CN102056919A - 取代的磺酰胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及取代的磺酰胺衍生物，涉及用于制备它们的方法、涉及含有所述化合物的药物，和涉及取代的磺酰胺衍生物用于制备药物的用途。
Description
技术领域
本发明涉及取代的磺酰胺衍生物，其制备方法，含有这些化合物的药物和取代的磺酰胺衍生物用于制备药物的用途。
背景技术
与缓激肽2受体(B2R)的组成型表达相反，缓激肽1受体(B1R)在大多数组织中不表达或仅微弱表达。然而，B1R的表达在各种细胞中是可以被诱导的。例如，在炎症反应过程中，在神经细胞，以及各种周围细胞，诸如成纤维细胞、内皮细胞、粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞中发生快速和显著的B1R诱导。在炎症反应过程中，因此在涉及的细胞中发生从B2R向B1R优势(dominance)的转换。细胞因子类白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNFα)在这种B1R向上调节中占有相当大的程度(Passos等，J.Immunol.2004，172，1839-1847)。在用特异性配体激活后，B1R表达细胞然后自身能够分泌促炎症细胞因子诸如IL-6和IL-8(Hayashi等，Eur.Respir.J.2000，16，452-458)。这导致进一步的炎症细胞例如嗜中性粒细胞向内迁移(Pesquero等，PNAS 2000，97，8140-8145)。缓激肽B1R***通过这些机制可以促进疾病的慢性化(chronification)。这得到了大量动物研究的证实(综述于Leeb-Lundberg等，Pharmacol.Rev.2005，57，27-77和Pesquero等，Biol.Chem.2006，387，119-126)。在人类中，也发现了增强的B1R表达，例如在炎性肠道疾病患者的受累组织中的肠细胞和巨噬细胞中(Stadnicki等，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.2005，289，G361-366)或在多发性硬化患者的T淋巴细胞中(Prat等，Neur-ology.1999；53，2087-2092)，或者在金黄色葡萄球菌感染过程中发现了缓激肽B2R-B1R***的激活(Bengtson等，Blood 2006，108，2055-2063)。金黄色葡萄球菌感染是导致诸如从皮肤痈疽到脓毒性休克的综合征的原因。
基于所述的病理生理学关系，B1R拮抗剂在急性以及特别是慢性炎性疾病中的应用中具有巨大的治疗潜力。这些包括呼吸道疾病(支气管哮喘、***反应、COPD/慢性阻塞性肺病、囊性纤维化等)、炎性肠道疾病(溃疡性结肠炎、CD/克罗恩氏病等)、神经学疾病(多发性硬化、神经变性等)、皮肤炎症(特应性皮炎、银屑病、细菌感染等)和粘膜炎症(贝切特氏病、***、***炎等)、风湿性疾病(类风湿性关节炎、骨关节炎等)、脓毒性休克和再灌注综合征(在心肌梗塞、中风后)。
此外，缓激肽(受体)***还参与血管生成的调节(可能作为癌症和眼睛黄斑变性中的血管生成抑制剂)，B1R敲除小鼠可以免于特别的高脂肪饮食诱导的肥胖(Pesquero等，Biol.Chem.2006，387，119-126)。B1R拮抗剂因此还适用于治疗肥胖。
B1R拮抗剂特别适用于治疗疼痛，尤其是炎性疼痛和神经性疼痛(Calixto等，Br.J.Pharmacol.2004，1-16)，并且这里特别适用于糖尿病性神经病变(Gabra等，Biol.Chem.2006，387，127-143)。它们还适用于治疗偏头痛。
然而在研发B1R调节剂中，存在下列问题，即人类和大鼠B1R受体差别如此巨大，以致于许多对人类受体是良好的B1R调节剂的化合物对大鼠受体仅有弱的亲和力或没有亲和力。这使得对动物的药理学研究相当困难，因为许多研究通常是在大鼠上进行的。然而，如果对大鼠受体没有活性，就不会在大鼠上研究作用和副作用。这已经导致了生产用于动物药理学研究的具有人类B1受体的转基因动物(Hess等，Biol.Chem.2006；387(2)：195-201)。然而，使用转基因动物比使用未改性的动物更昂贵。尽管如此，由于在研发药物中，对大鼠的精确长期毒性研究属于标准研究，但这在对受体没有活性的情况中是不合适的，对于研发这类化合物缺乏检查安全性的重要的确定的仪器。因此需要新的B1R调节剂，该B1R调节剂与大鼠受体和人类受体结合并且提供特别的优势。
发明内容
因此，本发明的目的是提供新的化合物，其特别适合作为药物，优选在用于治疗至少部分是由B1R受体介导的障碍或疾病的药物中的药理学活性化合物。
该目的通过根据本发明的取代的磺酰胺衍生物来实现。
本发明提供了通式I的取代的磺酰胺衍生物
其中
m表示0、1或2；
n表示1或2；
o表示0、1或2；
p表示0、1或2；
q表示0、1、2或3；
r表示0、1或2，条件是q+r不大于3；
v表示0或1；
w表示0或1；
条件是，如果v表示0，则w表示0；
An-表示卤化物阴离子；
Q表示单键、-O-或-CH2-；
R1表示芳基或杂芳基或者表示通过C1-3-亚烷基键合的芳基或杂芳基；
R2和R3如(i)或(ii)所述定义：
(i)R2表示H、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、二环8-至12-元碳环基(carbocyclyl)、芳基或杂芳基；或者表示通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合的C3-8-环烷基、二环8-至12-元碳环基、CH(芳基)2、芳基或杂芳基；
R3表示H、C1-6-烷基、芳基或杂芳基；或者表示通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合的芳基或杂芳基；
或者
(ii)R2和R3与连接它们的-N-(CH-)-基团一起形成杂环，其可以与芳基或杂芳基稠合，
其中所述杂环是饱和的或至少单不饱和的，但不是芳香性的，为4-、5-、6-或7-元，除了R2基团键合的N杂原子外，可以含有至少一个另外的选自N、NR7、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子或杂原子基团；
其中基团R7表示H、C1-6-烷基、-C(＝O)-R8、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基或通过C1-3-亚烷基键合的C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，和R8表示C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基或通过C1-3-亚烷基键合的C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，
R4表示芳基、杂芳基或通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基；
R5和R6互相独立地表示H、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或通过C1-3-亚烷基键合的C3-8-环烷基，其中R5和R6不同时表示H；或者R5和R6一起表示取代或未取代的5-或6-元杂芳基，除了R5和R6键合的N原子外，其还可以含有至少一种另外的选自N、O或S的杂原子；或者R5和R6一起表示选自-(CH2)d-或-(CH2)e-X-(CH2)f-的基团，其中d表示2、3、4、5或6，和e和f互相独立地表示1、2或3，条件是e+f不大于5；X表示NR12、CF2、O、S、S＝O或S(＝O)2，其中R12表示H、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基或通过C1-3-亚烷基键合的C3-8-环烷基、芳基或杂芳基；
R20表示通过C1-3-亚烷基键合的C1-6-烷基、环丙基、C3-8-环烷基、芳基或杂芳基或者＝O；条件是如果R20表示＝O，则w表示0；以及
其中上述基团C1-6-烷基、C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基、二环8-至12-元碳环基、芳基和杂芳基在每种情况下可以是未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次，并且上述基团C1-6-烷基、C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基和C2-6-亚炔基在每种情况下可以是支链或非支链的；
所述磺酰胺衍生物为单独对映体或单独非对映体形式、外消旋体形式、对映体形式、非对映体形式、对映体和/或非对映体的混合物形式，以及在每种情况下它们的碱和/或生理学可接受的盐的形式。
在本发明的上下文中，术语“卤素”优选表示基团F、Cl、Br和I，特别优选基团F、Cl和Br。术语“卤化物阴离子”相应地表示氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。
在本发明的上下文中，表达“C1-6-烷基”包括具有1、2、3、4、5或6个C原子的非环状饱和的烃基，其可以是支链或直链(非支链)的以及未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，例如2、3、4或5次。烷基可以优选选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。特别优选的烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。
在本发明的上下文中，表达“C2-6-烯基”包括具有2、3、4、5或6个C原子的非环状不饱和的烃基，其可以是支链或直链(非支链)以及未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，例如2、3、4或5次。在上下文中，烯基(alkenyl)含有至少一个C＝C双键。烯基可以优选选自乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-2-基、戊烯基和己烯基。特别优选的烯基可以选自乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1，3-二烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-2-烯-2-基和丁-1-烯-2-基。
在本发明的上下文中，表达“C3-8-环烷基”表示具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环状饱和的烃，其可以是未取代或在一个或多个环成员上被相同或不同的基团取代一次或数次的，例如2、3、4或5次。C3-8-环烷基可以优选选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本发明的上下文中，表达“芳基”表示芳香烃，特别是诸苯基和诸萘基。芳基也可以与另外的饱和、(部分)不饱和的或芳香的环***缩合。每个芳基可以是未取代或被取代一次或数次的，例如2、3、4或5次，其中芳基上的取代基可以相同或不同，并且可以位于芳基的任何需要和可能的位置。芳基可以有利地选自苯基、1-萘基和2-萘基，其在每种情况下可以是未取代或被取代一次或数次的，例如被2、3、4或5个基团取代。
在本发明的上下文中，表达“杂芳基”表示5-、6-或7-元环状芳香的基团，其含有至少1个，如果适合也是2、3、4或5个杂原子，其中所述杂原子可以相同或不同，所述杂芳基可以是未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，例如2、3、4或5次。取代基可以键合于杂芳基任何需要和可能的位置。杂环也可以是二环或多环，特别是单、二或三环***的一部分，然后其总数可以超过7-元，优选最高达14-元。优选的杂原子选自N、O和S。杂芳基可以优选选自吡咯基、吲哚基、呋喃基(呋喃基)、苯并呋喃基、噻吩基(thienyl)(噻吩基(thiophenyl))、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并二氧戊环基、苯并二
烷基、苯并
唑基、苯并二唑基、咪唑并噻唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基(dibenzothienyl)、酞嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
二唑基、异
唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基和
二唑基，其中与通式结构I的键合可以通过杂芳基任何需要和可能的环成员。杂芳基可以特别地优选选自呋喃基、噻吩基和吡啶基。
在本发明的上下文中，表达“二环8-至12-元碳环基”表示环状烃化合物，其包含两个稠合的(condensed)的环***，其中所述两个环***一共含有8-12个环成员并且不含有杂原子。在上下文中，两个环***可以具有不同的环大小和不同的饱和度，即两个环本身可以各自是芳香性的、饱和的或部分不饱和的。特别地，二环8-至12-元碳环基可以理解为表示包含具有稠合的饱和环***的芳香环***的化合物。在上下文中，与通式结构I的键合可以通过碳环基的任何需要和可能的环成员，但优选通过不饱和环的环成员。二环8-至12-元碳环基可以特别地优选选自2，3-二氢-1H-茚基或1，2，3，4-四氢萘基。
在本发明的上下文中，表达“C1-6-亚烷基”包括具有1、2、3、4、5或6个C原子的非环状饱和的烃基，其可以是支链或直链(非支链)以及未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，例如2、3、4或5次，并且其将相应的基团与主要通式结构连接。亚烷基可以优选选自-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH2CH3)-、-CH2-(CH2)2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-、-CH2-(CH2)3-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-CH(CH2CH3)-CH2-CH2-、-CH2-CH(CH2CH3)-CH2-、-C(CH3)2-CH(CH3)-、-CH(CH2CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)(CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH3)-CH2-、-C(CH2CH2CH3)-CH2-、-CH(CH2CH2CH2CH3)-、-C(CH3)(CH2CH2CH3)-、-C(CH2CH3)2-和-CH2-(CH2)4-CH2-。亚烷基可以特别地优选选自-CH2-、-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-。
在本发明的上下文中，表达“C2-6-亚烯基”(alkenylene)包括具有2、3、4、5或6个C原子的非环状烃基，其不饱和一次或数次，例如2、3或4次，并且可以是支链或直链(非支链)以及未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，例如2、3、4或5次，并且其将相应的基团与主要通式结构连接。在上下文中，亚烯基含有至少一个C＝C双键。亚烯基可以优选选自-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-C(CH3)＝C(CH3)-、-C(CH2CH3)＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH＝CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH＝CH-CH2-CH2-和-CH＝CH2-CH-CH＝CH2-。
在本发明的上下文中，表达“C2-6-亚炔基”包括具有2、3、4、5或6个C原子的非环状烃基，其不饱和一次或数次，例如2、3或4次，并且可以是支链或直链(非支链)以及未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，例如2、3、4或5次，并且其将相应的基团与主要通式结构连接。在上下文中，亚炔基含有至少一个C≡C叁键。亚炔基可以优选选自-C≡C-、-C≡C-CH2-、-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-CH(CH3)-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡C-C≡C-、-C≡C-C(CH3)2-、-C≡C-CH2-CH2-CH2-、-CH2-C≡C-CH2-CH2-、-C≡C-C≡C-CH2-和-C≡C-CH2-C≡C-。
在本发明的上下文中，表达“通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基(alkynylene)键合的芳基或杂芳基”是指C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基和芳基或杂芳基具有上文定义的含义，并且芳基或杂芳基通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合于主要通式结构。可以提及的实例为苄基、苯乙基和苯基丙基。
在本发明的上下文中，表达“通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合的C3-8-环烷基和杂环基”是指C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、C3-8-环烷基和杂环基具有上文定义的含义，并且C3-8-环烷基和杂环基通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合于主要通式结构。
与“烷基”、“烯基”、“亚烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”和“环烷基”相关时，在本发明的上下文中术语“取代的”被理解为表示氢基团被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-亚烷基-OH、C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-亚烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、S-苄基、O-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-亚烷基-OH、＝O、O-苄基、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基或苄基置换，其中被取代数次的基团被理解为表示那些在不同或相同的原子上被取代数次的基团，例如两次或三次取代，例如在相同的C原子上三次取代，如在CF3或-CH2CF3的情形中，或者在不同的位置上三次取代，如在CH(Cl)-CH＝CH-CHCl2的情形中。取代数次可以通过相同或不同的取代基，诸如，例如，在CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情形中。
就“芳基”和“杂芳基”而言，在本发明的上下文中“取代的”被理解为表示相应环***的一个或多个氢原子被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-亚烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-亚烷基-OH)2、NH-芳基1、N(芳基1)2、N(C1-6-烷基)芳基1、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、NHSO2C1-6-烷基、NHCOC1-6-烷基、CO2H、CH2SO2-苯基、CO2-C1-6-烷基、OCF3、CF3、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-、未取代的C1-6-烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、苄氧基、苯氧基、苯基、萘基、吡啶基、-C1-3-亚烷基-芳基1、苄基、噻吩基、呋喃基在一个或不同原子上置换一次或数次，例如2、3、4或5次，其中芳基1表示苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，其中上述取代基自身-除非另外指明-可以任选被所述取代基取代。芳基和杂芳基被取代数次可以通过相同或不同的取代基。对于芳基和杂芳基，优选的取代基可以选自-O-C1-3-烷基、未取代的C1-6-烷基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、SH、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基，特别地选自F、Cl、Br、CF3、CH3和OCH3。
就“二环8-至12-元碳环基”而言，在本发明的上下文中“取代的”被理解为表示二环碳环基的相应环***的氢原子被置换一次或数次。在上下文中，键合于碳环基的饱和或部分不饱和的环***的取代基互相独立地选自用于上文定义的环烷基的取代基，也就是说选自F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-亚烷基-OH、C1-6-烷基、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-亚烷基-OH)2、NO2、SH、S-C1-6-烷基、S-苄基、O-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-亚烷基-OH、＝O、O-苄基、C(＝O)C1-6-烷基、CO2H、CO2-C1-6-烷基或者苄基，其中在置换数次的情形中，一个环成员的数个氢原子和/或数个环成员的一个氢原子被代替。键合于碳环基的芳香环***的取代基互相独立地选自用于上文定义的芳基或杂芳基的取代基，也就是说选自F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-亚烷基-OH、N(C1-6-烷基)2、N(C1-6-亚烷基-OH)2、NH-芳基1、N(芳基1)2、N(C1-6-烷基)芳基1、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、NO2、SH、S-C1-6-烷基、OH、O-C1-6-烷基、O-C1-6-烷基-OH、C(＝O)C1-6-烷基、NHSO2C1-6-烷基、NHCOC1-6-烷基、CO2H、CH2SO2-苯基、CO2-C1-6-烷基、OCF3、CF3、-O-CH2-O-、-O-CH2-CH2-O-、-O-C(CH3)2-CH2-、未取代的C1-6-烷基、吡咯烷基、咪唑基、哌啶基、苄氧基、苯氧基、苯基、萘基、吡啶基、-C1-3-亚烷基-芳基1、苄基、噻吩基、呋喃基，其中芳基1表示苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基。对于二环8-至12-元碳环基的芳香环成员，优选的取代基可以选自-O-C1-3-烷基、未取代的C1-6-烷基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、SH、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基，特别地选自F、Cl、Br、CF3、CH3和OCH3。
在本说明书的上下文中，用于诸式中的符号
表示相应的基团连接到特定的主要通式结构。
在本发明的上下文中，术语“生理学可接受的盐”被理解为优选表示根据本发明的化合物与无机或有机酸的盐，其为生理学可接受的-特别是当用于人和/或哺乳动物时。合适的酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、马来酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、1，1-二氧代-1，2-二氢1λ6-苯并[d]异噻唑-3-酮(葡糖二酸)，单甲基癸二酸、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、烟酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基苯甲酸、α-脂酮酸、乙酰基甘氨酸、马尿酸、磷酸和/或门冬氨酸。盐酸(盐酸盐)和柠檬酸(柠檬酸盐)的盐是特别优选的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，在通式I中v和w和r表示0；即这些化合物由下式I1表示：
在本发明类似的优选实施方案中，在根据本发明的取代的磺酰胺衍生物中，基团R1表示苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)(苯并噻吩基(benzothienyl))；苯并
唑基、苯并
二唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并噻唑基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并噻吩基(dibenzothiophenyl)(二苯并噻吩基(dibenzothienyl))、苄基或苯乙基，优选苯基、萘基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并
二唑基、噻吩基、吡啶基、咪唑并噻唑基或二苯并呋喃基，特别优选苯基或萘基，在每种情况下未取代或被相同或不同取代基取代一次或数次的，所述取代基优选选自-O-C1-3-烷基、C1-6-烷基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH、SH、苯基、萘基、呋喃基、噻吩基和吡啶基。
在本发明另外优选的实施方案中，在根据本发明的取代的磺酰胺衍生物中，基团R1表示苯基或萘基，其中苯基或萘基是未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，例如2、3、4或5次，所述基团选自甲基、甲氧基、CF3、OCF3、F、Cl和Br。
在另外优选的实施方案中，在根据本发明的磺酰胺衍生物中基团R1选自4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基、4-甲氧基-2，6-二甲基苯基、4-甲氧基-2，3，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-氯-6-甲基苯基、2，4，6-三氯苯基、2-氯-6-(三氟甲基)苯基、2，6-二氯-4-甲氧基苯基、2-甲基萘基、2-氯萘基、2-氟萘基、2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基、4-氯-2，5-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、4-(三氟甲基)苯基、1-萘基和2-萘基。
在另外优选的实施方案中，在根据本发明的通式I的磺酰胺衍生物中，p和o表示1；
p表示1，o表示0或者p表示2和o表示1。
在另外优选的实施方案中，在根据本发明的通式I的磺酰胺衍生物中，Q表示单键，m表示0或1，n表示1或2；或者Q表示-O-，m表示1或2，n表示1。
在根据本发明的通式I的磺酰胺衍生物另外优选的实施方案中，R4表示苯基、通过C1-3-亚烷基键合的苯基；2-、3-或4-吡啶基或通过C1-3-亚烷基键合的2-、3-或4-吡啶基，其中所述苯基在每种情况下可以是被F、Cl或CF3取代一次或数次的。特别地，苯基可以在3-或4-位被取代一次，特别是被F取代。
在根据本发明的通式I的磺酰胺衍生物另外优选的实施方案中，q表示1或2。
在根据本发明的通式I的磺酰胺衍生物另外优选的实施方案中，R5和R6互相独立地表示C1-6-烷基，其是未取代或被取代一次或数次的；或者R5和R6一起表示选自-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH2-CH2-CH2-；-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NR9-CH2-CH2-的基团，其中R9表示H或C1-6-烷基。特别地，R5和R6，包括它们所键合的N原子，可以表示选自下列的基团
在根据本发明的化合物另外优选的实施方案中，R5和R6与它们所键合的N原子一起形成选自下列的杂芳基：咪唑基，特别是1H-咪唑-1-基、***基，特别是1H-[1，2，4]***-1-基]、四唑基、吡唑基、苯并咪唑基、吡咯基或吲哚基，其中所有这些杂芳基在每种情况下可以是未取代的，或者被相同或不同的基团取代一次或数次的，所述基团特别地可以选自F、Cl、Br、CF3、CH3和OCH3。在本发明的某些实施方案中，由R5和R6形成的杂芳基选自咪唑基，特别是1H-咪唑-1-基和***基，特别是1H-[1，2，4]***-1-基]。
在根据本发明的通式I的磺酰胺衍生物的另外优选的实施方案中，R2表示H、C1-6-烷基、C3-6-环烷基、8-至10-元苯并-稠合的环烷基、CH(苯基)2，芳基或杂芳基；或者R2表示通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合的C3-6-环烷基、CH(苯基)2、芳基或杂芳基，其中基团C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、8-至10-元苯并-稠合的环烷基、芳基和杂芳基在每种情况下可以是未取代或取代的，特别地芳基和杂芳基可以被相同或不同的基团取代一次或数次，所述基团选自C1-6-烷基、C1-6-烷基-O-、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH和SH。
在根据本发明的通式I的磺酰胺衍生物另外优选的实施方案中，R2表示H、取代或未取代的C1-6-烷基、2，3-二氢-1H-茚基或环丙基；或者R2表示CH(苯基)2、苯基、吡啶基或者通过C1-6-亚烷基键合的苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基在每种情况下是未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，其中所述基团选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3和OH。
在根据本发明的通式I的化合物另外的变型中，R3表示H、C1-6-烷基或芳基；或者R3表示通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合的芳基，其中所述基团C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基或芳基在每种情况下可以是未取代或取代的，特别地芳基可以被相同或不同的基团取代一次或数次，所述基团选自C1-6-烷基、C1-6-烷基-O-、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH和SH。特别地，R3可以表示H或苯基，其中所述苯基在每种情况下是未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，其中所述取代基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3和OH。
在根据本发明的通式I的化合物另外优选的实施方案中，基团R2和R3与连接它们的-N-(CH-)-基团一起形成根据通式(II)的杂环：
其中
a、b和c互相独立地各自表示0或1；以及
R9、R10、R11a、R11b和R11c互相独立地各自表示H或者选自R9、R10、R11a、R11b和R11c的两个邻位基团形成5-或6-元稠合的芳基或杂芳基，其可以是未取代的或被相同或不同的基团取代一次或数次的。特别地，杂环(II)可以选自
特别地，基团R9和R10可以一起形成稠合的苯并基团。
本领域技术人员理解，对于指数a、b和c的特定值0和1而言，由杂环(II)表示的通式(I)的部分结构
可以呈现下列形式：
本领域技术人员还理解，如果选自R9、R10、R11a、R11b和R11c的两个邻位(相邻的)基团在与邻位基团连接的一个或两个碳原子上形成(稠合)芳香或不饱和的环，那么这个/这些碳原子不再具有氢基团。
例如，下列形式因此形成根据(II)的杂环，其中指数a、b或c中的一个＝0，其它两个各自＝1，相邻基团R9和R10形成稠合的苯环：
其中R表示选自R11a、R11b和R11c的相应的基团，
下列形式形成根据(II)的杂环，其中指数a、b或c中的一个＝0，其它两个各自＝1，相邻基团R10和R11a或R11b形成稠合的苯环：
其中R表示选自R11b或R11c的相应的基团，
下列形式形成杂环(II)，其中指数a、b或c中的一个＝0，其它两个各自＝1，选自R11a，R11b和/或R11c的两个相邻基团形成稠合的苯环：
如果上述根据(II)的杂环的环大小允许，即对于其中a+b+c＝2或3的化合物，在每种情况下两对相邻基团还可以形成稠合环，例如：
在根据本发明的通式I的化合物另外优选的实施方案中，v和w表示1，R20表示C1-6-烷基。特别地，R20选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在上下文中对于An-其特别优选表示碘化物。
在根据本发明的通式I的化合物另外优选的实施方案中，v表示1，w表示0，R20表示＝O。本领域技术人员理解，在这种情况下具有双键的氧代基团“＝O”的表示仅仅是描述N和O原子之间连接的简单形式，因为他知晓在这里五价N是不可能的。这种表示-本领域技术人员可以看到-因此是书写N-氧化物的替代形式，其通常表示为内
盐基团，如下所示：
在另外优选的实施方案中，根据本发明的取代的磺酰胺衍生物是具有通式Ia的化合物
其中X、Y或Z表示N、C-H；C-F、C-Cl或C-CF3，条件是X、Y或Z中仅有一个始终表示除CH外的基团内容，其中X、Y和Z优选不同时表示C-H，基团An-、Q、R1、R5和R6、R9、R10、R11a、R11b和R20以及变量b、m、n、o、q、r、v和w可以具有上述根据本发明的实施方案中的特定含义。优选地，v、w和r在每种情况下表示0。在另外优选的实施方案，v和w表示0，r表示1。
在另外优选的实施方案中，根据本发明的取代的磺酰胺衍生物是具有通式Ib的化合物
其中X、Y或Z表示N、C-H；C-F、C-Cl或C-CF3，条件是X、Y或Z中仅有一个始终表示除CH外的基团内容，其中X、Y和Z优选不同时表示C-H，基团An-、Q、R1、R5和R6、R9、R10、R11a、R11b和R20以及变量o、q、v和w可以具有上述根据本发明的实施方案中的特定含义。在优选的实施方案中，v、w和r表示0。在另外优选的实施方案，v和w表示0，r表示1。
在另外优选的实施方案中，根据本发明的取代的磺酰胺衍生物是具有通式Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物
其中在根据通式Ic-Ig的化合物中，X、Y和Z互相独立地选自CH、N、C-F、C-Cl和C-CF3，条件是X、Y或Z中仅有一个始终表示除CH外的基团内容，并且X、Y和Z不同时表示C-H；以及
其中基团An-、R1、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R11a和R11b以及变量p、q、r、v和w可以具有上述实施方案中所述的特定含义。在上下文中，在根据通式Ic-Ig的化合物中，p优选表示0或1，特别是1，q优选表示1或2，X和Z优选表示CH，Y表示N或C-F，优选N。此外，在根据通式Ic-Ig的化合物中，v和w在每种情况下表示0；或者v表示1，w表示0，R20表示＝O；或者v和w在每种情况下表示1，An-表示卤化物阴离子，优选碘化物，R20选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。在根据通式Ic-Ig的化合物中，r优选表示0或1。在根据本发明的通式Ic-Ig化合物的特别实施方案中，v表示0，w表示0，r表示1，q表示1。此外，在根据通式Ic-Ig的化合物中，R1优选表示苯基或萘基，其中所述苯基或萘基是未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，例如2、3、4或5次，所述基团选自甲基、甲氧基、CF3、OCF3、F、Cl和Br；特别地，R1表示4-甲氧基-2，6-二甲基苯基、4-氯-2，5-二甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、1-萘基或2-萘基。在根据通式Ic-Ig的化合物中，R2优选选自H、甲基、环丙基、-CH(Ph)2、(吡啶-3-基)甲基和2，3-二氢-1H-茚-1-基；在上下文中，R2中的苯并基团或苯基可以是未取代或取代的，优选被选自甲基、甲氧基、CF3、F、Cl和Br的取代基取代。在根据通式Ic-Ig的化合物中，R3优选选自H或苯基，其中所述苯基可以是未取代或取代的，优选被选自甲基、甲氧基、CF3、F、Cl和Br的取代基取代。在根据通式Ic-Ig的化合物中，R5和R6优选互相独立地表示C1-6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，其是未取代或被取代一次或数次的；或者R5和R6一起形成选自-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH2-CH2-CH2-；-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NR9-CH2-CH2-的基团，其中R9表示H或C1-6-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；或者R5和R6与它们所键合的N原子一起形成5-或6-元杂芳基，所述杂芳基选自咪唑基，特别是1H-咪唑-1-基、***基，特别是1H-[1，2，4]***-1-基]，其中所有这些杂芳基在每种情况下可以是未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次的，所述基团可以特别地选自F、Cl、Br、CF3、CH3和OCH3。
在根据通式Ic-Ig的化合物中，R9、R10、R11a和R11b互相独立地各自表示H或者选自R9、R10、R11a和R11b的两个邻位基团，优选R9和R10形成稠合的苯并基团，其可以是未取代的或被相同或不同的基团取代一次或数次的，优选被互相独立地选自甲基、甲氧基、CF3、F、Cl和Br的基团取代。
在根据本发明的取代的磺酰胺衍生物另外优选的实施方案中，来自通式I的部分结构A*
表示选自下列的基团：
其中o表示0、1或2，p表示0或1，q表示0、1或2，优选1或2，X、Y和Z表示N、C-H；C-F、C-Cl或C-CF3，条件是X、Y或Z中仅有一个始终表示除CH外的基团内容，其中X、Y和Z优选不同时表示C-H。对于Y或Z，特别是Z，特别优选表示N或CF。在优选的实施方案中，Y表示N，X和Z相应地表示CH。此外，在上文所示的式中，R20表示甲基、乙基、正丙基、仲丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，特别是甲基；和An-表示卤化物阴离子，特别是碘化物。
在根据本发明的取代的磺酰胺衍生物另外优选的实施方案中，来自通式I的部分结构S*
选自下列基团：
在上下文中，基团R1、R2和R3可以具有上述根据本发明的实施方案中的特定含义。
在根据本发明的取代的磺酰胺另外优选的实施方案中，上文所示的部分结构S*选自下列：
在上下文中，基团R1可以具有上述根据本发明的实施方案中的特定含义，与术语“芳基”相关时，如上文解释的，稠合的苯并基团可以是未取代或取代的。
在本发明另外优选的实施方案中，根据本发明的磺酰胺衍生物选自下列：
(1)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮；
(2)4-(1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
(3)N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺；
(4)N-二苯甲基-2，4-二氯-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺；
(5)4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺；
(6)N-二苯甲基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺；
(7)2，4-二氯-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺；
(8)1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-4-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁-1-酮；
(9)4-(1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮；
(10)1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮；
(11)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙基)萘-2-磺酰胺；
(12)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
(13)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
(14)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮；
(15)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)-苯磺酰胺；
(16)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮；
(17)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮；
(18)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺；
(19)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮；
(20)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮；
(21)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺；
(22)1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮；
(23)1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮；
(24)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮；
(25)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
(26)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙基)萘-2-磺酰胺；
(27)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙基)萘-2-磺酰胺；
(28)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮；
(29)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)苯磺酰胺；
(30)1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮；
(31)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
(32)N-(3-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)萘-2-磺酰胺；
(33)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮；
(34)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)苯磺酰胺；
(35)1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮；
(36)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
(37)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮；
(38)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮；
(39)N-(3-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)萘-2-磺酰胺；
(40)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)乙酮；
(41)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺；
(42)1-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮；
(43)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮；
(44)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)丙基)萘-2-磺酰胺；
(45)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)乙酮；
(46)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐；
(47)(S)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-((1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酮；
(48)(S)-2-((1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮；
(49)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酮；
(50)2-(((S)-1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(3-(吡啶-3-基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酮；
(51)(S)-1-(4-(3-氟苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酮；
(53)2-氯-N-环丙基-N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-[2-(1-氧桥-吡咯烷-1-
-1-基)-乙氧基]-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸酰胺；
(54)2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基]-乙酮；
(55)2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-氮杂环庚烷-1-基]-乙酮；
(56)1-[4-(3-氯苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮；
(57)2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(58)N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-[2-(1-甲基-吡咯烷-1-
-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺碘化物；
(59)2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-[2-(1H-[1，2，4]***-1-基)-乙氧基]-哌啶-1-基]-乙酮；
(60)1-[4-[2-(1H-咪唑-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮；
(61)1-[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮；
(62)2-氯-N-环丙基-N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸酰胺；
(64)1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮；
(65)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙酮；
(66)N-环丙基-N-[2-[2-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-2，6-二甲基-苯磺酸酰胺；
(67)N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺；
(68)2-[[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(69)2-[[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙酮；
(70)2-氯-N-环丙基-N-[2-[2-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸酰胺；
(71)2-氯-N-环丙基-6-甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基1-苯磺酸酰胺；
(72)1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-乙酮；
(73)1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-乙酮；
(74)3-[1-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
(75)3-[1-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
(76)N-[3-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙基]-萘-2-磺酸酰胺；
(77)N-[3-氧代-1-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-丙基]-萘-2-磺酸酰胺；
(78)1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-丁-1-酮；
(79)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
(80)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺；
(81)N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基-苯磺酸酰胺；
(82)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(83)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮；
(84)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(85)4-[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
(86)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-丁-1-酮；
(87)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
(88)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
(89)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-丁-1-酮；
(90)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
(91)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
(92)4-[1-(萘-1-基磺酰基)-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
(93)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-[1-(萘-1-基磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-1-酮；
(94)4-[1-(萘-1-基磺酰基)-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
(95)4-[1-(萘-2-基磺酰基)-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮；
(96)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-[1-(萘-2-基磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-1-酮；
(98)4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-苯磺酸酰胺；
(99)N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-苯基-苯磺酸酰胺；
(100)4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-苯磺酸酰胺；
(101)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(102)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-乙酮；
(103)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(104)N-二苯甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-甲磺酸酰胺；
(105)N-二苯甲基-N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-甲磺酸酰胺；
(106)2-[[4-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(107)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[4-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮；
(108)2-[[4-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(109)2-[[4-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(110)1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮；
(111)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮；
(112)1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮；
(113)4-甲氧基-N，2，3，6-四甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺；
(114)N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-N，2，3，6-四甲基-苯磺酸酰胺；
(115)4-甲氧基-N，2，3，6-四甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺；
(116)1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮；
(117)1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮；
(118)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮；
(119)3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
(120)3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮；
(121)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-丙-1-酮；
(122)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-丙-1-酮；
(123)2-[2-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(124)2-[2-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(125)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[2-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-乙酮；
(126)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[2-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-乙酮；
(127)N-[4-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯磺酸酰胺；
(128)2-[4-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(129)2-[[1-(萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；
(130)2-[[1-(萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮；和
(131)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-(萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-乙酮；
上文所用的根据本发明的化合物的各个实施方案的编号保留在本发明的下列解释中，特别是在实施例的描述中。
根据本发明的化合物优选对人B1R受体或大鼠B1R受体具有拮抗作用。在本发明优选的实施方案中，根据本发明的化合物对人B1R受体(hB1R)和大鼠B1R受体(rB1R)都具有拮抗作用。
在FLIPR试验中在10μm的浓度下对人B1R受体和/或对大鼠B1R受体显示至少15％、25％、50％、70％、80％或90％抑制的化合物是特别优选的。在10μm的浓度下对人B1R受体和对大鼠B1R受体显示至少70％，特别是至少80％，特别优选至少90％抑制的化合物是非常特别优选的。
使用异位表达细胞系(CHO K1细胞)并借助于Ca2+-敏感染料(Fluo-4)，在荧光成像读板仪(FLIPR)中，在人和大鼠物种的缓激肽1受体(B1R)上，可以定量物质的激动或拮抗作用。％活化的数值是基于加入Lys-Des-Arg9-缓激肽(0.5nM)或Des-Arg9-缓激肽(100nM)后的Ca2+信号。在加入激动剂后，拮抗剂导致Ca2+内流的抑制。说明与最大可实现抑制相比的％抑制。
根据本发明的物质可以，例如，作用于与各种疾病相关的B1R，因此，它们适合作为药物中的药学活性化合物。因此本发明还提供含有至少一种根据本发明的取代的磺酰胺衍生物，以及任选合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选另外的活性化合物的药物。
除了根据本发明的至少一种取代的磺酰胺衍生物，根据本发明的药物任选含有合适的添加剂和/或辅助物质，也就是说还有载体物质、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂，并且可以作为液体药物形式以注射溶液、滴剂或汁液形式施用，或者作为半固体药物形式以颗粒、片剂、小丸、贴剂、胶囊剂、膏药/喷涂膏药(spray-on plasters)或气雾剂形式施用。所用的辅助物质等及其数量的选择取决于药物是否通过口服(orally)、经口服(perorally)、胃肠外、静脉内、腹膜内、皮内、肌内、鼻内、颊、直肠或局部例如向皮肤、粘膜或眼睛内施用。片剂、包衣片剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁液和糖浆剂形式的制剂是适合口服给药的，而且溶液剂、混悬剂、易于重构的干制剂和喷雾剂是适合胃肠外、局部和吸入给药的。在贮库、溶解形式或膏药中的根据本发明的磺酰胺衍生物，任选添加促进通过皮肤渗透的试剂，是经皮给药的合适制剂。可以口服或经皮应用的制剂形式可以以延迟的方式释放根据本发明的取代的磺酰胺衍生物。根据本发明的取代的磺酰胺衍生物还可以以胃肠外长期贮库形式应用，诸如例如植入剂或植入泵。原则上，可以将本领域技术人员已知的其他另外的活性化合物添加到根据本发明的药物中。
施用于患者的活性化合物的量作为患者的体重、施用模式、适应症和疾病的严重度的函数而改变。通常施用0.00005-50mg/kg，优选0.01-5mg/kg的至少一种根据本发明的取代的磺酰胺衍生物。
在优选的药物形式中，其中含有的根据本发明的取代的磺酰胺衍生物是作为纯的非对映体和/或对映体、作为外消旋体或作为非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物存在的。
B1R特别涉及疼痛事件。因此，根据本发明的取代的磺酰胺衍生物可以用于处理和/或制备用于治疗疼痛特别是急性、内脏、神经性、慢性疼痛或炎性疼痛的药物。
因此，本发明还提供了根据本发明的取代的磺酰胺衍生物在处理和/或制备用于治疗疼痛特别是急性、内脏、神经性、慢性疼痛或炎性疼痛的药物中的用途。
本发明还提供了根据本发明的取代的磺酰胺衍生物在处理和/或制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病，呼吸道疾病，例如支气管哮喘、***反应、COPD/慢性阻塞性肺病或囊性纤维化；炎性肠道疾病，例如溃疡性结肠炎或CD/克罗恩氏病；神经学疾病，例如多发性硬化或神经变性；皮肤炎症，例如特应性皮炎、银屑病或细菌感染；风湿性疾病，例如类风湿性关节炎或骨关节炎；脓毒性休克；再灌注综合征，例如在心脏梗塞或中风后，肥胖；和作为血管生成抑制剂。
在上下文中，在一种上述用途中，可以优选所用的取代的磺酰胺衍生物作为纯的非对映体和/或对映体，作为外消旋体或作为非对映体和/或对映体的非等摩尔或等摩尔混合物存在。
本发明还提供了通过施用治疗有效剂量的根据本发明的取代的磺酰胺衍生物，或者根据本发明的药物，治疗需要疼痛特别是慢性疼痛治疗的非人类哺乳动物或人的特别是一种上述适应症的方法。
本发明还提供制备如以下说明书、实施例和权利要求书中所述的根据本发明的取代的磺酰胺衍生物的方法。
在本发明的一方面，根据本发明的取代的磺酰胺衍生物通过下文描述的方法制备，其中仅在合成N-氧化物或烷基-或芳基铵化合物时需要下文所示方法的步骤2：
在至少脱水剂和有机碱存在下，在有机溶剂中，游离胺(AM)和羧酸(AC)在酰胺形成中反应生成根据本发明的化合物(P)。
可以使用的脱水剂为，例如，硫酸钠或硫酸镁、磷氧化物或诸如，例如，CDI、DCC(任选聚合物-键合的)、TBTU、EDCI、PyBOP或PFPTFA的试剂，同样在HOAt或HOBt存在下。可以使用的有机碱为，例如，三乙胺，DIPEA或吡啶，可以使用的有机溶剂为THF、二氯甲烷、***、二
烷、DMF或乙腈。酰胺形成步骤(1)中的温度优选在0-50℃之间。
在该方法的一个变型中，胺单元(AM)的PG-保护的衍生物(GP-AM)
可以在本领域技术人员已知的条件下在先前的步骤中脱保护并添加到酸中，然后反应可以如上述进行得到终产物(P)。
通过步骤1以这种方式得到的化合物(P)可以在步骤2中通过烷化作用用卤代烷例如碘甲烷，或者通过氧化作用用间氯过苯甲酸、H2O2、二甲基双环氧乙烷、过硫酸氢钾制剂或强双氧水转化为根据本发明的铵盐或N-氧化物。
制备非环状酸单元的一般合成方法
在方法I中，任选在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、二乙胺或DBU存在下，优选在有机溶剂例如丙酮、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至回流温度的温度下，将外消旋(R和S构型)或对映体纯的(R或S构型)氨基醇A在磺酰化作用中与磺酰基氯化物、溴化物或五氟酚盐R3SO2X(X＝Cl、Br、OPFP)反应生成磺酰化的氨基醇B。
使用氯化或溴化四丁基铵或硫酸氢四丁基铵在相转移反应中使用有机溶剂诸如THF、甲苯、苯或二甲苯，和无机碱诸如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，或者在有机或无机碱存在下，在有机溶剂诸如二氯甲烷、THF或***中，在0℃至回流温度下，将磺酰化的氨基醇B在烷化反应中与卤代酯衍生物反应生成通式结构C的产物，常规的无机碱为金属醇化物，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，锂碱或钠碱，诸如二异丙氨基锂、丁基锂、叔丁基锂、甲醇钠(sodiummethylate)，或者金属氢化物，诸如氢化钾、氢化锂、氢化钠，常规的有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺。
在方法II中，任选在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、二乙胺或DBU存在下，优选在有机溶剂例如丙酮、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至回流温度的温度下，将外消旋(R和S构型)或对映体的聚氨酯(R或S构型)氨基醇E在磺酰化作用中与磺酰基氯化物、溴化物或五氟酚盐R3SO2X(X＝Cl、Br、OPFP)反应，生成磺酰化的氨基醇F。然后任选在有机或无机碱例如氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、DBU或DIPEA存在下，任选在有机溶剂例如二甲基甲酰胺、丙酮、THF、乙腈、二
烷或这些溶剂的混合物中，在0℃至回流温度的温度下，将磺酰化的氨基醇F在烷化反应中与卤代烷(RX，X＝I、Br、Cl)、甲磺酸盐或替代的烷化试剂反应，生成磺酰化的氨基醇B。
在方法I-III中，使用有机酸诸如三氟乙酸，或者含水无机酸诸如盐酸，或者使用含水无机碱诸如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，在有机溶剂诸如甲醇、二
烷、二氯甲烷、THF、***或这些溶剂的混合物中，在0℃至室温下，将酯衍生物C在酯裂解中反应生成通式D的酸阶段。
在方法III中，在有机溶剂诸如乙醇、甲醇、醚、THF或二氯甲烷中，在0℃至回流温度的温度下，商品化的胺或本领域技术人员可得到的胺用2-溴乙醇或衍生物烷基化最高达20h。另外的处理类似于其他方法进行。
在方法IV中，任选在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、二乙胺或DBU存在下，优选在有机溶剂例如丙酮、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至回流温度的温度下，将胺在磺酰化作用中与磺酰基氯化物、溴化物或五氟酚盐R3SO2X(X＝Cl、Br、OPFP)反应，生成磺酰化的衍生物H。
然后，任选在有机或无机碱例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、DBU或DIPEA存在下，优选在有机溶剂例如二甲基甲酰胺、丙酮、THF、乙腈、二
烷或这些溶剂的混合物中，将磺酰化的胺在烷化反应中与2-溴乙酸甲酯或衍生物H反应，生成磺酰化的氨基酯I。
使用金属氢化物作为还原剂，诸如，例如，LiAlH4、BH3x DMS或NaBH4，在有机溶剂诸如THF或***中，将磺酰化的氨基酯I在还原反应中反应生成磺酰化的氨基醇B。方法IV另外的方法与其它方法相对应。
制备环状酸单元的一般合成方法
在方法I中，使用金属氢化物作为还原剂，诸如，例如，LiAlH4、BF3醚合物、BH3x DMS或NaBH4，在有机溶剂诸如THF或***中，在0℃至回流温度的温度下，将外消旋(R和S构型)或对映体纯的(R或S构型)氨基酸酯A或氨基酸L通过还原作用反应生成氨基醇B。任选在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、二乙胺或DBU存在下，优选在有机溶剂例如丙酮、乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至回流温度的温度下，氨基醇B进一步在磺酰化作用中与磺酰基氯化物、溴化物或五氟酚盐R3SO2X(X＝Cl、Br、OPFP)反应，生成磺酰化的氨基醇C。
使用氯化或溴化四丁基铵或硫酸氢四丁基铵在相转移反应中使用有机溶剂诸如THF、甲苯、苯或二甲苯和无机碱诸如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，或者在有机或无机碱存在下，在有机溶剂诸如二氯甲烷、THF或***中，在0℃至回流温度下，将磺酰化的氨基醇C在烷化反应中与卤代酯衍生物反应生成通式结构D的产物，常规的无机碱为金属醇化物，诸如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，锂碱或钠碱，诸如二异丙氨基锂、丁基锂、叔丁基锂、甲醇钠，或者金属氢化物，诸如氢化钾、氢化锂、氢化钠，常规的有机碱为二异丙基乙胺、三乙胺。
在方法II中，使用脱水试剂例如无机酸诸如H2SO4或磷氧化物，或者有机试剂诸如亚硫酰氯，在有机溶剂诸如THF、***、甲醇、乙醇或二氯甲烷中，在室温至回流温度的温度下，将3-(吡啶-2-基)丙烯酸E酯化生成阶段F。
在方法II和III中，在本领域技术人员已知的条件下，在有机溶剂诸如THF、氯仿中，在催化剂诸如氧化铂存在下，酯阶段F和G与氢在常压或升高的压力下在氢化作用中氢化生成中间体H。
在方法II-III中，任选在有机或无机碱例如碳酸钾、碳酸氢钠、二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、二乙胺或DBU存在下，优选在有机溶剂例如乙腈、二氯甲烷或四氢呋喃中，在0℃至回流温度下，阶段H进一步在磺酰化作用中与磺酰基氯化物、溴化物或五氟酚盐R3SO2X(X＝Cl、Br、OPFP)反应，生成磺酰化的氨基酯I。
在方法I-III中，使用有机酸诸如三氟乙酸，或者含水无机酸诸如盐酸，或者使用含水无机碱诸如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾，在有机溶剂诸如甲醇、二
烷、二氯甲烷、THF、***或这些溶剂的混合物中，在0℃至室温下，酯衍生物D和I在酯裂解中反应，生成通式J的酸阶段。
在方法IV中，使用脱水试剂例如无机酸诸如H2SO4或磷氧化物，或者有机试剂诸如亚硫酰氯，在有机溶剂诸如THF、***、甲醇、乙醇或二氯甲烷中，将外消旋(R和S构型)或对映体纯的(R或S构型)氨基酸K酯化生成氨基酯H。一般方法另外的过程与方法II-III相对应。
合成胺单元的一般方法
方法1
A：在第一步中，在溶剂诸如，例如，甲苯、苯、己烷、戊烷、THF或***中，任选加入例如CeCl3，羰基化合物与有机基金属，通常为有机基Li或Mg(Grignard)反应生成叔醇。
B：在取代反应中，将叔醇溶解于合适的溶剂诸如，例如，乙醇、甲醇、2-丁酮、DMSO、***、水、苯、甲苯、THF、MC、乙腈、丙酮、DMF或戊烷或这些溶剂的混合物中，加入合适的碱，诸如，例如，氢氧化钾、氢氧化钠、任选在含水或含醇溶液中，碳酸钾、六甲基二硅基胺基钾(potassium hexamethyldisilazane)、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或二异丙基乙胺，任选加入辅助物质，诸如，例如，18-冠-6、15-冠-5、溴化或硫酸四丁基铵、氯化苄基三乙基铵、四氟硼酸1-正丁基-3-甲基咪唑或DMAP。然后进行与相应的碘化物、溴化物或氯化物化合物的反应。
C：分离保护基的方法取决于所用保护基的性质。合适的保护基为例如，Boc、Cbz、Fmoc或苄基保护基。
BOC保护基可以例如，通过与HCl在有机溶剂诸如，例如，二
烷、甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯中反应，或者通过与TFA或甲磺酸在二氯甲烷或THF在0℃-110℃的温度下经过0.5-20h的反应时间反应进行分离。
Cbz保护基可以例如在酸性条件下进行分离。这种酸性分离可以例如，通过与HBr/冰乙酸混合物、TFA在二
烷/水中或者HCl在甲醇或乙醇中的混合物反应进行。然而，诸如，例如，在溶剂诸如，例如，MC、氯仿或乙腈中的Me3Sil、添加了乙硫醇或Me2S的在溶剂诸如，例如，MC中的BF3醚合物、氯化铝/茴香醚在MC和硝基甲烷混合物中的混合物、或者添加了三乙胺的在甲醇中的三乙基硅烷/PdCl2的试剂也是合适的。另外的方法是在升高的压力或常压下，借助催化剂诸如，例如，钯炭、Pd(OH)2、PdCl2、阮内镍或PtO2，在溶剂诸如，例如，甲醇、乙醇、2-丙醇、THF、乙酸、乙酸乙酯、氯仿中，任选加入HCl、甲酸或TFA，氢解分离保护基。
Fmoc保护基通常在碱性条件下在溶剂诸如，例如，乙腈、DMF、THF、***、甲醇、乙醇、1-辛硫醇、MC或氯仿中分离。合适的碱为例如，二乙胺、哌啶、4-氨甲基哌啶、吡咯烷、DBU、NaOH或LiOH。然而，也可以使用诸如，例如，Ag2O/MeI的试剂。
苄基保护基可以例如，通过催化氢化作用分离。合适的催化剂为例如，钯炭、PtO2或Pd(OH)2。该反应可以在溶剂诸如，例如，乙醇、甲醇、2-丙醇、乙酸、THF或DMF中，任选加入酸诸如，例如，甲酸铵、马来酸或甲酸，或者在溶剂的混合物中进行。
方法2
PG＝合适的保护基
A：在溶剂诸如，例如，甲苯、苯、己烷、戊烷、THF或***中，任选加入例如CeCl3，羰基化合物与有机基金属，通常为有机基Li或Mg(Grignard)反应生成叔醇。
B：在取代反应中，在合适的溶剂诸如，例如，乙醇、甲醇、2-丁酮、DMSO、***、水、苯、甲苯、THF、MC、乙腈、丙酮、DMF或戊烷或这些溶剂的混合物中，在合适的碱诸如，例如，氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、六甲基二硅基胺基钾(potassiumhexamethyldisilazane)、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或二异丙基乙胺存在下，任选加入辅助物质诸如，例如，18-冠-6、15-冠-5、溴化或硫酸四丁基铵、氯化苄基三乙基铵、四氟硼酸1-正丁基-3-甲基咪唑
或DMAP，叔醇与烯丙基卤优选烯丙基溴反应。
C：在本领域技术人员已知的臭氧分解条件下将烯烃转化为醛。
D：在至少一种优选选自THF、***、甲苯、甲醇、乙醇或MC的溶剂中，醛与至少一种合适还原剂优选硼氢化钠或氢化锂铝反应生成醇。或者，反应还可以在合适的催化剂存在下通过氢解作用实现。可以使用的催化剂为例如，铂炭、钯炭、阮内镍或Pt2O。氢解作用在溶剂诸如，例如，乙酸、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷、氯仿或这些溶剂的混合物中发生。
E：在至少一种优选选自二氯甲烷、二
烷、***、四氢呋喃、乙腈和二甲基甲酰胺的溶剂中，在至少一种优选选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶的碱存在下，醇与甲磺酰氯反应生成磺酸甲酯。
F：在至少一种优选选自二氯甲烷、二
烷、***、四氢呋喃、乙腈、甲苯和二甲基甲酰胺的溶剂中，在优选选自碳酸铯、碳酸钙、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶的碱存在下，磺酸甲酯与合适的胺反应。
G：分离保护基的方法取决于所用保护基的性质。合适的保护基为例如，Boc、Cbz、Fmoc或苄基保护基。
保护基可以通过本领域技术人员已知的文献方法引入和分离，正如描述在，例如，
(a)Philip J.Kocienski，Protecting Groups，第3版，Georg Thieme Verlag，2005(ISBN 3-13-135603-0)
[特别是第487-643页]，
(b)Peter G.M.Wuts，Theodora W.Greene，Greene’s Protective Groupsin Organic Synthesis，第4版，Wiley-Interscience，2007(ISBN-13：978-0-471-69754-1)
[特别是第696-932页]中的方法。
方法3
(PG＝合适的保护基)
(Rx＝优选H、Me、Et)
I：在溶剂诸如，例如，甲苯、苯、己烷、戊烷、THF或***中，任选加入例如CeCl3，羰基化合物与有机基金属，通常为有机基Li或Mg(Grignard)反应生成叔醇。
J：使用三甲基氯硅烷/碘化钠、三甲基甲硅烷基氰化物/BF3醚合物或DMF，在有机溶剂诸如THF、醚、MC、氯仿或乙腈中，醇反应生成腈。
K：在有机溶剂诸如THF、醚、甲苯或苯中，使用还原剂诸如，例如，氢化二异丁基铝，进行腈还原生成醛。
L/Q：在至少一种优选选自THF、***、甲苯、甲醇、乙醇或MC的溶剂中，醛与至少一种合适的还原剂优选硼氢化钠或氢化锂铝反应，生成醇。或者，反应还可以在合适的催化剂存在下通过氢解作用完成。可以使用的催化剂为例如，铂炭、钯炭、阮内镍或Pt2O。氢解作用在溶剂诸如，例如，乙酸、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷、氯仿或这些溶剂的混合物中发生。
M：CH-酸化合物的取代反应生成哌啶衍生物可以在溶剂诸如，例如，甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、丙酮、乙腈、DMF、DME、DMSO、甲苯、苯、THF或液体NH3中进行，加入碱诸如，例如，氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或钾、乙醇钠或钾、异丙醇钠或钾或叔丁醇钠或钾，氨基锂或钠、二异丙氨基锂、碳酸钾、吡啶或元素钠，任选加入碘化钠或碘化钾、HMPA、六氟磷酸1-丁基-3-甲基咪唑啉
或18-冠-6。
N：羧酸或羧酸酯还原生成醇可以借助不同的还原剂进行。合适的还原剂为例如，在溶剂诸如，例如，***、甲苯、THF、水、甲醇、乙醇或这些溶剂的混合物中的LiBH4或NaBH4，任选加入辅助试剂诸如，例如，硼酸酯。然而，还可以使用在例如，DME中的Zn(BH4)2作为另外的硼氢化物。然而，还原还可以与BH3-Me2S络合物在溶剂诸如，例如，THF或MC中进行。除了硼化合物外，在溶剂诸如，例如，***、苯、甲苯、THF、MC、DME、己烷或这些溶剂的混合物中的络合物氢化铝诸如，例如，DIBAH或LAH，对于酯官能团还原成醇也是合适的。
O：腈可以通过本领域技术人员已知的方法，在合适的酸例如HCl、HBr、对甲苯磺酸、三甲基甲硅烷基氯化物或H2SO4存在下，在合适的溶剂例如水、甲醇、乙醇或这些溶剂的混合物中，水解生成相应的羧酸或相应的羧酸酯。根据所用的胺保护基，可能需要通过本领域技术人员已知的方法再次将其引入。
P：醛可以通过本领域技术人员已知的方法在Wittig反应中与相应的
化合物例如氯化(甲氧基甲基)三苯基-
和强碱例如叔丁醇钾、正丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、二异丙氨基锂或六甲基二硅基胺基锂，在有机溶剂例如THF、***、环己烷、甲苯或适当的混合物中反应。
用于合成胺单元的其它一般方法以方法3的阶段L、N或Q中得到的醇起始，类似于方法1(阶段B和C)或方法2(阶段C、D、E、F和G)进行。
下文借助实施例解释本发明，而不限制总的发明构思。
具体实施方式
实施例
所用的化学药品和溶剂从由常规的供应商(例如Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI等)购得或者通过本领域技术人员已知的方法合成。
商业上可获得的物质，例如Al2O3或硅胶[例如来自E.Merck，Darmstadt，Germany]用作柱色谱的固定相。薄层色谱法研究使用商业可获得的HPTLC预涂布的板(例如E.Merck，Darmstadt的硅胶60F254)进行。
除非另外指明，溶剂、流动相或用于色谱研究的混合比例始终以体积/体积表示。
除非另外指明，分析研究通过质谱法(ESI-MS)进行。
缩写
eq.当量(诸当量)
MC二氯甲烷
min分钟(诸分钟)
RT室温
TFA三氟乙酸
i.vac.在真空中
KOtBu叔丁醇钾
sat.饱和的
LAH氢化锂铝
EDCI N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳化二亚胺
HOBt 1-羟基-1H-苯并***
DIPEA二异丙基乙胺
OPFP O-五氟苯基
THF四氢呋喃
DMS二甲基硫
LAH氢化锂铝
DMAP二甲氨基吡啶
h-小时(诸小时)
d-天(诸天)
eq.-当量(诸当量)
sat.-饱和的
aq.-含水的
conc.-浓缩的
DMF-N，N-二甲基甲酰胺
MsCl-甲磺酰氯
HATU-六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
(uronium)
用于平行合成的酸单元的合成
如下制备用于下文所述的平行合成的酸单元AC1-AC33：
4-甲氧基-2，6-二甲基苯-1-磺酰氯
将3，5-二甲基茴香醚(102.5g，753mmol)在MC(1,000ml)中的溶液冷却至0℃。将氯磺酸(251ml，3,763mmol)在MC(250ml)中的溶液逐滴加入到该溶液中。在10min的反应时间后，将反应溶液置于冰浴(1,000ml)中，分离各相，使用MC(250ml)再次进行萃取。使用水(1,000ml)和饱和的氯化钠溶液(1,000ml)洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化产物(庚烷/MC 5∶1)。
产率：63.5g，36％。
氨基醇的合成
(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲醇
在0℃下将在THF(5ml/mmol)中的1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸乙酯(4.75g 25mmol)逐滴加入到LAH(2eq.)在THF(50ml)中的悬浮液中。反应混合物在RT下搅拌1h，然后加热回流4h。在加入饱和的Na2SO4水溶液后，过滤混合物并真空除去有机溶剂。通过柱色谱纯化产物(硅胶，乙酸乙酯/己烷3∶7)。
产率：50％。
氨基酸酯的合成
2-(哌啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐
将2-(吡啶-2-基)乙酸乙酯(24.51g，148.4mmol)溶解于乙醇(130ml)中，加入PtO2(3.37g，14.84mmol，0.1eq.)和氯仿(20ml)。在40℃下在H2气氛(8bar)下将悬浮液搅拌过夜。根据TLC对照(硅胶，MC/甲醇95∶5)，反应未完成，因此加入更多的氯仿(15ml)，并将混合物在40℃下在H2气氛下(8bar)下再搅拌2d(TLC对照)。冷却后，首先通过过滤用白土(filtering earth)过滤除去催化剂，并在真空中将滤液浓缩至干。2-(哌啶-2-基)乙酸乙酯盐酸盐用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：31.51g，＞100％。
3-(哌啶-2-基)丙酸甲酯盐酸盐
阶段1.将H2SO4(12.8ml，240mmol)加入到3-(2-吡啶基)-丙烯酸(23.88g，160mmol)在甲醇(750ml)中的溶液中。反应混合物加热回流过夜，在冷却至RT后，倒入饱和的NaHCO3水溶液(1,000ml)中。在旋转蒸发仪上除去甲醇，使用乙酸乙酯(400ml)萃取水相两次。使用饱和的NaCl溶液(500ml)洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。3-(吡啶-2-基)丙烯酸甲酯的粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：22.19g，85％。
阶段2.将3-(吡啶-2-基)乙酸甲酯(22.15g，136mmol)溶解于THF(300ml)和氯仿(10.9ml)中，在氮气氛下加入PtO2(3.08g，13.6mmol，0.1eq.)。首先使用氮冲洗溶液10min，然后在H2气氛下(8bar)下搅拌过夜。冷却后，首先再次使用氮冲洗混合物，通过过滤用白土(filteringearth)过滤除去催化剂，使用MC冲洗，并在真空中将滤液浓缩至干。3-(哌啶-2-基)丙酸甲酯盐酸盐用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：27.95g，99％。
3-氨基-3-苯基丙酸甲酯
将亚硫酰氯(19.1g，162mmol)逐滴加入到冷却至0℃的3-氨基-3-苯基丙酸(8.9g，54mmol)在甲醇(150ml)中的溶液中。然后将反应混合物加热回流12h(TLC对照)。完全除去溶剂，真空干燥残留物。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
氨基醇和氨基酸酯的磺酰化
方法A
将相应的氨基醇或氨基酸酯(1.1eq.)溶解于MC(4ml/mmol)中，加入三乙胺(2.2eq.)。溶液冷却至0℃，逐滴加入相应的磺酰氯(1eq.)溶解于MC(2.3ml/mmol)中的溶液，混合物在RT下搅拌1.5h。当反应结束后，加入HCl (0.5M，2.3ml/mmol)，分离各相并使用水洗涤产物相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物。
方法B
将溶解于MC(2.6ml/mmol磺酰氯)中的吡啶(5eq.)、DMAP(0.5eq.)和3，4-二氯苯磺酰氯(1.2eq.)加入到冷却至0℃的醇(1eq.)在MC(5ml/mmol)中的悬浮液中。在0℃下搅拌5h后，加入MC并使用硫酸铜水溶液、水和饱和的NaCl溶液洗涤混合物。在通过Na2SO4干燥并过滤后，真空除去溶剂。通过柱色谱纯化粗产物。
甲氧基乙酸叔丁酯的合成
方法A
将n-Bu4NCl(0.33eq.)加入到相应的磺酰化的氨基醇(1eq.)在甲苯(6ml/mmol)中的溶液中。反应溶液冷却至0℃，加入NaOH溶液(35％，6ml/mmol氨基醇)。将溴乙酸叔丁酯(1.5eq.)逐滴加入到该溶液中，然后将混合物在RT下搅拌3h。分离出有机相并使用水(7ml/mmol)洗涤三次，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物。
方法B
在搅拌条件下，将磺酰胺(1eq.)溶解于THF(6.3ml/mmol)中的溶液逐滴加入到冷却至0℃的NaH(2eq.)在THF(10ml/mmol)中的悬浮液中。在该温度下搅拌45min后，加入溴乙酸叔丁酯(1.5eq.)在THF(2ml/mmol)中的溶液。将反应混合物在50℃下加热20h。然后将其冷却至0℃，加入冰并使用乙酸乙酯萃取混合物。使用饱和的NaCl水溶液洗涤有机相并通过Na2SO4干燥。过滤后，真空除去溶剂。通过柱色谱纯化粗产物。
酯的水解
方法A
在RT下，将相应的甲氧基乙酸叔丁酯在TFA(0.7ml/mmol)和MC(4.7ml/mmol)的溶液中搅拌2h。当反应结束后，在旋转蒸发仪上除去溶剂，将残留物溶于甲苯中并再次浓缩混合物。
方法B
将相应的酯(1eq.)溶解于甲醇(5.5ml/mmol)、二
烷(1.5ml/mmol)和NaOH水溶液(4M，6eq.)的混合物中，当反应结束后(TLC对照)，将溶液搅拌过夜，浓缩溶液。将粗产物溶于乙酸乙酯(22ml/mmol)中，将混合物中加入KHSO4溶液(0.5M，22ml/mmol)。使用乙酸乙酯再萃取水相一次，使用饱和的NaCl溶液(500ml)洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。
方法C
将NaOH水溶液(6M，3ml/mmol)加入到相应的酯(1eq.)在THF(3ml/mmol)中的溶液中。在1h的反应时间后，在旋转蒸发仪上除去溶剂并将残留物冷却至0℃。加入HCl(6M，3ml/mmol)并使用乙酸乙酯萃取混合物。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩。
方法D
向乙酸叔丁基酯衍生物(1eq.)在MC(8ml/mmol)中的溶液中首先加入三乙基硅烷(1.55eq.)，然后加入TFA(0.8ml/mmol)，将混合物在RT下搅拌5h。真空浓缩混合物，将残留物反复溶于甲苯中，在每种情况下都再次浓缩混合物。将粗产物溶解于乙酸乙酯中，使用5％NaHCO3溶液萃取溶液。使用浓盐酸将合并的水相调节至pH 1，并使用乙酸乙酯再次萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机相，并真空浓缩。
方法E
在0℃的反应温度下，将LiOH*H2O(2eq.)加入到酯(1eq.)在甲醇/水混合物(3∶1，10ml/mmol)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌16h。减压除去溶剂，将残留物溶于水中，使用MC洗涤混合物。然后使用HCl(1N)小心地酸化水相，使用乙酸乙酯萃取。使用水和饱和的NaCl溶液洗涤有机相并通过Na2SO4干燥。在除去溶剂后，得到足够纯度的产物。
酸单元AC-07的合成：2-[2-[[(4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯基)磺酰基]-甲基-氨基]-乙氧基]-乙酸(AC-07)
阶段-1：将2-甲基氨基乙醇1(1eq.79.9mmol)溶解于500ml二氯甲烷中，然后连续加入溶解于60ml二氯甲烷中的三乙胺(1.2eq.，95.9mmol)和磺酰氯2(1.2eq.，95.9mmol)。混合物在室温下搅拌4h(TLC对照)。然后将H2O(100ml)和饱和的NaHCO3溶液(100ml)加入到反应混合物。在分离各相后，使用3x二氯甲烷(250ml)萃取水相。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残留物(硅胶，***/己烷8∶2→9∶1)得到醇3(66.3mmol，83％产率)。
阶段-2：在室温下，将醇3(1eq.，74.8mmol)、溴乙酸叔丁酯(2.leq.，157mmol)、硫酸氢四丁基铵(0.1当量，7.48mmol)、50％NaOH水溶液和甲苯的混合物充分剧烈混合3.5h(TLC对照)。分离两相，使用450ml的***萃取水相2次。通过Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩。得到产物5(67.3mmol，90％)，其用于下一阶段而未进一步纯化。
阶段-3：将5(1eq.，67.3mmol)溶解于二氯甲烷(110eq.，7,400mmol)中，然后加入TFA(20eq.，1,345mmol)。混合物在RT下搅拌4h(TLC对照)。通过硫酸镁干燥反应混合物，过滤并浓缩至干。将残留物与甲苯(300ml)共蒸发2次。然后使用二异丙醚洗涤残留物3次，在该过程中倒出二异丙醚。将残留物溶于二氯甲烷中，将混合物浓缩至干得到产物AC-07(101.9mmol，151％)。
酸单元AC-10的合成：2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酸(AC-10)
将醇2(4.3g，37.2mmol)悬浮于丙酮(150ml)中。然后加入K2CO3(10.27g，74.3mmol)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯(7，10g，40.9mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。冷却后至室温，过滤反应混合物并将滤液减压浓缩至干。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯2∶1)得到8,95g(75％)的醇8。
将n-Bu4NCl(2.54g，9.1mmol)加入到醇8(8.95g，27.7mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中。在混合物冷却至0℃后，加入35％NaOH水溶液(100ml)，随后加入溴乙酸叔丁酯(4，6.05ml，41.5mmol)。在室温下搅拌3h后，反应完成。分离出有机相，使用水(4x 200ml)和饱和的NaCl溶液(200ml)洗涤，直至其为中性，通过Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到11.57g(96％)的酯9。
在室温下将酯9(11.57g，26.4mmol)在6M NaOH(88ml，528mmol)、MeOH(85ml)和THF(85ml)水溶液中搅拌30min。根据TLC(硅胶，庚烷/乙酸乙酯2∶1)，反应完成。然后减压浓缩溶液。在0℃下使用6M HCl(120ml)水溶液酸化得到的悬浮液。加入CH2Cl2(300ml)，在分离各相后，使用CH2Cl2(100ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并减压浓缩至干，得到9.89g(98％)的酸AC-10。
酸单元AC-11的合成：3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-丙酸(AC-11)
将2-哌啶甲醇(1，8.1g，70.11mmol)悬浮于丙酮(350ml)。加入K2CO3(19.4g，140.22mmol)，随后加入磺酰氯2a(18.1g，77.12mmol)。将混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至室温后，过滤反应混合物，将滤液减压浓缩至干。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯2∶1)得到3(12.9g，59％)，为白色固体。
将Bu4NCl(3.7g，13.48mmol)加入到醇3(12.8g，40.84mmol)在甲苯(200ml)中的溶液中。反应混合物冷却至0℃，然后加入35％NaOH(250ml)水溶液，随后逐滴加入在甲苯(50ml)中的3-溴丙酸叔丁酯(4，8.2ml，49.01mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。分离出有机相并使用水洗涤，直至其为中性，通过Na2SO4干燥并浓缩，使用二氯甲烷(3x)共蒸发残留物。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到5(11.2g，62％)为黄色的油。
将叔丁基酯5(10.9g，24.68mmol)溶解于CH2Cl2(150ml)。加入TFA(75ml)，混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，使用甲苯(3x)和CH2Cl2(3x)共蒸发残留物。得到AC-11。
酸单元AC-12的合成：2-[2-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-乙酸(S-12)
将Et3N(14.1ml，109mmol)加入到2-哌啶-乙醇(2，5.63g，43.6mmol)在CH2Cl2(200ml)中的溶液中。在0℃下加入4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰氯(1，10.23g，43.6mmol)。在0℃下将混合物搅拌1h并在室温下过夜。加入1M HCl(150ml)水溶液，在分离各相后使用饱和的NaCl溶液(150ml)洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩至干得到化合物3(14.85g，′104％′)。
将Bu4NCl(4.04g，14.5mmol)加入到醇3(14.8g，最大43.6mmol)在甲苯(200ml)中的溶液中。在冷却至0℃后，加入35％NaOH水溶液(200ml)，随后逐滴加入3-溴-丙酸叔丁酯(4，9.53ml，65.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌3h。分离出有机相，使用水(3x 200ml)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩至干。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到化合物5(12.90g，67％，2个阶段)。
将6M NaOH(95ml)水溶液加入到酯5(12.90g，29.2mmol)在THF(95ml)和MeOH(95ml)中的溶液中。在1h后，蒸除有机溶剂并在0℃下加入6M HCl水溶液(95ml)。使用乙酸乙酯(500ml)萃取混合物，通过Na2SO4干燥并使用***共蒸发(2x)得到化合物AC-12(11.07g，98％)。
酸单元AC-13的合成：4-[甲基-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-氨基]-丁酸(AC-13)
将4-(甲基氨基)丁酸盐酸盐(10，15.1g，98.1mmol)加入到KOH(16.5g，294mmol)在H2O(75ml)中的溶液中，在冰浴中冷却反应混合物。将3-(三氟甲基)苯磺酰氯(9，12.0g，49.1mmol)在THF(75ml)中的溶液逐滴加入到反应混合物中，混合物在室温下搅拌过夜。在使用冰浴冷却的同时，加入6M HCl(75ml)水溶液，然后加入CH2Cl2。分离出有机相，使用饱和的NaCl溶液洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩，使用最小量的***共蒸发残留物。从乙酸乙酯/庚烷中重结晶残留物得到AC-13(11.32g，71％)。
酸单元AC-14的合成：2-[4-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-乙酸(AC-14)
3.将2，4-二氯苯磺酰氯(2，10.67g，43.5mmol)加入到1(8.74g，39.5mmol)在吡啶(10ml，124mmol)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后加入CH2Cl2和1M HCl水溶液。分离出有机相，使用饱和的NaCl溶液洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。重结晶残留物(i-PrOH/H2O)得到3(13.67g，80％)。
在60℃下将在4M HCl中的酯3(13.24g，30.8mmol)在二
烷(77ml，308mmol)和6M HCl水溶液(51.3ml，308mmol)中的悬浮液搅拌过夜。使用CH2Cl2萃取反应混合物，使用饱和的NaCl溶液洗涤提取物，通过Na2SO4干燥并浓缩。将残留物溶解于在二
烷(77ml，308mmol)中的4M HCl中，加入6M HCl水溶液(51.3ml，308mmol)。反应混合物在60℃下搅拌过夜，使用CH2Cl2萃取并使用饱和的NaCl溶液洗涤提取物，通过Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯3∶2→庚烷/乙酸乙酯/AcOH1∶1∶0.01)并溶解于乙酸乙酯中，使用水和饱和的NaCl溶液洗涤该溶液，通过Na2SO4干燥并浓缩，使用Et2O(2x)共蒸发残留物得到AC-14(11.39g，89％)。
酸单元AC-15的合成：2-[2-(N-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-苯胺基)-乙氧基]-乙酯(AC-15)
16.将磺酰氯8(10.1g，43.0mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液逐滴加入到冷却的(0℃)苯胺(15，3.92ml，43.0mmol)和吡啶(10.4ml，129mmol)在CH2Cl2(250ml)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌3h。使用0.5M KHSO4(100ml)水溶液和饱和的NaHCO3(100ml)水溶液洗涤混合物，通过Na2SO4干燥并浓缩至干得到粗的磺酰胺16(14.87g，′119％′)。
17.将磺酰胺16(14.72g，最大43.0mmol)和n-Bu4NCl(1.50g，5.40mmol)在CH2Cl2(150ml)中的溶液冷却至0℃，加入35％NaOH(150ml)水溶液。在10min后，加入溴乙酸叔丁酯(5，11.2ml，76.0mmol)，混合物在室温下搅拌3h。分离各相，使用H2O(3x 200ml)洗涤有机相。通过Na2SO4干燥有机相，浓缩至干得到粗的酯17(22.6g，′130％′)。
18.将4M LiAlH4在Et2O(20.9ml，84.0mmol)中的溶液逐滴加入到搅拌和冷却的(0℃)酯17(22.6g，最大43.0mmol)在THF(225ml)中的溶液中。当完成加入后，反应混合物在0℃下搅拌15min，加入Na2SO4*10H2O，直至放气结束，混合物然后在室温下搅拌过夜。通过小的Na2SO4垫过滤混合物并将滤液浓缩至干。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯2∶1)得到醇18(11.25g，78％，经过3个阶段)。
19.在0℃下将35％NaOH(120ml)水溶液加入到醇18(11.24g，33.5mmol)和n-Bu4NCl(992mg，3.57mmol)在CH2Cl2(120ml)中的溶液中，然后加入溴乙酸叔丁酯(5，7.43ml，50.3mmol)，然后反应混合物在室温下搅拌。在3h后，分离各相，使用H2O(3x 250ml)洗涤有机相。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩至干。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯3∶1)得到酯19(12.00g，80％)，为黄色的油。
将4M NaOH水溶液(200ml，800mmol)加入到酯19(12.00g，26.70mmol)在MeOH(200ml)和THF(200ml)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌。在3h后，蒸除有机溶剂，使用6M HCl水溶液(250ml)酸化水相。使用CH2Cl2(200ml)萃取水相，通过Na2SO4干燥合并的有机相，浓缩至干得到单元AC-15(11.27g，′107％′)。
酸单元AC-16的合成：2-[[1-(萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-乙酸(AC-16)
以类似于酸单元(AC-17)合成的方式进行酸单元AC-16的合成，使用萘-2-磺酰氯代替4-甲氧基-2，6-二甲基苯-1-磺酰氯。
酸单元AC-17的合成：2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-乙酸(AC-17)
4.将磺酰氯2(20.23g，86mmol)加入到在绝对(abs.)吡啶(10.5ml，129mmol)中的酯3(8.24g，43.1mmol)中，混合物在40℃下搅拌过夜。加入CH2Cl2(100ml)，使用1M HCl水溶液(100ml)洗涤反应混合物，通过Na2SO4干燥并减压浓缩至干。通过柱色谱纯化(硅胶，甲苯/乙酸乙酯24∶1)得到磺酰胺4(14.39g，86％)。
5.将磺酰胺4(14.29g，36.7mmol)溶解于abs.THF(100ml)中。在冷却至0℃后，逐滴缓慢加入2M LiBH4在THF(33.0ml，66.0mmol)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。由于根据TLC(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)反应没有完成，再次加入2M在THF(18.35ml，36.7mmol)中的LiBH4，反应混合物在室温下搅拌过夜。根据TLC，反应完成。通过加入Na2SO4·10H2O淬灭反应混合物，然后加入Na2SO4以除去残留的水，过滤混合物，通过Na2SO4干燥滤液并减压浓缩至干。将残留物溶解于CH2Cl2(100ml)中，使用H2O(100ml)洗涤溶液，减压浓缩至干得到醇5(14.01g，′106％′)。
7.将n-Bu4NCl(3.36g，12.1mmol)加入到醇5(13.23g，最大34.7mmol)在CH2Cl2(80ml)中的溶液中。反应混合物冷却至0℃，然后加入35％NaOH水溶液(84ml)，随后加入2-溴乙酸叔丁酯(6，6.40ml，43.9mmol)。在室温下搅拌4h后，在TLC上没有检测到起始物质(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)。分离出有机相，并使用H2O(3x 150ml)和饱和的NaCl溶液(150ml)洗涤，直至其为中性，通过Na2SO4干燥并减压浓缩。进行纯化，因为粗产物需要进行柱色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)2x次。得到酯7(14.90g，90％，经过2个阶段)。
将酯7(14.82g，31.2mmol)、MeOH(110ml)、THF(110ml)和4MNaOH(117ml，467mmol)水溶液的混合物在室温下搅拌2h。根据TLC(硅胶，庚烷/乙酸乙酯2∶1)反应完成。减压浓缩溶液以除去有机溶剂。在0℃下使用6M HCl(120ml)水溶液酸化得到的悬浮液。加入CH2Cl2(250ml)，在分离各相后，通过Na2SO4干燥有机相，减压浓缩至干得到羧酸AC-17(12.64g，97％)。
酸单元AC-18，AC-19，AC-20，AC-22的合成：4-[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-丁酸(AC-18)，4-[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-丁酸(AC-19)，4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-丁酸(AC-20)和4-[1-(萘-2-基磺酰基)-哌啶-2-基]-丁酸(AC-22)
阶段(i)：4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)丁酸(2)
将4-哌啶-2-基丁酸盐酸盐(10.0g，48.3mmol)和K2CO3(26.6g，193.1mmol)溶解于蒸馏水(70ml)和二烷(124ml)中。反应混合物冷却至0℃，在该温度下缓慢加入二碳酸二叔丁酯(11.4g，53.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌24h。当反应完成时，加入水和乙酸乙酯并分离两相。使用乙酸乙酯萃取水相一次。此后，将2M HCl(水溶液)加入到水相中以达到pH为2。在该pH下使用二氯甲烷萃取水相4x次。通过MgSO4干燥合并的有机相，过滤并浓缩至干得到(2)(13.13g，100％)。
阶段(ii)：2-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3)
将1，1′-羰基二咪唑(23.3g，143，7mmol)加入到4-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)丁酸(2)(26g，95.8mmol)在二氯甲烷的溶液中。反应混合物在室温下搅拌1h。然后加入甲醇(19.4ml，479mmol)，反应混合物搅拌过夜。通过TLC检查反应完全。当反应完成时，使用饱和的NH4Cl溶液(水溶液)洗涤反应混合物洗涤3x次，使用饱和的NaCl溶液洗涤2次。通过MgSO4干燥有机相，滤出并减压浓缩得到2-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3)(25.67g，94％)。
阶段(iii)：4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯盐酸盐(4)
将乙酰氯逐滴缓慢加入到2-(4-甲氧基-4-氧代丁基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3)(25.67g，89.9mmol)在甲醇中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌5h。通过TLC检查反应完全。当反应完成时，减压浓缩反应混合物得到4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯盐酸盐(4)(20.14g，100％)。
一般操作规程GWI 1-磺酰化作用(酯18，19，20&22)
阶段(iv)：将磺酰氯(3eq.)加入到4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯盐酸盐(4)(1eq.)在二氯甲烷中的溶液中。然后逐滴加入N-乙基-二异丙胺(3eq.)。反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的完全转化。当反应完成时，使用1M HCl(水溶液)酸化反应混合物，使用NaCl溶液饱和水相，然后使用二氯甲烷萃取3x次。通过MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化(氧化铝；己烷/乙酸乙酯)得到所需的产物。
一般操作规程GWI 2-水解(AC-18，AC-19，AC-20&AC-22)
阶段(v)：将氢氧化锂加入到相应的酯(1eq.)在甲醇/水中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应的完全转化。当反应完成时，减压蒸除甲醇并将乙酸乙酯加入到残留物中。使用稀的HCl酸化混合物。使用乙酸乙酯萃取水相2次，通过Na2SO4干燥合并的有机相，减压浓缩得到所需的产物(AC-18，AC-19，AC-20&AC-22)。
酸单元AC-21的合成：4-[1-(萘-1-基磺酰基)-哌啶-2-基]-丁酸(AC-21)
阶段(i)：4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯盐酸盐(2)
将4-(2-哌啶基)丁酸盐酸盐(5.95g，34.8mmol)在甲醇(104ml)中的溶液冷却至0℃。在该温度下缓慢加入亚硫酰氯(7.54ml，104.3mmol)。反应混合物加热回流12h。减压蒸除溶剂。将残留物悬浮于乙酸乙酯，加热回流悬浮液。悬浮液趁热过滤。白色沉淀从滤液中沉淀出，滤出并减压干燥，生成产物4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯盐酸盐(2)(3.49g，45％)。
阶段(ii)：4-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸甲酯(3)
将萘-1-磺酰氯(13.7g，60.55mmol)加入到4-(哌啶-2-基)丁酸甲酯盐酸盐(2)(3.74g，20.2mmol)在二氯甲烷(143ml)中的溶液中。然后逐滴加入N-乙基-二异丙胺(10.2ml，60.55mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC检查反应的完成。当反应完成时，使用1M HCl(水溶液)酸化反应混合物，使用NaCl溶液饱和水相，然后使用二氯甲烷萃取4次。通过MgSO4干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化(氧化铝；己烷/乙酸乙酯97.3→9∶1)得到所需的产物4-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸甲酯3(4.95g，65％)。
阶段(iii)：4-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸(AC-21)
将氢氧化锂(1.58g，65.9mmol)加入到4-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸甲酯3(4.95g，13.18mmol)在甲醇/水(54ml/36ml)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC检查反应的完成。当反应完成时，减压蒸除甲醇，将乙酸乙酯加入到残留物中。使用稀的HCl酸化混合物。使用乙酸乙酯萃取水相2次，通过Na2SO4干燥合并的有机相，减压浓缩得到所需的产物4-(1-(萘-1-基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸(AC-21)(4.38g，91％)。
酸单元AC-23的合成：2-[2-(二苯甲基-甲基磺酰基-氨基)-乙氧基]-乙酸(AC-23)
3.将磺酰氯1(9.76g，85.2mmol)和Et3N(11.8ml，85.2mmol)溶解于CH2Cl2(100ml)中，在10min内逐滴加入二苯甲胺(2，15.61g，85.2mmol)在CH2Cl2(40ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌18h。使用0.5M KHSO4(2x 200ml)水溶液和饱和的NaCl溶液(100ml)洗涤反应混合物，通过Na2SO4干燥并浓缩至干。在0-5℃下从CH2Cl2中重结晶得到17.63g(79％)的磺酰胺3。
5.将磺酰胺3(17.50g，66.96mmol)、K2CO3(18.51g，133.9mmol)和溴乙酸甲酯(4，31.8ml，355mmol)在丙酮(500ml)中的悬浮液回流4h。根据TLC(硅胶，庚烷/乙酸乙酯2∶1)，反应完成。过滤反应混合物，并将滤液浓缩至干。通过柱色谱纯化(硅胶，甲苯/THF 14∶1)得到11.95g(54％)的甲基酯5。
6.将2M LiBH4在THF(26.6ml，53.2mmol)中的溶液逐滴加入到搅拌和冷却的(0℃)酯5(11.83g，最大35.48mmol)在THF(100ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌5h。根据TLC(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)，转化未完全，加入更多量的2M在THF(26.6ml，53.2mmol)中的LiBH4。在室温下进一步搅拌过夜后，根据TLC(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)反应完成。加入Na2SO4·10H2O，直至放气结束，然后加入H2O，随后加入Na2SO4。通过一小层Na2SO4过滤混合物，并将滤液浓缩至干。将产物溶解于CH2Cl2中，通过Na2SO4再次干燥溶液。通过柱色谱纯化产物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)得到醇6(7.87g，73％)。
8.在0℃下将35％NaOH水溶液(100ml)加入到醇6(7.80g，25.5mmol)和n-Bu4NCl(710mg，2.55mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液中，随后加入溴乙酸叔丁酯(7，11.3ml，76.6mmol)，反应混合物在室温下搅拌。在3h后，分离各相，使用H2O(3x 150ml)洗涤有机相。通过Na2SO4干燥有机相并浓缩至干。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯3∶1)得到酯8(9.06g，85％)。
将4M NaOH水溶液(162ml，647mmol)加入到酯8(9.05g，21.6mmol)在MeOH(160ml)和THF(160ml)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌。在3h后，浓缩有机相，使用6M HCl(200ml)水溶液酸化水相。使用CH2Cl2(200ml)萃取水相，通过Na2SO4干燥合并的有机相，浓缩至干得到单元AC-23(7.87g，100％)。
酸单元AC-24的合成：2-[[4-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并嗪-3-基]-甲氧基]-乙酸(AC-24)
2.将高氯酸(3.30ml，38.2mmol)加入到1(37.3g，191mmol)在二
烷(746ml)和H2O(568ml)中的溶液中，反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至其一半体积，加入饱和的NaHCO3溶液。使用CH2Cl2(2x)萃取H2O相，使用饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/乙酸乙酯2∶3)得到2(30.6g，75％)。
3.在使用冰浴冷却的同时，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(23.8g，158mmol)加入到2(30.6g，143mmol)在吡啶(75ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌2h，然后浓缩，使用甲苯共蒸发残留物。将残留物溶解于乙酸乙酯，使用水和饱和的NaCl溶液洗涤该溶液，通过Na2SO4干燥并浓缩得到3(46.7g，99％)。
4.在30min内在低于-65℃C的内部温度下将DMSO(21.24ml，299mmol)在CH2Cl2(600ml)中的溶液逐滴加入到草酰氯(15.0ml，171mmol)在CH2Cl2(300ml)中的溶液中。在15min内逐滴加入3(46.7g，142mmol)在CH2Cl2(300ml)中的溶液，温度保持低于-65℃。反应混合物在-78℃下再搅拌45min，然后加入Et3N(99.0ml，712mmol)。在反应混合物在-78℃下搅拌45min后，在搅拌条件下，将反应混合物温热至室温，然后再搅拌1小时。使用H2O和饱和的NaCl溶液洗涤反应混合物，通过Na2SO4干燥并浓缩。将残留物溶解于醚中，过滤溶液，浓缩滤液，重结晶残留物(Et2O/庚烷)得到4(30.9g，67％)。浓缩母液，重结晶残留物(Et2O/庚烷)，得到另外的产物4(2.27g，5％)。
5.将4(18g，55.3mmol)和10％Pd/C(1.8g，1.7mmol)在abs.THF(150ml)中的混合物在氢气氛下(3bar)搅拌2天，然后在5bar的氢气氛下再搅拌1天。通过硅藻土过滤反应混合物并使用THF洗脱。浓缩滤液并将残留物溶解于abs.THF(150ml)中，加入10％Pd/C(1.8g，1.7mmol)，将得到的反应混合物在氢气氛下(～5bar)搅拌2天。通过硅藻土过滤反应混合物并使用THF洗脱。浓缩滤液，通过柱色谱纯化(硅胶，庚烷/Et2O 9∶1)得到5(7.11g，46％)。
将另一批在abs.THF(150ml)中4(15.06g，46.3mmol)和10％Pd/C(1.5g，1.4mmol)在氢气氛下(～5bar)搅拌2天。通过硅藻土滤出反应混合物并使用THF洗脱。浓缩滤液，通过柱色谱纯化残留物(硅胶，庚烷/Et2O 9∶1)得到另外的产物5(3.20g，25％)。
7.将磺酰氯6(8.96g，38.2mmol)加入到5(9.70g，34.7mmol)在吡啶(8.42ml)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌2d。浓缩反应混合物，将残留物溶解于CH2Cl2中，使用H2O和饱和的NaCl溶液洗涤溶液，通过Na2SO4干燥得到粗产物7，其直接用于下一阶段。
8.在加热的同时，将粗产物7溶解于EtOH(～100ml)和H2O(～100ml)中，使溶液静置过夜。浓缩反应混合物，将残留物溶解于CH2Cl2中，使用饱和的NaHCO3溶液和饱和的NaCl溶液洗涤溶液，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过加入乙酸乙酯/庚烷(2∶1)和少量的CH2Cl2，残留物变成固体。使用乙酸乙酯/庚烷(2∶1)洗涤得到的沉淀，干燥得到8(9.68g，77％，经过2个阶段)。
10.将35％NaOH水溶液(130ml)和溴乙酸叔丁酯(9，11.6ml，80.0mmol)连续加入到冰冷的8(9.68g，26.6mmol)和n-Bu4NCl(2.44g，8.79mmol)在CH2Cl2(130ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌4.5h，然后加入水。分离出有机相，使用H2O(2x)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化残留物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1→3.1)得到10(11.9g，94％)。
将10(11.80g，24.7mmol)和TFA(25ml，324mmol)在CH2Cl2(125ml)中的溶液在室温下搅拌2.5h。浓缩反应混合物，使用甲苯(2x)和CH2Cl2(2x)共蒸发残留物。将残留物减压干燥1天得到AC-24(10.26g，99％)。
酸单元AC-26的合成：2-[[4-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-乙酸(AC-26)
7.将2-氯-6-甲基苯磺酰氯(8，7.82g，34.8mmol)加入到7(8.83g，31.6mmol)在吡啶(7.67ml，95.0mmol)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。将CH2Cl2和H2O加入到反应混合物，分离出有机相，使用水和饱和的NaCl溶液洗涤，通过Na2SO4干燥，浓缩得到产物9，将其就这样直接用于下一阶段。
10.将1M HCl(50ml，50mmol)水溶液加入到在EtOH(200ml)中的粗产物9中，反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残留物溶解于CH2Cl2中，使用饱和的NaHCO3溶液洗涤溶液，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化残留物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯2∶1)得到10(7.75g，69％，2个阶段)。
12.将35％NaOH水溶液(110ml)和溴乙酸叔丁酯(11，9.57ml，65.7mmol)连续加入到冰冷的10(7.75g，21.9mmol)和n-Bu4NCl(2.00g，7.23mmol)在CH2Cl2(110ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌4h，然后加入H2O。分离出有机相，使用水和饱和的NaCl溶液洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化残留物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到12(9.98g，92％)。
将12(9.88g，20.1mmol)和TFA(20ml，260mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，使用甲苯(2x)和CH2Cl2(2x)共蒸发残留物。将残留物转移到装有CH2Cl2的容器中，浓缩混合物，将残留物减压干燥过夜得到产物AC-26(8.50g，′103′％)。
酸单元AC-27的合成：2-[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-乙酸(AC-27)
15.将2-(三氟甲基)苯磺酰氯(14，8.50g，34.8mmol)加入到7(8.83g，31.6mmol)在吡啶(7.67ml，95.0mmol)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌过夜。加入CH2Cl2和H2O，分离出有机相，使用饱和的NaCl溶液洗涤，浓缩得到粗产物15，其以这种形式用于下一阶段。
16.将1M HCl(50ml，50mmol)水溶液加入到在EtOH(200ml)中的粗产物15中，反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，将残留物溶解于CH2Cl2中，使用饱和的NaHCO3水溶液洗涤溶液，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化残留物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯2∶1)得到产物16(10.29g，78％，2个阶段)。
18.将35％NaOH水溶液(125ml)和溴乙酸叔丁酯(17，10.83ml，74.4mmol)连续加入到冰冷的16(10.29g，24.81mmol)和n-Bu4NCl(2.28g，8.19mmol)在CH2Cl2(125ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌4h，然后加入H2O。分离出有机相，使用水和饱和的NaCl溶液洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化残留物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)得到纯化的产物18(11.65g，93％)。
将18(11.55g，22.98mmol)和TFA(20ml，260mmol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，使用甲苯(2x)和CH2Cl2(2x)共蒸发残留物。将残留物转移到装有CH2Cl2的容器中，浓缩混合物，将残留物减压干燥过夜得到AC-27(10.18g，′103′％)。
酸单元AC-28的合成：2-[2-[环丙基-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-氨基]-乙氧基]-乙酸(AC-28)
阶段-1：将环丙基胺(5g，1eq.)溶于乙醇(60ml)中，加入2-溴乙醇(0.5eq.)。将得到的反应混合物在60℃下加热16h。真空浓缩反应混合物，残留物用于下一阶段而未进一步纯化。产率：70％
阶段-2：在0℃的温度下，将4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰氯(1eq.)在二氯甲烷(65ml)中的溶液逐滴加入到冷的(0℃)2-(环丙基氨基)乙醇(40mmol，1.1eq.)在二氯甲烷(160ml)和三乙胺(2.5eq.)中的溶液中。当完成加入后，反应混合物在室温下搅拌90min。之后，反应完成(TLC)。将75ml 0.5M HCl加入到反应混合物中，混合物搅拌15min。分离出有机相，使用水洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩至干，得到纯的产物。产率：90％
阶段-3：在0℃下，将氯化四丁基铵(0.33eq.)和35％NaOH溶液(100ml)加入到0℃冷的刚制备的磺酰胺(17.16mmol)在甲苯(100ml)中的溶液中。在恒定温度下将溴乙酸叔丁酯(1.5eq.)加入到该冷的反应混合物中。当完成加入后，反应混合物在室温下搅拌90min。之后，反应完成(TLC)。分离出有机相，使用水洗涤，直至pH为中性，通过Na2SO4干燥并浓缩至干，得到纯的产物。产率：90％。
阶段-4：在0℃下将TFA(13eq.)加入到叔丁基酯(1eq.)的MC溶液(10ml/mmol)中，得到的反应混合物在室温下搅拌2h。蒸除溶剂，减压干燥残留物以除去TFA残留物。粗的酸直接用于合成库而未进一步纯化。
酸单元AC-29的合成：2-[[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酸(AC-29)
以类似于单元AC-28合成的方式进行单元AC-29的合成。
酸单元AC-30的合成：2-[2-m2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-环丙基-氨基]-乙氧基]-乙酸(AC-30)
以类似于单元AC-28合成的方式进行单元AC-30的合成。
酸单元AC-31的合成：2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-乙酸(AC-31)
阶段-1：将亚硫酰氯(3eq.)加入到冷的(0℃)2-羧基甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(25mmol)的甲醇溶液(60ml)中，得到的反应混合物回流16h。将溶剂浓缩至干，粗的固体直接用于下一阶段。产率：90％。
阶段-2：在0℃的恒定温度下，将3-三氟甲基苯磺酰氯(1eq.)在二氯甲烷(70ml)中的溶液逐滴加入到冷的(0℃)刚制备的酯(12mmol，1eq.)在二氯甲烷(100ml)和三乙胺(2.5eq.)中的溶液中。当完成加入后，反应混合物在室温下搅拌90min。分离出有机相，使用水和饱和的NaCl溶液洗涤，通过Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物，对此其足够纯可以用于下一阶段。产率：80％。
阶段-3：在室温下将THF/H2O(8∶2，220ml)的混合物加入到刚得到的酯(12mmol)中，反应混合物冷却至0℃。将LiOH(2eq.)加入到该冷的反应混合物中，混合物在室温下搅拌16h。将溶剂真空浓缩至干，将残留物溶解于水，使用二氯甲烷洗涤溶液，使用1(N)HCl小心地酸化水相。使用乙酸乙酯萃取混合物，使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤萃取物，最后通过Na2SO4干燥。浓缩有机相得到纯的酸。
产率：90％。
酸单元AC-32的合成：3-[1-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-丙酸(AC-32)
阶段-1：将乙醇(200ml)加入到3-哌啶-2-基-丙酸盐酸盐(5g)中，在0℃下使用HCl气体饱和该混合物，得到的反应混合物在室温下搅拌16h(TLC对照)。真空完全除去溶剂，粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。产率：90％。
阶段-2：将4-氯-2，5-二甲基苯磺酰氯(25mmol)加入到刚得到的酯(20mmol)的二氯甲烷溶液(60ml)中，混合物冷却至0℃。在15min内将三乙胺(60mmol)逐滴加入到该冷的反应混合物中。反应在该温度下搅拌4h(TLC对照)。当起始物质消耗完成时，使用MC稀释反应混合物，使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤，最后通过Na2SO4干燥。真空浓缩有机相得到粗的磺酰胺，其通过柱色谱纯化(9∶1乙酸乙酯在己烷中)。
产率：80％。
阶段-3：在室温下将甲醇/H2O(3∶1，90ml)的混合物加入到刚得到的磺酰胺(9mmol)中，混合物冷却至0℃。将LiOH(2eq.)加入到该冷的反应混合物，得到的溶液在室温下搅拌16h。将溶剂真空浓缩至干，将残留物溶解于水，使用二氯甲烷洗涤溶液，使用1(N)HCl小心地酸化水相。使用乙酸乙酯萃取混合物，使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤萃取物，最后通过Na2SO4干燥。浓缩有机相得到纯的酸。产率：80％。
酸单元AC-33的合成：3-[(萘-2-基磺酰基)氨基]-3-苯基-丙酸(AC-33)
阶段-1：将亚硫酰氯(3eq.)逐滴加入到冷的(0℃)3-氨基-3-苯基丙酸(54mmol)在甲醇(3ml/mmol)中的溶液中，得到的反应混合物回流12h (TLC对照)。将溶剂浓缩至干，减压干燥残留物。其直接用于下一阶段而未进一步纯化。产率：90％。
阶段-2：将三乙胺(3eq.)加入到冷的(0℃)刚得到的酯(32mmol)在二氯甲烷(200ml)中的悬浮液中，将萘-2-磺酰氯(1.2eq.)在MC(50ml)中的溶液加入到得到的反应混合物中。得到的反应混合物在室温下搅拌3h(TLC对照)。使用MC稀释混合物，使用水和饱和的NaCl溶液洗涤，最后通过Na2SO4干燥。浓缩有机相得到粗产物，其通过柱色谱纯化(3∶7乙酸乙酯在己烷中)。产率：80％。
阶段-3：在室温下将甲醇/H2O(3∶1，90ml)的混合物加入到刚得到的磺酰胺中，混合物冷却至0℃。将LiOH.H2O(2eq.)加入到该冷的反应混合物中，得到的溶液在室温下搅拌16h。将溶剂真空浓缩至干，将残留物溶解于水，使用二氯甲烷洗涤溶液，使用1(N)HCl小心地酸化水相。使用乙酸乙酯萃取混合物，使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤萃取物，最后通过Na2SO4干燥。浓缩有机相得到纯的酸。产率：80％。
用于平行合成的胺单元的合成
下列胺单元用于下文所述的平行合成的上下文中：
胺AM-01-AM-04的合成
在0℃下，将亚硫酰氯(1.5eq.)加入到相应的醇(2g，1eq.)在苯(5ml/mmol)中的溶液中。然后将反应混合物加热回流4h。完全除去溶剂，形成的固体进一步使用而未进一步纯化。
下列化合物用于进一步的合成。
1-(2-氯乙基)哌啶 商业可获得
阶段1.在-70℃下将正丁基锂(2eq.)加入到3-溴吡啶(7.94g，1eq.)在干燥的THF(1,600ml)中的溶液中，混合物在该温度下搅拌1h。然后在-70℃下加入N-Boc-哌啶酮(10g，1eq.)在THF(400ml)中的溶液，混合物在该温度下搅拌2h(TLC对照)。当反应结束后，首先使用饱和的氯化铵溶液进行水解，然后将混合物缓慢加热至RT。使用乙酸乙酯稀释。使用氯化钠溶液洗涤有机相，通过Na2SO4干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到的粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，MC/甲醇，9∶1)。
阶段2.将醇(2g)溶解于苯(20ml)中，在25℃下加入氨基钠(10eq.)，混合物在该温度下搅拌15min。然后加入相应的氯化合物(1.2eq.)，混合物加热回流16h。当反应结束后(TLC对照)，混合物冷却至0℃，使用冰进行水解。使用乙酸乙酯萃取水相。然后使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相，通过Na2SO4干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到的粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，MC/甲醇，95∶5)。
4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯AM-05
阶段1.首先向加热到50℃的NaOH(5.06g，126.5mmol)在水(4.55ml)中的溶液中缓慢加入吡咯烷(6.95ml)，然后缓慢加入3-氯丙醇(10g，106.3mmol)，以便溶液不加热最高达(up to)超过70℃。在完全加入后，混合物首先在该温度下再搅拌90min，然后冷却至25℃，再搅拌16h。当反应结束后，使用NaOH饱和混合物，使用苯萃取，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过蒸馏纯化粗产物(98℃，18mm)。
阶段2.在0℃下将亚硫酰氯(1.5eq.)加入到3-(吡咯烷-1-基)丙-1-醇(2g，1eq.)在苯(5ml/mmol)中的溶液中。然后将反应混合物加热回流4h。完全除去溶剂，形成的固体进一步使用而未进一步纯化。
阶段3.将4-羟基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g)溶解于苯(20ml)中，在25℃下加入氨基钠(10eq.)，混合物在该温度下搅拌15min。然后加入相应的氯化合物(1.2eq.)，混合物加热回流16h。当反应结束后(TLC对照)，混合物冷却至0℃并使用冰进行水解。使用乙酸乙酯萃取水相。然后使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相，通过Na2SO4干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过柱色谱纯化得到的粗产物(硅胶，MC/甲醇，95∶5)。
3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶AM-06
阶段1.在-70℃下将正丁基锂(2eq.)加入到3-溴吡啶(6.0g，1eq.)在干燥的THF(600ml)中的溶液中，混合物在该温度下搅拌1h。然后在-70℃下加入N-苄基哌啶酮(7.1g，1eq.)在THF(100ml)中的溶液，混合物在该温度下搅拌2h(TLC对照)。当反应结束后，首先使用饱和的氯化铵溶液进行水解，然后将混合物缓慢加热至25℃。使用乙酸乙酯稀释。使用氯化钠溶液洗涤有机相并通过Na2SO4干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过柱色谱纯化得到的粗产物(硅胶，MC/甲醇，9∶1)。
阶段2.将1-苄基-4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇(2g)溶解于苯(20ml)中，在25℃下加入氨基钠(10eq.)，混合物在该温度下搅拌15min。然后加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(1.2eq.)，混合物加热回流16h。当反应结束后(TLC对照)，将混合物冷却至0℃并使用冰进行水解。使用乙酸乙酯萃取水相。然后使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相，通过Na2SO4干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过柱色谱纯化得到的粗产物(硅胶，MC/甲醇，95∶5)。
阶段3.将Pd(OH)2(50wt.％)加入到苄基化的化合物(1.9g)在甲醇(3ml/mmol)中的溶液中。将混合物在大气压下氢解1h(LCMS对照)。通过过滤用白土(filtering earth)过滤并使用甲醇进行冲洗。除去溶剂，得到的粗产物进一步使用而未进一步纯化。
胺单元AM-07的合成：4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶二盐酸盐(AM-07)
阶段-1：在0℃下将N-Boc-哌啶酮(10.05mmol)在THF(10mmol)中的溶液加入到溴化3-氟苯基镁(15.075mmol，0.5M)在THF中的溶液中。当完成加入后，反应在相同的温度下搅拌2h(TLC对照)。然后使用饱和的NH4Cl溶液淬灭反应，使用乙酸乙酯稀释反应混合物，使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相。通过Na2SO4干燥有机相，最后减压浓缩得到粗产物，其通过柱色谱纯化(50％乙酸乙酯在己烷中)。产率：40％。
阶段-2：将干燥的粉末状KOH(9.9g)、18-冠-6(1.06g)和2-氯乙基吡咯烷盐酸盐(1.5eq.)加入到阶段-1的吡啶衍生物(9.84g，35.3mmol)的苯溶液(200ml)中，得到的混合物回流16h。然后将混合物冷却至25℃并使用乙酸乙酯稀释，使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相，最后通过Na2SO4干燥。减压浓缩有机相得到粗产物，其通过柱色谱纯化(5％甲醇在二氯甲烷中)。产率：50％。
阶段-3：将刚得到的Boc-保护的胺(1当量，25.7mmol)溶解于甲醇/THF(2∶1)中，溶液冷却至0℃。在该温度下加入乙酰氯(5当量，128.7mmol)。反应混合物在室温下搅拌3h(TLC对照)。当反应完成时，减压浓缩反应混合物得到产物AM-07(26.6mmol，103％)为HCl盐。
胺单元AM-08的合成：4-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-4-基]-吡啶二盐酸盐(AM-08)
阶段-1：将正丁基锂(31.38mmol)加入到冷的(-15℃)二异丙胺(31.38mmol)在THF(50ml)中的溶液中，混合物在该温度下搅拌30min。然后冷却至-78℃，逐滴加入在THF(10ml)中的2-氯-3-碘吡啶(5g，20.9mmol)，将得到的反应混合物在该温度下再搅拌1小时(TLC对照)。使用水(10ml)淬灭反应，使用乙酸乙酯稀释混合物，使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相。最后，通过Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，其直接用于下一阶段。产率：定量(粗的)。
阶段-2：将n-BuLi(26mmol)加入到***(17.5ml)中，在-78℃下向其中缓慢加入2-氯-4-碘吡啶(21.7mmol)在17.5ml***中的溶液。得到的混合物在该温度下搅拌15min，然后在-78℃下逐滴加入在35ml***中的N-Boc-哌啶酮(3.5g，17.5mmol)。混合物在该温度下再搅拌45min，然后使用水(50ml)淬灭反应并使其达到室温。使用乙酸乙酯稀释反应混合物，使用饱和的NaCl溶液洗涤有机相，最后通过Na2SO4干燥。减压浓缩有机相得到粗产物，其通过柱色谱纯化(20％乙酸乙酯在己烷中)。产率：32％。
阶段-3：将干燥的粉末状KOH(11.74g)、18-冠-6(1.65g)和N-2-氯乙基吡咯烷盐酸盐(65mmol)加入到刚得到的吡啶衍生物(13g，41.98mmol)的苯溶液(260ml)中，得到的混合物回流16h。然后将混合物冷却至25℃，使用乙酸乙酯稀释，使用水和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相，最后通过Na2SO4干燥。减压浓缩有机相得到粗产物，其通过柱色谱纯化(5％甲醇在二氯甲烷中)。产率：75％。
阶段-4：使用氩气对刚得到的氯衍生物(5g)(12.2mmol)在甲醇(150ml)中的溶液进行脱气。向其中加入10％Pd-C(1g)，将得到的反应混合物在大气压下氢化16h(TLC和LCMS对照)。通过硅藻土过滤混合物，使用甲醇洗涤残留物，将合并的有机相浓缩至干得到粗产物，其通过柱色谱纯化。产率：70％。
阶段-5：将刚得到的Boc-保护的胺(1当量，26.9mmol)溶解于甲醇中，溶液冷却至0℃。在该温度下加入乙酰氯(5当量，134.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜(TLC对照)。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩至干得到产物AM-08(25.6mmol，95％)，为HCl盐。
胺单元AM-09的合成：4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氢基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(AM-09)
阶段-1：在0℃下将N-Boc-哌啶酮(10g，50.188mmol)在THF(100ml)中的溶液加入到溴化4-氟苯基镁(100.376mmol，0.5M)的THF溶液中。当完成加入后，反应混合物在室温下搅拌16h(TLC对照)。使用饱和的NH4Cl溶液淬灭反应，使用乙酸乙酯稀释反应混合物，使用H2O和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相。通过Na2SO4干燥有机相，最后真空浓缩得到粗产物，其通过柱色谱纯化(2％甲醇在二氯甲烷中)。产率：75.6％。
阶段-2：将干燥的粉末状KOH(10.44g)、18-冠-6(9.855g)和2-氯乙基吡咯烷盐酸盐(1.5eq.)加入到刚得到的产物(11.0g，37.288mmol)的甲苯溶液(187ml)中，得到的混合物回流16h。混合物冷却至25℃并使用乙酸乙酯稀释，使用H2O和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相，最后通过Na2SO4干燥。真空浓缩有机相得到粗产物，其通过柱色谱纯化(5％甲醇在二氯甲烷中)。产率：58.15％。
胺单元AM-10的合成：4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(AM-10)
阶段-1：在0℃下将N-Boc-哌啶酮(10g，50.188mmol)在THF(100ml)中的溶液加入到溴化4-三氟甲基-苯基镁(100.376mmol，0.5M)的THF溶液中。当完成加入后，反应混合物在室温下搅拌16h(TLC对照)。使用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应，使用乙酸乙酯稀释反应混合物，使用H2O和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相。通过Na2SO4干燥有机相，最后真空浓缩得到粗产物，其通过柱色谱纯化(2％甲醇在二氯甲烷中)。产率：54.8％。
阶段-2：将干燥的粉末状KOH(5.23g)、18-冠-6(4.94g)和2-氯乙基吡咯烷盐酸盐(1.5eq.)加入到刚得到的产物(6.45g，18.69mmol)的甲苯溶液(94ml)中，得到的反应混合物回流16h。混合物冷却至25℃，使用乙酸乙酯稀释，使用H2O和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相，最后通过Na2SO4干燥。真空浓缩有机相得到粗产物，其通过柱色谱纯化(5％甲醇在二氯甲烷中)。产率：52％。
胺单元AM-11的合成：3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-4-基]-吡啶二盐酸盐(AM-11)
将Boc-保护的胺AM-03(1当量，12.7mmol)溶解于甲醇中，溶液冷却至0℃。在该温度下加入乙酰氯(5当量，63.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜(TLC对照)。当反应完成时，将反应混合物减压浓缩至干得到产物AM-11(140mmol，110％)，为HCl盐。
平行合成
方法A
阶段1.在0℃下将TFA(20％在MC中，5ml/mmol)加入到Boc-保护的胺单元(1eq.)中，然后将混合物在25℃下搅拌3h(TLC对照)。当反应结束后，彻底除去溶剂，产物直接进一步使用而未进一步纯化。
阶段2.将EDCI(1.0eq.)、HOBt(0.7eq.)和DIPEA(2eq.)加入到相应的酸单元(0.7eq.)在MC(3ml/mmol)中的溶液中，反应混合物在25℃下搅拌15min。
在另一反应容器中，将Boc-脱保护的胺单元(1.0eq.)溶解于MC(2ml/mmol)中，将溶液在冰浴中冷却，加入DIPEA(2.5eq.)。将该混合物加入到酸单元的混合物中。反应混合物在25℃下搅拌16h，然后使用MC稀释。使用氯化铵水溶液、碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液连续洗涤有机相，最后通过Na2SO4干燥。在Biotage的纯化***上平行操作进行纯化。
方法B
将EDCI(1.0eq.)、HOBt(0.7eq.)和DIPEA(2eq.)加入到相应的酸单元(0.7eq.)在MC(3ml/mmol)中的溶液中，反应混合物在25℃下搅拌15min。将溶解于MC(2ml/mmol)中的相应的胺单元(1eq.)加入到该混合物中，混合物在25℃下搅拌16h，然后使用MC稀释。使用氯化铵溶液、碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液连续洗涤有机相，最后通过Na2SO4干燥。在Biotage的纯化***上平行操作进行纯化。
分析通过上述平行合成制备的下表所列的实施例化合物，尤其是借助它们的分子量。用于合成的特定方法和通过ESI-MS测定的分子量概述于下表中。
实施例64-131的平行合成
图1：实施例64-131的平行合成
根据上图，酸单元(AC)与胺(AM)在平行合成中反应生成实施例化合物(Ex.)，由下文所示的合成矩阵中可以看出产物与试剂、单元和方法的相互关系。
通过HPLC-MS分析平行合成的粗产物，然后通过反相HPLC-MS纯化。通过分析型HPLC-MS测量能够证实产物的身份。
用于HPLC-MS分析的仪器和方法：
平行合成方法：HPLC：Waters Alliance 2795，具有PDA Waters2996；MS：ZQ 2000MassLynx Single Quadrupol MS检测器；柱：Atlantis dC 1830x 2.1mm，3μm；柱温：40℃，洗脱液A：水+0.1％甲酸；洗脱液B：甲醇+0.1％甲酸；梯度：在2.3min内0％B-100％B，100％B 0.4min，在0.01min内100％B-0％B，0％B 0.8min；流速：1.0ml/min；离子化：ES+，25V；组成：100μl/min 70％甲醇+0.2％甲酸；UV：200-400nm。
用于HPLC-MS纯化的仪器和方法：
制备泵：Waters 2525；补偿泵：Waters 515；辅助检测器：WatersDAD 2487；MS检测器：Waters Micromass ZQ；进样器/级分收集器：Waters Sample Manager 2767；梯度：初期：60％水40％甲醇-＞12-14.5min：0％水100％甲醇-＞14.5-15min：60％水40％甲醇；流速：35ml/min柱：Macherey-Nagel，C18Gravity，100x21mm，5μ。通过该方法的微小修饰的变型分离单独的实施例。
平行合成化合物64-131：方法1：
将1，1′-羰基二咪唑(150μM)在1ml二氯甲烷中的溶液加入到酸(AC)(100μM)在1ml二氯甲烷中的溶液中，混合物在室温下振摇1.5小时。然后加入胺(AM)(150μM)在Hünig′s碱(500μM)和1ml二氯甲烷中的溶液。反应混合物在室温下振摇18小时并最后浓缩。在真空离心机(GeneVac)中减压除去溶剂。通过HPLC-MS进行最终的纯化。通过LC-MS进行最终的分析。
平行合成化合物64-131：方法2：
(i)：在0℃下将20％在MC(10ml/mmol)中的TFA加入到Boc-保护的胺单元(*AM-Boc；1eq.)中，将得到的反应混合物在25℃下搅拌4h(TLC对照)。完全蒸除溶剂，彻底干燥残留物以除去痕量的TFA。残留物直接用于下一合成库。
(ii)：将EDCI(1.5eq.)、HOBt(1eq.)和DIPEA(2.5eq.)加入到酸单元(AC，1eq.)在二氯甲烷(3ml/mmol)中的溶液中，将得到的反应混合物在25℃下搅拌15min。在另一圆底烧瓶中，将在二氯甲烷(1ml/mmol)中的Boc-脱保护的胺单元(AM TFA，1.0eq.)在冰浴中冷却，加入DIPEA(4eq.)，然后将混合物加入到反应混合物中。反应混合物在25℃下搅拌16h，然后使用二氯甲烷稀释。使用NH4Cl水溶液、NaHCO3溶液和饱和的NaCl溶液连续洗涤有机相，最后通过Na2SO4干燥。真空浓缩有机相得到特定实施例化合物的粗产物，其通过Biotage平行纯化***进行纯化。
合成矩阵：实施例64-131：
实施例64-131的分析数据：
单独的物质
本领域技术人员理解在下文合成单独物质的上下文中所用的酸和胺单元也可以类似的方式用于上述平行合成中。
所用试剂的当量用量和溶剂的用量以及反应温度和时间在通过相同方法进行的不同反应之间可以略有变化。在适当的情况下可以根据化合物的特性修改处理和纯化方法。
用于单独物质的分析方法：
●用于HPLC-MS分析的物质和方法：HPLC：Waters Alliance2795，具有PDA Waters 2998；MS：Micromass Quattro MicroTMAPI；柱：Waters
T3，3μm，
2.1x 30mm；柱温：40℃，洗脱液A：水+0.1％甲酸；洗脱液B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：在8.8min内0％B-100％B，100％B 0.4min，在0.01min内100％B-0％B，0％B 0.8min；流速：1.0ml/min；离子化：ES+，25V；组成：100μl/min 70％甲醇+0.2％甲酸；UV：200-400nm。
通过使3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶二盐酸盐[胺D]
与各种羧酸偶合制备实施例化合物：
方法1
实施例1(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮
在惰性气体下将1，1’-羰基二咪唑(49mg，0.3mmol)和(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)乙酸[酸AC1](120mg，0.286mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中，溶液在室温下搅拌30min。加入溶解于二氯甲烷(4ml)和三乙胺(63mg，0.629mmol)中的3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶二盐酸盐[胺D](100mg，0.286mmol)，反应混合物在室温下搅拌15h。加入饱和的碳酸氢钠溶液(20ml)和二氯甲烷(20ml)，分离各相，使用二氯甲烷(2x 20ml)萃取水相。使用饱和的氯化钠溶液(20ml)洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。使用乙酸乙酯/甲醇/氨(25％eq.)300/150/1通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
产率：130mg，67％，黄色，树脂
MS，Rt＝2.9min，m/z＝677.1[MH]+。
以类似于实施例1所述的方法通过与相应的酸单元反应由3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶二盐酸盐[胺D]制备下表所列的实施例化合物。
方法2
实施例3
N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺
开始在惰性气体下将2-(2-(N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸[酸C](150mg，0.42mmol)、O-(1H-苯并***-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(135mg，0.42mmol)和1-羟基苯并***水合物(57mg，0.42mmol)置入四氢呋喃(10ml)中，混合物在室温下搅拌30min。加入3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶二盐酸盐[胺D](146mg，0.42mmol)和N-乙基-二异丙胺(81mg，0.63mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液，混合物搅拌3d。真空除去四氢呋喃，将残留物溶于乙酸乙酯(50ml)和饱和的碳酸氢钠溶液(20ml)中，分离各相。使用乙酸乙酯(2x 50ml)萃取水相，使用饱和的氯化钠溶液(50ml)洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。使用乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇/氨(25％eq.)300/100/50/1通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。使用3当量的氯化氢(在***中的溶液2mol/1)使盐酸盐从丙酮/***溶液中沉淀。
产率：120mg，43％，白色，细微的晶体
MS，Rt＝2.5min，m/z＝615.2[MH]+。
以类似于对于实施例3所述的方法通过与相应的酸单元反应由3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶二盐酸盐[胺D]制备下表所列的实施例化合物。
方法3
实施例46
(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
将(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸D](1eq.)溶解于二氯甲烷(5ml/mmol)中，冷却溶液，在0℃下加入二异丙基乙胺(2.5eq.)、1-羟基苯并***水合物(1eq.)和EDCI(1.5eq.)。移除冷却浴，反应混合物在室温下搅拌15min。再次冷却反应混合物，并在0℃下加入3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶[胺D](1.2eq.)。除去冰浴，混合物在室温下搅拌16h。使用二氯甲烷稀释，使用饱和的氯化铵溶液、饱和的氯化钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液以及再次使用饱和的氯化钠溶液洗涤。通过硫酸钠干燥有机相，真空浓缩。使用2％在二氯甲烷中的甲醇通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物，使用在二
烷溶液中的饱和的氯化氢使盐酸盐从二
烷溶液中沉淀(没有抽滤，但是真空除去二
烷并干燥残留物)。
产率：43％，淡黄色，细微的晶体
MS，Rt＝3.1min，m/z＝629.3[MH]+。
以类似于对于实施例46所述的方法通过与相应的羧酸(酸单元)反应由3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶二盐酸盐[胺D]制备下表所列的实施例化合物。
通过(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙
酸[酸D]与不同的胺单元偶合制备实施例化合物
以类似于对于实施例46(方法3)所述的方法通过与相应的胺反应由作为酸单元的(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸D]制备下表所列的实施例化合物。
实施例8：1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-4-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁-1-酮
4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)丁酸
将碳酸钾(26.6g，193.1mmol，4eq.)在水(70ml)中的溶液加入到4-(哌啶-2-基)丁酸盐酸盐(10g，48.3mmol，1eq.)在1，4-二
烷(125ml)中的溶液中。在0℃下缓慢加入二碳酸二叔丁酯(11.6g，53.1mmol，1.1eq.)。混合物在室温下搅拌24h。
为了进行处理，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯。分离各相，使用乙酸乙酯萃取水相(1x)。使用2M HCl溶液将水相调节至pH为2，然后使用二氯甲烷萃取4次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并减压浓缩。得到粗产物，为无色的油(13.1g)，其用于下一阶段而未进一步处理。
4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)丁酸甲基酯
将4-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)丁酸(14.4g，53.06mmol，1eq.)溶解于二氯甲烷(100ml)，加入1，1-羰基二咪唑(12.9g，79.6mmol，1.5eq.)。混合物在室温下搅拌1h。然后加入甲醇(10.8ml，256.3mmol，5eq.)，混合物在室温下搅拌2h。
为了进行处理，使用饱和的氯化铵溶液洗涤反应混合物3次，使用氯化钠溶液洗涤2次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并减压浓缩。得到所需的酯，为无色固体(4.8g)，产率为32％，其进一步使用而未进一步纯化。
4-(哌啶-2-基)丁酸甲基酯盐酸盐
将4-(1-叔丁氧基羰基)哌啶-2-基)丁酸甲基酯(4.58g，16.05mmol，1eq.)溶解于甲醇(40ml)，在室温下加入乙酰氯(5.7ml，80.2mmol，5eq.)，混合物在室温下搅拌5h。
然后减压浓缩反应混合物，其用于下一阶段而未进一步处理。得到所需的产物，为白色固体(3.5g)，产率为98％。
4-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸甲基酯
将溶解于50ml二氯甲烷中的2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(8.7ml，56.50mmol，3eq.)加入到4-(哌啶-2-基)丁酸甲基酯盐酸盐(3.49g，18.83mmol，1eq.)在二氯甲烷(85ml)中的悬浮液中。然后逐滴缓慢加入N-乙基-二异丙胺(9.6ml，56.50mmol，3eq.)。混合物在室温下搅拌24h。
为了进行处理，使用1M HCl水溶液酸化反应溶液。使用氯化钠饱和水相，使用二氯甲烷萃取4次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并减压浓缩。通过柱色谱[Alox Neutral(240g)己烷/乙酸乙酯95∶5→93∶7→9∶1→8∶2]纯化残留物(10.6g)。得到所需的产物，为橙褐色的油，产率为61％(4.5g)。
4-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸
将4-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸甲基酯(3.5g，8.9mmol，1eq.)溶解于水(25ml)和甲醇(35ml)中。在搅拌的同时，加入氢氧化锂(1g，44.5mmol，5eq.)。混合物在室温下搅拌24h。
为了进行处理，减压除去甲醇。将残留物溶于乙酸乙酯中，使用稀的HCl溶液酸化混合物。使用乙酸乙酯萃取水相2次。通过硫酸钠干燥合并的有机相并减压浓缩。粗产物(4.2g)用于下一阶段而未进一步纯化。
1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-4-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁-1-酮
将1-羟基苯并***水合物(HOBT)(0.021g，0.158mmol，0.3eq.)和N-乙基-二异丙胺(0.269ml，1.59mmol，3eq.)加入到4-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸(0.251g，0.66mmol，1.25eq.)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中。混合物冷却至0℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.152g，0.792mmol，1.5eq.)，混合物搅拌约15min。然后加入3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶二盐酸盐(0.184g，0.528mmol，1eq.)。反应混合物在室温下搅拌72h。
为了进行纯化，将饱和的碳酸氢钠溶液加入到混合物中，使用乙酸乙酯稀释混合物。分离各相，使用乙酸乙酯萃取水相2次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并减压浓缩。通过柱色谱[Alox Neutral(25g)，乙酸乙酯100％→乙酸乙酯/甲醇95∶5]纯化残留物。得到所需的产物，为黄橙色的油，产率为49％(0.164g)。
HPLC/MS分析：Rt＝2.8min；纯度(UV 200-400nm)98％；m/z＝637.1。
实施例9：4-(1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮
4-(1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸甲基酯
将溶解于20ml二氯甲烷中的2-氯-6-甲基苯-1-磺酰氯(7.6ml，33.83mmol，3eq.)加入到4-(哌啶-2-基)丁酸甲基酯盐酸盐(2.5g，11.3mmol，1eq.)在二氯甲烷(60ml)中的悬浮液中。然后逐滴缓慢加入N-乙基-二异丙胺(5.7ml，33.8mmol，3eq.)。混合物在室温下搅拌24h。
为了进行处理，使用1M HCl水溶液酸化反应溶液。使用氯化钠饱和水相并使用二氯甲烷萃取3次。使用硫酸镁干燥合并的有机相并减压浓缩。通过柱色谱[Alox Neutral(240g)己烷/乙酸乙酯98∶2→92∶8→9∶1→8∶2]纯化残留物(10.6g)。得到所需的产物，为黄色的油，产率为93％(3.9g)。
4-(1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸
将4-(1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸甲基酯(2.7g，7.3mmol，1eq.)溶解于水(20ml)和甲醇(30ml)中。在搅拌的同时，加入氢氧化锂(0.87g，36.5mmol，5eq.)。混合物在室温下搅拌24h。
为了进行处理，减压除去甲醇。将残留物溶于乙酸乙酯中，使用稀的HCl溶液酸化混合物。使用乙酸乙酯萃取水相2次。通过硫酸钠干燥合并的有机相并减压浓缩。粗产物(3g)用于下一阶段而未进一步纯化。
4-(1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮
将1-羟基苯并***水合物(HOBT)(0.022g，0.168mmol，0.3eq.)和N-乙基-二异丙胺(0.285ml，1.68mmol，3eq.)加入到4-(1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸(0.252g，0.7mmol，1.25eq.)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中。混合物冷却至0℃，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI)(0.161g，0.84mmol，1.5eq.)，混合物搅拌15min。然后加入3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶二盐酸盐(0.195g，0.56mmol，1eq.)。反应混合物在室温下搅拌72h。
为了进行处理，将饱和的碳酸氢钠溶液加入到混合物中，使用乙酸乙酯稀释混合物。分离各相，使用乙酸乙酯萃取水相2次。通过硫酸镁干燥合并的有机相并减压浓缩。通过柱色谱[Alox Neutral(25g)，乙酸乙酯100％→乙酸乙酯/甲醇95∶5]纯化残留物。得到所需的产物，为黄白色固体，产率为61％(0.212g)。
HPLC/MS分析：Rt＝2.9min；纯度(UV 200-400nm)99％；m/z＝617.1。
实施例53
2-氯-N-环丙基-N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-[2-(1-氧桥-吡咯烷-1--1-基)-乙氧基]-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸酰胺
将1，2-二溴乙烷(6.8ml)加入到mCPBA(112mg，2eq.)中，混合物冷却至0℃。将2-氯-N-环丙基-N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸酰胺[实施例62](200mg，1eq.)溶解于二氯甲烷(20m1)中，将溶液逐滴加入到反应混合物中。反应混合物在0℃下搅拌1h(TLC对照)，然后使用二氯甲烷稀释。使用碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相2次，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩至干。粗产物通过柱色谱纯化(Alox，3％甲醇在二氯甲烷中)。
产率：40％
MS，Rt＝3.8min，m/z＝638.3[MH]+。
实施例54
2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基]-乙酮
将二异丙基乙胺(4eq.)，EDCI HCl(1.2eq.)和HOBt(1eq.)加入到(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸D](0.65mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物中。在使用冰冷却的条件下，逐滴加入4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶[胺H]和DIPEA(2eq.)在二氯甲烷(3ml)中的混合物，反应混合物在室温下搅拌过夜。使用二氯甲烷稀释反应混合物，使用饱和的氯化铵溶液、饱和的氯化钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液以及使用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，甲醇/二氯甲烷)得到所需的产物。
产率：78％
MS，Rt＝3.9min，m/z＝696.4[MH]+。
实施例55
2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-氮杂环庚烷-1-基]-乙酮
将DIPEA(2.5eq.)加入到冷却的(0℃)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸D]在二氯甲烷(5ml/mmol)中的溶液中，随后加入HOBt(1eq.)和EDCI(1.5eq.)。反应混合物在室温下搅拌10min并冷却至0℃，加入4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)氮杂环庚烷盐酸盐[胺K](1.2eq.)。然后反应混合物在室温下搅拌16h。此时，离析物反应完全(TLC对照)。使用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物，使用饱和的氯化铵溶液、饱和的氯化钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液洗涤以及最后使用饱和的氯化钠溶液再次洗涤。通过硫酸钠干燥有机相并在旋转蒸发仪上浓缩至干。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，2％甲醇在二氯甲烷中)。
产率：46％
MS，Rt＝2.8min，m/z＝643.4[MH]+。
实施例56
1-[4-(3-氯苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
将DIPEA(2.5eq.)加入到冷却的(0℃)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸D]在二氯甲烷(5ml/mmol)中的溶液中，随后加入HOBt(1eq.)和EDCI(1.5eq.)。反应混合物在室温下搅拌10min并冷却至0℃，加入Boc-脱保护的4-(3-氯苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[胺I](1.2eq.)[在二氯甲烷中的TFA(10-13eq.)的存在下Boc-脱保护(参见例如阶段(iii)/胺H)]在二氯甲烷中的溶液。然后反应混合物在室温下搅拌16h。此时，反应反应完全(TLC对照)。使用二氯甲烷(20ml)稀释反应混合物，使用饱和的氯化铵溶液、饱和的氯化钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液洗涤并最后使用饱和的氯化钠溶液再次洗涤。通过硫酸钠干燥有机相并在旋转蒸发仪上浓缩至干。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，2％甲醇在二氯甲烷中)。
产率：26％
MS，Rt＝3.8min，m/z＝662.4[MH]+。
实施例57
2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
将DIPEA(4eq.)、EDCI(1.2eq.)和HOBt(1eq.)加入到(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸D](0.65mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。在使用冰冷却的条件下，将在二氯甲烷(3ml)中的4-(吡啶-4-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[胺J](0.78mmol)[在二氯甲烷中的TFA(10-13eq.)存在下Boc-脱保护(参见例如阶段(iii)/胺H)]和DIPEA(2eq.)逐滴加入到反应混合物中，将混合物在室温下搅拌过夜。使用二氯甲烷稀释反应混合物，使用饱和的氯化铵溶液、饱和的氯化钠溶液、饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，以及最后使用饱和的氯化钠溶液再次洗涤。通过硫酸钠干燥有机相并在旋转蒸发仪上浓缩至干。粗产物通过柱色谱纯化(硅胶，甲醇/-二氯甲烷)得到所需的产物。
产率：36％
MS，Rt＝2.6min，m/z＝629.4[MH]+。
实施例58
N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-[2-(1-甲基-吡咯烷-1-
-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺碘化物
将碘甲烷(0.977mmol，1.5eq.)逐滴加入到冷却的(0℃)N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺[实施例3](0.65mmol，1eq.)在丙酮(6ml)中的溶液中，反应混合物在室温下搅拌2h。混合物在旋转蒸发仪上浓缩至干。将醚加入到残留物中以沉淀出所需的产物。
产率：定量
MS，Rt＝2.7min，m/z＝629.4[MH]+。
实施例59
2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-[2-(1H-[1，2，4]***-1-基)-乙氧基]-哌啶-1-基]-乙酮
在类似于实施例61所述的方法的反应条件下(参见下文)由(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸D]和4-(2-(1H-1，2，4-***-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯[胺G]合成所需的目标化合物。
产率：24％
MS，Rt＝3.3min，m/z＝627.4[MH]+。
实施例60
1-[4-[2-(1H-咪唑-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
在类似于实施例61所述的方法的反应条件下(参见下文)由(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸D]和4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯[胺F]合成所需的目标化合物。
产率：60％
MS，Rt＝2.7min，m/z＝626.4[MH]+。
实施例61
1-[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
在4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[胺E](0.15g，1.2eq.)在二氯甲烷中的TFA(10-13eq.)存在下(参见例如阶段(iii)/胺H)BOC脱保护后，将胺加入到冷却的(0℃)溶液中，所述溶液包含在二氯甲烷(10ml)中的(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸D](1eq.)、EDCI(1.5eq.)、HOBT(1eq.)和DIPEA(3eq.)。当完成加入后，将反应混合物温热到室温并搅拌16h。使用二氯甲烷稀释反应混合物，使用氯化铵水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。在浓缩后，粗产物通过柱色谱纯化(Alox)。
产率：39％
MS，Rt＝2.7min，m/z＝615.4[MH]+。
实施例62
2-氯-N-环丙基-N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸酰胺
在0℃下将DIPEA(2eq.)和HATU(1.2eq.)加入到四氢呋喃和2-(2-(2-氯-N-环丙基-6-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸[酸K](1eq.)的溶液中。将4-(3-氟苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶[胺C](1.2eq.)溶于四氢呋喃(2ml/mmol)中，使用DIPEA(2eq.)将溶液呈碱性，并在0℃下加入到反应混合物中。反应混合物在25℃下搅拌16h。混合物在旋转蒸发仪上浓缩至干，将残留物溶于二氯甲烷中，使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤混合物并通过硫酸钠干燥。浓缩有机相，粗产物通过柱色谱纯化(5％甲醇在二氯甲烷中)。
产率：60％
MS，Rt＝3.6min，m/z＝622.4[MH]+。
用于单独物质合成的羧酸(酸单元)的合成：
(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)乙酸[酸A]
(用于合成中以得到实施例1)
(i)：开始将(S)-1-(叔丁氧基羰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-甲酸(5g，18.03mmol)置入四氢呋喃(40ml)中，冷却混合物。在0℃下逐滴小心地加入氢化硼-四氢呋喃络合物(27ml，1mol/l在THF中)，混合物然后在室温下搅拌15h。再次冷却反应混合物，在0℃下逐滴缓慢加入水(8ml)，然后加入碳酸钾(4.21g，30.65mmol)，混合物搅拌30min。在相分离后，使用***(2x 30ml)萃取水相，使用饱和的氯化钠溶液(30ml)洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。使用己烷/乙酸乙酯2/1通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
产率：3.98g，83％
(ii)：将甲醇中的氯化氢(1.25mol/l，60ml)加入到(S)-2-(羟基甲基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-甲酸叔丁基酯(3.98g，15.1mmol)中，混合物回流2h。真空除去溶剂，将残留物溶于乙醇(5ml)中，冷却混合物。加入***(200ml)，混合物在冰浴中搅拌30min。抽滤沉淀，使用***洗涤并真空干燥。
产率：2.72g，90％。
(iii)：在0℃下将吡啶(5.5ml，68.11mmol)逐滴加入到冷却的(S)-(1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲醇盐酸盐(2.72g，13.62mmol)在二氯甲烷(50ml)和三乙胺(5.66ml，40.87mmol)中的溶液中，随后加入4-二甲氨基吡啶(16mg，催化的)。逐滴缓慢加入溶解于二氯甲烷(35ml)中的4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰氯(3.836g，16.35mmol，参见上述合成)，然后将混合物缓慢温热到室温并搅拌15h。使用饱和的硫酸铜溶液(20ml)和饱和的氯化钠溶液(20ml)洗涤反应混合物，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。使用己烷/乙酸乙酯2/1通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
产率：1.22g，24％。
(iv)：将2-溴乙酸叔丁酯(1.358g，6.972mmol)和硫酸氢四-正丁基铵(110mg，0.332mmol)在氢氧化钠溶液(26ml，50％aq.)和甲苯(20ml)中搅拌。缓慢加入(S)-(1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲醇(1.2g，3.32mmol)在甲苯(10ml)中的溶液。加入是放热的，使用冰浴冷却。在室温下搅拌1h后，分离各相，使用***(2x 50ml)萃取水相，使用饱和的氯化钠溶液(30ml)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用己烷/乙酸乙酯5/1通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
产率：1.03g，65％。
(v)：将(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)乙酸叔丁基酯(1g，2.103mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，缓慢加入三氟乙酸(3.24ml，42.05mmol)。在室温下搅拌2h后，真空除去溶剂，将残留物共蒸发两次以上，每次使用20ml甲苯。产率：0.84g，95％。
4-(1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸[酸B]
(用于合成中以得到实施例2)
(i)：将在甲醇中的氯化氢1.25mol/l(58ml，72.43mmol)加入到4-哌啶-2-基丁酸盐酸盐(1.5g，7.243mmol)中。混合物回流6h，冷却至室温并搅拌3d。薄层色谱法对照仍然显示离析物，使用在甲醇(4ml)中的氯化氢注满混合物并回流3h。真空浓缩反应混合物，将残留物溶于乙醇/醚1/1(5ml)中。将溶液逐滴缓慢加入冰冷的醚(300ml)中，形成的悬浮液在冰浴中搅拌1h并抽滤固体，使用醚洗涤并真空干燥。
产率：1.21g(75％)，白色固体。
(ii)：将甲基4-(哌啶-2-基)丁酸甲基酯盐酸盐(1.26g，5.683mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)和三乙胺(4ml，28.417mmol)中，加入4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰氯(2.67g，11.37mmol)，在下文中合成)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。混合物在室温下搅拌过夜。将1mol/l HCl溶液(10ml)加入到反应混合物中，分离各相，使用二氯甲烷(2x 20ml)萃取水相。使用饱和的氯化钠溶液(20ml)洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。使用己烷/二氯甲烷/醚(400/100/50)通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
产率：1.65g(75％)。
(iii)：将甲基4-(1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁酸甲基酯(1.65g，4.3mmol)溶解于水(10ml)和甲醇(35ml)中，加入氢氧化锂(0.3g，12.9mmol)。混合物在室温下搅拌3d，然后真空蒸除甲醇，将乙酸乙酯(50ml)和HCl溶液(1mol/l，10ml)加入到残留物中。分离各相，使用乙酸乙酯(2x 50ml)萃取水相。通过硫酸钠干燥合并的有机相并真空浓缩.
产率：1.56g(98％)。
2-(2-(N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸[酸C]
(用于合成中以得到实施例3)
(i)：将2-溴乙醇(5g，40.3mmol)和环丙基胺(5.8g，100.8mmol)溶解于乙醇(47ml)中，混合物在50℃下搅拌16h。真空除去溶剂，将残留物共蒸发三次，每次使用30ml甲苯，真空干燥。粗产物进一步反应而未纯化。
产率：6.62g，90％。
(ii)：将2-(环丙基胺)乙醇氢溴化物(5g，27.46mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，冷却溶液并加入三乙胺(9.5ml，68.644mmol)。在0℃下逐滴加入4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰氯(6.44g，27.46mmol，参见下文合成)在二氯甲烷(20ml)中的溶液，混合物然后在室温下搅拌15h。加入饱和的碳酸氢钠溶液(20ml)，分离各相，使用二氯甲烷(20ml)萃取水相。使用饱和的氯化钠溶液(20ml)洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。使用***/己烷/二氯甲烷15/10/5通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
产率：4.74g，57％。
(iii)：将2-溴乙酸叔丁酯(777mg，4mmol)和硫酸氢四-正丁基铵(92mg，0.267mmol)在氢氧化钠溶液(10ml，50％aq.)和甲苯(10ml)中搅拌。缓慢加入N-环丙基-N-(2-羟基乙基)-4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰胺(0.8g，2.672mmol)在甲苯(5ml)中的溶液。加入是放热的，使用冰浴冷却。在室温下搅拌1.5h后，分离各相，使用***(2x 50ml)萃取水相，使用饱和的氯化钠溶液(30ml)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用己烷/***/二氯甲烷2/1/1通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
产率：0.96g，86％。
(iv)：将2-(2-(N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸叔丁酯(0.95g，2.297mmol)溶解于四氢呋喃(15ml)中，加入氢氧化钠(1.1g，13.784mmol)，反应混合物加热至80℃。在4h后，冷却混合物，并加入水(10ml)。分离各相，使用氯化氢溶液(1mol/l，aq.)将水相调节至pH＝2，使用乙酸乙酯(5x 30ml)萃取。通过硫酸钠干燥这些合并的有机相并真空浓缩。
产率：0.81g，98％。
(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸D]
(用于合成中以得到实施例46，54-57，59-61)
(i)：开始将(S)-哌啶-2-甲酸(2g，15.5mmol)置入四氢呋喃(20ml)中，加入三氟化硼醚合物(2.1ml，117.1mmol)，随后加入在四氢呋喃中的二甲基硫化硼(boron dimethyl sulfide)(逐滴，3ml，30.9mmol)。反应混合物然后回流16h。使用冰冷的甲醇(10ml)淬灭混合物，逐滴加入氯化氢溶液(conc.aq.，3ml)，混合物回流30min。冷却后，使用稀的氢氧化钠溶液(4％aq.)使混合物呈碱性，使用二氯甲烷(3x 50ml)萃取。通过硫酸钠干燥合并的有机相并真空浓缩。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：44％。
(ii)(a)在0℃下将在二氯甲烷(0.2ml/mmol)中的氯磺酸(2eq.)逐滴加入到冷却的3，5-二甲基茴香醚(1eq.)在二氯甲烷(1.3ml/mmol)中的溶液中。当反应完成时(TLC对照)，加入冰水，使用水和饱和的氯化钠溶液萃取有机相。通过硫酸钠干燥有机相并真空浓缩。以这种方式得到的磺酰氯直接反应而未进一步纯化。产率：70％；
(b)将(S)-哌啶-2-基甲醇(1.1eq.)溶解于二氯甲烷(4ml/mmol)中，冷却溶液，加入三乙胺(2.5eq.)。在0℃下逐滴加入4-甲氧基-2，6-二甲基苯磺酰氯(1eq.)在二氯甲烷(2ml/mmol)中的溶液，混合物然后在室温下搅拌90min。加入氯化氢溶液(aq.，0.5mol/l，2ml/mmol)，混合物搅拌15min并分离各相。使用水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：20％。
(iii)：将氯化四-正丁基铵(0.33eq.)和氢氧化钠溶液(5ml/mmol，35％aq.)加入到冷却的(S)-(1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲醇(1eq.)在甲苯(5ml/mmol)在0℃下)中的溶液中。然后在0℃下逐滴缓慢加入2-溴乙酸叔丁酯(1.5eq.)。在室温下搅拌90min后，分离各相并使用水洗涤有机相至pH为中性，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。产率：64％。
(iv)：将(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸叔丁基酯(1eq.)溶解于二氯甲烷(10ml/mmol)中，冷却溶液并在0℃下缓慢加入三氟乙酸(13eq.)。在室温下搅拌2h后，真空浓缩反应混合物，干燥残留物。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
[或者，还能够使用3当量的TFA。]
产率：定量。
(S)-2-((1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸E]
(用于合成中以得到实施例47)
(i)：将(S)-哌啶-2-基甲醇(1.1eq.)溶解于二氯甲烷(4ml/mmol)中，加入三乙胺(2.5eq.)。在0℃下逐滴加入2-(三氟甲基)苯磺酰氯(1eq.)在二氯甲烷(2ml/mmol)中的溶液，混合物然后在室温下搅拌90min。加入氯化氢溶液(aq.，0.5mol/l，2ml/mmol)，混合物搅拌15min，分离各相。使用水洗涤有机相，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：33％。
(ii)：在0℃下将氯化四-正丁基铵(0.33eq.)和氢氧化钠溶液(5ml/mmol，35％aq.)加入到冷却的(S)-(1-(2-三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲醇(1eq.)在甲苯(5ml/mmol)中的溶液中。然后在0℃下逐滴缓慢加入2-溴乙酸叔丁酯(1.5eq.)。在室温下搅拌90min后，分离各相，使用水洗涤有机相至pH为中性，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：76％。
(iii)：将(S)-2-((1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸叔丁基酯(1eq.)溶解于二氯甲烷(10ml/mmol)中，冷却溶液，在0℃下缓慢加入三氟乙酸(13eq.)。在室温下搅拌2h后，真空浓缩反应混合物，干燥残留物。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：定量。
(S)-2-((1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸F]
(用于合成中以得到实施例48)
以类似于对于(S)-2-((1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酸[酸E]所述的合成路线进行合成，2-氯-6-甲基苯-1-磺酰氯用于阶段(i)中。
2-(2-(N-二苯甲基-2，4-二氯苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸[酸G]
(用于合成中以得到实施例4)
阶段1.在N2气氛下进行反应。在0℃下，在10min内将2，4-二氯苯磺酰氯(15.0g，61.1mmol)在MC(40ml)中的溶液逐滴加入到二苯甲胺(11.2g，61.1mmol)和三乙胺(8.49ml，61.1mmol)在MC(100ml)中的溶液中。混合物在RT下搅拌过夜，然后使用KHSO4溶液(0.5M，2x 100ml)和饱和的NaCl溶液洗涤有机相。滤出已沉淀出的固体并浓缩滤液。将残留物再次溶于MC(25ml)中。滤出已经形成的固体，使用MC洗涤并在滤纸上干燥。
产率：22.24g，93％。
阶段2.在N2气氛下进行反应。将磺酸酰胺(21.29g，54.3mmol)在丙酮(400ml)中的溶液加热回流。加入K2CO3(8.25g，59.7mmol)，混合物搅拌20min。然后加入溴乙酸乙酯(10.31ml，109mmol)，混合物搅拌5h。LCMS对照显示反应还没有完成。混合物冷却至RT并在该温度下搅拌过周末。随后的LCMS对照显示完全转化。滤出固体并将滤液真空浓缩至干。从二异丙醚/庚烷中结晶得到的油。
产率：20.45g，81％。
阶段3.在N2气氛下进行反应。将LiBH4在THF中的溶液(2M，21.86ml，43.7mmol)逐滴加入到阶段2的酯(20.3g，43.7mmol)在干燥的THF(20ml)中的溶液中。反应混合物在RT下搅拌过夜，随后在40℃下加热3h，再次冷却至RT并在RT下搅拌过周末。由于反应还未结束，逐滴加入更多的LiBH4在THF中的溶液(2M，4.0ml，8.0mmol)。混合物在40℃下再次加热5h，随后冷却至RT并在RT下搅拌过夜。根据LCMS对照，转化几乎完全。小心地加入水(10ml)，混合物在RT下搅拌30min。滤出形成的固体，通过Na2SO4干燥滤液，在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯1∶1)。
产率：15.71g，82％。
阶段4.将NaOH水溶液(35％，200ml)加入到阶段3的醇(15.05g，34.54mmol)和Bu4NCl(2.7g，9.72mmol)在MC(200ml)中的溶液中，随后加入溴乙酸叔丁酯(7.64ml，51.7mmol)。反应混合物在RT下搅拌2h。由于转化不完全(TLC对照)，加入更多的溴乙酸叔丁酯(3.82ml，25.9mmol)，混合物在RT下再次搅拌2h。当反应结束后(TLC对照)，分离各相，使用水和饱和的NaCl溶液洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，庚烷/乙酸乙酯95∶5→9∶1)。
产率：13.8g，73％。
阶段5.将NaOH(10.0g，250.7mmol)加入到阶段4的酯(13.8g，25.1mmol)在甲醇(135ml)、THF(60ml)和水(15ml)的混合物中的溶液中。反应混合物在RT下搅拌2h。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。加入MC(100ml)、水(50ml)以及然后，在0℃下，加入KHSO4(0.5M)，使pH为2-3。分离各相，然后使用MC(2x 100ml)萃取水相。使用水和饱和的NaCl溶液洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥并真空浓缩。将残留物溶于MC中，再次真空浓缩混合物。粗产物(白色泡沫)进一步使用而未进一步纯化。产率：11.15g，90％。
以类似于2-(2-(N-二苯甲基-2，4-二氯苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸[酸G]合成的方式进行2-(2-(N-二苯甲基-4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸[酸H](用于合成中以得到实施例6)的合成。
2-(2-(4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(吡啶-3-基甲基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸[酸I]
(用于合成中以得到实施例5)
阶段1.在0℃下将4-甲氧基-2，6-二甲基苯-1-磺酰氯(8.0g，34.1mmol)在MC(75ml)中的溶液逐滴加入到吡啶-3-基甲胺(3.48ml，34.1mmol)和三乙胺(5.23ml，37.5mmol)在MC(150ml)中的溶液中。混合物在RT下搅拌过夜，然后使用饱和的NaCl溶液(250ml)洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。粗产物进一步使用而未进一步纯化。
阶段2.在0℃下将NaOH水溶液(35％，78ml)加入到磺酰胺(11.85g，最大34.1mmol)和Bu4NCl(3.13g，11.25mmol)在MC(100ml)中的溶液中，在10min的反应时间后，加入溴乙酸叔丁酯(5.46ml，37.5mmol)。反应混合物在RT下搅拌2h。当反应结束后(TLC对照)，分离各相，使用水(3x 200ml)洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱纯化粗产物(硅胶，MC/甲醇99∶1)。
产率：12.02g，84％(两个阶段)。
阶段3.将阶段2的酯(12.0g，28.5mmol)在干燥的THF(100ml)中的溶液逐滴加入到搅拌和冷却的LAH(2M在THF中的溶液，28.5ml，57.1mmol)在干燥的THF(50ml)中的溶液中。反应混合物在0℃下搅拌15min。然后加入Na2SO4·10H2O，直至观察到没有更多的气体放出。通过一窄层Na2SO4过滤反应混合物，并将滤液浓缩至干。粗产物进一步使用而未进一步纯化。
产率：9.44g，94％。
阶段4.在0℃下将NaOH水溶液(35％，61.6ml)加入到阶段3的醇(9.44g，26.9mmol)和Bu4NCl(2.47g，8.89mmol)在MC(100ml)中的溶液中，在10min的反应时间后，加入溴乙酸叔丁酯(4.12ml，28.3mmol)。反应混合物在RT下搅拌2h。当反应结束后(TLC对照)，分离各相，使用水(3x 200ml)洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(硅胶，MC/甲醇99∶1)纯化粗产物。
产率：7.35g，59％。
阶段5.将NaOH(6M，77ml，465mmol)加入到阶段4的酯(10.79g，23.23mmol)在甲醇(80ml)、THF(80ml)和水(15ml)的混合物中的溶液中。反应混合物在RT下搅拌2h。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。在0℃下将残留物溶于HCl水溶液(6M，82ml)中，混合物使用MC(2x 150ml)萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相并浓缩。粗产物进一步使用而未进一步纯化。
产率：9.1g，96％。
2-(2-(2，4-二氯-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸[酸J]
(用于合成中以得到实施例7)
阶段1.在N2气氛下进行反应。在0℃下将2，4-二氯苯磺酰氯(18.4g，74.9mmol)在MC(50ml)中的溶液逐滴加入到1-氨基茚满(10.0g，75mmol)和三乙胺(15.7ml，113mmol)在MC(50ml)中的溶液中。混合物然后在RT下搅拌1h。当反应结束后(TLC对照)，使用KHSO4溶液(0.5M，3x 50ml)和饱和的NaCl溶液洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。粗产物进一步使用而未进一步纯化。
产率：24.56g，96％。
阶段2.在N2气氛下进行反应。将K2CO3(5.42g，39.2mmol)加入到磺酸酰胺(12.21g，35.7mmol)和溴乙酸乙酯(10.92g，71.4mmol)在丙酮(100ml)中的溶液中。反应混合物加热回流4h。当反应结束时(TLC对照)，溶液冷却至RT并过滤。将滤液真空浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯，4∶1；将粗产物溶于乙酸乙酯中，并且将混合物引入到柱上)纯化粗产物。
阶段3.在N2气氛下进行反应。将LiBH4在THF中的溶液(2M，16.18ml，32.4mmol)逐滴加入到阶段2的酯(12.19g，29.4mmol)在干燥的THF(100ml)中的溶液中。反应混合物在RT下搅拌过夜。由于反应还未结束(TLC对照)，逐滴加入更多的LiBH4在THF中的溶液(2M，7.36ml，14.71mmol)。在1d的反应时间后，再次逐滴加入LiBH4在THF中的溶液(2M，7.36ml，14.71mmol)，混合物搅拌另外的7h。为了进行处理，加入Na2SO4·10H2O，混合物搅拌过夜。过滤悬浮液，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过柱色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯3∶1)纯化粗产物。
产率：10.12g，89％。
阶段4.将NaOH水溶液(35％，100ml)加入到阶段3的醇(10.03g，26.0mmol)和Bu4NCl(2.17g，7.81mmol)在MC(100ml)中的溶液中，随后加入溴乙酸叔丁酯(11.51ml，78mmol)。反应混合物在RT下搅拌1h。当反应结束时(TLC对照)，分离各相并使用水(3x 100ml)洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并浓缩。通过柱色谱(硅胶，庚烷/乙酸乙酯4∶1)纯化粗产物。
产率：11.53g，89％。
阶段5.将NaOH(9.22g，231mmol)加入到阶段4的酯(11.53g，23.04mmol)在甲醇(90ml)、THF(40ml)和水(10ml)的混合物中的溶液中。反应混合物在RT下搅拌1h。然后除去大部分溶剂。首先加入MC(500ml)，然后在0℃下加入KHSO4(0.5M，500ml)。为了改善相分离，加入饱和的NaCl溶液。然后使用乙酸乙酯萃取水相。通过Na2SO4干燥合并的有机相，真空浓缩混浊的溶液。将残留物溶于乙酸乙酯(300ml)中，使混合物在RT下静置1h，在此期间分离出白色的粉末。加入Na2SO4，在1h后，过滤悬浮液。浓缩所得到的澄清溶液，产物在滤纸上干燥。
产率：9.35g，91％。
2-(2-(2-氯-N-环丙基-6-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸[酸K]
(用于合成中以得到实施例62)
(i)：将环丙基胺(5g，1eq.)溶解于乙醇(60ml)中，加入2-溴乙醇(0.5eq.)。反应混合物在60℃下加热16h。反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至干，残留物用于以下阶段而未进一步纯化。
产率：70％。
(ii)：将三乙胺(2.5eq.)加入到2-(环丙基氨基)乙醇(2eq.)中，混合物冷却至0℃。将2-氯-6-甲基苯磺酰氯(1eq.)加入到该冷却的反应混合物，混合物在25℃下搅拌2h。然后使用二氯甲烷稀释混合物，使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过柱色谱(10％乙酸乙酯在己烷中)纯化粗产物。
产率：50％。
(iii)：在0℃下将氯化四丁基铵(0.1eq.)和35％浓度氢氧化钠溶液(15ml)加入到冷却的2-氯-N-环丙基-N-(2-羟基乙基)-6-甲基苯磺酰胺(1eq.)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中。在该温度下逐滴加入2-溴乙酸叔丁酯(1.2eq.)，混合物在室温下搅拌16h(TLC对照)。然后使用二氯甲烷稀释混合物，使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过柱色谱(20％乙酸乙酯在己烷中)纯化粗产物。
产率：70％。
(iv)：在0℃下将TFA(13eq.)加入到2-(2-(2-氯-N-环丙基-6-甲基苯基磺酰氨基)乙氧基)乙酸叔丁酯(1eq.)的二氯甲烷溶液(10ml/mmol)中，混合物在室温下搅拌2h。除去溶剂，真空干燥残留物。以这种方式得到的所需化合物用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：定量。
用干单独物质合成的胺(胺单元)的合成：
3-(4-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-4-基)吡啶[胺A]
(用于合成中以得到实施例49)
(i)：将双-(2-氯乙基胺(16.34g，91.5mmol)溶解于二氯甲烷(150ml)和三乙胺(40ml，293mmol)中，冷却溶液，在0℃下逐滴加入Boc酐(20ml，218mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌16h。使用冰进行水解，使用二氯甲烷(500ml)萃取混合物。使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使用20％在己烷中的乙酸乙酯通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
产率：49％。
(ii)：在0℃下在氩气下将吡啶-3-基乙酸乙酯(5g，30mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液逐滴加入到叔丁醇钾(potassium tertiary butylate)(7.54g，66.6mmol)在干燥的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的悬浮液中。反应混合物在室温下搅拌45min，然后再次冷却至0℃，逐滴加入溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的双(2-氯乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.23g，30mmol)。除去冰浴，混合物在室温下搅拌16h。反应混合物使用乙酸乙酯(300ml)萃取。使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。使用5％在己烷中的乙酸乙酯通过柱色谱(Alox neutral)纯化粗产物。
产率：24％。
(iii)：在0℃下在氩气下将4-(吡啶-3-基)哌啶-1，4-二甲酸(1-叔丁基4-乙基)酯(2.45g，7.3mmol)在干燥的四氢呋喃(30ml)中的溶液分两份加入到氢化锂铝(335mg，8.8mmol)在干燥的四氢呋喃(25ml)中的悬浮液中。混合物在相同的温度下搅拌1h，然后使用饱和的硫酸钠溶液进行水解，混合物在室温下搅拌30min。通过硅藻土过滤反应混合物，使用乙酸乙酯(3x 50ml)冲洗残留物，真空浓缩滤液。粗产物用于下一合成步骤而未进一步纯化。
产率：定量。
(iv)：将粉碎的氢氧化钾(5eq.)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(1.5eq.)加入到4-(羟基甲基)-4-吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1eq.)在苯(5ml/mmol)中的溶液中。反应混合物回流16h，然后真空除去苯。将残留物溶解于二氯甲烷中，使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤溶液，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。使用2％在二氯甲烷中的甲醇通过柱色谱(Alox neutral)纯化粗产物。
产率：67％。
(ii)：将4-(吡啶-3-基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1eq.)溶解于二氯甲烷(10ml/mmol)中，冷却溶液，缓慢加入三氟乙酸(13eq.)。在室温下搅拌2h后，真空浓缩反应混合物并干燥残留物。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：定量。
3-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡咯烷-3-基)吡啶[胺B]
(用于合成中以得到实施例50)
(i)：开始将在***中的正丁基锂(1.57mmol/l，4ml)置入***(干燥的，12ml)中，混合物冷却至-78℃。逐滴缓慢加入溶解于***(干燥的，6ml)中的3-溴吡啶(0.6ml，6.4mmol)，反应混合物在该温度下搅拌20min。逐滴缓慢加入溶解于***(6ml)中的3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，5.39mmol)，混合物在不变的条件下搅拌1h。移除冷却浴，在0℃下使用水(10ml)缓慢水解反应混合物。使用乙酸乙酯稀释混合物，使用饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。使用4％在二氯甲烷中的甲醇通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
产率：38％。
(ii)：将粉碎的氢氧化钾(0.58g，10.41mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.53g，3.12mmol)加入到3-羟基-3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.55g，2.98mmol)在苯(10ml)中的溶液中。反应混合物回流16h，然后真空除去苯。将残留物溶解于二氯甲烷中，使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤混合物，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。使用2％在二氯甲烷中的甲醇通过柱色谱(Alox neutral)纯化粗产物。
产率：67％。
(iii)：将3-(吡啶-3-基)-3-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1eq.)溶解于二氯甲烷(10ml/mmol)中，冷却溶液，缓慢加入三氟乙酸(13eq.)。在室温下搅拌2h后，真空浓缩反应混合物并干燥残留物。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：定量。
4-(3-氟苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶[胺C]
(用于合成中以得到实施例51，62)
(i)在0℃下将N-Boc哌啶酮(10g，50mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液逐滴加入到溴化3-氟苯基镁溶液(1mol/l在四氢呋喃中，200ml，新鲜制备)。反应混合物缓慢加热至25℃并搅拌18h。然后将其再次冷却至0℃，使用饱和的氯化铵溶液进行水解，使用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取混合物。使用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。使用10％在己烷中的丙酮通过柱色谱(硅胶)纯化粗产物。
产率：60％。
(ii)在25℃下在氩气下将4-(3-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3g，10mmol)在苯(20ml)中的溶液加入到无水氢氧化钾粉末(2.8g，45mmol)在无水苯(30ml)中的悬浮液中，随后加入1-(2-氯乙基)吡咯烷(2，58g，15mmol)和18-冠-6-(催化的)。反应混合物回流18h，再次冷却，使用乙酸乙酯稀释并使用水(两次)和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过硫酸钠干燥有机相，过滤并真空浓缩。使用1％在二氯甲烷中的甲醇通过柱色谱(Alox neutral)纯化粗产物，所需的化合物4以纯的形式存在。
产率：62％。
(iii)在0℃下将三氟乙酸(13eq.)加入到4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在二氯甲烷(10ml/mmol，1eq.)中的溶液中。混合物在室温下搅拌2h，然后真空除去溶剂并真空干燥残留物，以这种方式除去三氟乙酸的残留物。粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
产率：定量。
3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-4-基)吡啶二盐酸盐[胺D]
(用于实施例化合物1-7的合成中)
(i)在-70℃下将正丁基锂(2eq.)加入到3-溴吡啶(7.94g，1eq.)在干燥的四氢呋喃(1,600ml)中的溶液中，混合物在该温度下搅拌1h。然后在-70℃下加入N-Boc-哌啶酮(10g，1eq.)在THF(400ml)中的溶液，混合物在该温度下搅拌2h(TLC对照)。当反应结束时，使用饱和的氯化铵溶液进行水解，将混合物缓慢温热至RT。使用乙酸乙酯稀释。使用氯化钠溶液洗涤有机相并通过硫酸钠干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过柱色谱(硅胶，MC/甲醇，9∶1)纯化得到的粗产物。
(ii)将4-羟基-4-吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g)溶解于苯(20ml)中，在25℃下加入氨基钠(10eq.)，混合物在该温度下搅拌15min。然后加入1-(2-氯乙基)吡咯烷(1.2eq.)，混合物加热回流16h。当反应结束时(TLC对照)，混合物冷却至0℃并使用冰进行水解。使用乙酸乙酯萃取水相。使用水和饱和的NaCl溶液洗涤有机相，通过Na2SO4干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，通过柱色谱(硅胶，MC/甲醇，95∶5)纯化得到的粗产物。
(iii)将4-(吡啶-3-基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.7g，33.82mmol)溶解于甲醇(80ml)中，在冰浴中冷却溶液，加入乙酰氯(12ml，169.1mmol)。根据TLC对照(二氯甲烷/甲醇9/1)，在3h后反应结束。真空除去溶剂，将残留物溶于水/二氯甲烷中。分离各相，使用二氯甲烷(2x)萃取水相，通过冷冻干燥进行干燥。
产率：定量。
4-(2-(氮杂环丁烷-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[胺E]
(用于合成中以得到实施例61)
(1)将3-溴吡啶(9ml，93mmol)在醚(50ml)中的溶液逐滴加入到冷却的(-78℃)n-BuLi(1.1eq.)在醚(90ml)中的溶液中，反应混合物搅拌20min。将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(15g，75mmol)溶解于醚(90ml)中，将溶液缓慢加入到反应混合物中。反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后加入水，将反应混合物温热至室温。分离各相，使用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥。在浓缩后，将粗产物溶解于乙酸乙酯中，并使用己烷沉淀出来。过滤后，真空干燥固体。
产率：45％。
(ii)将4-羟基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.57g，2mmol)、烯丙基溴(1.2eq.)和KOH(21eq.)在苯(10ml)中的悬浮液回流16h。使用乙酸乙酯稀释反应混合物，使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤。通过硫酸钠干燥有机相，真空除去溶剂，通过柱色谱纯化物质。
产率：15％。
(iii)使用臭氧分解条件，将4-(烯丙基氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.15g，0.47mmol)转化为4-(2-氧代乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。粗产物用于下一阶段而未纯化。
(iv)使用NaBH4还原条件，将4-(2-氧代乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，6.3mmol)还原生成4-(2-羟基乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。通过硅胶过滤粗产物。
产率：70％。
(v)在0℃下将三乙胺(2.5eq.)和MsCI(1.5eq.)加入到4-(2-羟基乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，1.24mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液中，混合物在室温下搅拌3h。使用二氯甲烷稀释反应混合物，使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥。在浓缩后，粗产物[中间体1]用于下一阶段而未进一步纯化。
(vi)将4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.25mmol)、氮杂环丁烷(1.5eq.)和DIPEA(2.5eq.)在四氢呋喃中的溶液在密闭的烧瓶中在完全抽真空条件下回流24h。使用乙酸乙酯稀释反应混合物，使用水和饱和的氯化钠溶液连续洗涤。通过硫酸钠干燥有机相并浓缩。粗产物通过柱色谱(Alox)纯化。
产率：11％。
4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[胺F]
(用于合成中以得到实施例60)
将4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体1](0.35g，0.87mmol)溶解于DMF(2ml)中，在0℃下将溶液加入到氢化钠(3eq.)和咪唑(2eq.)在DMF(5ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌24h。使用乙酸乙酯稀释混合物，使用水和饱和的氯化钠溶液连续洗涤。在浓缩后，粗产物通过柱色谱(Alox)纯化。
产率：37％。
4-(2-(1H-1，2，4-***-1-基)乙氧基)4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[胺G]
(用于合成中以得到实施例59)
将4-(2-(甲基磺酰基氧基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[中间体1](0.30g，0.75mmol)溶解于DMF(2ml)中，在0℃下将溶液加入到氢化钠(3eq.)和***(2eq.)在DMF(5ml)中的溶液中。反应混合物在室温下搅拌24h。然后使用乙酸乙酯稀释混合物，使用水和饱和的氯化钠溶液连续洗涤。在浓缩后，粗产物通过柱色谱(Alox)纯化。
产率：35％。
4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[胺H]
(用于合成中以得到实施例54)
(i)将溶解于四氢呋喃中的N-Boc-哌啶酮(10mmol)逐滴加入到溴化3-三氟甲基-苯基-镁(7当量，由3-三氟甲基溴苯(Mg，I2)制备)的溶液中。反应混合物在室温下搅拌16h。之后，反应混合物完全反应。然后加入饱和的氯化铵溶液，使用乙酸乙酯萃取混合物。使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩至干。粗产物通过柱色谱(甲醇/二氯甲烷)纯化。
产率：66％。
(ii)在25℃下在氩气气氛下将4-羟基4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.95mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷(1.5eq.)加入到干燥的粉碎的氢氧化钾(10eq.)在干燥的苯(30ml)中的悬浮液中。反应混合物完全抽真空并回流18h。之后，使用乙酸乙酯萃取反应混合物。使用水(2x)和饱和的氯化钠溶液连续洗涤有机相，通过硫酸钠干燥，滤出并在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，1％甲醇在二氯甲烷中)纯化粗产物，得到所需的产物。
产率：21％。
(iii)在0℃下将TFA(10eq.)加入到4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-4-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液中。将由此得到的溶液在25℃下搅拌1h。反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至干，粗产物用于下一阶段而未进一步纯化。
4-(3-氯苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[胺I]
(用于合成中以得到实施例56)
(i)在惰性气体气氛下将镁(7.2eq.)加入到四氢呋喃(100ml)中，加入催化量的碘。加入催化量的3-溴氯苯(6eq.)，反应混合物冷却至0℃。逐滴加入3-溴氯苯溶液，反应混合物在室温下搅拌3h。将N-Boc-哌啶酮(1eq.)溶解于四氢呋喃中，将溶液逐滴加入到反应混合物中，混合物在室温下搅拌16h。之后，通过TLC对照，离析物完全反应。将饱和的氯化铵溶液加入到反应混合物中，使用乙酸乙酯萃取混合物。使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，2％甲醇在二氯甲烷中)纯化粗产物得到所需的产物。
产率：78％。
(ii)开始将干的KOH粉末(10eq.)置入苯(10ml)中，加入溶解于苯(40ml)中的4-(3-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.8mmol)。将1-(2-氯乙基)吡咯烷(1.5eq.)和18-冠-6(催化量)连续加入到反应混合物中。混合物在惰性气体下回流16h(完全反应：TLC对照)。使用乙酸乙酯稀释反应混合物，使用水和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩至干。通过柱色谱(硅胶，2％甲醇在二氯甲烷中)纯化粗产物得到所需的产物。
产率：9％。
4-(吡啶-4-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯[胺J]
(用于实施例57的合成)
胺单元[胺J]对应于上述与平行合成相关的胺单元AM-08合成的阶段4的产物。
对人缓激肽受体1(B1R)的功能研究
可以应用下列试验在人和大鼠物种的缓激肽1受体(B1R)上测定物质的激动或拮抗作用。根据这种试验，借助Ca2+-敏感染料(Fluo-4型，Molecular Probes Europe BV，Leiden，Holland)在荧光成像读板仪(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，USA)上定量测定通过通道的Ca2+内流。
1方法：
应用使用人B1R基因(hB1R细胞)或大鼠(rB1R细胞)的B1R基因稳定转染的中国仓鼠卵巢细胞(CHO K1细胞)。为了进行功能研究，使用透明基质(BD Biosciences，Heidelberg，Germany或Greiner，Frickenhausen，Germany)以20,000-35,000个细胞/孔的密度将这些细胞涂布于黑色96-孔板上。在37℃和5％CO2下，将细胞在含有10vol.％FBS(胎牛血清，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，Germany或PAN Biotech GmbH，Aidenbach，Germany)的培养基(hB1R细胞：Nutrient混合物Ham′s F 12，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，Germany或DMEM，Sigma-Aldrich，Taufkirchen，Germany；rB1R细胞：D-MEM/F12，Gibco Invitrogen GmbH，Karlsruhe，Germany)中静置过夜。
次日，在37℃下使用2.13μM Fluo-4(Molecular Probes Europe BV，Leiden，Holland)将细胞在含有2.5mM丙磺舒(Sigma-Aldrich，Taufkirchen，Germany)和10mM HEPES(Sigma-Aldrich，Taufkirchen，Germany)的HBSS缓冲液(Hank′s缓冲盐水溶液，Gibco InvitrogenGmbH，Karlsruhe，Germany)中装载60min。然后使用HBSS缓冲液将板洗涤2次，加入还含有0.1％BSA(牛血清白蛋白；Sigma-Aldrich，Taufkirchen，Germany)、5.6mM葡萄糖和0.05％明胶(Merck KGaA，Darmstadt，Germany)的HBSS缓冲液。在室温下进一步培养20分钟后，将板***FLIPR中进行Ca2+测定。
或者，使用缓冲液A(15mM HEPES，80mM NaCl，5mM KCl，1.2mM CaCl2，0.7mM MgSO4，2g/l葡萄糖，2.5mM丙磺舒)洗涤板，加入缓冲液A，使用2.5μM Fluo-4和0.025％Pluronic F127(Sigma-Aldrich，Taufkirchen，Germany)装载板。此后，在室温下将细胞使用缓冲液A洗涤2次并使用缓冲液A培养30分钟，所述缓冲液A还含有0.05％BSA和0.05％明胶，此后***FLIPR中进行Ca2+测定。
在加入物质之前和之后(λex＝488nm，λem＝540nm)测量Ca2+-依赖性荧光。通过测量随时间的最高荧光强度(FC，荧光计数)进行定量。
2FLIPR试验：
FLIPR方案由加入2次物质组成。首先将测试物质(10μM)吸取到细胞上，并与对照组(hB1R：Lys-Des-Arg9-缓激肽＞＝50nM；rB1R：Des-Arg9-缓激肽10μM)比较Ca2+内流。这在加入Lys-Des-Arg9-缓激肽(＞＝50nM)或Des-Arg9-缓激肽(10μM)后，基于Ca2+信号，得到％活化的数值。
在培养10-20分钟后，以EC80的浓度应用Lys-Des-Arg9-缓激肽(hB1R)或Des-Arg9-缓激肽(rB1R)，并同样测定Ca2+的内流。
拮抗剂导致Ca2+内流的抑制。计算与最大可实现抑制相比的％抑制。
为了测定IC50值，以不同浓度加入物质。进行两次或三次测定(n＝2或n＝3)，在至少一个进一步的独立实验(N＞＝2)中重复这些。
3.药理学研究的结果
如上所述的那样测定根据本发明的化合物对人和大鼠物种的缓激肽1受体(B1R)的激动和拮抗作用。
拮抗剂导致Ca2+内流的抑制。计算与最大可实现抑制相比的％抑制。
Claims (15)
1.通式(I)的取代的磺酰胺衍生物
其中
m表示0、1或2；
n表示1或2；
o表示0、1或2；
p表示0、1或2；
q表示0、1、2或3；
r表示0、1或2，条件是q+r不大于3；
v表示0或1；
w表示0或1；
条件是，如果v表示0，则w表示0；
An-表示卤化物阴离子；
Q表示单键、-O-或-CH2-；
R1表示芳基或杂芳基或者表示通过C1-3-亚烷基键合的芳基或杂芳基；
R2和R3如(i)或(ii)所述定义：
(i)R2表示H、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、二环8-至12-元碳环基、CH(芳基)2、芳基或杂芳基；或者表示通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合的C3-8-环烷基、二环8-至12-元碳环基、CH(芳基)2、芳基或杂芳基；
R3表示H、C1-6-烷基、芳基或杂芳基；或者表示通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合的芳基或杂芳基；
或者
(ii)R2和R3与连接它们的-N-(CH-)-基团一起形成杂环，其可以与芳基或杂芳基稠合，
其中所述杂环是饱和的或至少单不饱和的，但不是芳香性的，为4-、5-、6-或7-元，除了R2基团键合的N杂原子外，可以含有至少一种另外的选自N、NR7、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子或杂原子基团；
其中基团R7表示H、C1-6-烷基、-C(＝O)-R8、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基或通过C1-3-亚烷基键合的C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，和R8表示C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基或通过C1-3-亚烷基键合的C3-8-环烷基、芳基或杂芳基，
R4表示芳基、杂芳基或通过C1-6-亚烷基键合的芳基或杂芳基；
R5和R6互相独立地表示H、C1-6-烷基、C3-8-环烷基或通过C1-3-亚烷基键合的C3-8-环烷基，其中R5和R6不同时表示H；或者R5和R6一起表示取代或未取代的5-或6-元杂芳基，除了R5和R6键合的N原子外，其还可以含有至少一种另外的选自N、O或S的杂原子；或者R5和R6一起表示选自-(CH2)d-或-(CH2)e-X-(CH2)f-的基团，其中d表示2、3、4、5或6，且e和f互相独立地表示1、2或3，条件是e+f不大于5；X表示NR12、CF2、O、S、S＝O或S(＝O)2，且其中R12表示H、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、芳基、杂芳基或通过C1-3-亚烷基键合的C3-8-环烷基、芳基或杂芳基；
R20表示通过C1-3-亚烷基键合的C1-6-烷基、环丙基、C3-8-环烷基、芳基或杂芳基或者＝O；条件是如果R20表示＝O，则w表示0；以及
其中上述基团C1-6-烷基、C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、C3-8-环烷基、C3-8-杂环烷基、二环8-至12-元碳环基、芳基和杂芳基在每种情况下可以是未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次，并且上述基团C1-6-烷基、C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基和C2-6-亚炔基在每种情况下可以是支链或非支链的；
所述磺酰胺衍生物为单独对映体或单独非对映体形式、外消旋体形式、对映体形式、非对映体形式、对映体和/或非对映体的混合物形式，以及在每种情况下它们的碱和/或生理学可接受的盐的形式。
2.根据权利要求1的取代的磺酰胺衍生物，
其中
v、w和r表示0。
3.根据权利要求1或2的取代的磺酰胺衍生物，其中R1表示苯基、萘基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)(苯并噻吩基(benzothienyl))；苯并
唑基、苯并
二唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑并噻唑基、咔唑基、二苯并呋喃基或二苯并噻吩基(dibenzothiophenyl)(二苯并噻吩基(dibenzothienyl))、苄基或2-苯乙基，优选苯基、萘基、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并
二唑基、噻吩基、吡啶基、咪唑并噻唑基或二苯并呋喃基。
4.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中
p和o表示1，或者
p表示1，o表示0。
5.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中
Q表示单键，
m表示0或1，和
n表示1或2；或者
Q表示-O-，
m表示1或2，和
n表示1。
6.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中
R4表示苯基、通过C1-3-亚烷基键合的苯基，或者2-、3-或4-吡啶基或通过C1-3-亚烷基键合的2-、3-或4-吡啶基，其中所述苯基在每种情况下可以是被F、Cl或CF3取代一次或数次。
7.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中
q表示1或2。
8.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中
R5和R6互相独立地表示C1-6-烷基，其是未取代或被取代一次或数次；或者R5和R6一起表示选自-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-NR9-CH2-CH2-的基团，其中R9表示H或C1-6-烷基，或者
R5和R6，包括它们所键合的N原子，表示杂芳基，其中所述杂芳基选自咪唑基，特别是1H-咪唑-1-基、***基，特别是1H-[1，2，4]***-1-基]、四唑基、吡唑基、苯并咪唑基、吡咯基或吲哚基，其中所有这些杂芳基在每种情况下可以是未取代或被相同或不同的基团取代一次或数次，所述基团可以特别地选自F、Cl、Br、CF3、CH3和OCH3。
9.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中R2表示H、C1-6-烷基、C3-8-环烷基、8-至10-元苯并-稠合的环烷基、CH(苯基)2、芳基或杂芳基；或者R2表示通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合的C3-6-环烷基、CH(苯基)2、芳基或杂芳基，
其中基团C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基、8-至10-元苯并-稠合的环烷基、芳基和杂芳基在每种情况下可以是未取代或取代的，特别地芳基和杂芳基可以被相同或不同的基团取代一次或数次，所述基团选自C1-6-烷基、C1-6-烷基-O-、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH和SH。
10.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中R3表示H、C1-6-烷基或芳基；或者表示通过C1-6-亚烷基、C2-6-亚烯基或C2-6-亚炔基键合的芳基，其中基团C1-6-烷基、C3-6-环烷基、C2-6-亚烷基、C2-6-亚烯基、C2-6-亚炔基或芳基在每种情况下可以是未取代或取代的，特别地芳基可以被相同或不同的基团取代一次或数次，所述基团选自C1-6-烷基、C1-6-烷基-O-、F、Cl、Br、I、CF3、OCF3、OH和SH。
11.根据权利要求1-8中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中在通式(I)中基团R2和R3与连接它们的-N-(CH-)-基团一起形成根据通式(II)的杂环：
其中
a、b和c互相独立地各自表示0或1；和
R9、R10、R11a、R11b和R11c互相独立地各自表示H或者选自R9、R10、R11a、R11b和R11c的两个邻位基团形成5-或6-元稠合的芳基或杂芳基，其可以是未取代的或被相同或不同的基团取代一次或数次。
12.根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，其中所述磺酰胺衍生物选自
(1)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮
(2)4-(1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮
(3)N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺
(4)N-二苯甲基-2，4-二氯-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺
(5)4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺
(6)N-二苯甲基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺
(7)2，4-二氯-N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺
(8)1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-4-(1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)丁-1-酮
(9)4-(1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丁-1-酮
(10)1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮
(11)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙基)萘-2-磺酰胺
(12)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮
(13)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮
(14)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮
(15)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺
(16)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮
(17)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮
(18)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺
(19)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮
(20)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮
(21)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺
(22)1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮
(23)1-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮
(24)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮
(25)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮
(26)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)丙基)萘-2-磺酰胺
(27)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙基)萘-2-磺酰胺
(28)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮
(29)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)苯磺酰胺
(30)1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮
(31)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮
(32)N-(3-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)萘-2-磺酰胺
(33)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮
(34)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)乙基)苯磺酰胺
(35)1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮
(36)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙-1-酮
(37)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮
(38)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)乙酮
(39)N-(3-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)萘-2-磺酰胺
(40)2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)乙酮
(41)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-(2-(2-氧代-2-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)乙氧基)乙基)苯磺酰胺
(42)1-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)-2-(1-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)乙酮
(43)3-(1-(4-氯-2，5-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)丙-1-酮
(44)N-(3-氧代-1-苯基-3-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)丙基)萘-2-磺酰胺
(45)2-((1-(3，4-二氯苯基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)哌啶-1-基)乙酮
(46)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
(47)(S)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-((1-(2-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酮
(48)(S)-2-((1-(2-氯-6-甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)乙酮
(49)(S)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)乙酮
(50)2-(((S)-1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)-1-(3-(吡啶-3-基)-3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)吡咯烷-1-基)乙酮
(51)(S)-1-(4-(3-氟苯基)-4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)哌啶-1-基)-2-((1-(4-甲氧基-2，6-二甲基苯基磺酰基)哌啶-2-基)甲氧基)乙酮
(53)2-氯-N-环丙基-N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-[2-(1-氧桥-吡咯烷-1--1-基)-乙氧基]-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸酰胺
(54)2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]-哌啶-1-基]-乙酮
(55)2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-氮杂环庚烷-1-基]-乙酮
(56)1-[4-(3-氯苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
(57)2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(58)N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-[4-[2-(1-甲基-吡咯烷-1-
-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺碘化物
(59)2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-[2-(1H-[1，2，4]***-1-基)-乙氧基]-哌啶-1-基]-乙酮
(60)1-[4-[2-(1H-咪唑-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
(61)1-[4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-乙氧基]-4-吡啶-3-基-哌啶-1-基]-2-[[(2S)-1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
(62)2-氯-N-环丙基-N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸酰胺
(64)1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
(65)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙酮
(66)N-环丙基-N-[2-[2-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-2，6-二甲基-苯磺酸酰胺
(67)N-环丙基-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺
(68)2-[[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(69)2-[[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙酮
(70)2-氯-N-环丙基-N-[2-[2-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-6-甲基-苯磺酸酰胺
(71)2-氯-N-环丙基-6-甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺
(72)1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-乙酮
(73)1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-2-[1-[[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-乙酮
(74)3-[1-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
(75)3-[1-[(4-氯-2，5-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-丙-1-酮
(76)N-[3-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-3-氧代-1-苯基-丙基]-萘-2-磺酸酰胺
(77)N-[3-氧代-1-苯基-3-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-丙基]-萘-2-磺酸酰胺
(78)1-[4-(4-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-丁-1-酮
(79)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-4-[4-(三氟甲基)-苯基]-哌啶-1-基]-丁-1-酮
(80)4-甲氧基-N，2，6-三甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺
(81)N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-N，2，6-三甲基-苯磺酸酰胺
(82)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(83)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
(84)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(85)4-[1-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮
(86)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-丁-1-酮
(87)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮
(88)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮
(89)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基1-丁-1-酮
(90)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮
(91)4-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮
(92)4-[1-(萘-1-基磺酰基)-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮
(93)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-[1-(萘-1-基磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-1-酮
(94)4-[1-(萘-1-基磺酰基)-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮
(95)4-[1-(萘-2-基磺酰基)-哌啶-2-基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丁-1-酮
(96)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-[1-(萘-2-基磺酰基)-哌啶-2-基]-丁-1-酮
(98)4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-苯磺酸酰胺
(99)N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-2，6-二甲基-N-苯基-苯磺酸酰胺
(100)4-甲氧基-2，6-二甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-N-苯基-苯磺酸酰胺
(101)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(102)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-乙酮
(103)2-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(104)N-二苯甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-甲磺酸酰胺
(105)N-二苯甲基-N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-甲磺酸酰胺
(106)2-[[4-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(107)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[4-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮
(108)2-[[4-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(109)2-[[4-[(2-氯-6-甲基-苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并嗪-3-基]-甲氧基]-1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(110)1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮
(111)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮
(112)1-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[4-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-甲氧基]-乙酮
(113)4-甲氧基-N，2，3，6-四甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺
(114)N-[2-[2-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-氧代-乙氧基]-乙基]-4-甲氧基-N，2，3，6-四甲基-苯磺酸酰胺
(115)4-甲氧基-N，2，3，6-四甲基-N-[2-[2-氧代-2-[4-吡啶-4-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙氧基]-乙基]-苯磺酸酰胺
(116)1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
(117)1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
(118)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-[[2-(三氟甲基)-苯基]磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-乙酮
(119)3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
(120)3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-丙-1-酮
(121)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-丙-1-酮
(122)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-3-[[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-甲氧基]-丙-1-酮
(123)2-[2-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(124)2-[2-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基1-乙氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(125)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[2-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-乙酮
(126)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[2-[1-[(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)磺酰基]-哌啶-2-基]-乙氧基]-乙酮
(127)N-[4-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-4-氧代-丁基]-N-甲基-3-(三氟甲基)-苯磺酸酰胺
(128)2-[4-[(2，4-二氯苯基)磺酰基]-3，4-二氢-2H-[1，4]苯并
嗪-3-基]-1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(129)2-[[1-(萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(130)2-[[1-(萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-1-[4-吡啶-3-基-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-乙酮
(131)1-[4-(3-氟苯基)-4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-哌啶-1-基]-2-[[1-(萘-2-基磺酰基)-1，2，3，4-四氢-喹啉-2-基]-甲氧基]-乙酮
所述磺酰胺衍生物为单独对映体或单独非对映体形式、外消旋体形式、对映体形式、非对映体形式、对映体和/或非对映体的混合物形式，以及在每种情况下它们的碱和/或生理学可接受的盐的形式。
13.用于制备根据前述权利要求中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物的方法，其中
在至少脱水剂和有机碱存在下，在有机溶剂中，游离胺(AM)和羧酸(AC)在酰胺形成中反应生成根据本发明的化合物(P)。
14.药物，其含有至少一种根据权利要求1-12中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物，任选含有合适的添加剂和/或辅助物质和/或另外的活性化合物。
15.根据权利要求1-12中一项或多项的取代的磺酰胺衍生物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗疼痛，特别是特别是急性、内脏、神经性或慢性疼痛、炎性疼痛、偏头痛、糖尿病、呼吸道疾病、炎性肠道疾病、神经学疾病、皮肤炎症、风湿性疾病、脓毒性休克、再灌注综合征、肥胖和作为血管生成抑制剂。
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