例、实施例、实验实施例和制剂实施例来详细说明本发明，其不限制本发明范围。另外，可以改进本发明而不背离发明的范围。 
在下面参考例和实施例中，术语“室温”表示通常从大约10℃至大约35℃的范围。至于“％”，收率是mol/mol％，柱色谱使用的溶剂是％体积，其它“％”是％重量。由于宽峰而不能确定的质子核磁共振谱上的OH质子、NH质子等不包括在数据中。 
本文使用的其它符号是指下列含义： 
s：单峰 
d：二重峰 
t：三重峰 
q：四重峰 
spt：七重峰 
m：多重峰， 
br：宽峰 
brs：宽单峰 
J：偶合常数 
Hz：赫兹 
CDCl3：氘化氯仿 
DMSO-d6：二甲亚砜-d6
1H-NMR：质子核磁共振 
mp：熔点 
TFA：三氟乙酸 
MgSO4：硫酸镁 
CO2：二氧化碳 
在下面参考例和实施例中，核磁共振波谱(NMR)在下列条件下测定的。 
NMR测定工具：Varian Inc.Varian Gemini 200(200MHz)，Varian Gemini300(300MHz)，Bruker BioSpin Corp.AVANCE 300。 
在下面实施例中，高效液相色谱(HPLC)-质谱(LC-MS)是在下列条件下测定的。 
测定工具：Micromass Ltd.，Quattro Micro and Agilent Technologies，Inc. HP1100，或Waters Corporation，MUX***(Micromass Ltd.，ZQ) 
柱：Shiseido Co.，Ltd.，Capcelpak C18 UG-120，1.5 X 35mm 
溶剂：溶液A：5mM乙酸铵/2％乙腈/水，溶液B：5mM乙酸铵/95％乙腈/水 
梯度循环：0.00分钟(溶液A 100％)，2.00分钟(溶液B 100％)，3.00分钟(溶液B 100％)，3.01分钟(溶液A 100％)，3.80分钟(溶液A 100％) 
流速：0.5mL/min，检测：UV 220nm 
离子化法：电喷雾离子化：ESI 
在下面参考例和实施例中，在下列条件下进行制备高效液相色谱(HPLC)纯化。然而，在化合物具有碱性官能团的情况下，当在该操作中使用三氟乙酸时，可能需要中和等，以便获得游离化合物。 
工具：Gilson，Inc.，高通量纯化*** 
柱：Shiseido Co.，Ltd.，Capcelpak C18 UG-120，S-5μM，20 x 50mm 
溶剂：溶液A：含有0.1％三氟乙酸的水，溶液B：含有0.1％三氟乙酸的乙腈 
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，1.10分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，5.00分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，6.40分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，6.50分钟(溶液A/溶液B＝95/5)。 
流速：20mL/min，检测：UV 220nm 
或者， 
工具：Waters mass制备***(UV纯化***) 
柱：Develosil ODS-UG-10 
溶剂：溶液A：含有0.1％三氟乙酸的水，溶液B：含有0.1％三氟乙酸的乙腈 
梯度循环：0.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，1.00分钟(溶液A/溶液B＝95/5)，2.00分钟(溶液A/溶液B＝80/20)，5.00分钟(溶液A/溶液B＝5/95)，5.10分钟(溶液A/溶液B＝0/100)，7.00分钟(溶液A/溶液B＝100/0) 
流速：150mL/min，检测：UV 220nm 
在下面参考例和实施例中，使用K-Prep(YMC Co.，Ltd.生产)进行用于手性拆分的制备高效液相色谱(HPLC)，使用MultiGram II(METTLER-TOLEDO K.K生产)进行制备超临界流体色谱(SFC)。 
参考例1 
2-(苄氧基)-4-氟-1-硝基苯 
Figure BPA00001276334000721
在冰冷却下，向5-氟-2-硝基苯酚(50.0g)、碳酸钾(44.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(150mL)的混合物中加入苄基溴(59.9g)，并搅拌混合物15小时。减压浓缩反应混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用己烷洗涤获得的固体，得到标题化合物(77.1g，收率98％)，浅黄色晶体。 
1H NMR(CDCl3)δ5.23(2H，s)，6.64-6.79(1H，m)，6.83(1H，dd，J＝10.2，2.5Hz)，7.28-7.57(5H，m)，7.97(1H，dd，J＝9.0，6.0Hz)。 
参考例2 
2-(苄氧基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]-1-硝基苯 
Figure BPA00001276334000722
将2-(苄氧基)-4-氟-1-硝基苯(16.8g)、4-甲硫基苯酚(10.0g)、碳酸钾(14.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(150mL)的混合物在80℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用***洗涤获得的固体，得到标题化合物(23.2g，收率93％)，浅黄色固体。用乙醇将浅黄色的固体重结晶，得到浅黄色晶体。熔点：81-82℃。 
参考例3 
2-(苄氧基)-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1-硝基苯 
Figure BPA00001276334000731
将2-(苄氧基)-4-[4-(甲硫基)苯氧基]-1-硝基苯(10.3g)溶于四氢呋喃(200mL)-甲醇(100mL)-水(50mL)的混合溶剂中，在冰冷却下加入OXONE(42.0g)，并在室温下搅拌混合物4小时。将反应混合物过滤，除去白色固体，浓缩滤液。将水加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用***-己烷的混合溶剂洗涤获得的固体，得到标题化合物(11.0g，收率98％)，浅黄色晶体。熔点：142-143℃。 
参考例4 
2-(苄氧基)-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯胺 
Figure BPA00001276334000732
将2-(苄氧基)-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1-硝基苯(11.0g)、铁粉(7.6g)、氯化钙(0.3g)、水(30mL)和乙醇(120mL)的混合物在80℃搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并浓缩滤液。将水加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用甲苯将获得的粗品结晶，用***洗涤获得的固体，得到标题化合物(9.3g，收率92％)淡褐色晶体。MS 370(MH+)。 
参考例5 
2-({2-(苄氧基)-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}亚联氨基)丙酸乙酯 
Figure BPA00001276334000741
将2-(苄氧基)-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯胺(43.8g)悬浮在乙腈(50mL)-乙醇(400mL)的混合溶剂中，并在10℃加入浓盐酸(25mL)。然后，加入乙醇(100mL)。在-5至0℃，逐滴加入溶于水(16mL)的亚硝酸钠(9.8g)，并在-5℃搅拌混合物30分钟。将水(100mL)加入到反应混合物中，并在-13℃至-11℃，用2小时将混合物逐滴加入到2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(18.8mL)、氢氧化钾(85％，23g)、水(100mL)和乙醇(100mL)的混合物中。在-11℃搅拌反应混合物40分钟，过滤收集沉淀的橙色固体。用乙醇和***洗涤获得的固体，得到标题化合物(52.3g，收率91％)，橙色晶体。 
1H NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，2.06(3H，s)，3.05(3H，s)，4.32(2H，q，J＝6.9Hz)，5.11(2H，s)，6.67-6.77(2H，m)，7.00(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33-7.42(5H，m)，7.62(1H，d，J＝8.7Hz)，7.84(2H，d，J＝8.7Hz)，8.10(1H，s)。 
参考例6 
7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334000742
将对甲苯磺酸一水合物(16.1g)在甲苯中回流1.5小时，以便通过共沸脱水将水除去。将此溶液冷却至80℃，加入2-({2-(苄氧基)-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}亚联氨基)丙酸乙酯(37.2g)，并在80℃搅拌混合物10分钟。依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤反应溶液，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝5∶95至50∶50， 体积比)，用***洗涤获得的固体，得到标题化合物(4.9g，收率14％)浅黄色固体。用乙酸乙酯-己烷将浅黄色的固体重结晶，得到浅黄色晶体。熔点：148-149℃。 
参考例7 
7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334000751
将7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.9g)溶于四氢呋喃(10mL)-乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液(10mL)，并在50℃搅拌混合物45分钟。将反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。将水加入到残余物中，并用1M盐酸中和混合物。过滤收集获得的晶体，依次用水和***洗涤，得到标题化合物(1.6g，收率89％)，淡橙色固体。用乙醇-己烷将淡橙色的固体重结晶，得到浅橙色晶体。熔点：232-233℃。 
参考例8 
7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334000752
将7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(1.59g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.4g)、1-羟基苯并***铵盐(1.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(40mL)的混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到反应溶液中，过滤收集沉淀的固体，依次用水、乙醇和***洗涤，得到标题化合物(1.6g，收率100％)，浅黄色固体。用N，N-二甲基甲酰胺-水将浅黄色的固体重结晶，得到浅黄色晶体。熔点：251-252℃。 
参考例9 
7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334000761
将7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.40g)溶于四氢呋喃(5mL)-乙醇(5mL)的混合溶剂中，加入10％钯-碳(50％含水，0.80g)，并在室温下、在氢气氛围下搅拌混合物4小时。过滤反应混合物，并减压浓缩滤液。用***将残余物结晶，并将获得的固体用***-己烷的混合溶剂洗涤，得到标题化合物(0.31g，收率96％)，浅黄色固体。用乙醇-己烷将浅黄色的固体重结晶，得到浅黄色晶体。熔点：197-198℃。 
参考例10 
7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-腈 
Figure BPA00001276334000762
在冰冷却下，向7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(840mg)、吡啶(0.23mL)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物中逐滴加入草酰氯(0.25mL)，并搅拌混合物2小时。依次加入吡啶(0.23mL)和草酰氯(0.25mL)，并进一步搅拌混合物30分钟。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用***-己烷的混合溶剂洗涤获得的固体，得到标题化合物(660mg，收率92％)，黄色晶体。用乙醇-己烷将获得的黄色晶体重结晶，得到黄色晶体。熔点：209-210℃。 
参考例11 
7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334000771
将7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.39g)、2-(溴甲基)-6-氯吡啶(840mg)、碳酸钾(1.02g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌2.5小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝10∶90-65∶35，体积比)，并用***洗涤获得的固体，得到标题化合物(1.0g，收率54％)，白色晶体。MS501(MH+)。 
参考例12 
7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334000772
将7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.0g)溶于四氢呋喃(10mL)-乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液(5mL)，并在50℃搅拌混合物50分钟。将反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。将水加入到残余物中，并用1M盐酸中和混合物。过滤收集获得的晶体，依次用水和***洗涤，得到标题化合物(840mg，收率90％)，白色固体。用N，N-二甲基甲酰胺-水将获得的晶体重结晶，得到无色晶体。熔点：249-250℃(分解)。 
参考例13 
7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334000781
将7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(780mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(632mg)、1-羟基苯并***铵盐(502mg)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水加入到反应溶液中，过滤收集沉淀的固体，依次用水和***洗涤，得到标题化合物(680mg，收率90％)，白色固体。用N，N-二甲基甲酰胺-水将获得的晶体重结晶，得到无色晶体。熔点：259-260℃。 
参考例14 
7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
将7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100mg)、2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐(50mg)、碳酸钾(83mg)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在50℃搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝60∶40至100∶0，体积比)，得到标题化合物(72mg，收率57％)，白色固体。用乙酸乙酯-己烷将白色固体重结晶，得到无色晶体。熔点：91-92℃。 
参考例15 
7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334000791
将7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100mg)溶于四氢呋喃(2mL)-乙醇(2mL)的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液(2mL)，并在50℃搅拌混合物50分钟。将反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。将水加入到残余物中，并用1M盐酸中和混合物。过滤收集获得的晶体，依次用水和***洗涤，得到标题化合物(80mg，收率86％)，白色固体。用N，N-二甲基甲酰胺-水将白色固体重结晶，得到无色晶体。熔点：209-210℃(分解)。 
参考例16 
7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334000792
将7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(940mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(817mg)、1-羟基苯并***铵盐(648mg)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌14小时。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用乙酸乙酯-***的混合溶剂洗涤获得的固体，得到标题化合物(640mg，收率68％)，浅黄色固体。MS 441(MH+)。 
参考例17 
5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334000801
将7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(400mg)、四氢-2H-吡喃-4-基甲醇(250mg)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(540mg)、三丁基膦(0.5mL)和四氢呋喃(10mL)的混合物在50℃搅拌13小时。将反应溶液冷却至室温，并滤出沉淀的固体。减压浓缩滤液，对残余物进行碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝3∶97-45∶55，体积比)，得到粗品标题化合物(650mg)，橙色油状物。MS 474(MH+)。 
参考例18 
5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334000802
将5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.5g)溶于四氢呋喃(30mL)-乙醇(30mL)的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液(15mL)，并在50℃搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。将水加入到残余物中，并用1M盐酸中和混合物，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。将获得的粗品用乙醇-己烷-***的混合溶剂结晶。用丙酮-己烷将获得的无色晶体重结晶，得到标题化合物(1.1g)，无色晶体。熔点：256-258℃(分解)。 
参考例19 
5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334000811
将5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.0g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.9g)、1-羟基苯并***(0.6g)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室温下搅拌15分钟。将28％氨水溶液(0.8mL)加入到反应溶液中，并在室温下搅拌混合物2.5小时。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。用乙醇-***的混合溶剂将获得的粗品结晶，并将获得的晶体用***洗涤，得到标题化合物(0.8g，收率83％)无色晶体。MS 445(MH+)。 
参考例20 
5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-腈 
Figure BPA00001276334000812
将5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(250mg)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在冰冷却下加入氰脲酰氯(311mg)，并搅拌混合物1小时。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝10∶90-60∶40，体积比)，得到标题 化合物(240mg，收率100％)，白色固体。MS 445(MH+)。 
参考例21 
7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334000821
将7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.3g)、1-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}丙-2-醇(3.9g)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(3.1g)、三丁基膦(3.1mL)和四氢呋喃(20mL)的混合物在50℃搅拌18小时。将反应溶液冷却至室温，并滤出沉淀的白色固体。浓缩滤液，对残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝0∶100至30∶70，体积比)，得到标题化合物(2.4g，收率57％)，橙色油状物。MS 672(MH+)。 
参考例22 
7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334000822
将7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.4g)溶于四氢呋喃(10mL)-乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液(5mL)，并在50℃搅拌混合物1小时。将1M氢氧化钠水溶液(1mL)加入到反应溶液中，并在50℃搅拌混合物40分钟。再次加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并在50℃进一步搅拌混合物30 分钟。将反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。将水加入到残余物中，并用1M盐酸中和混合物，用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(1.9g，收率83％)，淡红色无定形固体。MS 644(MH+)。 
参考例23 
7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334000831
将7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(2.0g)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.19g)、1-羟基苯并***铵盐(943mg)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌9小时。将反应溶液冷却至室温，并减压浓缩。将水加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用柠檬酸水溶液、水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝30∶70-70∶30，体积比)，得到标题化合物(1.37g，收率69％)，橙色油状物。MS 643(MH+)。 
参考例24 
[2-({7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)肼基](氧代)乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334000832
在冰冷却下，将肼一水合物(0.1mL)的乙醇(2mL)溶液逐滴加入到草酸 二乙酯(0.3mL)的乙醇(2mL)溶液中。减压浓缩反应混合物，得到白色固体。将7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(450mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(403mg)、1-羟基苯并***(284mg)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，加入先前获得的白色固体，并在室温下搅拌混合物2小时。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝20∶80-90∶10，体积比)，得到标题化合物(420mg，收率83％)，橙色油状物。MS 552(MH+)。 
参考例25 
7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334000841
将7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g)、三丁基膦(2.6mL)、1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(2.69g)、2-丙醇(0.81mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物在70℃搅拌5.5小时。此外，将三丁基膦(0.7mL)和1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(0.7g)加入到混合物中。在70℃搅拌2小时之后，将混合物冷却至0℃，过滤除去沉淀。浓缩滤液，用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷：1/99至40/60)，而后进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷＝1/99至35/65，体积比)，得到标题化合物(1.87g，84％)，白色无定形固体。MS 418(MH+)。 
参考例26 
7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334000842
将7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.87g) 溶于四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中，并将1M氢氧化钠水溶液(9mL)加入到混合物中。在60℃搅拌1小时之后，减压浓缩混合物，并将残余物溶于水中。将混合物冷却至0℃，并加入1M盐酸(10mL)。将得到的白色悬浮液过滤，收集白色沉淀。将沉淀溶于乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥溶液，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.81g，100％)，白色无定形固体。MS 390(MH+)。 
参考例27 
7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334000851
将7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(1.8g)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.77g)、1-羟基苯并***(1.24g)和N，N-二甲基甲酰胺(45mL)的混合物在50℃搅拌25分钟。将混合物冷却至室温，并在室温下将28％氢氧化铵水溶液(1.3mL)加入到混合物中。在室温下搅拌16小时之后，将水加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝20/80至100/0，体积比)，得到标题化合物(1.41g，79％)，白色固体。MS 389(MH+)。 
参考例28 
7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(carbothioamide) 
Figure BPA00001276334000852
向7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(700mg)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入Lawesson试剂(729mg)，并在60℃搅拌混合 物40分钟。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝5/95至50/50，体积比)，得到标题化合物(857mg，100％)，黄色无定形固体。MS405(MH+)。 
参考例29 
4-氟-2-(1-甲基乙氧基)-1-硝基苯 
Figure BPA00001276334000861
将5-氟-2-硝基苯酚(91.0g)、2-碘丙烷(103.4g)、碳酸钾(146g)和N，N-二甲基甲酰胺(600mL)的混合物在50℃搅拌3.5小时。减压浓缩混合物，并将水加入到残余物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝0/100至30/70，体积比)，得到标题化合物(75.4g，65％)，黄色油状物。 
1H NMR(CDCl3)δ1.42(6H，d，J＝6.0Hz)，4.63(1H，spt，J＝6.1Hz)，6.64-6.73(1H，m)，6.76(1H，dd，J＝10.6，2.5Hz)，7.88(1H，dd，J＝9.0，6.0Hz)。 
参考例30 
3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基苯酚 
Figure BPA00001276334000862
在室温下，向4-氟-2-(1-甲基乙氧基)-1-硝基苯(20.34g)的二甲亚砜(150mL)溶液中加入20％氢氧化钠水溶液(68mL)，并在60℃搅拌混合物3小时。将混合物冷却至室温，并将6M盐酸(50mL)加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用己烷将残余油固化，得到标题化合物(14.94g，74％)，黄色固体。 
1H NMR(CDCl3)δ1.41(6H，d，J＝6.1Hz)，4.61(1H，spt，J＝6.1Hz)，5.54(1H， brs)，6.40(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，6.51(1H，d，J＝2.7Hz)，7.87(1H，d，J＝9.1Hz)。 
参考例31 
2-[3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基苯氧基]-5-(甲磺酰基)吡啶 
Figure BPA00001276334000871
将3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基苯酚(27.3g)、碳酸铯(90.4g)、2-溴-5-(甲磺酰基)吡啶(32.7g)和N，N-二甲基甲酰胺(250mL)的混合物在100℃搅拌4小时。减压浓缩混合物，并将水加入到残余物中。将得到的褐色悬浮液过滤，收集褐色固体。用乙醇-己烷洗涤固体，得到标题化合物(38.82g，79％)，淡棕黄色固体。MS 353(MH+)。 
参考例32 
2-(1-甲基乙氧基)-4-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯胺 
Figure BPA00001276334000872
将2-[3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基苯氧基]-5-(甲磺酰基)吡啶(39.89g)、铁粉(31g)、氯化钙(1.3g)、乙醇(400mL)和水(100mL)的混合物在80℃搅拌3小时。通过硅藻土过滤混合物，并减压浓缩滤液。将水和盐水加入到残余物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并浓缩。用***-己烷洗涤残余的固体，得到标题化合物(32g，88％)，淡褐色固体。MS 323(MH+)。 
参考例33 
2-{[2-(1-甲基乙氧基)-4-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯基]亚联氨基}丙酸乙酯 
Figure BPA00001276334000881
在0℃，向2-(1-甲基乙氧基)-4-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯胺(32g)在乙腈(50mL)和乙醇(100mL)的混合物中的搅拌悬浮液中加入浓盐酸(30mL)。冷却至-5℃后，将亚硝酸钠(8.2g)水溶液(25mL)逐滴加入到混合物中，同时保持温度低于0℃。在-10至-5℃搅拌混合物30分钟。在-40至-30℃，用30分钟将混合物加入到2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(15.7mL)、氢氧化钾(85％，26g)、乙醇(140mL)和水(140mL)的混合物中。在-38℃搅拌1小时之后，将得到的橙色悬浮液过滤，得到标题化合物，湿橙色固体。MS 434(MH+)。 
参考例34 
7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334000882
将参考例33获得的橙色固体溶于甲苯(180mL)中，并将溶液回流2小时，共沸除去水。将对甲苯磺酸一水合物(37g)在甲苯(200mL)中回流2小时，共沸除去水，并将混合物冷却至90℃。将上面制备的甲苯溶液加入到混合物中。在90℃搅拌混合物1小时。冷却至室温后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝30/70至60/40，体积比)，得到标题化合物(10.7g，26％，得自于参考例33)，黄色无定形固体。MS 419(MH+)。 
参考例35 
5-[3-(苄氧基)-4-硝基苯氧基]-2-(甲磺酰基)吡啶 
Figure BPA00001276334000891
在90℃，将2-(苄氧基)-4-氟-1-硝基苯(21.0g)，6-(甲磺酰基)吡啶-3-醇(14.7g)和碳酸钾(12.2g)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(130mL)中搅拌5小时，而后在60℃搅拌15小时。将反应混合物浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。依次用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色晶体，将其用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(28.0g，82％)，浅黄色晶体。MS 401(MH+)。 
参考例36 
2-(苄氧基)-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯胺 
Figure BPA00001276334000892
将5-[3-(苄氧基)-4-硝基苯氧基]-2-(甲磺酰基)吡啶(28.0g)、氯化钙(0.78g)、铁(粉末，19.0g)、乙醇(500mL)和水(110mL)的混合物回流5小时。将混合物冷却至40℃，并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，除去乙醇。将残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1，体积比)，得到标题化合物(26.0g，100％)，浅棕色晶体。MS 371(MH+)。 
参考例37 
2-氨基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯酚 
Figure BPA00001276334000893
向2-(苄氧基)-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯胺(26g)的四氢呋喃(200mL)和甲醇(50mL)混合物溶液中加入钯/碳(5g，10wt％，湿)，并在氢气氛围下、在室温下搅拌混合物5小时。过滤混合物，除去催化剂，并减压浓缩滤液。用***将残余油状物固化，用乙酸乙酯-***洗涤固体，得到标题化合物(17.28g，88％)，浅灰色的固体。MS 281(MH+)。 
参考例38 
2-[(2-羟基-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯 
Figure BPA00001276334000901
在0℃，向2-氨基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯酚(17.28g)的乙醇(150mL)搅拌的悬浮液中加入浓盐酸(13.6mL)。冷却至-5℃后，将亚硝酸钠(5.1g)水溶液(20mL)逐滴加入到混合物中，同时保持温度低于-5℃。在-10℃搅拌混合物20分钟。在-30至-25℃，将混合物加入到2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(9.8mL)、氢氧化钾(85％，14.2g)、乙醇(150mL)和水(150mL)的混合物中。在-30℃搅拌30分钟之后，将1M盐酸(110mL)加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用***洗涤残余的固体，得到标题化合物(21.1g，87％)，淡棕黄色固体。MS394(MH+)。 
参考例39 
2-[(2-[(甲磺酰基)氧基]-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯 
Figure BPA00001276334000902
在0℃，向2-[(2-羟基-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯(21.1g)的吡啶(220mL)溶液中加入甲磺酰氯(5.0mL)。在0℃搅拌混合物2小时，而后在室温下搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，并再次将甲磺酰氯(5.0mL)加入到混合物中。在室温下搅拌2小时之后，将水加入到混 合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。依次用1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用乙酸乙酯-***将残余油状物固化，并将得到的固体用***洗涤，得到标题化合物(20.0g，79％)，浅黄色固体。MS 472(MH+)。 
参考例40 
7-[(甲磺酰基)氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334000911
在80℃，将甲磺酸(13mL)加入到Eaton试剂(19g)中。在80℃搅拌20分钟之后，加入甲苯(200mL)。将2-[(2-[(甲磺酰基)氧基]-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯(19g)分3部分加入到混合物中。在80℃搅拌混合物40分钟，并冷却至室温。加入水和碳酸氢钠，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝5/95至50/50，体积比)，得到标题化合物(7.8g，43％)，浅黄色无定形固体。MS 455(MH+)。 
参考例41 
7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334000912
将7-[(甲磺酰基)氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.56g)溶于四氢呋喃(10mL)和乙醇(15mL)的混合物中。在0℃，将氢氧化钾(85％，0.8g)水溶液(10mL)加入到混合物中。将混合物升温至室温，搅拌13小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并将1M盐酸(14mL)加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用***洗涤残余的固体，得到标题化合物(0.93g，81％)淡橙色固体。MS 349(MH+)。 
参考例42 
7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 
在0℃，向7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(4.7g)的甲醇(30mL)和甲苯(90mL)的混合物溶液中逐滴加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的***溶液(7.4mL)。在0℃搅拌混合物30分钟，并将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的***溶液(3.7mL)逐滴加入到混合物中。在0℃搅拌30分钟之后，将1M盐酸(2mL)加入到混合物中，猝灭反应。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用乙酸乙酯-***将残余的黄色油状物固化。用***洗涤得到的固体，得到标题化合物(3.6g，74％)，淡橙色固体。MS 363(MH+)。 
参考例43 
7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 
将7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.1g)溶于乙酸乙酯(20mL)和甲醇(5mL)的混合物中。将混合物冷却至0℃，并将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的***溶液(2mL)逐滴加入到混合物中。在0℃搅拌混合物30分钟，而后再次将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的***溶液(0.5mL)逐滴加入到混合物中。在0℃搅拌30分钟之后，将1M盐酸(1mL)加入到混合物中，猝灭反应。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用***将残余油状物固化，得到标题化合物(0.99g，88％)，淡橙色固体。MS 377(MH+)。 
参考例44 
7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334000931
将7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.99g)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合物中。加入1M氢氧化钠水溶液(5mL)，并在50℃下搅拌混合物45分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并将1M盐酸加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用***将残余的无定形固体固化，得到标题化合物(0.9g，95％)浅黄色固体。MS 363(MH+)。 
参考例45 
7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334000932
将7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(0.9g)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.95g)、1-羟基苯并***(0.67g)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在50℃搅拌20分钟。将混合物冷却至室温，并将10％氢氧化铵水溶液(2mL)加入到混合物中。在室温下搅拌2小时之后，将混合物减压浓缩。将水加入到残余物中，并将得到的黄色悬浮液过滤，得到标题化合物(0.66g，74％)黄色固体。MS 362(MH+)。 
参考例46 
7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(carbothioamide) 
Figure BPA00001276334000933
向7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.66g)的四氢呋喃(150mL)溶液中加入Lawesson试剂(0.89g)，并在50℃搅拌混合物1小时。将四氢呋喃(100mL)和Lawesson试剂(0.42g)加入到混合物中。在50℃搅拌13小时之后，减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝20/80至100/0，体积比)，得到标题化合物(0.68g，99％)，黄色无定形固体。MS 378(MH+)。 
参考例47 
7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 
Figure DEST_PATH_GSB00000629499000031
将7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.2g)、三丁基膦(1.6mL)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.7g)、1，3-二甲氧基丙-2-醇(0.8g)和四氢呋喃(20mL)的混合物在50℃搅拌13小时。将三丁基膦(0.82mL)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.83g)和1，3-二甲氧基丙-2-醇(0.4g)再次加入到混合物中，并在70℃搅拌混合物5小时。此外，将三丁基膦(1.64mL)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.66g)和1，3-二甲氧基丙-2-醇(0.8g)加入到混合物中。在70℃搅拌3小时之后，将混合物冷却至0℃，过滤除去不溶物。浓缩滤液，用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝20/80至85/15，体积比)，得到标题化合物(1.79g，84％)，橙色油状物。MS 463(MH-)。 
参考例48 
7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
向7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.79g)的四氢呋喃(20mL)和甲醇(15mL)的混合物溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(15mL)，并在50℃搅拌混合物30分钟。减压浓缩混合物，并将残余物溶于水中。用***洗涤混合物三次。合并***层，并用水萃取。将水层合并，并将1M盐酸(15mL)加入到混合物中。将得到的白色悬浮液过滤，得到标题化合物(1.02g，69％)，淡橙色固体。MS 451(MH+)。 
参考例49 
7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334000951
将7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(1.02g)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(868mg)、1-羟基苯并***(612mg)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在50℃搅拌25分钟。将混合物冷却至室温，并将10％氢氧化铵水溶液(3mL)加入到混合物中。在室温下搅拌2天之后，将混合物减压浓缩。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.08g，100％)，橙色油状物。MS 450(MH+)。 
参考例50 
7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺 
Figure BPA00001276334000952
向7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧 基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.0g)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入Lawesson试剂(1.0g)，并在50℃搅拌混合物45分钟。减压浓缩混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝10/90至70/30，体积比)，得到标题化合物(0.94g，90％)，黄色无定形固体。MS 466(MH+)。 
参考例51 
2-[3-(苄氧基)-4-硝基苯氧基]-5-(甲磺酰基)吡啶 
Figure BPA00001276334000961
将3-(苄氧基)-4-硝基苯酚(31.4g)、2-溴-5-(甲磺酰基)吡啶(30.3g)、碳酸铯(83.6g)和N，N-二甲基甲酰胺(300mL)的混合物在100℃搅拌3小时。减压浓缩混合物。将水加入到残余物中，并将得到的褐色悬浮液过滤，得到标题化合物(45.6g，89％)，黄色固体。 
1H NMR(CDCl3)δ3.11(3H，s)，5.22(2H，s)，6.84(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，6.96(1H，d，J＝2.3Hz)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33-7.48(5H，m)，8.02(1H，d，J＝9.1Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.68(1H，d，J＝2.7Hz)。 
参考例52 
2-(苄氧基)-4-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯胺 
将2-[3-(苄氧基)-4-硝基苯氧基]-5-(甲磺酰基)吡啶(45.56g)、铁粉(31.7g)、氯化钙(1.26g)、乙醇(400mL)和水(100mL)的混合物在80℃搅拌3.5小时。通过硅藻土过滤混合物，并浓缩滤液。依次用水、乙醇和***洗涤残余的固体，得到标题化合物(46.31g，100％)棕黄色固体。MS 371(MH+)。 
参考例53 
2-氨基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯酚 
Figure BPA00001276334000971
向2-(苄氧基)-4-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯胺(46g)的四氢呋喃(400mL)和甲醇(150mL)的混合物中的溶液中加入钯/碳(7g，10重量％，湿)，并在氢气氛围下、在室温下搅拌混合物15小时。过滤混合物，除去催化剂，并浓缩滤液。用甲醇-***洗涤残余的固体，得到标题化合物(26.91g，84％)，灰绿色固体。MS 281(MH+)。 
参考例54 
2-[(2-羟基-4-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯 
Figure BPA00001276334000972
在0℃，向2-氨基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯酚(27.68g)的乙醇(150mL)和乙腈(20mL)的混合物的搅拌悬浮液中加入浓盐酸(21.8mL)。冷却至-5℃后，将亚硝酸钠(8.18g)水溶液(20mL)逐滴加入到混合物中，同时保持温度低于-5℃。在-10℃搅拌混合物30分钟。在-30至-20℃，将混合物加入到2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(15.7mL)、氢氧化钾(85％，22.8g)、乙醇(50mL)和水(150mL)的混合物中。在-30℃搅拌1小时之后，将1M盐酸(150mL)加入到混合物中。加入水和乙酸乙酯。将得到的褐色悬浮液过滤，得到标题化合物(17.9g)，褐色固体。此外，用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取滤液。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用***洗涤残余的固体，得到标题化合物(15.3g)，淡褐色固体。另外，浓缩滤液，用***洗涤残余的固体，得到标题化合物(4.5g)，淡褐色的固体(合计37.7g，97％)。MS 394(MH+)。 
参考例55 
2-[(2-[(甲磺酰基)氧基]-4-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯基)亚联氨基] 丙酸乙酯 
Figure BPA00001276334000981
在0℃，向2-[(2-羟基-4-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-亚联氨基]丙酸乙酯(37.7g)的吡啶(450mL)溶液中加入甲磺酰氯(8.9mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。在0℃，再次将甲磺酰氯(8.9mL)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物1小时。此外，在0℃，将甲磺酰氯(8.9mL)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物15小时。减压浓缩混合物。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取混合物。依次用1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用***洗涤残余的固体，得到标题化合物(37.05g，83％)，类白色固体。MS472(MH+)。 
参考例56 
7-[(甲磺酰基)氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334000982
在90℃，将甲磺酸(24mL)加入到Eaton试剂(36g)中。在90℃搅拌1小时之后，将甲苯(200mL)加入到混合物中。分3部分将2-[(2-[(甲磺酰基)氧基]-4-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯(36.1g)加入到混合物中。在90℃搅拌混合物50分钟，而后冷却至室温。加入水和碳酸氢钠，并用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物两次(乙酸乙酯/己烷＝20/80至75/25，体积比)，得到黄色固体。用***洗涤固体，得到标题化合物(8.57g，25％)浅黄色固体。MS 455(MH+)。 
参考例57 
7-羟基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334000991
将7-[(甲磺酰基)氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(11.74g)悬浮在四氢呋喃(300mL)和乙醇(150mL)的混合物中。在0℃，将氢氧化钾(85％，6.8g)水溶液(100mL)加入到混合物中。将混合物升温至室温，搅拌12小时。将残余物浓缩，并将1M盐酸(130mL)加入到残余物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用***洗涤残余的固体，得到标题化合物(8.39g，93％)褐色固体。MS 349(MH+)。 
参考例58 
7-羟基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 
Figure BPA00001276334000992
在0℃，向7-羟基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(8.71g)的甲醇(300mL)和甲苯(300mL)的混合物中的悬浮液中逐滴加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/***溶液(12.5mL)，并在0℃搅拌混合物1.5小时。此外，将三甲基甲硅烷基重氮甲烷/***溶液(10mL)加入到混合物中，并在0℃搅拌混合物1小时，将该过程重复三次。而后，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷/***溶液(5mL)，并在0℃搅拌混合物30分钟，将该过程重复两次。为了猝灭反应，将1M盐酸(80mL)加入到混合物中。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用***洗涤残余的固体，得到标题化合物(8.25g，92％)，紫色固体。MS 363(MH+)。 
参考例59 
7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 
Figure BPA00001276334001001
在0℃，向7-羟基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.12g)在四氢呋喃(30mL)和甲醇(5mL)的混合物中的溶液中逐滴加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/***溶液(4.3mL)。在0℃搅拌混合物1小时，再次将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/***溶液(8.0mL)逐滴加入到混合物中，并在0℃搅拌混合物2.5小时。此外，将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷/***溶液(4.0mL)逐滴加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物1小时。为了猝灭反应，将6M盐酸(9mL)加入到混合物中。加入水，且混合物用乙酸乙酯萃取。依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用***洗涤残余的固体，得到标题化合物(2.78g，86％)，褐色固体。MS 377(MH+)。 
参考例60 
7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334001002
向7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2.78g)在四氢呋喃(25mL)和乙醇(20mL)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(11mL)，并在50℃搅拌混合物40分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并将1M盐酸(11mL)加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用***将残余油状物固化，得到标题化合物(2.18g，81％)，淡橙色固体。MS 363(MH+)。 
参考例61 
7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001003
将7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(2.18g)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.3g)、1-羟基苯并***(1.6g)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在50℃搅拌25分钟。将混合物冷却至室温，并将10％氢氧化铵水溶液(3mL)加入到混合物中。在室温下搅拌2天之后，将混合物减压浓缩。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用水和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.09g，96％)，橙色油状物。MS 362(MH+)。 
参考例62 
7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺 
Figure BPA00001276334001011
向7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.1g)的四氢呋喃(400mL)溶液中加入Lawesson试剂(2.3g)，并在60℃搅拌混合物50分钟。减压浓缩混合物，并将残余物溶于乙酸乙酯中。用饱和盐水洗涤混合物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用乙酸乙酯将残余物凝固，并将得到的固体用***洗涤，得到标题化合物(2.06g，94％)，浅黄色固体。MS 378(MH+)。 
参考例63 
7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 
Figure BPA00001276334001012
将7-羟基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2.75g)、三丁基膦(3.7mL)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.8g)、1，3-二甲氧基丙-2-醇(1.8g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在50℃搅拌8小时。将三丁基膦(1.9 mL)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.9g)和1，3-二甲氧基丙-2-醇(0.9g)再次加入到混合物中，并在50℃搅拌混合物8小时。此外，将三丁基膦(3.7mL)、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.8g)和1，3-二甲氧基丙-2-醇(1.8g)加入到混合物中。在50℃搅拌24小时之后，将混合物冷却至0℃，过滤除去沉淀。浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物两次(乙酸乙酯/己烷＝10/90至80/20，体积比)，而后用碱性硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80至85/15)，得到粗品标题化合物(3.42g)，黄色油状物。MS 465(MH+)。 
参考例64 
7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334001021
向7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.42g)在四氢呋喃(20mL)和乙醇(15mL)的混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(18mL)，并在50℃搅拌混合物50分钟。减压浓缩混合物，并将残余物溶于水中。用***洗涤混合物。向水层中加入1M盐酸(18.5mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用***将残余的无定形固体固化，得到标题化合物(1.66g)浅黄色固体。MS 553(MH+)。 
参考例65 
7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001031
将7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(1.66g)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.4g)、1-羟基苯并***(1.0g)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在50℃搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，并将25％氢氧化铵水溶液(1.5mL)加入到混合物中。在室温下搅拌14小时之后，将混合物减压浓缩。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯/己烷＝0/60/40至10/90/0，体积比)，得到标题化合物(1.66g，100％)，无色无定形固体。MS 450(MH+)。 
参考例66 
7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺 
Figure BPA00001276334001032
向7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.66g)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入Lawesson试剂(1.5g)，并在50℃搅拌混合物2小时。再次将Lawesson试剂(0.5g)加入到混合物中。在50℃搅拌1小时之后，减压浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤混合物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯/己烷＝0/10/90至10/90/0，体积比)，得到标题化合物(1.66g，98％)，黄色无定形固体。MS 466(MH+)。 
参考例67 
7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334001041
将对甲苯磺酸一水合物(11.8g)在甲苯(200mL)中回流2小时，共沸除去水。将混合物冷却至110℃，并加入2-[(2-甲氧基-4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯(11.58g)的甲苯(50mL)溶液。将混合物在110℃搅拌5.5小时。冷却至室温后，将饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝10/90至75/25)，而后用碱性硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝10/90至50/50，体积比)，得到黄色固体。用***洗涤固体，得到标题化合物(2.32g，21％)，黄色固体。MS 357(MH+)。 
参考例68 
7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334001042
向7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.39g)在四氢呋喃(15mL)和乙醇(10mL)混合物中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(10mL)，并在50℃搅拌混合物1小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并将1M盐酸(10mL)加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.28g，100％)，浅黄色无定形固体。MS 329(MH+)。 
参考例69 
7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001051
将7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(2.28g)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.66g)、1-羟基苯并***(2.13g)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)的混合物在室温下搅拌20分钟。将25％氢氧化铵溶液(3mL)加入到混合物中。在室温下搅拌15.5小时之后，将混合物减压浓缩。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用乙酸乙酯-***将残余油固化，并将得到的固体用***洗涤，得到标题化合物(1.65g，73％)，浅橙色固体。MS 328(MH+)。 
参考例70 
7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺 
Figure BPA00001276334001052
向7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.86g)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入Lawesson试剂(2.3g)，并在50℃搅拌混合物2小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和盐水洗涤混合物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝30/70至90/10，体积比)，得到标题化合物(2.04g，100％)，黄色无定形固体。MS 344(MH+)。 
参考例71 
7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334001061
在室温下，向7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入1-甲氧基丙-2-醇(1.04mL)、三丁基膦(2.46mL)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(2.69g)。在50℃搅拌混合物1小时。然后将1-甲氧基丙-2-醇(0.5mL)、三丁基膦(1.2mL)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.34g)加入到混合物中，并在50℃搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物。将乙酸乙酯加入到残余物中，滤出不溶物。真空浓缩滤液。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9至6∶4，体积比)，得到标题化合物(2.08g，87％)，棕色油状物。MS 448(MH+)。 
参考例72 
7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸 
向7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.36g)、四氢呋喃(20mL)和乙醇(20mL)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(7.9mL)。在50℃搅拌混合物2小时，在室温下搅拌过夜。向混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(10.5mL)。在50℃进一步搅拌全部溶液1小时。真空浓缩反应混合物。用1M盐酸酸化残余物。将乙酸乙酯和水加入到混合物中，并分离有机层。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。研磨残余物，用己烷洗涤，得到标题化合物(1.288g，58％)，粉红色固体。用乙酸乙酯-己烷将固体重结晶，得到白色晶体。熔点：135.9-137.4℃。 
参考例73 
7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001071
在室温下，向7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(1.072g)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.98g)和1-羟基苯并***铵盐(0.788g)。在室温下搅拌混合物1小时。真空浓缩混合物。将水和乙酸乙酯加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。依次用盐水和水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到标题化合物(910mg，85％)，白色无定形固体。MS 419(MH+)。 
参考例74 
7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334001072
将7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(10.7g)、1M氢氧化钠水溶液(50mL)、乙醇(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将1M盐酸(50mL)加入到混合物中，并用1M氢氧化钠水溶液和水将混合物调节至pH＝6。用乙酸乙酯萃取全部溶液。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(6.35g，64％)，褐色无定形固体。MS 391(MH+)。 
参考例75 
7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001073
将7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 (4.0g)、1-羟基苯并***(2.07g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.93g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在50℃搅拌30分钟，而后冷却至室温。将氢氧化铵水溶液(10％，10mL)加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌12小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用二异丙醚-乙酸乙酯将残余物结晶，得到标题化合物(2.26g，57％)，褐色晶体。MS 390(MH+)。 
参考例76 
2-(甲氧基甲基)-5-[3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基苯氧基]吡啶 
Figure BPA00001276334001081
将6-(溴甲基)吡啶-3-基苯磺酸酯(60.0g)、甲醇钠(49.4g)和甲醇(800mL)的混合物回流20小时，而后冷却至0℃。在0℃，向混合物中加入盐酸/甲醇(10％，400mL)。在0℃搅拌15分钟之后，真空浓缩混合物。将甲苯加入到残余物中，并真空浓缩混合物，除去甲醇。将残余物、4-氟-2-(1-甲基乙氧基)-1-硝基苯(36.4g)、碳酸钾(75.9g)和N，N-二甲基甲酰胺(300mL)的混合物在60℃搅拌15小时，而后真空浓缩。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4至1∶1，体积比)，得到标题化合物(20.5g，35％)，黄色油状物。MS 319(MH+)。 
参考例77 
4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-2-(1-甲基乙氧基)苯胺 
Figure BPA00001276334001082
将2-(甲氧基甲基)-5-[3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基苯氧基]吡啶(20.5g)、铁(粉末，17.9g)、氯化钙(710mg)、乙醇(400mL)和水(100mL)的混合物回流5 小时。用硅藻土过滤混合物。真空浓缩滤液，除去乙醇。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝5∶95至1∶3，体积比)，得到标题化合物(13.77g，74％)，棕色油状物。MS 289(MH+)。 
参考例78 
5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334001091
在0℃，向4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-2-(1-甲基乙氧基)苯胺(13.7g)、乙醇(200mL)和乙腈(20mL)的混合物中加入浓盐酸(8.7mL)。在0-5℃，将亚硝酸钠(3.93g)水溶液(10mL)逐滴加入到混合物中。在5℃将全部溶液搅拌30分钟，得到重氮混合物。向冷却(-20℃)的氢氧化钾(85％，9.4g)的乙醇(40mL)和水(40mL)溶液中加入2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(7.53g)。在-30至-20℃，在15分钟期间内，将上面制备的重氮混合物加入到溶液中。在-20℃将全部溶液搅拌30分钟。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至2∶1，体积比)，得到黄色油状物(9.45g)。 
将对甲苯磺酸一水合物(8.9g)和甲苯(50mL)的混合物回流2小时，共沸除去水，而后冷却至90℃。在90℃，将上述黄色油状物(9.45g)的甲苯(50mL)溶液加入到混合物中。在90℃搅拌全部溶液1小时，而后冷却至室温。将碳酸氢钠水溶液加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4至1∶1，体积比)，得到黄色油状物(4.10g)。 
将对甲苯磺酸一水合物(3.80g)和甲苯(50mL)的混合物回流2小时，共沸除去水，而后冷却至90℃。在90℃，将上述黄色油状物(4.0g)的甲苯(15mL)溶液加入到混合物中。将全部溶液回流24小时，而后冷却至室温。将碳酸 氢钠水溶液加入到混合物中，并用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4至2∶1，体积比)，得到标题化合物(1.32g，15％)，橙色油状物。MS 385(MH+)。 
参考例79 
5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334001101
将5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.65g)、1M氢氧化钠水溶液(10mL)、四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水和1M盐酸(10mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(1.43g，93％)，褐色无定形固体。MS 357(MH+)。 
参考例80 
5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺 
将5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.43g)、1-羟基苯并***(810mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.15g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。将氢氧化铵水溶液(25％，5mL)加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌4.5天。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用二异丙醚洗涤残余物，得到标题化合物(1.05g，74％)，淡褐色晶体。MS356(MH+)。 
参考例81 
2-(甲氧基甲基)-5-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)吡啶 
Figure BPA00001276334001111
将6-(溴甲基)吡啶-3-基苯磺酸酯(40.7g)、甲醇钠(33.5g)和甲醇(600mL)的混合物回流15小时，而后冷却至0℃。在0℃，向混合物中加入盐酸/甲醇(2M，500mL)。在室温下搅拌30分钟之后，将混合物真空浓缩。将甲苯加入到残余物中，并真空浓缩混合物，除去甲醇。将残余物、4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(21.2g)、碳酸钾(120g)和N，N-二甲基甲酰胺(800mL)的混合物在90℃搅拌20小时，而后真空浓缩。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯-己烷将残余物结晶，过滤收集生成物，得到25.45g标题化合物，淡褐色晶体。真空浓缩母液，并用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9至1∶1，体积比)，得到1.70g标题化合物，黄色晶体。总收率27.15g(75％)。用乙酸乙酯-己烷将晶体重结晶，得到黄色柱状晶体(prism)。MS 291(MH+)。 
参考例82 
2-甲氧基-4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}苯胺 
Figure BPA00001276334001112
将2-(甲氧基甲基)-5-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)吡啶(27.0g)、铁(粉末，25.9g)、氯化钙(1.03g)、乙醇(400mL)和水(100mL)的混合物回流6小时。然后将铁(粉末，12.9g)和氯化钙(1.03g)加入到混合物中，并将全部溶液进一步回流2小时。将混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤。真空浓缩滤液，除去乙醇。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3至3∶1，体积比)，得到标题化合物(20.1g，83％)，棕色油状物。MS261(MH+)。 
参考例83 
2-[(2-甲氧基-4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001121
在5℃，向2-甲氧基-4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}苯胺(20.1g)、乙醇(300mL)和乙腈(30mL)的混合物中加入浓盐酸(14.2mL)。在5℃，将亚硝酸钠(6.39g)水溶液(20mL)逐滴加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌30分钟。在-20至-10℃，在15分钟期间内，将混合物加入到氢氧化钾(85％，15.2g)、2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(12.2g)、乙醇(60mL)和水(60mL)的混合物中。在-20℃将全部溶液搅拌30分钟。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3至2∶1，体积比)，得到标题化合物(12.58g，44％)，棕色油状物。MS 374(MH+)。 
参考例84 
7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334001122
将对甲苯磺酸水合物(1.03g)和甲苯(15mL)的混合物回流2小时，共沸除去水，而后冷却至90℃。在90℃，将2-[(2-甲氧基-4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯(1.0g)的甲苯(10mL)溶液加入到混合物中。在90℃搅拌全部溶液1小时，而后回流2小时。将碳酸氢钠水溶液加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4至2∶1，体积比)，而后用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9至2∶1，体积比)，得到标题化合物(140mg，15％)，浅黄色晶体。MS 357(MH+)。 
参考例85 
7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334001131
在60℃，向7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2.5g)、三丁基膦(2.79g)和1-甲氧基丙-2-醇(1.24g)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.48g)。将全部溶液在60℃搅拌1.5小时，而后真空浓缩。将二异丙醚加入到残余物中，过滤除去不溶物。真空浓缩滤液。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至2∶1，体积比)，而后用碱性硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至2∶1，体积比)，得到无色油状物。将油状物、1M氢氧化钠水溶液(15mL)、四氢呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的混合物在室温下搅拌20小时。用***洗涤混合物。用1M氢氧化钠水溶液萃取有机层。合并水层，用1M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用己烷洗涤残余物，得到标题化合物(1.50g，52％)，无色晶体。MS 421(MH+)。 
参考例86 
7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001132
将7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(1.40g)、1-羟基苯并***(670mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.95g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。将氢氧化铵水溶液(25％，5mL)加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌15小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真 空浓缩。用乙酸乙酯-己烷洗涤残余物，得到标题化合物(1.35g，98％)，无色晶体。MS 420(MH+)。 
参考例87 
2-({2-羟基-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}亚联氨基)丙酸乙酯 
在-5至-10℃，向2-氨基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯酚(4.3g)和浓盐酸(2.8mL)在乙醇(40mL)和乙腈(10mL)的冰冷却和搅拌的混合物中加入亚硝酸钠(1.27g)水溶液(5mL)，并用水(20mL)稀释混合物。在-5至-10℃搅拌30分钟之后，在-10至-20℃，将得到的澄清褐色溶液逐滴加入到冷却的氢氧化钾(85％，3.05g)和2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(2.44mL)的乙醇(30mL)和水(30mL)溶液中。在-10至-20℃搅拌20分钟之后，将混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯-己烷洗涤残余的浅棕色固体，得到标题化合物(5.81g，96％)，淡橙色固体。MS 391(MH+)。 
参考例88 
2-({2-[(甲磺酰基)氧基]-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}亚联氨基)丙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001142
向冰冷却的和搅拌的2-({2-羟基-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}亚联氨基)丙酸乙酯(5.8g)的吡啶(60mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.4mL)，并在4℃搅拌混合物1小时，而后在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层依次用柠檬酸水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用短硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯)，得到淡橙色晶体，将其用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(6.49g， 93％)，淡橙色晶体。MS 471(MH+)。 
参考例89 
7-[(甲磺酰基)氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334001151
将对甲苯磺酸水合物(0.63g)和甲苯(40mL)的混合物回流2小时，共沸除去水，而后冷却至50℃。在50℃，将2-({2-[(甲磺酰基)氧基]-4-[4-(甲磺酰基)苯氧基]苯基}亚联氨基)丙酸乙酯(0.52g)加入到混合物中。在50℃搅拌30分钟之后，将反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝35∶65至45∶55，体积比)，得到标题化合物(235mg，46％)，浅黄色晶体。MS 452(MH+)。 
参考例90 
7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334001152
向7-[(甲磺酰基)氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.81g)、四氢呋喃(30mL)和甲醇(20mL)的混合物中加入氢氧化钾(85％，1.8g)水溶液(20mL)。在室温下搅拌混合物15小时，而后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅棕色固体，将其用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(2.12g，98％)，淡橙色固体。 
1H NMR(DMSO-d6)δ3.17(3H，s)，6.40(1H，d，J＝1.8Hz)，6.87(1H，d，J＝1.8Hz)，7.04(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(2H，dd，J＝1.8，6.9Hz)，7.86(2H，dd，J＝1.8，6.9Hz)，9.91(1H，s)。 
参考例91 
N-[2-(苄基硫基)-3，3-二甲氧基丙基]-7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001161
向冰冷却和搅拌的7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(2.1g)和2-(苄基硫基)-3，3-二甲氧基丙-1-胺(2.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)混合物中加入1-羟基苯并***(1.1g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.6g)。在4℃至室温搅拌15小时之后，真空浓缩反应混合物，用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝35∶65至60∶40，体积比)，得到浅黄色晶体，将其用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(1.73g，50％)，浅黄色针状晶体。MS 569(MH+)。 
参考例92 
N-[2-(苄基硫基)-3，3-二甲氧基丙基]-7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001162
在室温下，在氩气氛中，向N-[2-(苄基硫基)-3，3-二甲氧基丙基]-7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.73g)、三丁基膦(1.4mL)和1-甲氧基丙-2-醇(0.59mL)的四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中加入1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.53g)。将全部混合物在50℃搅拌4小时，并向其中加入三 丁基膦(1.4mL)、1-甲氧基丙-2-醇(0.59mL)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.53g)。在50℃搅拌3小时之后，真空浓缩反应混合物。用***稀释残余物，过滤除去不溶物，用***洗涤。真空浓缩合并的滤液和洗液，用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝35∶65至60∶40)，得到浅黄色油状物。将油状物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到黄色油状物，将其用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝35∶65至70∶30，体积比)，得到标题化合物(1.6g，82％)，浅黄色油状物。MS 641(MH+)。 
参考例93 
2-(苄氧基)-3，4-二氟-1-硝基苯 
Figure BPA00001276334001171
将2，3-二氟-6-硝基苯酚(15.1g)、苄基溴(10.8mL)和碳酸钾(11.9g)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中、在室温下搅拌15小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到标题化合物(22.1g，97％)，浅黄色固体。MS 264(MH+)。 
参考例94 
5-[3-(苄氧基)-2-氟-4-硝基苯氧基]-2-(甲磺酰基)吡啶 
Figure BPA00001276334001172
将2-(苄氧基)-3，4-二氟-1-硝基苯(7.65g)，6-(甲磺酰基)吡啶-3-醇(5.0g)和碳酸钾(4.4g)的混合物在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中、在90℃搅拌5小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机 层依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝25∶75至40∶60，体积比)，得到浅黄色晶体，将其用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(8.4g，69％)，浅黄色晶体。 
1H NMR(CDCl3)δ3.25(3H，s)，5.31(2H，s)，6.94(1H，dd，J＝5.1，9.6Hz)，7.32-7.48(6H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.1，9.6Hz)，8.09(1H，d，J＝9.6Hz)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)。 
参考例95 
2-(苄氧基)-3-氟-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯胺 
Figure BPA00001276334001181
将5-[3-(苄氧基)-2-氟-4-硝基苯氧基]-2-(甲磺酰基)吡啶(8.4g)、铁(粉末，5.5g)、氯化钙(0.24g)、乙醇(200mL)和水(40mL)的混合物回流4小时。将混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，除去乙醇。将残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝20∶80至40∶60，体积比)，得到标题化合物(5.5g，70％)，深绿色油状物。MS 389(MH+)。 
参考例96 
6-氨基-2-氟-3-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯酚 
在气球压力下，将2-(苄氧基)-3-氟-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯胺(5.5g)、10％钯/碳(含有50％水，1.6g)、四氢呋喃(100mL)和甲醇(80mL)的混合物在室温下氢化20小时。过滤除去催化剂，用四氢呋喃-甲醇洗涤。将合并的滤液和洗液真空浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯中。真空浓缩溶液，得到标题化合物(4.2g，100％)，浅棕色无定形固体。MS 299(MH+)。 
参考例97 
2-[(3-氟-2-羟基-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001191
在-10℃，向冰冷却和搅拌的6-氨基-2-氟-3-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯酚(4.2g)和浓盐酸(2.6mL)的乙醇(40mL)和水(10mL)的混合物中分批加入亚硝酸钠(1.16g)水溶液(20mL)。在-10℃搅拌10分钟之后，在低于-5℃的条件下，将溶液逐滴加入到冷却的氢氧化钾(85％，2.8g)和2-甲基-3-氧代丁酸乙酯(2.2mL)的乙醇(25mL)和水(25mL)的溶液中。在-5至-10℃搅拌30分钟之后，将混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余棕色油状物(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1至4∶1，体积比)，得到标题化合物(4.94g，85％)，浅棕色柱状晶体。MS 412(MH+)。 
参考例98 
2-[(3-氟-2-[(甲磺酰基)氧基]-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001192
向冰冷却和搅拌的2-[(3-氟-2-羟基-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯(4.95g)的吡啶(50mL)溶液中加入甲磺酰氯(1.1mL)，并在4℃至室温搅拌混合物15小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层依次用柠檬酸水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯-己烷洗涤残余的浅棕色固体，得到标题化合物(5.4g，92％)，淡褐色固体。MS 490(MH+)。 
参考例99 
6-氟-7-[(甲磺酰基)氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334001201
将对甲苯磺酸一水合物(6.2g)和甲苯(180mL)的混合物回流1小时，共沸除去水，而后冷却至60℃。在60℃，将2-[(3-氟-2-[(甲磺酰基)氧基]-4-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亚联氨基]丙酸乙酯(5.4g)加入到混合物中。在60℃搅拌1小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到浅黄色固体。 
在90℃，将甲磺酸(3.6mL)加入到Eaton试剂(5.3g)，并在90℃搅拌混合物30分钟，而后加入甲苯(30mL)。在90℃搅拌混合物10分钟之后，将上述浅黄色固体的甲苯(50mL)悬浮液分批加入到混合物中。在90℃搅拌混合物2小时，而后冷却至室温。将混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余的棕色油状物(乙酸乙酯∶己烷＝35∶65至50∶50，体积比)，得到浅黄色固体，将其用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(3.1g，62％)，无色晶体。MS 473(MH+)。 
参考例100 
6-氟-7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334001202
向6-氟-7-[(甲磺酰基)氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.1g)、四氢呋喃(25mL)和甲醇(25mL)的混合物中加入氢氧化钾(85％，1.9g)水溶液(15mL)。在室温下搅拌混合物15小时，而后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到淡粉红色固体，将其用乙酸乙酯-己烷洗涤， 得到标题化合物(2.52g，100％)，淡粉红色固体。MS 365(MH+)。 
参考例101 
6-氟-7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001211
向冰冷却和搅拌的6-氟-7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(2.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(30mL)混合物中加入1-羟基苯并***铵盐(1.25g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.57g)。在4℃至室温搅拌15小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅棕色固体，将其用四氢呋喃-乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(0.55g，22％)淡粉红色固体。MS 366(MH+)。 
参考例102 
6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 
将6-氟-7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.98g)、2-甲氧基乙醇(0.43mL)、三丁基膦(1.24mL)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.35g)的混合物在四氢呋喃(130mL)中、在氩气氛中、在50℃搅拌6小时。向混合物中加入2-甲氧基乙醇(0.43mL)、三丁基膦(1.24mL)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.35g)，并在氩气氛中、在50℃搅拌混合物15小时。此外，将2-甲氧基乙醇(0.43mL)、三丁基膦(1.24mL)和1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.35g)加入到混合物中。在50℃、在氩气氛中搅拌18小时之后，真空浓缩混合物。滤出得到的不溶物，并真空浓缩滤液。用碱性硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝30∶70至100∶0，体积比)，得到标题化合物(0.61g，54％)，浅 粉红色无定形固体。MS 424(MH+)。 
参考例103 
6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺 
Figure BPA00001276334001221
将6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.61g)和Lawesson试剂(0.61g)的混合物在四氢呋喃(25mL)中、在55℃搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝40∶60至70∶30，体积比)，得到浅黄色晶体，将其用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物(585mg，92％)，浅黄色晶体。MS 440(MH+)。 
参考例104 
7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯 
Figure BPA00001276334001222
向冰冷却和搅拌的7-羟基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.2g)和碳酸钾(0.50g)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)-四氢呋喃(30mL)溶液中加入乙基碘(0.28mL)，并在室温下搅拌混合物18小时，而后在55℃搅拌15小时。真空浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝25∶75至40∶60，体积比)，得到标题化合物(0.65g，50％)，浅黄色晶体。MS 391(MH+)。 
参考例105 
7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸 
向7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.65g)、四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合物中加入氢氧化钾(85％，0.33g)水溶液(5mL)。在室温下搅拌混合物15小时，而后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(548mg，88％)，浅黄色晶体。MS 377(MH+)。 
参考例106 
7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001232
向冰冷却和搅拌的7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(0.54g)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入1-羟基苯并***铵盐(0.33g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.42g)。在4℃至室温搅拌15小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(441mg，82％)，浅黄色晶体。MS 376(MH+)。 
参考例107 
7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺 
Figure BPA00001276334001233
将7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.43g)和Lawesson试剂(0.28g)的混合物在四氢呋喃(30mL)中、在55℃搅拌2小时。浓缩反应混合物，得到浅黄色油状物，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标 题化合物(414mg，92％)，浅黄色晶体。MS 392(MH+)。 
参考例108 
7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334001241
向冰冷却和搅拌的7-羟基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.08g)的乙酸乙酯(30mL)-甲醇(8mL)溶液中加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(***溶液，2.8mL)，并在4℃搅拌混合物2小时，而后加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(***溶液，2.8mL)。在4℃搅拌1小时之后，用1M盐酸淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(933mg，83％)，浅黄色晶体。熔点：161-162℃。 
参考例109 
7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸 
Figure BPA00001276334001242
向7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.93g)的四氢呋喃(15mL)和甲醇(15mL)的搅拌溶液中加入氢氧化钾(85％，0.50g)水溶液(10mL)。在室温下搅拌混合物15小时，而后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色无定形固体，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(783mg，91％)，浅黄色晶体。MS 362(MH+)。 
参考例110 
7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺 
Figure BPA00001276334001243
向冰冷却和搅拌的7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(0.78g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物中加入1-羟基苯并***铵盐(0.66g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.83g)。在室温下搅拌7小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色无定形固体，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(733mg，94％)，浅黄色晶体。MS 361(MH+)。 
参考例111 
7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺 
Figure BPA00001276334001251
将7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.73g)和Lawesson试剂(0.49g)的混合物在四氢呋喃(30mL)中、在55℃搅拌3小时。浓缩反应混合物，得到浅黄色油状物，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(691mg，91％)，浅黄色柱状晶体。MS 375(MH+)。 
实施例1 
(2-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001252
将7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(640mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入Lawesson试剂(593mg)，并在50℃搅拌混合物50分钟。减压浓缩反应溶液，并将残余物用四氢呋喃-己烷的混合溶剂结晶。将获得的黄色晶体用二异丙醚洗涤，干燥。将获得的黄色晶体溶于四氢呋喃(12mL)-甲苯(20mL)的混合溶剂中，加入2-丁炔酸乙酯(ethyl 2-butynoate)(0.49mL)和三丁基膦(0.42mL)，并在50℃搅拌混合物1.5小时。减压浓缩反 应溶液，对残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝5∶95至55∶45，体积比)，得到标题化合物(529mg，收率64％)，黄色无定形固体。MS 565(MH+)。 
实施例2 
2-(2-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇 
Figure BPA00001276334001261
将(2-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(470mg)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入硼氢化锂(100mg)，并在室温下搅拌混合物13小时。将1M盐酸加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝30∶70至100∶0，体积比)，将获得的黄色油状物用乙醇结晶。用乙醇将获得的晶体重结晶，得到标题化合物(52mg，收率12％)，无色晶体。熔点：97-98℃。MS 523(MH+)。 
实施例3 
(2-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸 
Figure BPA00001276334001262
将(2-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(1.0g)溶于四氢呋喃(6mL)-乙醇(6mL)的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液(6mL)，并在室温下搅拌混合物10分钟。减压浓缩反应溶液。将水加入到残余物中，并用1M盐酸中和混合物，过滤。依次用水、 乙醇和***洗涤获得的的固体，得到标题化合物(640mg，收率67％)，淡橙色固体。用乙醇-己烷将获得的固体重结晶，得到无色晶体。熔点：218-219℃。MS 537(MH+)。 
实施例4 
2-(2-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺 
Figure BPA00001276334001271
将(2-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸(500mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(356mg)、1-羟基苯并***铵盐(283mg)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)的混合物在室温下搅拌14小时。将水加入到反应溶液中，过滤收集沉淀的固体，依次用水、乙醇和***洗涤。用乙醇将获得的褐色固体重结晶，得到标题化合物(300mg，收率60％)，无色固体。熔点：134-135℃。MS 536(MH+)。 
实施例5 
(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001272
将7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(630mg)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入Lawesson试剂(537mg)，并在50℃搅拌混合物50分钟。减压浓缩反应溶液，对残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝10∶90-50∶50，体积比)，将获得的黄色固体(680mg)溶于四氢呋喃(10mL)-甲苯(20mL)的混合溶剂中，加入2-丁炔酸乙酯(0.34mL)和三丁基膦 (0.49mL)，并在50℃搅拌混合物1小时。减压浓缩反应溶液，对残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝10∶90至50∶50，体积比)，得到标题化合物(640mg，收率81％)，黄色油状物。MS 600(MH+)。 
实施例6 
2-(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇 
Figure BPA00001276334001281
将(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(400mg)溶于四氢呋喃(8mL)中，在冰冷却下加入硼氢化锂(43mg)，并在室温下搅拌混合物17小时。将1M盐酸加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝40∶60至100∶0，体积比)，得到标题化合物(75mg，收率20％)，无定形固体。用***将无定形固体结晶，得到浅黄色晶体。熔点：93-94℃。MS 558(MH+)。 
实施例7 
(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸 
Figure BPA00001276334001282
将(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(250mg)溶于四氢呋喃(6mL)-乙醇(8 mL)混合溶剂中，在冰冷却下加入1M氢氧化钠水溶液(2mL)，并搅拌混合物30分钟，而后在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液。将水加入到残余物中，并用1M盐酸中和混合物。过滤反应混合物，依次用水和***洗涤获得的固体，得到标题化合物(240mg，收率100％)黄色固体。用乙醇将获得的黄色固体重结晶，得到浅黄色晶体。熔点：175-176℃。MS 572(MH+)。 
实施例8 
2-(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺 
Figure BPA00001276334001291
将(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸(180mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(161mg)、1-羟基苯并***铵盐(128mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌15.5小时。将水加入到反应溶液中，过滤收集沉淀的固体，依次用水、乙醇和***洗涤。用乙醇将获得的褐色固体重结晶，得到标题化合物(115mg，收率64％)，无色晶体。熔点：147-148℃。MS 571(MH+)。 
实施例9 
(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001292
将7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2- 甲酰胺(940mg)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入Lawesson试剂(1.36g)，并在50℃搅拌混合物13小时。过滤收集混合物中的白色固体，并悬浮在四氢呋喃(30mL)中。加入2-丁炔酸乙酯(0.5mL)和三丁基膦(0.7mL)，并在60℃搅拌混合物1小时。减压浓缩反应溶液，对残余物进行碱性硅胶柱色谱(甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝0∶50∶50至20∶80∶0，体积比)，得到标题化合物(53mg)，橙色油状粗品。另一方面，减压浓缩先前获得的滤液，并将残余物悬浮在四氢呋喃(20mL)-甲苯(15mL)的混合溶剂中。加入2-丁炔酸乙酯(0.5mL)和三丁基膦(0.7mL)，并在60℃搅拌混合物30分钟。再次将2-丁炔酸乙酯(1.4mL)和三丁基膦(2.0mL)加入到反应溶液中，并在60℃进一步搅拌混合物1小时。再次加入2-丁炔酸乙酯(1.0mL)和三丁基膦(1.5mL)，并在60℃进一步搅拌混合物1小时。减压浓缩反应溶液，对残余物进行碱性硅胶柱色谱(甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝0∶50∶50至20∶80∶0，体积比)，得到标题化合物(1g)，橙色油状粗品。MS 569(MH+)。获得的粗品没有另外纯化就用于下一个反应。 
实施例10 
(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸 
Figure BPA00001276334001301
将(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(1g)溶于四氢呋喃(10mL)-乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液(5mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应溶液。将水加入到残余物中，并用1M盐酸中和混合物。用乙酸乙酯洗涤混合物，减压浓缩水层。将乙醇加入到残余物中，滤出不溶物。浓缩滤液，用乙醇将获得的黄色固体重结晶，得到标题化合物(170mg)，黄色晶体。MS 541(MH+)。 
实施例11 
2-(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺 
将(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸(210mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(150mg)、1-羟基苯并***铵盐(118mg)和N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应溶液，将水加入到残余物中，并用二异丙醚洗涤混合物。将氯化钠加入到水层中，得到饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸镁干燥有机层，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100至25∶75，体积比)，并将获得的无定形固体用***结晶，得到标题化合物(50mg，收率24％)，无色晶体。熔点：130-131℃。MS 540(MH+)。 
实施例12 
(2-{7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001312
将7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.37g)溶于四氢呋喃(40mL)中，加入Lawesson试剂(1.05g)，并在50℃搅拌混合物50分钟。减压浓缩反应溶液，对残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝1∶99-40∶60，体积比)，得到黄色油状物(1.3g)。将黄色油状物溶于四氢呋喃(20mL)-甲苯(20mL)的混合溶剂中，加入2-丁炔酸乙酯(0.6mL)和三丁基膦(0.7mL)，并在50℃搅拌混合物 50分钟。减压浓缩反应溶液，对残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝5∶95至40∶60，体积比)，得到标题化合物(1.0g，收率62％)，黄色油状物。MS771(MH+)。 
实施例13 
2-(2-{7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇 
Figure BPA00001276334001321
将(2-{7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(500mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，在冰冷却下加入硼氢化锂(21mg)，并搅拌混合物1小时。将硼氢化锂(28mg)再次加入到反应溶液中，并在室温下进一步搅拌混合物1小时，而后在50℃搅拌7小时。将1M盐酸加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝20∶80至70∶30，体积比)，得到标题化合物(123mg，收率55％)，黄色油状物。MS 729(MH+)。 
实施例14 
(2-{7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸 
Figure BPA00001276334001322
将(2-{7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(480mg)溶于 四氢呋喃(10mL)-乙醇(10mL)的混合溶剂中，加入1M氢氧化钠水溶液(7mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩反应溶液。将水加入到残余物中，并用1M盐酸中和混合物。过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(320mg，收率70％)，黄色固体。MS 743(MH+)。 
实施例15 
2-(2-{7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺 
将(2-{7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸(320mg)、1-[3-(二甲基氨基)丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(165mg)、1-羟基苯并***铵盐(131mg)和N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物在室温下搅拌18小时。将水加入到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝30∶70至100∶0，体积比)，得到标题化合物(262mg，收率55％)，橙色油状物。MS 742(MH+)。 
实施例16 
2-({2-[5-(2-羟乙基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-7-基}氧基)丙-1-醇 
Figure BPA00001276334001332
将2-(2-{7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇(270mg)溶于四 氢呋喃(2mL)中，加入四丁基氟化铵(0.6mL)，并在室温下搅拌混合物18小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(甲醇∶乙酸乙酯∶己烷＝0∶20∶80至5∶95∶0，体积比)，得到标题化合物(117mg，收率65％)，白色固体。用乙酸乙酯-***将获得的白色固体重结晶，得到无色晶体。熔点：165-169℃。MS 491(MH+)。 
实施例17 
2-(2-{7-(2-羟基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺 
Figure BPA00001276334001341
将2-(2-{7-(2-{[二-叔丁基(苯基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(262mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，加入四丁基氟化铵(0.5mL)，并在室温下搅拌混合物15小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应溶液中，并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅胶柱色谱(甲醇∶乙酸乙酯＝0∶100至10∶90，体积比)，得到标题化合物(144mg，收率81％)，白色固体。用乙酸乙酯-己烷将获得的白色固体重结晶，得到无色晶体。熔点：137-142℃。MS 504(MH+)。 
实施例18 
(2-{5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001351
将5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(500mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，加入Lawesson试剂(455mg)，并在50℃搅拌混合物1小时。减压浓缩反应溶液，对残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝20∶80至70∶30，体积比)，得到黄色油状物。将获得的黄色油状物溶于四氢呋喃(10mL)-甲苯(15mL)的混合溶剂中，加入2-丁炔酸乙酯(0.26mL)和三丁基膦(0.30mL)，并在50℃搅拌混合物2.5小时。减压浓缩反应溶液，对获得的残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝10∶90至100∶0，体积比)，得到标题化合物(310mg，收率48％)，橙色油状物。MS 573(MH+)。 
实施例19 
2-(2-{5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇 
将(2-{5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(310mg)溶于四氢呋喃(15mL)中，在冰冷却下加入硼氢化锂(24mg)，并在室温下搅拌混合物2.5小时，而后在50℃搅拌2.5小时。将硼氢化锂(24mg)加入到反应混合物中，并在50℃搅拌混合物30小时。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对粗品进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝20∶80至100∶0，体积比)，用***洗涤获得的无定形固体，得到标题化合物(123mg，收率55％)，浅黄色固体。熔点：104-105℃。MS 531(MH+)。 
实施例20 
5-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334001361
将[2-({7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)肼基](氧代)乙酸乙酯(420mg)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入Lawesson试剂(308mg)，并在50℃搅拌混合物5小时。将Lawesson试剂(300mg)再次加入到反应溶液中，并在50℃进一步搅拌混合物1小时。减压浓缩反应溶液。对残余物进行硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝10∶90-40∶60，体积比)，并将获得的黄色油状物用甲醇结晶，得到标题化合物(310mg，收率74％)，浅黄色晶体。用乙酸乙酯-***将获得的晶体重结晶，得到浅黄色晶体。熔点：194-195℃。MS550(MH+)。 
实施例21 
(5-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-基)甲醇 
Figure BPA00001276334001362
将5-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1，3，4-噻二唑-2-羧酸乙酯(230mg)溶于四氢呋喃(8mL)-甲醇(2mL)的混合溶剂中，在冰冷却下加入硼氢化钠(32mg)，并搅拌混合物40分钟。将水和1M盐酸加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。对获得的粗品进行硅 胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷＝10∶90至90∶10，体积比)，得到标题化合物(220mg，收率100％)，浅黄色固体。用乙酸乙酯-***将获得的浅黄色固体重结晶，得到浅黄色晶体。熔点：159-160℃。MS 508(MH+)。 
实施例22 
2-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯 
Figure BPA00001276334001371
将7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(280mg)、2-氯-3-氧代丙酸乙酯钾盐(234mg)、乙酸(0.5mL)和N，N-二甲基乙酰胺(5mL)的混合物在100℃搅拌4小时。再次加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯钾盐(234mg)和乙酸(0.5mL)，并在100℃搅拌混合物3小时。此外，加入2-氯-3-氧代丙酸乙酯钾盐(234mg)和乙酸(0.5mL)，并在100℃搅拌混合物7小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝5/95至50/50，体积比)，得到标题化合物(242mg，粗品收率71％)，黄色固体。MS 549(MH+)。 
实施例23 
(2-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1，3-噻唑-5-基)甲醇 
Figure BPA00001276334001372
在0℃，向2-{7-(苄氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1，3-噻 唑-5-羧酸乙酯(242mg)的四氢呋喃(25mL)溶液中加入氢化铝锂(50mg)。在0℃搅拌混合物30分钟之后，逐滴加入乙醇，直到不产生氢气为止。将饱和氯化铵水溶液加入到混合物中，并将得到的黄色悬浮液通过硅藻土过滤。浓缩滤液，用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝20/80至100/0，体积比)，得到黄色晶体。用乙醇-乙酸乙酯将晶体重结晶，得到黄色晶体。用硅胶柱色谱纯化晶体(乙酸乙酯/己烷＝20/80至90/10，体积比)，得到黄色晶体。用乙醇-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(52mg，23％)，黄色晶体。MS507(MH+)。熔点：125-126℃。 
实施例24 
(2-{7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001381
将7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(857mg)、2-丁炔酸乙酯(0.6mL)、三丁基膦(0.6mL)、四氢呋喃(10mL)和甲苯(15mL)的混合物在60℃搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝1/99至40/60，体积比)，得到标题化合物(381mg，41％)，黄色无定形固体。MS 517(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.38(6H，d，J＝6.0Hz)，2.69-2.76(2H，m)，3.04(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.1Hz)，4.24-4.49(3H，m)，4.63(1H，spt，J＝6.0Hz)，6.44(1H，d，J＝1.9Hz)，6.84(1H，d，J＝2.3Hz)，6.91(1H，d，J＝1.5Hz)，7.01-7.11(2H，m)，7.81-7.90(2H，m)，9.22(1H，brs)。 
实施例25 
2-(2-{7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇 
Figure BPA00001276334001391
将(2-{7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(330mg)溶于四氢呋喃(15mL)和甲醇(3mL)混合物中。在室温下，将硼氢化锂(30mg)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝10/90至80/20，体积比)，得到标题化合物(112mg，37％)，浅黄色无定形固体。MS 475(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.37-1.41(7H，m)，1.82-2.10(2H，m)，3.04(3H，s)，3.74-3.86(2H，m)，4.13-4.34(2H，m)，4.36-4.49(1H，m)，4.59-4.67(1H，m)，6.44(1H，d，J＝1.9Hz)，6.85(1H，d，J＝1.9Hz)，6.91(1H，d，J＝1.5Hz)，7.02-7.11(2H，m)，7.81-7.90(2H，m)，9.23(1H，brs)。 
实施例26 
2-甲基-1-(2-{7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)丙-2-醇 
Figure BPA00001276334001392
在0℃，向(2-{7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(490mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(7.6mL)。在室温下搅拌混合物1.5小时之后，在室温下再次将1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(3.4mL)加入到混合物中。在室温下搅拌混合物2小时。此外，在室温下将1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(3.4mL)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。用1M盐酸酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫 酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝3/97至60/40，体积比)，得到黄色油状物。用乙酸乙酯-己烷将油状物结晶，得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯-二异丙醚将晶体重结晶，得到标题化合物(50mg，10％)浅黄色晶体。MS 503(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，s)，1.32(3H，s)，1.38(6H，d，J＝6.1Hz)，1.93-2.11(2H，m)，3.04(3H，s)，4.03-4.14(1H，m)，4.14-4.28(1H，m)，4.47-4.71(2H，m)，6.44(1H，dd，J＝1.9Hz)，6.84(1H，d，J＝1.9Hz)，6.91(1H，d，J＝1.9Hz)7.06(2H，d，J＝9.1Hz)，7.85(2H，d，J＝9.1Hz)，9.23(1H，brs)。 
实施例27 
[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001401
将7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(10.7g)、2-丁炔酸乙酯(8.2mL)、三丁基膦(7.0mL)和四氢呋喃(400mL)的混合物在60℃搅拌1小时。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝5/95至100/0，体积比)，得到标题化合物(11.06g，80％)，橙色无定形固体。MS 490(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.73(2H，d，J＝6.1Hz)，3.21(3H，s)，3.93(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.27-4.48(3H，m)，6.45(1H，d，J＝1.9Hz)，6.85(1H，d，J＝2.3Hz)，6.96(1H，d，J＝1.9Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，8.00(1H，d，J＝8.7Hz)，8.45(1H，d，J＝2.7Hz)，9.27(1H，brs)。 
实施例28 
[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸 
Figure BPA00001276334001402
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(11.06g)溶于四氢呋喃(100mL)和乙醇(100mL)的混合物中。向混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(37mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并将1M盐酸(37mL)加入到混合物中。将得到的黄色悬浮液过滤，收集黄色固体。将固体溶于乙酸乙酯-四氢呋喃中。用硫酸镁干燥溶液，过滤，浓缩。用***洗涤残余的固体，得到标题化合物(9.65g，93％)，黄色固体。MS 462(MH+)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ2.54-2.64(1H，m)，2.71-2.85(1H，m)，3.24(3H，s)，3.88(3H，s)，4.17-4.30(2H，m)，4.32-4.48(1H，m)，6.69(1H，d，J＝1.9Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，7.02(1H，d，J＝1.9Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.6Hz)，11.88(1H，s)，12.48(1H，brs)。 
实施例29 
2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(90mg)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(75mg)、1-羟基苯并***铵盐(59mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物在室温下搅拌12小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用乙腈将残余油状物结晶，用乙腈-***洗涤晶体。用乙醇将晶体重结晶，得到标题化合物(58mg，64％)，类白色晶体。MS 461(MH+)。熔点：225-227℃。 
实施例30 
2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001421
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(800mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(500mg)、1-羟基苯并***(350mg)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。然后将三乙胺(440mg)和盐酸甲胺(230mg)加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌20小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯-己烷洗涤晶体，得到标题化合物(540mg，67％)，浅黄色晶体。用丙酮-己烷将晶体重结晶，得到无色柱状晶体。MS 475(MH+)。熔点：201-202℃。 
实施例31 
2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺 
将2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺(425mg)的甲醇(425mL)溶液用制备超临界流体色谱(SFC)拆分，使用CHIRALPAK AS(2cm i.d.×25cm，Daicel Chemical Industries，Ltd)和超临界二氧化碳/甲醇(60/40)作为流动相，流速50mL/min，在10MPa和35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份(在4.8分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(198mg)，白色晶体。用丙酮-己烷重结晶，得到无色晶体(181mg)。MS 475(MH+)。熔点：196-197℃。 
实施例32 
2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二 氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001431
将2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺(425mg)的甲醇(425mL)溶液用制备超临界流体色谱(SFC)拆分，使用CHIRALPAK AS(2cm i.d.×25cm，Daicel Chemical Industries，Ltd)和超临界二氧化碳/甲醇(60/40)作为流动相，流速50mL/min，在10MPa和35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份(在6.0分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(196mg)，白色晶体。用丙酮-己烷重结晶，得到无色晶体(173mg)。MS 475(MH+)。熔点：195-197℃。 
实施例33 
[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001432
将7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(940mg)、2-丁炔酸乙酯(0.6mL)、三丁基膦(0.5mL)、四氢呋喃(15mL)和甲苯(20mL)的混合物在60℃搅拌50分钟。减压浓缩混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯/己烷＝0/5/95至5/95/0，体积比)，得到标题化合物(610mg，52％)，黄色无定形固体。MS 578(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.69-2.76(2H，m)，3.21(3H，s)，3.45(3H，s)，3.46(3H，s)，3.61-3.74(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.25-4.53(4H，m)，6.68(1H，d，J＝1.9Hz)，6.85(1H，d，J＝1.9Hz)，7.06(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.99(1H，d，J＝8.7Hz)，8.45(1H，d，J＝2.7Hz)，10.53(1H，s)。 
实施例34 
[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸 
Figure BPA00001276334001441
将[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(390mg)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)的混合物中。向混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(2mL)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并将1M盐酸(2mL)加入到混合物中。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(370mg，100％)，浅橙色无定形固体。MS 550(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ2.80(2H，d，J＝7.2Hz)，3.21(3H，s)，3.45(3H，s)，3.46(3H，s)，3.60-3.78(4H，m)，4.25-4.56(4H，m)，6.67(1H，d，J＝1.9Hz)，6.85(1H，d，J＝1.9Hz)，7.05(1H，d，J＝1.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.99(1H，d，J＝8.7Hz)，8.45(1H，dd，J＝2.7Hz)，1054(1H，s)。 
实施例35 
2-[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
Figure BPA00001276334001442
将[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(190mg)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(133mg)、1-羟基苯并***(93mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在50℃搅拌20分钟。冷却至室温后，将10％氢氧化铵水溶液(0.5mL)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物14小时。减压 浓缩混合物。将残余物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用乙酸乙酯将残余油状物结晶。用***洗涤得到的晶体。用乙腈将晶体重结晶，得到标题化合物(139mg，74％)，无色晶体。MS 549(MH+)。熔点：172-173℃。 
实施例36 
2-[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001451
将[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(180mg)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(126mg)、1-羟基苯并***(88mg)、甲基氯化铵(44mg)、三乙胺(0.09mL)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌14小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯/己烷＝0/50/50至5/95/0，体积比)，得到白色固体。用乙腈-***将固体重结晶，得到标题化合物(140mg，75％)，无色晶体。MS 563(MH+)。熔点：149-151℃。 
实施例37 
2-[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙醇 
Figure BPA00001276334001452
将[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧 基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(220mg)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)的混合物中。在0℃，将硼氢化锂(41mg)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物6.5小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯/己烷＝0/40/60至15/85/0，体积比)，得到橙色油状物。用乙腈将油结晶。用乙腈-***将晶体重结晶，得到标题化合物(105mg，75％)，无色晶体。MS 536(MH+)。熔点：69-71℃。 
实施例38 
[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯 
将7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(2.06g)、2-丁炔酸乙酯(0.95mL)、三丁基膦(1.35mL)、四氢呋喃(50mL)和甲苯(100mL)的混合物在50℃搅拌2小时。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝10/90至85/15，体积比)，得到标题化合物(1.36g，51％)，浅黄色无定形固体。MS 490(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.69-2.76(2H，m)，3.09(3H，s)，3.93(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.24-4.47(3H，m)，6.50(1H，d，J＝1.9Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，6.99-7.06(2H，m)，8.15(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，8.74(1H，d，J＝1.9Hz)，9.24(1H，s)。 
实施例39 
1-[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-2-甲基丙-2-醇 
Figure BPA00001276334001462
在0℃，向[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2- 基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(600mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(5mL)，并在室温下搅拌混合物30分钟。此外，在室温下将1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(5mL)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物30分钟。用1M盐酸酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝50/50至85/15，体积比)，而后用碱性硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝50/50至100/0，体积比)，得到标题化合物(1.36g，51％)，浅黄色无定形固体。用乙酸乙酯-***将无定形固体结晶。用乙酸乙酯-***将晶体重结晶。MS 490(MH+)。熔点：171-173℃。 
实施例40 
2-[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙醇 
Figure BPA00001276334001471
将[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(270mg)溶于四氢呋喃(3mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中。在0℃，将硼氢化锂(62mg)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物4小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝20/80至100/0，体积比)，而后用碱性硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯/己烷＝0/20/80至10/90/0)，得到标题化合物(110mg，43％)，白色无定形固体。MS 448(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.40(1H，t，J＝4.9Hz)，1.82-2.03(2H，m)，3.09(3H，s)，3.73-3.85(2H，m)，3.93(3H，s)，4.09-4.32(2H，m)，4.36-4.49(1H，m)，6.50(1H，d，J＝1.9Hz)，6.87(1H，d，J＝2.3Hz)，6.98-7.05(2H，m)，8.15(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，8.74(1H，d，J＝2.7Hz)，9.24(1H，brs)。 
实施例41 
[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸 
Figure BPA00001276334001481
将[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(500mg)溶于四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)的混合物中。向混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(3mL)，并在室温下搅拌混合物50分钟。将混合物冷却至室温，并减压浓缩。将残余物溶于水中，并用***洗涤混合物。用1M盐酸(3mL)酸化水层。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用***洗涤残余的固体，得到标题化合物(450mg，96％)，浅黄色固体。MS 462(MH+)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ2.55-2.88(2H，m)，3.27(3H，s)，3.87(3H，s)，4.14-4.32(2H，m)，4.40(1H，d，J＝7.9Hz)，6.65(1H，dd，J＝1.9Hz)，6.84(1H，d，J＝1.9Hz)，7.00(1H，d，J＝1.9Hz)，7.15(1H，d，J＝8.7Hz)，8.28(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，8.64(1H，d，J＝2.6Hz)，11.77(1H，s)。 
实施例42 
2-[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001482
将[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(280mg)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(233mg)、1-羟基苯并***(164mg)、甲基氯化铵(82mg)、三乙胺(0.2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)的混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取混合物。依次用1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯/己烷＝0/75/25至 10/90/0，体积比)，得到浅黄色无定形固体。用乙酸乙酯-***将无定形固体结晶，得到白色晶体。用甲醇-丙酮洗涤晶体，得到标题化合物(178mg，62％)，无色晶体。MS 475(MH+)。熔点：207-209℃。 
实施例43 
[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001491
将7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(1.69g)、2-丁炔酸乙酯(0.84mL)、三丁基膦(0.9mL)、四氢呋喃(20mL)和甲苯(30mL)的混合物在50℃搅拌13小时。减压浓缩混合物，用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯/己烷＝0/20/80至5/95/0，体积比)，而后用碱性硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝20/80至90/10，体积比)，得到标题化合物(1.14g，55％)，淡褐色无定形固体。MS 578(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.69-2.76(2H，m)，3.09(3H，s)，3.45(3H，s)，3.46(3H，s)，3.64-3.74(4H，m)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.25-4.54(4H，m)，6.71(1H，d，J＝1.9Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，d，J＝1.9Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，8.73(1H，d，J＝2.6Hz)，1047(1H，s)。 
实施例44 
1-[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-2-甲基丙-2-醇 
Figure BPA00001276334001492
在0℃，向[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(600mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(4mL)，并在室温下 搅拌混合物30分钟。此外，在室温下将1M甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(4mL)加入到混合物中，并在室温下搅拌混合物1小时。用1M盐酸酸化混合物，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯/己烷＝0/50/50至15/85/0，体积比)，而后用碱性硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷＝40/60至0/100，体积比)，得到标题化合物(200mg，34％)白色无定形固体。MS 564(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，s)，1.32(3H，s)，1.94-2.10(2H，m)，3.09(3H，s)，3.45(6H，s)，3.64-3.74(4H，m)，4.02-4.27(2H，m)，4.43-4.61(2H，m)，6.70(1H，d，J＝1.9Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11(1H，d，J＝1.9Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.73(1H，d，J＝2.3Hz)，10.04(1H，brs)。 
实施例45 
[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸 
Figure BPA00001276334001501
将[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(540mg)溶于四氢呋喃(10mL)和乙醇(10mL)的混合物中。向混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(3mL)，并在室温下搅拌混合物50分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并用1M盐酸酸化混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(500mg，98％)，淡褐色无定形固体。MS 550(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ2.78(2H，d，J＝7.2Hz)，3.09(3H，s)，3.45(3H，s)，3.46(3H，s)，3.63-3.78(4H，m)，4.22-4.59(4H，m)，6.70(1H，d，J＝2.3Hz)，6.86(1H，d，J＝2.3Hz)，7.02(1H，d，J＝9.5Hz)，7.11(1H，d，J＝1.9Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，8.73(1H，d，J＝1.9Hz)，10.47(1H，s)。 
实施例46 
2-[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001511
将[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(280mg)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(195mg)、1-羟基苯并***(138mg)、甲基氯化铵(69mg)、三乙胺(0.14mL)和N，N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在室温下搅拌2.5小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯＝0/100至5/95，体积比)，得到浅黄色无定形固体。用乙腈-***将无定形固体结晶，得到白色晶体。用乙酸乙酯-***将晶体重结晶，得到标题化合物(174mg，61％)，无色晶体。MS563(MH+)。熔点：123-125℃。 
实施例47 
[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001512
将7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(2.04g)、2-丁炔酸乙酯(1.8mL)、三丁基膦(1.5mL)、四氢呋喃(25mL)和甲苯(30mL)的混合物在50℃搅拌1小时。减压浓缩混合物。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷＝10/90至70/30，体积比)，得到标题化合物(1.36g，52％)，黄色无定形固体。MS 578(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.72(2H，d，J＝6.4Hz)，3.47(3H，s)，3.91(3H，s)，4.19(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23-4.46(3H，m)，4.55(2H，s)，6.48(1H，d，J＝1.9Hz)，6.80(1H，d，J＝2.3Hz)，6.85(1H，d，J＝1.9Hz)，7.22-7.29(1H，m)， 7.31-7.37(1H，m)，8.36(1H，d，J＝2.3Hz)，9.20(1H，brs)。 
实施例48 
[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸 
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(1.36g)溶于四氢呋喃(15mL)和乙醇(15mL)的混合物中。向混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(5mL)，并在室温下搅拌混合物30分钟。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并用1M盐酸中和混合物。用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(1.30g，100％)，黄色无定形固体。MS 428(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ2.78(2H，d，J＝7.2Hz)，3.48(3H，s)，3.92(3H，s)，4.25-4.47(3H，m)，4.56(2H，m)，6.48(1H，d，J＝1.9Hz)，6.83(1H，d，J＝1.9Hz)，6.85(1H，d，J＝1.9Hz)，7.24-7.39(2H，m)，8.33(1H，d，J＝2.6Hz)，9.51(1H，s)。 
实施例49 
2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
Figure BPA00001276334001522
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(160mg)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(144mg)、1-羟基苯并***一水合物(115mg)、25％氢氧化铵水溶液(1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(8mL)的混合物在室温下搅拌3.5小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯＝0/100至8/92，体积比)，得到白色无定形固体。用乙酸乙酯-***将无定形 固体结晶，得到白色晶体。用乙酸乙酯-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(68mg，43％)，无色晶体。MS 427(MH+)。熔点：135-136℃。 
实施例50 
2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001531
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(300mg)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(270mg)、1-羟基苯并***一水合物(216mg)、甲基氯化铵(95mg)、三乙胺(0.2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(13mL)的混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物。将残余物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯＝0/100至5/95，体积比)，而后用硅胶柱色谱纯化(甲醇/乙酸乙酯＝0/100至8/92，体积比)，得到黄色油状物。用乙腈-***将油状物结晶，得到白色晶体。用乙腈-***将晶体重结晶，得到标题化合物(204mg，66％)，无色晶体。MS 441(MH+)。熔点：102-104℃。 
实施例51 
N-乙基-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
Figure BPA00001276334001532
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(300mg)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(268mg)、1-羟基苯并***一水合物(214mg)、2M乙胺/四氢呋喃溶液(0.7mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩 混合物。将残余物溶于水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。用碱性硅胶柱色谱纯化残余物(甲醇/乙酸乙酯/己烷＝0/70/30至8/92/0，体积比)，得到浅黄色无定形固体。用乙腈将无定形固体结晶，得到白色晶体。用乙腈将晶体重结晶，得到标题化合物(222mg，70％)，无色晶体。MS 455(MH+)。熔点：130-132℃。 
实施例52 
(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯 
在室温下，向7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(874mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入Lawesson试剂(845mg)。在50℃搅拌混合物45分钟，而后冷却至室温。真空浓缩混合物。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝50∶50至100∶0，体积比)，得到黄色无定形固体。向该固体的四氢呋喃(20mL)溶液中加入2-丁炔酸乙酯(0.507mL)和三丁基膦(0.652mL)。在50℃将全部溶液搅拌45分钟。将混合物冷却至室温，并真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝50∶50至100∶0)，得到标题化合物(531mg，46％)，褐色无定形固体。MS 547(MH+)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ1.13-1.23(6H，m)，2.59-2.75(1H，m)，2.81-2.93(1H，m)，3.17(3H，s)，3.30(3H，s)，3.45-3.53(1H，m)，3.55-3.65(1H，m)，4.04-4.16(2H，m)，4.20-4.47(3H，m)，4.58-4.74(1H，m)，6.69(1H，d，J＝1.89Hz)，6.84(1H，d，J＝1.89Hz)，6.96(1H，d，J＝1.89Hz)，7.06-7.14(2H，m)，7.79-7.92(2H，m)，11.66(1H，s)。 
实施例53 
(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸 
Figure BPA00001276334001551
向(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(134mg)、四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(0.51mL)。在室温下将全部溶液搅拌2小时，而后真空浓缩。用1M盐酸酸化残余物，而后用乙酸乙酯-四氢呋喃萃取。依次用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(57mg，43％)，黄色无定形固体。MS 519(MH+)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d，J＝6.06Hz)，2.52-2.63(1H，m)，2.66-2.83(1H，m)，3.17(3H，s)，3.31(3H，s)，3.44-3.54(1H，m)，3.57-3.66(1H，m)，4.14-4.34(2H，m)，4.34-4.50(1H，m)，4.62-4.74(1H，m)，6.68(1H，d，J＝1.89Hz)，6.83(1H，d，J＝1.89Hz)，6.96(1H，d，J＝1.89Hz)，7.04-7.18(2H，m)，7.78-7.94(2H，m)，11.63(1H，s)。 
实施例54 
2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺 
Figure BPA00001276334001552
在室温下，向(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸(48mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(35mg)和1-羟基苯并***铵盐(28mg)。在室温下搅拌混合物过夜。真空浓缩混合物。将乙酸乙酯加入到残余物中，用水洗涤生成物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至90∶10，体积比)，得到标题化合物。研磨化合物，并用***-乙酸乙酯-己烷洗涤，得到标题化合物 (11mg，23％)，白色粉末。熔点：107-112℃。 
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.42(3H，m)，2.49-2.74(2H，m)，3.04(3H，s)，3.37-3.58(4H，m)，3.57-3.77(1H，m)，4.22-4.46(3H，m)，4.44-4.64(1H，m)，5.24-5.56(2H，m)，6.58(1H，s)，6.85(1H，s)，6.96-7.12(3H，m)，7.85(2H，d，J＝8.71Hz)，9.96(1H，brs)。 
实施例55 
2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇 
Figure BPA00001276334001561
在0℃，向(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(277mg)的四氢呋喃(5mL)溶液中加入硼氢化锂(55mg)。在0℃搅拌1.5小时之后，将硼氢化锂(22mg)加入到混合物中。在0℃将全部溶液搅拌2小时，在室温下搅拌2.5小时，而后在50℃搅拌过夜。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到标题化合物(37mg，15％)，白色无定形固体。MS 505(MH+)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d，J＝6.40Hz)，1.60-1.78(1H，m)，1.79-1.94(1H，m)，3.17(3H，s)，3.30(3H，s)，3.43-3.54(3H，m)，3.55-3.66(1H，m)，4.07-4.27(2H，m)，4.35-4.47(1H，m)，4.60-4.74(2H，m)，6.68(1H，d，J＝2.07Hz)，6.84(1H，d，J＝2.0Hz)，6.97(1H，d，J＝1.88Hz)，7.07-7.14(2H，m)，7.82-7.91(2H，m)，11.63(1H，s)。 
实施例56 
2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇 
Figure BPA00001276334001571
将2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇(40mg)的乙醇(10mL)溶液用制备高效液相色谱(HPLC)拆分，使用CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L，Daicel Chemical Industries，Ltd)和乙醇(100％)作为流动相，流速60mL/min，在30℃下进行。收集含有单一对映体的馏份(在29分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(10mg)，白色粉末。将化合物溶于甲醇中，过滤溶液。浓缩滤液，得到标题化合物(10.7mg)，无色无定形固体。MS505(MH+)。 
实施例57 
2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇 
Figure BPA00001276334001572
将2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇(40mg)的乙醇(10mL)溶液用制备高效液相色谱(HPLC)拆分，使用CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L，Daicel Chemical Industries，Ltd)和乙醇(100％)作为流动相，流速60mL/min，在30℃下进行。收集含有单一对映体的馏份(在35分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(11mg)，白色粉末。将化合物溶于甲醇中，过滤溶液。浓缩滤液，得到标题化合物(10.7mg)，无色无定形固体。MS505(MH+)。 
实施例58 
2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇 
Figure BPA00001276334001581
将2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇(40mg)的乙醇(10mL)溶液用制备高效液相色谱(HPLC)拆分，使用CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L，Daicel Chemical Industries，Ltd)和乙醇(100％)作为流动相，流速60mL/min，在30℃下进行。收集含有单一对映体的馏份(在41分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(10mg)，白色粉末。将化合物溶于甲醇中，过滤溶液。浓缩滤液，得到标题化合物(10.6mg)，无色无定形固体。MS505(MH+)。 
实施例59 
2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇 
Figure BPA00001276334001582
将2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙醇(40mg)的乙醇(10mL)溶液用制备高效液相色谱(HPLC)拆分，使用CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L，Daicel Chemical Industries，Ltd)和乙醇(100％)作为流动相，流速60mL/min，在30℃下进行。收集含有基本上纯的单一对映体的馏份(在52分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(12mg)，白色粉末。将化合物溶于甲醇中，过滤混合物。浓缩滤液，得到标题化合物(11.5mg)，无色无定形固体。MS505(MH+)。 
实施例60 
1-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2- 基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)-2-甲基丙-2-醇 
Figure BPA00001276334001591
在0℃，向(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(490mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入甲基溴化镁(1M，在四氢呋喃中，5.4mL)。在室温下搅拌1小时之后，将甲基溴化镁(1M，在四氢呋喃中，5.4mL)加入到混合物中。然后在室温下将全部溶液搅拌1小时。将甲基溴化镁(1M在四氢呋喃，5.4mL)再次加入到混合物中，并在室温下进一步将全部溶液搅拌1小时。将水和1M盐酸加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1至1∶9，体积比)，得到浅黄色油状物。用乙酸乙酯-***将油状物结晶，得到标题化合物(40mg，8％)，无色晶体。用乙酸乙酯-***将晶体重结晶，得到无色柱状晶体。MS 533(MH+)。熔点：112-113℃。 
实施例61 
{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001592
将7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(2.0g)、Lawesson试剂(2.27g)和四氢呋喃(70mL)的混合物在65℃搅拌1小时。真空浓缩混合物。将甲苯和二异丙醚加入到残余物中，得到晶体。过滤收集晶体，用甲苯-二异丙醚洗涤，得到黄色晶体。将晶体、2-丁炔酸乙酯(1.44g)、三丁基膦(1.03g)和四氢呋喃(100mL)的混合物在70℃搅拌2小时，而后真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶4至2∶1，体积比)，得到标题化合物(1.18g，45％)，黄色无定形固体。MS 518(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.19Hz)，1.39(6H，d，J＝6.06Hz)，2.73(2H，d，J＝6.44Hz)，3.09(3H，s)，4.05-4.48(5H，m)，4.55-4.73(1H，m)，6.49(1H，d，J＝1.89Hz)，6.85(1H，d，J＝2.27Hz)，6.97(1H，d，J＝1.51Hz)，7.01(1H，d，J＝9.47Hz)，8.14(1H，dd，J＝8.71，2.65Hz)，8.73(1H，d，J＝1.89Hz)，9.25(1H，brs)。 
实施例62 
2-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙醇 
Figure BPA00001276334001601
在0℃，向{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(500mg)、四氢呋喃(20mL)和甲醇(5mL)的混合物中加入硼氢化锂(110mg)。在室温下将全部溶液搅拌2小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至9∶1，体积比)，得到浅黄色无定形固体。用乙酸乙酯-***将固体结晶，得到标题化合物(210mg，46％)，浅黄色晶体。用乙酸乙酯-***将晶体重结晶，得到浅黄色柱状晶体。MS 476(MH+)。熔点：172-173℃。 
实施例63 
2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇 
Figure BPA00001276334001602
在室温下，向{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(680mg)的四氢呋喃(30 mL)溶液中加入甲基溴化镁(1M，在四氢呋喃中，5.2mL)。在室温下搅拌2小时之后，将饱和氯化铵水溶液加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶9，体积比)，得到黄色无定形固体。用乙酸乙酯-***将固体结晶，得到标题化合物(95mg，15％)，浅黄色晶体。用乙酸乙酯-***将晶体重结晶，得到浅黄色柱状晶体。MS 504(MH+)。熔点：151-153℃。 
实施例64 
2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇 
Figure BPA00001276334001611
将2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇(150mg)的甲醇(7.5mL)溶液用制备超临界流体色谱(SFC)拆分，使用CHIRALPAK IA(2cm i.d.×25cm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)和超临界二氧化碳/乙醇/乙腈(620/304/76)作为流动相，流速50mL/min，在10MPa和35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份(在5.0分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(54mg)，白色晶体。用乙腈重结晶，得到无色晶体(45mg)。MS 504(MH+)。熔点：145-146℃。 
实施例65 
2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇 
Figure BPA00001276334001612
将2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H- 吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇(150mg)的甲醇(7.5mL)溶液用制备超临界流体色谱(SFC)拆分，使用CHIRALPAK IA(2cm i.d.×25cm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)和超临界二氧化碳/乙醇/乙腈(620/304/76)作为流动相，流速50mL/min，在10MPa和35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份(在5.8分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(60mg)，白色晶体。用乙腈重结晶，得到无色晶体(50mg)。MS 504(MH+)。熔点：145-146℃。 
实施例66 
{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸 
Figure BPA00001276334001621
将{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(980mg)、四氢呋喃(10mL)、乙醇(10mL)和1M氢氧化钠水溶液(10mL)的混合物在50℃搅拌3小时。将水和1M盐酸(10mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯和己烷洗涤残余的晶体，得到标题化合物(830mg，89％)，褐色晶体。MS 490(MH+)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(6H，d，J＝6.06Hz)，2.53-2.66(1H，m)，2.75-2.86(1H，m)，3.27(3H，s)，4.19-4.33(2H，m)，4.34-4.50(1H，m)，4.68(1H，dt，J＝11.83，6.01Hz)，6.65(1H，d，J＝1.89Hz)，6.83(1H，d，J＝1.89Hz)，6.97(1H，d，J＝1.89Hz)，7.14(1H，d，J＝8.71Hz)，8.27(1H，dd，J＝8.71，2.65Hz)，8.64(1H，d，J＝2.27Hz)，11.63(1H，d，J＝1.51Hz)，12.49(1H，brs)。 
实施例67 
2-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酰胺 
将{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸(230mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(140mg)、1-羟基苯并***(100mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟，而后冷却至0℃。向混合物中加入氢氧化铵水溶液(10％，1mL)。在室温下将全部溶液搅拌15小时。将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至90∶10，体积比)，得到浅黄色晶体。用丙酮-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(90mg，39％)，浅黄色柱状晶体。MS 489(MH+)。熔点：212-213℃。 
实施例68 
N-甲基-2-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酰胺 
Figure BPA00001276334001632
在室温下，将{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(120mg)、1-羟基苯并***(80mg)、盐酸甲胺(60mg)、三乙胺(70mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物搅拌15小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到无色晶体。用乙酸乙酯-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(120mg，57％)无色，柱状晶体。MS 503(MH+)。熔点：190-192℃。 
实施例69 
{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001641
将5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.0g)、Lawesson试剂(1.25g)和四氢呋喃(100mL)的混合物在70℃搅拌2小时。真空浓缩混合物。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9至1∶1)，得到黄色无定形固体。将该固体、2-丁炔酸乙酯(0.78g)、三丁基膦(565mg)和四氢呋喃(50mL)的混合物回流15小时，而后将2-丁炔酸乙酯(0.78g)和三丁基膦(565mg)加入到混合物中。将全部溶液进一步回流30分钟，而后真空浓缩。用碱性硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9至1∶1，体积比)，而后用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝1∶9至2∶1)，得到标题化合物(0.68g，50％)，黄色油状物。MS 484(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.32(3H，m)，1.37(6H，d，J＝6.06Hz)，2.72(2H，d，J＝6.44Hz)，3.47(3H，s)，4.04-4.48(5H，m)，4.55(2H，s)，4.56-4.69(1H，m)，6.47(1H，d，J＝1.89Hz)，6.81(2H，dd，J＝7.00，2.08Hz)，7.16-7.28(1H，m)，7.29-7.37(1H，m)，8.36(1H，d，J＝2.65Hz)，9.20(1H，brs)。 
实施例70 
{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸 
将{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(680mg)、四氢呋喃(5mL)、乙醇(5mL) 和1M氢氧化钠水溶液(5mL)的混合物在50℃搅拌30分钟，而后冷却至室温。将水和1M盐酸(5mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(600mg，94％)，黄色无定形固体。MS 456(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.39(6H，d，J＝5.68Hz)，2.70-2.84(2H，m)，3.47(3H，s)，4.25-4.47(3H，m)，4.57(2H，s)，4.58-4.68(1H，m)，6.48(1H，d，J＝1.89Hz)，6.80-6.88(2H，m)，7.27-7.40(2H，m)，8.33(1H，d，J＝2.27Hz)，9.70(1H，brs)。 
实施例71 
2-{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001651
将{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(190mg)、1-羟基苯并***(130mg)、盐酸甲胺(90mg)、三乙胺(150mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌13小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到标题化合物(210mg，68％)，黄色无定形固体。MS 469(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.37(6H，d，J＝6.06Hz)，2.39-2.68(2H，m)，2.84(3H，d，J＝4.92Hz)，3.47(3H，s)，4.23-4.47(3H，m)，4.55(2H，s)，4.57-4.71(1H，m)，5.39-5.58(1H，m)，6.47(1H，d，J＝1.89Hz)，6.81(2H，dd，J＝6.63，2.08Hz)，7.22-7.29(1H，m)，7.29-7.37(1H，m)，8.35(1H，d，J＝2.65Hz)，9.16(1H，brs)。 
实施例72 
N-环丙基-2-{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酰胺 
Figure BPA00001276334001661
将{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(190mg)、1-羟基苯并***(130mg)、环丙胺(75mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到黄色晶体。用乙酸乙酯-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(170mg，52％)，浅黄色柱状晶体。MS 495(MH+)。熔点：100-101℃。 
实施例73 
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
Figure BPA00001276334001662
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(120mg)、1-羟基苯并***(90mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。将1-氨基-2-甲基丙-2-醇(77mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌15小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到无色晶体。用丙酮-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(150mg，65％)，无色柱状晶体。MS 533(MH+)。熔 点：200-201℃。 
实施例74 
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
Figure BPA00001276334001671
将N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺(420mg)的甲醇(182mL)溶液用制备超临界流体色谱(SFC)拆分，使用CHIRALCEL OJ-H(2cm i.d.×25cm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)和超临界CO2/甲醇(65/35)作为流动相，流速50mL/min，在10MPa和35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份(在8.8分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(210mg)，白色晶体。用丙酮-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(165mg)，无色柱状晶体。MS 533(MH+)。熔点：173-174℃。 
实施例75 
N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
将N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺(420mg)的甲醇(182mL)溶液用制备超临界流体色谱(SFC)拆分，使用CHIRALCEL OJ-H(LA001)(2cm i.d.×25cm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)和超临界CO2/甲醇(65/35)作为 流动相，流速50mL/min，在10MPa和35℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份(在10.4分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(203mg)，白色晶体。用丙酮-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(157mg)，无色柱状晶体。MS 533(MH+)。熔点：173-174℃。 
实施例76 
N-环丙基-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
Figure BPA00001276334001681
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(120mg)、1-羟基苯并***(90mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，而后将环丙胺(50mg)加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌15小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯-己烷洗涤残余的晶体，过滤收集，得到浅黄色晶体。用丙酮-甲醇将晶体重结晶，得到标题化合物(150mg，68％)，无色柱状晶体。MS 501(MH+)。熔点：248-249℃。 
实施例77 
N-乙基-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
Figure BPA00001276334001682
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(120mg)、1-羟基苯并***(90mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌30分钟，而后将乙胺(2M溶液，在四氢呋喃中，0.43mL)加入到混合物中。在室温下将全部溶液搅拌15小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯-己烷洗涤残余的晶体，过滤收集，得到浅黄色晶体。用丙酮-甲醇将晶体重结晶，得到标题化合物(130mg，62％)，无色柱状晶体。MS 489(MH+)。熔点：236-237℃。 
实施例78 
N-(2-甲氧基乙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
Figure BPA00001276334001691
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(190mg)、1-羟基苯并***(130mg)、2-甲氧基乙基胺(100mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌20小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到浅黄色晶体。用丙酮-甲醇将晶体重结晶，得到标题化合物(200mg，59％)，浅黄色柱状晶体。MS 519(MH+)。熔点：175-176℃。 
实施例79 
2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N，N-二甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001701
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(500mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(330mg)、1-羟基苯并***(230mg)、二甲胺(2M溶液，在四氢呋喃中，1.1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到浅黄色晶体。用丙酮-甲醇将晶体重结晶，得到标题化合物(370mg，69％)，浅黄色柱状晶体。MS 489(MH+)。熔点：206-207℃。 
实施例80 
N-[(2S)-2-羟基丙基]-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
Figure BPA00001276334001702
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(190mg)、1-羟基苯并***(130mg)、(2S)-1-氨基丙-2-醇(100mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌40小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯-***洗涤残余物，得到浅黄色晶体。用丙酮-甲醇将晶体重结晶，得到标题化合物(230mg，68％)，无色柱状晶体。MS 519(MH+)。熔点：185-186℃。 
实施例81 
N-[(2R)-2-羟基丙基]-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
Figure BPA00001276334001711
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(190mg)、1-羟基苯并***(130mg)、(2R)-1-氨基丙-2-醇(100mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用乙酸乙酯-***洗涤残余物，得到浅黄色晶体。用丙酮-甲醇将晶体重结晶，得到标题化合物(220mg，65％)无色柱状晶体。MS 519(MH+)。熔点：185-186℃。 
实施例82 
7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-2-{5-[2-(吗啉-4-基)-2-氧代乙基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基}-1H-吲哚 
Figure BPA00001276334001712
将[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(500mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(330mg)、1-羟基苯并***(230mg)、吗啉(190mg)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物在室温下搅拌3天。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)， 过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到浅黄色晶体。用丙酮-己烷将晶体重结晶，而后用丙酮-甲醇重结晶，得到标题化合物(250mg，43％)，无色柱状晶体。MS 531(MH+)。熔点：148-149℃。 
实施例83 
{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001721
将7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-甲酰胺(1.28g)、Lawesson试剂(1.38g)和四氢呋喃(100mL)的混合物在70℃搅拌2小时。真空浓缩混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中，并使溶液通过碱性硅胶短柱(乙酸乙酯)。真空浓缩乙酸乙酯溶液。将残余物、2-丁炔酸乙酯(0.87g)、三丁基膦(0.63g)和四氢呋喃(50mL)的混合物在氩气氛下、在70℃搅拌30分钟，而后真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2至3∶1，体积比)，得到标题化合物(1.26g，74％)，褐色无定形固体。MS 548(MH+)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(3H，d，J＝7.20Hz)，1.25(3H，d，J＝6.44Hz)，2.59-2.73(1H，m)，2.80-2.97(1H，m)，3.24(3H，s)，3.32(3H，s)，3.43-3.68(2H，m)，4.10(2H，q，J＝6.94Hz)，4.19-4.48(3H，m)，4.62-4.78(1H，m)，6.77(1H，d，J＝1.89Hz)，6.85(1H，d，J＝1.89Hz)，7.02(1H，d，J＝1.51Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.90，2.84Hz)，8.00(1H，d，J＝8.71Hz)，8.53(1H，d，J＝2.65Hz)，11.71(1H，s)。 
实施例84 
2-{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙醇 
在0℃，向{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(660mg)、四氢呋喃(30mL)和甲醇(5mL)的混合物中加入硼氢化锂(130mg)。在室温下将全部溶液搅拌5小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1至1∶0，体积比)，得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(380mg，62％)，浅黄色柱状晶体。MS 506(MH+)。熔点：138-139℃。 
实施例85 
{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸 
Figure BPA00001276334001732
将{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(580mg)、四氢呋喃(3mL)、乙醇(3mL)和1M氢氧化钠水溶液(3mL)的混合物在室温下搅拌4小时。将水和1M盐酸(3mL)加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(510mg，93％)，褐色无定形固体。MS 520(MH+)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，d，J＝6.44Hz)，2.53-2.88(2H，m)，3.24(3H，s)，3.30(3H，s)，3.45-3.68(2H，m)，4.17-4.50(3H，m)，4.62-4.78(1H，m)，6.77(1H，d，J＝1.89Hz)，6.85(1H，d，J＝2.27Hz)，7.02(1H，d，J＝1.89Hz)，7.47(1H，dd，J＝8.71，2.65Hz)，8.00(1H，d，J＝8.71Hz)，8.53(1H，d，J＝2.65Hz)，11.72(1H，d，J＝1.51Hz)，12.42(1H，brs)。 
实施例86 
2-{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酰胺 
Figure BPA00001276334001741
将{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸(250mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(140mg)、1-羟基苯并***(100mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌30分钟。向混合物中加入氢氧化铵水溶液(25％，1mL)。在室温下将全部溶液搅拌15小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(150mg，60％)，浅黄色柱状晶体。MS 519(MH+)。熔点：131-132℃。 
实施例87 
2-{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001742
将{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸(250mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(140mg)、1-羟基苯并***(100mg)、盐酸甲胺(100mg)、三乙胺(120mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物在室温下搅拌15小时。将水加入到混合物中，并用乙酸乙酯萃取生成物。将有机层依次用饱和碳酸 氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至95∶5，体积比)，得到浅黄色晶体。用乙酸乙酯-己烷将晶体重结晶，得到标题化合物(160mg，62％)，浅黄色柱状晶体。MS 533(MH+)。熔点：107-109℃。 
实施例88 
2-[5-(二甲氧基甲基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基]-7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚 
Figure BPA00001276334001751
向冰冷却和搅拌的三苯基氧膦(0.43g)的乙腈(8mL)溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.13mL)，并在4℃搅拌混合物30分钟，而后加入N-[2-(苄基硫基)-3，3-二甲氧基丙基]-7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(0.25g)和茴香硫醚(0.093mL)的乙腈(5mL)溶液。在4℃搅拌30分钟之后，将反应混合物在乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。过滤除去得到的沉淀，用乙酸乙酯-己烷洗涤。浓缩合并的滤液和洗液，用碱性硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝25∶75至35∶65，体积比)，而后用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝25∶75至80∶20)，得到无色油状物，将其用***-己烷结晶，得到标题化合物(21mg，10％)，无色晶体。MS 535(MH+)。熔点：109-112℃。 
实施例89 
{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001752
在室温下，在氩气氛中，向6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(0.58g)、2-丁炔酸乙酯(0.31mL)、四氢呋喃(10mL)和甲苯(15mL)的搅拌溶液中加入三丁基膦(0.40mL)。在40℃搅拌3小时之后，浓缩反应混合物，得到浅棕色油状物，将其用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝35∶65至100∶0，体积比)，得到标题化合物(525mg，72％)，浅黄色油状物。MS 552(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.72(2H，d，J＝7.2Hz)，3.20(3H，s)，3.59(3H，s)，3.76-3.82(2H，m)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.24-4.48(5H，m)，6.83(1H，d，J＝2.1Hz)，7.17(1H，d，J＝6.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.99(1H，d，J＝8.7Hz)，8.45(1H，d，J＝2.7Hz)，10.69(1H，brs)。 
实施例90 
2-{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙醇 
Figure BPA00001276334001761
向冰冷却和搅拌的{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(200mg)的四氢呋喃(8mL)-甲醇(6mL)溶液中加入硼氢化锂(40mg)，并在室温下搅拌混合物2.5小时，而后加入硼氢化锂(40mg)。在室温下搅拌混合物2小时之后，进一步向其中加入硼氢化锂(40mg)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝60∶40至100∶0，体积比)，得到无色晶体，将其用四氢呋喃-乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(76mg，41％)，无色晶体。MS 510(MH+)。熔点：160-161℃。 
实施例91 
{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸 
向{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(0.30g)、四氢呋喃(12mL)和甲醇(12mL)的混合物中加入氢氧化钾(85％，0.18g)水溶液(10mL)。在室温下搅拌混合物15小时，而后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(267mg，94％)，浅黄色晶体。MS 524(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ2.80(2H，d，J＝6.9Hz)，3.21(3H，s)，3.57(3H，s)，3.78-3.84(2H，m)，4.30-4.50(5H，m)，6.85(1H，d，J＝1.8Hz)，7.17(1H，d，J＝6.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，8.00(1H，d，J＝8.7Hz)，8.46(1H，d，J＝2.7Hz)，10.77(1H，brs)。 
实施例92 
2-{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}-N-甲基乙酰胺 
向冰冷却和搅拌的盐酸甲胺(35mg)和三乙胺(0.072mL)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)混合物中加入{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸(135mg)、1-羟基苯并***(70mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(100mg)。在4℃至室温搅拌15小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到无色晶体，将其用四氢呋喃-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(109mg，79％)，无色晶体。MS 537(MH+)。熔点：151-152℃。 
实施例93 
2-{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酰胺 
Figure BPA00001276334001781
向冰冷却和搅拌的{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基}乙酸(135mg)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物中加入1-羟基苯并***(70mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(100mg)。在4℃至室温搅拌15小时之后，将反应混合物在冰浴上冷却，并向其中加入10％氨水溶液(1.0mL)。在室温下搅拌混合物5小时，并在乙酸乙酯和水之间分配。用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色晶体，将其用四氢呋喃-乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(84mg)，浅黄色晶体。MS 523(MH+)。熔点：143-144℃。 
实施例94 
[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001782
在室温下，在氩气氛中，向7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(0.41g)、2-丁炔酸乙酯(0.25mL)、四氢呋喃(10mL)和甲苯(15mL)的搅拌溶液中加入三丁基膦(0.31mL)。在40℃搅拌3小时之后，浓缩反应混合物，得到浅棕色油状物，将其用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝30∶70至50∶50，体积比)，得到标题化合物(350mg，66％)，浅黄色油状物。MS 504(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.47(3H，t，J＝7.2Hz)， 2.70-2.80(2H，m)，3.20(3H，s)，4.08-4.48(7H，m)，6.42(1H，d，J＝1.8Hz)，6.84(1H，d，J＝2.1Hz)，6.93(1H，d，J＝1.8Hz)，7.32(1H，dd，J＝2.7，8.7Hz)，7.98(1H，d，J＝8.7Hz)，8.44(1H，d，J＝2.7Hz)，9.36(1H，brs)。 
实施例95 
2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙醇 
Figure BPA00001276334001791
向冰冷却和搅拌的[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(110mg)的四氢呋喃(8mL)-甲醇(2mL)溶液中加入硼氢化锂(25mg)，并在室温下搅拌混合物4小时，而后加入硼氢化锂(25mg)。在室温下搅拌3小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷＝50∶50至100∶0，体积比)，得到无色油状物，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(54mg，54％)，无色晶体。MS 462(MH+)。熔点：147-148℃。 
实施例96 
[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸 
Figure BPA00001276334001792
向[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(0.22g)、四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合物中加入氢氧化钾(85％，0.10g)水溶液(5mL)。在室温下搅拌混合物15小时，而后在乙酸乙酯和柠檬酸水溶液之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色无定形固体，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(186mg，90％)，浅黄色晶体。MS 476(MH+)。熔点：208-210℃。 
实施例97 
2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001801
向冰冷却和搅拌的盐酸甲胺(26mg)和三乙胺(0.053mL)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(90mg)、1-羟基苯并***(52mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(73mg)。在4℃至室温搅拌15小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色无定形固体，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(91mg，99％)，浅黄色晶体。MS 489(MH+)。熔点：233-235℃。 
实施例98 
2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001802
将2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺(360mg)在甲醇-乙腈(500∶500，360mL)溶液用制备超临界流体色谱(SFC)拆分，使用CHIRALPAK AS-H(2cm i.d.×25cm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)和超临界CO2/甲醇/乙腈(70/15/15)作为流动相，流速50mL/min，在10MPa和30℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份(在7.4分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(155mg)。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(140mg)，白色晶体。MS501(MH+)。熔点：223-225℃。 
实施例99 
2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001811
将2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺(360mg)在甲醇-乙腈(500∶500，360mL)中的溶液用制备超临界流体色谱(SFC)拆分，使用CHIRALPAK AS-H(2cm i.d.×25cm，Daicel Chemical Industries，Ltd.)和超临界CO2/甲醇/乙腈(70/15/15)作为流动相，流速50mL/min，在10MPa和30℃条件下进行。收集含有单一对映体的馏份(在9.0分钟的保留时间洗脱出来)，浓缩，得到标题化合物(150mg)。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(137mg)，白色晶体。MS 501(MH+)。熔点：225-226℃。 
实施例100 
2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺 
向冰冷却和搅拌的[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酸(95mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入1-羟基苯并***铵盐(61mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(77mg)。在4℃至室温搅拌15小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色无定形固体，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(84mg)，无色晶体。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(71mg，76％)，无色晶体。MS 475(MH+)。熔点：195-196℃。 
实施例101 
(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯 
Figure BPA00001276334001821
在室温下，在氩气氛中，向7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-硫代甲酰胺(0.69g)、2-丁炔酸乙酯(0.43mL)、四氢呋喃(15mL)和甲苯(25mL)的搅拌溶液中加入三丁基膦(0.54mL)。在40℃搅拌混合物4小时之后，向其中加入2-丁炔酸乙酯(0.22mL)和三丁基膦(0.27mL)。在40℃搅拌2小时之后，浓缩反应混合物，得到浅棕色油状物，将其用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷＝30∶70至75∶25，体积比)，得到标题化合物(684mg，72％)，浅黄色油。MS 489(MH+)。 
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.74-2.84(2H，m)，3.04(3H，s)，3.91(3H，s)，4.18(2H，q，J＝7.2Hz)，4.24-4.46(3H，m)，6.45(1H，d，J＝2.1Hz)，6.83(1H，d，J＝2.1Hz)，6.93(1H，d，J＝2.1Hz)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.84(2H，d，J＝9.0Hz)，9.27(1H，brs)。 
实施例102 
(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸 
Figure BPA00001276334001822
向(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(0.42g)、四氢呋喃(8mL)和甲醇(8mL)的混合物中加入氢氧化钾(85％，0.25g)水溶液(5mL)。在室温下搅拌混合物15小时，浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色无定形固体，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(340mg，86％)，浅黄色晶体。MS 461(MH+)。熔点：144-145℃。 
实施例103 
2-(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)-N-甲基乙酰胺 
Figure BPA00001276334001831
向冰冷却和搅拌的盐酸甲胺(48mg)和三乙胺(0.10mL)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物中加入(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸(0.16g)、1-羟基苯并***(94mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(134mg)。在4℃至室温搅拌7小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物，将其用硅胶色谱纯化(乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0至90∶10，体积比)，得到无色油状物。用乙酸乙酯-己烷将油状物结晶，得到标题化合物(144mg，88％)，无色针状晶体。MS 474(MH+)。熔点：125-126℃。 
实施例104 
2-(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺 
Figure BPA00001276334001832
向冰冷却和搅拌的(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲磺酰基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4，5-二氢-1，3-噻唑-5-基)乙酸(80mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混合物中加入1-羟基苯并***铵盐(53mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(67mg)。在4℃至室温搅拌15小时之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。依次用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到浅黄色油状物，将其用乙酸乙酯-己烷结晶，得到标题化合物(72mg，91％)，无色晶体。MS 460(MH+)。熔点：169-170℃。 
参考例1A：葡糖激酶(GK)表达载体的构建 
质粒DNA如下制备，该质粒DNA用于以大肠杆菌表达蛋白 
(GST-hLGK1)，该蛋白是在人肝脏GK的氨基末端添加有GST(谷胱甘肽S-转移酶)： 
首先，使用人肝脏cDNA(Marathon Ready cDNA，Clontech Laboratories，Inc.)作为模板和两种合成的DNA 
(5′-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3′(SEQ ID NO：1)和 
5′-GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3′(SEQ ID NO：2))，进行PCR，并使用TOPO TA Cloning试剂盒(Invitrogen Corporation)，将获得的DNA片段封闭。使用获得的质粒DNA作为模板和合成的DNA 
(5′-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3′(SEQ ID NO：3))(在紧邻起始密码子前添加有BamHI位点)和合成的DNA 
(5′-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3′(SEQ ID NO：4))(在紧邻终止密码子后添加有EcoRI位点)，进行PCR。将获得的DNA片段亚克隆到用BamHI和EcoRI裂解了的pGEX6P-2(Amersham Biosciences K.K.)上，得到表达人肝脏GK的质粒(pGEX6P-2/hLGK1)。 
参考例2A：GST-hLGK1的表达和纯化 
将用pGEX6P-2/hLGK1(在参考例1A中获得)转化了的BL21菌株(Stratagene)在200ml依氏烧瓶(含有50ml LB介质，其中LB介质中含有100μg/ml氨苄西林)中，在摇动下，在37℃培养14小时。将培养液(25ml)用225ml含有100μg/ml氨苄西林的LB介质稀释，并在1L依氏烧瓶中、在摇动下、在37℃进一步培养1小时。培养之后，将依氏烧瓶在冰上冷却，加入125μL的100mM异丙基-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(IPTG)(最终浓度50μM)，并在17℃培养20小时。将培养液离心，并将获得的菌体用超声波进行破裂。使用谷胱甘肽琼脂糖4B(Amersham Biosciences K.K.)，从上清液中纯化出目标蛋白(GST-hLGK1)。 
实验实施例1：GK活化值的测定 
在50mmol/L HEPES(pH7.4)、200mmol/L KCl、5mmol/L MgCl2、2mmol/L DTT、50μmol/L 2′-(或-3′)-O-(N-甲基氨茴酰)腺苷5′-三磷酸 (Mant-ATP)(Jena Bioscience GmbH))、5mmol/L D-葡萄糖、含有受试化合物的5％DMSO和6μg/mL GST-hLGK1(在参考例2A中获得)(总体积50μL)中进行GK酶反应。反应在384孔黑色平皿(Nalge Nunc International K.K.)中进行。在反应之前，在37℃将酶和实验化合物培养10分钟，然后加入25mM D-葡萄糖溶液(10μL)，以便开始反应。 
在37℃培养60分钟之后，通过加入25μL猝灭溶液(含有200mM HEPES(pH7.4)，20mM MgCl2，200mM EDTA，0.03％ Triton-X 100，0.3％Coating 3试剂(Caliper Life Sciences，Inc.))来猝灭反应。 
利用微片型毛细管电泳仪器250HTS(Caliper Life Sciences，Inc.)，从反应之后的每个孔中分离Mant-ATP(底物，2′-(或-3′)-O-(N-甲基氨茴酰)腺苷5′-三磷酸)和Mant-ADP(反应得到的产物)。用底物峰高和反应所得到产物峰高(利用荧光检测(激发波长355nm，测定波长460nm)获得)的比例，计算反应速率[(反应所得到产物峰高)/(反应所得到产物峰高+底物峰高)×100(％)]，并且用作GK活性的指标。 
作为对照组，用与上面相同的方式计算反应速率(没有受试化合物)。 
用加入各个浓度受试化合物的孔的反应速率(受试化合物加入组)除以对照组的反应速率，将获得的百分比作为GK活性值。将位于受试化合物加入组的最大活性值和对照组活性值之间的中点处的受试化合物浓度，计作EC50值。结果示于表1中。 
表1 
Figure BPA00001276334001851
Figure BPA00001276334001861
从表1可了解，本发明的化合物具有优越的葡糖激酶活化作用。 
制剂实施例1(胶囊剂的制备) 
1)实施例1的化合物：                 30mg 
2)细碎的粉末纤维素：                10mg 
3)乳糖：                            19mg 
4)硬脂酸镁：                        1mg 
合计：                              60mg 
将1)、2)、3)和4)混合，并填充到胶囊中。 
制剂实施例2(片剂的制备) 
1)实施例1的化合物：                 30g 
2)乳糖：                            50g 
3)玉米淀粉：                        15g 
4)羧甲纤维素钙：                    44g 
5)硬脂酸镁：                        1g 
1000片：合计                        140g 
将1)、2)和3)的总量和4)的30g与水一起搅拌，真空干燥，筛分。将筛分的粉末与14g 4)和1g 5)混合，并用压片机冲压混合物。用这种方法，获得每片含有30mg实施例1化合物的1000个片剂。 
工业实用性 
本发明的化合物具有优越的葡糖激酶活化作用，并且用作药物，例如预防或治疗糖尿病、肥胖症等的药物，等。 
本申请基于在日本提交的专利申请102691/2008，其内容在此引入作为参考。 
Figure IPA00001276333600011

Claims (8)

1.2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺或其盐。
2.N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺或其盐。
3.2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-1，3-噻唑-5-基]-N-甲基乙酰胺或其盐。
4.N-[2-羟基丙基]-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲磺酰基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氢-1，3-噻唑-5-基]乙酰胺或其盐。
5.包含权利要求1-4中任一项的化合物或其盐的葡糖激酶活化剂。
6.包含权利要求1-4中任一项的化合物或其盐的药物。
7.权利要求6的药物，其是预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物。
8.权利要求1-4中任一项的化合物或其盐在制备用于预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物中的用途。
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