Substituierte Sulfonamid-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Sulfonamid-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und die Verwendung von substituierten Sulfonamid-Derivaten zur Herstellung von Arzneimitteln.
Im Gegensatz zur konstitutiven Expression des Bradykinin 2 Rezeptors (B2R) wird der Bradykinin 1 Rezeptor (B1 R) in den meisten Geweben nicht oder nur schwach exprimiert. Allerdings ist die Expression des B1 R auf verschiedenen Zellen induzierbar. Beispielsweise erfolgt im Verlauf von Entzündungsreaktionen eine rasche und ausgeprägte Induktion des B1 R auf neuronalen Zellen aber auch verschiedenen peripheren Zellen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Granulozyten, Makrophagen und
Lymphozyten. Somit kommt es im Verlauf von Entzündungsreaktionen zu einem f Switch von einer B2R zu einer B1 R Dominanz auf den beteiligten Zellen. Wesentlich an dieser B1 R Heraufregulation beteiligt sind.die Zytokine lnterleukin-1 (IL-1) und Tumor Nekrose Faktor alpha (TNFα) (Passos et al. J. Immunol. 2004, 172, 1839- 1847). Nach Aktivierung mit spezifischen Liga'nden können B1R-exprimierende Zellen anschließend selbst entzündungsfördernde Zytokine wie IL-6 und IL-8 sezernieren (Hayashi et al., Eur. Respir. J. 2000, 16, 452-458). Dies führt zur Einwanderung weiterer Entzündungszellen, z.B. neutrophiler Granulozyten (Pesquero et al., PNAS 2000, 97, 8140-8145). Über diese Mechanismen kann das Bradykinin-B1 R-System zur Chronifizierung von Erkrankungen beitragen. Dies belegt eine Vielzahl tierexperimenteller Untersuchungen (Übersichten in Leeb-Lundberg et al., Pharmacol Rev. 2005, 57, 27-77 und Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). Auch am Menschen zeigt sich eine verstärkte Expression des B1R, z.B. auf Enterozyten und Makrophagen im betroffenen Gewebe von Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (Stadnicki et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G361- 366) bzw. auf T-Lymphozyten von Patienten mit Multipler Sklerose (Pratet al., Neur- ology. 1999;53,2087-2092) oder eine Aktivierung des Bradykinin-B2R-B1R Systems im Verlauf von Infektionen mit Staphyloccocus aureus (Bengtson et al., Blood 2006, 108, 2055-2063). Infektionen mit Staphyloccocus aureus sind verantwortlich für
Krankheitsbilder wie oberflächliche Infektionen der Haut bis hin zu septischem Schock.
Aufgrund der dargestellten pathophysiologischen Zusammenhänge ergibt sich für die Anwendung von B1 R-Antagonisten ein großes therapeutisches Potential bei akuten und insbesondere chronisch-entzündlichen Erkrankungen. Hierzu gehören Erkrankungen der Atemwege (Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic-obstruktive pulmonary disease, zystische Fibrose usw.), entzündliche Darmerkrankungen (Ulcerative Colitis, CD/Crohn's disease usw.), neurologische Erkrankungen (Multiple Sklerose, Neurodegeneration usw.), Entzündungen der Haut (atopische Dermatitis, Psoriasis, bakterielle Infektionen usw.) und Schleimhäute (M. Behcet, Pelvitis, Prostatitis usw.), rheumatische Erkrankungen (rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis usw.), septischen Schock und Reperfusionssyndrom (nach Herzinfarkt, Schlaganfall).
Darüber hinaus ist das Bradykinin(Rezeptor)-System auch an der Regulation der Angiogenese beteiligt (Potential als Angiogenese-Inhibitor bei Krebs sowie Makula- Degeneration am Auge) und B1 R-knockout Mäuse sind geschützt vor der Induktion von Übergewicht durch eine besonders fettreiche Ernährung (Pesquero et al., Biol. Chem. 2006, 387, 119-126). B1 R-Antagonisten eignen sich daher auch zur Behandlung von Fettleibigkeit.
B 1 R-Antagonisten sind insbesondere geeignet zur Behandlung von Schmerz, insbesondere Entzündungsschmerz und neuropathischem Schmerz (Calixto et al., Br. J. Pharmacol 2004, 1-16), hier insbesondere von diabetischer Neuropathie (Gabra et al., Biol. Chem. 2006, 387, 127-143). Weiterhin eignen sie sich zur Behandlung von Migräne.
Bei der Entwicklung von B1 R-Modulatoren besteht jedoch das Problem, dass der humane und der Ratten-B1 R-Rezeptor sich so stark unterscheiden, dass viele Verbindungen, die gute B1 R-Modulatoren am humanen Rezeptor sind, nur eine schlechte oder keine Affinität zum Ratten-Rezeptor aufweisen. Dies erschwert die tierphar- makologischen Untersuchungen beträchtlich, da viele Untersuchungen normalerweise an der Ratte durchgeführt werden. Wenn jedoch keine Wirksamkeit am Ratten- Rezeptor vorhanden ist, können weder Wirkung noch Nebenwirkung an der Ratte
untersucht werden. Dies hat bereits dazu geführt, dass transgene Tiere mit humanen B1 -Rezeptoren für tierpharmakologische Untersuchungen erzeugt wurden (Hess et al., Biol. Chem 2006; 387(2): 195-201). Die Arbeit mit transgenen Tieren ist jedoch teurer als die Arbeit mit den unveränderten Tieren. Da in der Arzneimittelentwicklung jedoch gerade die Langzeit-Toxizitätsuntersuchungen an der Ratte zu den Standarduntersuchungen gehört, diese jedoch im Falle von fehlender Wirksamkeit am Rezeptor nicht sinnvoll ist, fehlt für die Entwicklung solcher Verbindungen ein wichtiges, etabliertes Instrument zur Überprüfung der Sicherheit. Es besteht daher Bedarf an neuen B1R-Modulatoren, wobei B1 R-Modulatoren, die sowohl an den Ratten-Rezeptor als auch an den humanen Rezeptor binden, besondere Vorteile bieten.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand daher darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, vorzugsweise in Arzneimitteln zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die zumindest teilweise durch B1R-Rezeptoren vermittelt werden.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivate gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte Sulfonamid-Derivate der allgemeinen Formel I
(I) worin
m für 0, 1 oder 2 steht; n für 1 oder 2 steht;
o für 0, 1 oder 2 steht; p für 0, 1 oder 2 steht; q für 0, 1 , 2 oder 3 steht; r für O1 1 oder 2 steht, mit der Maßgabe, dass q + r nicht größer 3 ist; v für 0 oder 1 steht; w für 0 oder 1 steht; mit der Maßgabe, dass wenn v für 0 steht, w für 0 steht;
An für ein Halogenidanion,
Q für eine Einfachbindung, -O- oder -CH2- steht;
R1 für Aryl oder Heteroaryl steht oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R2 und R3 wie unter (i) oder (ii) beschrieben definiert sind:
(i) R2 für H, Ci-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, bicyclisches 8- bis 12 gliedriges
Carbocyclyl, Aryl oder Heteroaryl steht; oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6-Alkinylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, bicyclisches 8- bis 12 gliedriges Carbocyclyl, CH(Aryl)2, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R3 für H, Ci-6-Alkyl, Aryl oder Heteroaryl steht; oder ein über eine C1-6- Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6-Alkinylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
oder
(ii) R2 und R3 zusammen mit der sie verbindenden Gruppe -N-(CH-)- einen Heterocyclus bilden, der mit einem Aryl- oder Heteroarylrest anelliert sein kann,
worin der Heterocyclus gesättigt oder wenigstens einfach ungesättigt, nicht aber aromatisch ist, 4-, 5-, 6-oder 7-gliedrig ist, neben dem N-Heteroatom, an welches der Rest R2 gebunden ist, wenigstens ein weiteres Heteroatom oder eine Heteroatomgruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, NR7, O, S, S=O oder S(=O)2 enthalten kann; wobei der Rest R7 H, C1-6-Alkyl, -C(=O)-R8, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3.8-Cycloalkyl, Aryl, oder Heteroaryl, darstellt, und R8 C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R4 Aryl, Heteroaryl oder ein über eine C1-6-Alkylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl bedeutet;
R5 und R6 unabhängig voneinander H, Ci_6-Alkyl, C3-8-CyClOa I ky I oder ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl darstellen, wobei gilt, dass R5 und R6 nicht gleichzeitig H darstellen; oder R5 und R6 zusammen ein substituiertes oder unsubstituiertes 5 oder 6-gliedriges Heteroaryl darstellen, das neben dem N-Atom, an dem R5 und R6 gebunden sind, noch mindestens ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann ; oder R5 und R6 zusammen eine Gruppe ausgesucht aus -(CH2)d- oder -(CH2)e-X-(CH2)f- darstellen, wobei d 2, 3, 4, 5 oder 6 und e und f unabhängig voneinander 1, 2 oder 3 bedeuten, mit der Maßgabe, dass e + f nicht größer als 5 ist; und X NR12, CF2, O, S1 S=O oder S(=O)2 bedeutet, und wobei R12 H, Ci-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder ein über eine Ci-3- Alkylengruppe gebundenes C3-8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet; R20 für C-ι-6-Alkyl, Cyclopropyl, ein über eine Ci-3-Alkylengruppe gebundenes C3-8- Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl oder =0 steht; mit der Maßgabe, dass wenn R20 für =O steht, w für O steht; und
wobei die oben genannten Reste C1-6-Alkyl, CVβ-Alkylen, C2-6-Alkenylen, C2-6- Alkinylen, C3-8-Cycloalkyl, C3-8-Heterocyclyoalkyl, bicyclisches 8-12 gliedriges Carbocyclyl, Aryl und Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die oben
angegebenen Reste C1-6-Alkyl, C1-6-Alkylen, C2-6-AlkenyIen und C2-6-Alkinylen, jeweils verzweigt oder unverzweigt sein können;
in Form eines einzelnen Enantiomers oder eines einzelnen Diastereomers, des Razemats, der Enantiomere, der Diastereomere, Mischungen der Enantiomere und/oder Diastereomere, sowie jeweils in Form ihrer Basen und/oder physiologisch verträglichen Salze.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung steht der Begriff "Halogen" vorzugsweise für die Reste F, Cl, Br und I, besonders bevorzugt für die Reste F, Cl und Br. Entsprechend steht der Begriff „Halogenidanion" für Fluorid, Chlorid, Bromid und lodid.
Der Ausdruck "C1-6-Alkyl" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können. Vorzugsweise können die Alkylreste ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert- Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, neo-Pentyl und Hexyl. Besonders bevorzugte Alkylreste können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, iso-Butyl und tert-Butyl.
Der Ausdruck "C2-6-Alkenyl" umfasst im Sinne dieser Erfindung acyclische ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können. Dabei weisen die Alkenylreste wenigstens eine C=C- Doppelbindung auf. Vorzugsweise können Alkenylreste ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Vinyl, Prop-1-enyl, AIIyI, 2-Methylprop-1-enyl, But-1-enyl, But- 2-enyl, But-3-enyl, But-1 ,3-dienyl, 2-Methylprop-1-enyl, But-2-en-2-yl, But-1-en-2-yl, Pentenyl und Hexenyl. Besonders bevorzugte Alkenylreste können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Vinyl, Prop-1-enyl, AIIyI, 2-Methylprop-1-enyl, But-1-enyl, But-2-enyl, But-3-enyl, But-1 ,3-dienyl, 2-Methylprop-1-enyl, But-2-en-2-yl und But-1-en-2-yl.
Im Sinne dieser Erfindung bedeutet der Ausdruck "C3-8-CyClOaIkYl" cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 Kohlenstoffatomen, die unsubstituiert oder an einem oder mehreren Ringgliedern einfach oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5, gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können. Vorzugsweise kann C3-8-Cycloalkyl ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet im Sinne dieser Erfindung aromatische Kohlenwasserstoffe, insbesondere Phenyle und Naphthyle. Die Aryl-Reste können auch mit weiteren gesättigten, (partiell) ungesättigten oder aromatischen Ringsystemen kondensiert sein. Jeder Aryl-Rest kann unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, substituiert vorliegen, wobei die Aryl- Substituenten gleich oder verschieden und in jeder beliebigen und möglichen Position des Aryls sein können. Vorteilhafterweise kann Aryl ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, welche jeweils unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise mit 2, 3, 4 oder 5 Resten, substituiert sein können.
Der Ausdruck "Heteroaryl" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen zyklischen aromatischen Rest, der mindestens 1 , ggf. auch 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, enthält, wobei die Heteroatome gleich oder verschieden sein können und das Heteroaryl unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann. Die Substituenten können in jeder beliebigen und möglichen Position des Heteroaryls gebunden sein. Der Heterocyclus kann auch Teil eines bi- oder polyzyklischen, insbesondere eines mono-, bi- oder trizyklischen Systems sein, das dann insgesamt mehr als 7-gliedrig sein kann, vorzugsweise bis zu 14-gliedrig. Bevorzugte Heteroatome sind ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S. Vorzugsweise kann der Heteroarylrest ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Pyrrolyl, Indolyl, Furyl (Furanyl), Benzofuranyl, Thienyl (Thiophenyl), Benzothienyl, Benzothiadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl, Benzodioxolanyl, Benzodioxanyl, Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Imidazothiazolyl, Dibenzofuranyl, Dibenzothienyl, Phtalazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazoyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyranyl, Indazolyl, Purinyl, Indolizinyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Carbazolyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Oxadiazolyl, wobei die Bindung an die allgemeinen Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Heteroaryl-Restes erfolgen kann. Besonders bevorzugt kann der Heteroarylrest ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl und Pyridinyl.
Der Ausdruck „bicyclisches 8-12 gliedriges Carbocyclyl" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für ringförmige Kohlenwasserstoffverbindungen, die aus zwei kondensierten Ringsystemen bestehen, wobei die zwei Ringsysteme zusammen 8-12 Ringglieder und keine Heteroatome aufweisen. Dabei können die beiden Ringsysteme unterschiedliche Ringgrößen aufweisen sowie unterschiedliche Sättigungsgrade. D.h. beide Ringsysteme, können jedes für sich, entweder aromatisch, gesättigt oder teilweise ungesättigt sein. Insbesondere werden unter bicyclischen 8-12 gliedrigen Carbocyclen Verbindungen verstanden, die aus einem aromatischen mit einem ankondensiertem gesättigten Ringsystem bestehen. Dabei kann die Bindung an die allgemeine Struktur I über jedes beliebige und mögliche Ringglied des Carbocyclyl- Restes erfolgen, vorzugsweise aber über ein Ringglied eines ungesättigten Rings. Besonders bevorzugt kann das bicyclische 8-12 gliedrige Carbocyclyl ausgesucht sein aus der Gruppe bestehend aus 2,3-Dihydro-1H-indenyl oder 1 , 2, 3, 4- Tetrahydronaphthyl.
Der Ausdruck "C1-6-Alkylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung acyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen. Vorzugsweise können die Alkylen- Gruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)2-CH2-, -CH(CHs)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CHs)-CH2-, -CH(CHs)-CH(CH3)-, -CH(CH2CH3)-CH2-, -C(CHs)2-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH3)-, -CH2-(CH2)3-CH2-, -CH(CH3)- CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CHs)-CH2-CH2-, -CH(CHs)-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)- CH(CH3)-CH2-, -C(CHs)2-CH2-CH2-, -CH2-C(CHs)2-CH2-, -CH(CH2CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CHs)-CH2-, -C(CHs)2-CH(CH3)-, -CH(CH2CHs)-CH(CH3)-,
-C(CH3)(CH2CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-CH2-, -C(CH2CH2CHs)-CH2-, -CH(CH2CH2CH2CH3)-, -C(CH3)(CH2CH2CH3)-, -C(CH2CH3)2- und -CH2-(CH2)4-CH2-. Besonders bevorzugt können die Alkylen-Gruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH2-, -CH2-CH2- und -CH2-CH2-CH2-.
Der Ausdruck "C2-6-Alkenylengruppe" umfasst im Sinne der vorliegenden Erfindung acyclische, einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3- oder 4-fach, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen. Dabei weisen die Alkenylengruppen wenigstens eine C=C-Doppelbindung auf. Vorzugsweise können die Alkenylengruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)=CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH2- CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -C(CH3)=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, -C(CHa)=C(CH3)-, -C(CH2CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH2-CH2- CH2-, -CH=CH=CH-CH2-CH2- und -CH=CH2-CH-CH=CH2-.
Der Ausdruck "C2-6-Alkinylengruppe" umfasst im Sinne der Erfindung acyclische, einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3- oder 4-fach, ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, die verzweigt- oder geradkettig (unverzweigt) sowie unsubstituiert oder ein- oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein können und die einen entsprechenden Rest mit der übergeordneten allgemeinen Struktur verknüpfen. Dabei weisen die Alkinylengruppen wenigstens eine C≡C-Dreifachbindung auf. Vorzugsweise können die Alkinylengruppen ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus -C=C-, -C=C-CH2-, -C=C-CH2-CH2-, -C=C-CH(CH3)-, -CH2-C=C-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-C (CHs)2-, -C=C-CH2-CH2-CH2-, -CH2-C=C-CH2-CH2-, -C=C-C=C- CH2- und -C=C-CH2-C=C-.
Der Ausdruck "über eine C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6- Alkinylengruppe gebundenes Aryl oder Heteroaryl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die C1-6-Alkylengruppen, C2-6-Alkenylengruppen, C2-6- Alkinylengruppen sowie Aryl bzw. Heteroaryl die oben definierten Bedeutungen haben
und das Aryl bzw. Heteroaryl über eine Ci-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe bzw. C2-6-Alkinylengruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist. Beispielhaft seien genannt Benzyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
Der Ausdruck "über eine C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6- Alkinylengruppe gebundenes C3-8-CyClOa I ky I und Heterocyclyl" bedeutet im Sinne der vorliegenden Erfindung, dass die Ci-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe, C2-6- Alkinylengruppe, C3-8-Cycloalkyl und Heterocyclyl die oben definierten Bedeutungen haben und C3-8-Cycloalkyl und Heterocyclyl über eine d-β-Alkylengruppe, C2-6- Alkenylengruppe oder C2-6-Alkinylengruppe an die übergeordnete allgemeine Struktur gebunden ist.
Im Zusammenhang mit "Alkyl", "Alkenyl", "Alkylen", "Alkenylen", "Alkinylen" und „Cycloalkyl" versteht man unter dem Begriff "substituiert" im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-d-e-Alkyl, NH-C1, 6-Alkylen-OH, C1-6-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkylen-OH)2, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, S- Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-d-β-Alkylen-OH, =0, O-Benzyl, C(=O)C1-6-Alkyl, CO2H1 CO2-Ci-6-Alkyl, oder Benzyl, wobei unter mehrfach substituierten Resten solche Reste zu verstehen sind, die entweder an verschiedenen oder an gleichen Atomen mehrfach, beispielsweise zweifach oder dreifach, substituiert sind, beispielsweise dreifach am gleichen C-Atom wie im Falle von CF3 oder CH2CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von CH(CI)-CH=CH-CHCI2. Die Mehrfachsubstitution kann mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen, wie beispielsweise im Falle von CH(OH)-CH=CH-CHCI2.
In Bezug auf "Aryl" und "Heteroaryl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter "substituiert" die ein- oder mehrfache, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fache, Substitution eines oder mehrerer Wasserstoffatome des entsprechenden Ringsystems durch F, Cl, Br, I, CN, NH2, NH-d-β-Alkyl, NH-C1-6-Alkylen-OH, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6- Alkylen-OH)2, NH-Aryl1, N(Aryl1)2, N(C1-6-Alkyl)Aryl1, Pyrrolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, NO2, SH, S-d-6-Alkyl, OH, 0-C1-6-Alkyl, O-C1-6-Alkyl-OH, C(=0)C1-6- Alkyl, NHSO2C1-6-Alkyl, NHCOC1-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-C1-6-Alkyl, OCF3, CF3, -0-CH2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -O-C(CH3)2-CH2-, unsubstituiertes C1-6-Alkyl, Pyrrolidinyl, Imdazolyl, Piperidinyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl, -
d-3-Alkylen-Aryl1, Benzyl, Thienyl, Furyl, wobei Aryl1 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridinyl steht, an einem oder verschiedenen Atomen, wobei die vorstehend genannten Substituenten - sofern nicht anders angegeben - ggf. ihrerseits mit den genannten Substituenten substituiert sein können. Die Mehrfachsubstitution von Aryl und Heteroaryl kann mit gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgen. Bevorzugte Substituenten für Aryl und Heteroaryl können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -O-C1-3-Alkyl, unsubstituiertem C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3 und OCH3.
In Bezug auf „bicyclische 8- bis 12-gliedriges Carbocyclyl" versteht man im Sinne dieser Erfindung unter „substituiert" die ein- oder mehrfache Substitution von Wasserstoffatomen der entsprechenden Ringsysteme des bicyclischen Carbocyclyls. Dabei sind die Substituenten, die an einem gesättigten oder teilweise ungesättigten Ringsystem des Carbocyclyls gebunden sind, unabhängig voneinander ausgewählt aus der oben definierten Gruppe von Substituenten für Cycloalkyl, also aus F, Cl, Br, I1 CN, NH2, NH-Ci-6-Alkyl, NH-d-β-Alkylen-OH, Ci-β-Alkyl, N(C1-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkylen- OH)2, NO2, SH, S-Ci-e-Alkyl, S-Benzyl, O-C1-6-Alkyl, OH, O-C1-6-Alkylen-OH, =0, O- Benzyl, C(=O)Ci-6-Alkyl, CO2H, CO2-C1-6-Alkyl, oder Benzyl, wobei bei einer mehrfachen Substitution mehrere Wasserstoffatome eines Ringgliedes und/oder ein Wasserstoffatom an mehreren Ringgliedern substituiert sein. Substituenten, die an einem aromatischen Ringsystem des Carbocyclyls gebunden sind, unabhängig voneinander ausgesucht aus der oben definierten Gruppe der Substituenten für Aryl oder Heteroaryl, also aus F1 Cl, Br, I, CN, NH2, NH-C1-6-Alkyl, NH-C1-6-Alkylen-OH, N(Ci-6-Alkyl)2, N(C1-6-Alkylen-OH)2, NH-Aryl1, N(Aryl1)2, N(C1-6-Alkyl)Aryl1, Pyrrolinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, NO2, SH, S-C1-6-Alkyl, OH, O-Ci-e-Alkyl, O-C1-6-Alkyl-OH, C(=O)C1-6-Alkyl,
NHCOC1-6-Alkyl, CO2H, CH2SO2-Phenyl, CO2-CL6- Alkyl, OCF3, CF3, -0-CH2-O-, -0-CH2-CH2-O-, -O-C(CH3)2-CH2-, unsubstituiertes C1-6- Alkyl, Pyrrolidinyl, Imdazolyl, Piperidinyl, Benzyloxy, Phenoxy, Phenyl, Naphthyl, Pyridinyl, -C1-3-Alkylen-Aryl1, Benzyl, Thienyl, Furyl, wobei Aryl1 für Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridinyl steht. Bevorzugte Substituenten für aromatische Ringglieder des bicyclischen 8- bis 12-gliedrigen Carbocyclyls können können ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus -O-Ci-3-Alkyl, unsubstituiertem C1-6-Alkyl, F, Cl, Br, I,
CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3 und OCH3.
Im Rahmen der vorliegenden Beschreibung bezeichnet das in Formeln verwendete Symbol
eine Verknüpfung eines entsprechenden Restes an die jeweilige übergeordnete allgemeine Struktur.
Unter dem Begriff "physiologisch verträgliches Salz" versteht man im Sinne dieser Erfindung vorzugsweise Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren, die physiologisch - insbesondere bei Anwendung am Menschen und/ oder Säugetier - verträglich sind. Beispiele für geeignete Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1 , 1 -Dioxo-1 ,2-dihydro1 λ6-benzo[d]isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3- oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4,6-Trimethyl-benzoesäure, α-Liponsäure, Acetylglycin, Hippursäure, Phosphorsäure, und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt sind die Salze der Salzsäure (Hydrochloride) sowie der Zitronensäure (Citrate).
In bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen stehen in der allgemeinen Formel I v und w und r für O; d.h. dass diese Verbindungen durch die nachfolgende Formel I1 dargestellt werden:
(I1)
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht in den erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivaten der Rest R1 für Phenyl, Naphthyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl (Benzothienyl); Benzooxazolyl, Benzooxadiazolyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Imidazothiazolyl, Carbazolyl, Dibenzofuranyl oder Dibenzothiophenyl (Dibenzothienyl), Benzyl oder Phenethyl, bevorzugt für Phenyl, Naphthyl, Benzothiophenyl, Benzooxadiazolyl, Thiophenyl, Pyridinyl, Imidazothiazolyl oder Dibenzofuranyl, besonders bevorzugt für Phenyl oder Naphthyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert, wobei die Substituenten vorzugweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus -0-Ci-3- Alkyl, Ci-β-Alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH, SH, Phenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl und Pyridinyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht in den erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivaten der Rest R1 für Phenyl oder Naphthyl, wobei das Phenyl oder Naphthyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, CF3, OCF3, F, Cl und Br substituiert ist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist der Rest R1 in den erfindungsgemäßen Sulfonamid-Derivaten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl, 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl, 4-Methoxy-2,3,5- trimethylphenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2-Chlor-6-(trifluormethyl)phenyl, 2,6-Dichlor-4-methoxyphenyl, 2-Methylnaphthyl, 2- Chlornaphthyl, 2-Fluornaphthyl, 2-Chlor-4-(trifluormethoxy)phenyl, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl, 2,3-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 4-(Trifluormethyl)phenyl, 1 -Naphthyl und 2-Naphthyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen in den erfindungsgemäßen Sulfonamid-Derivaten gemäß der allgemeinen Formel I p und o für 1; p für 1 und o für O oder p für 2 und o für 1.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen in den erfindungsgemäßen Sulfonamid-Derivaten gemäß der allgemeinen Formel I steht Q für eine Einfachbindung, m für O oder 1 und n für 1 oder 2; oder Q steht für -O-, m für 1 oder 2 und n für 1.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Sulfonamid- Derivaten gemäß der allgemeinen Formel I bedeutet R4 Phenyl, ein über eine Ci-3- Alkylengruppe gebundenes Phenyl; 2-, 3-, oder 4-Pyridinyl oder ein über eine C1-3- Alkylengruppe gebundenes 2-, 3-, oder 4-Pyridinyl, wobei das Phenyl jeweils einfach oder mehrfach mit F, Cl1 oder CF3 substituiert sein kann. Insbesondere kann das Phenyl einfach in 3- oder 4-Position substituiert sein, insbesondere mit F.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Sulfonamid- Derivaten gemäß der allgemeinen Formel I bedeutet q 1 oder 2 steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Sulfonamid- Derivate gemäß der allgemeinen Formel I stehen R5 und R6 unabhängig voneinander für unsubstituiertes, einfach oder mehrfach substituietes C1-6-Alkyl; oder R5 und R6 stellen zusammen eine Gruppe ausgesucht aus -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, - CH2-CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-NR9- CH2-CH2-, wobei R9 H oder ein C1-6-Alkyl darstellt. Insbesondere können R5 und R6 unter Einschluss des N-Atoms an das sie gebunden sind, ein Gruppe ausgesucht aus
darstellen. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen bilden R5 und R6 zusammen mit dem N-Atom an das sie gebunden sind eine Heteroarylgruppe ausgesucht aus Imidazoly, insbesondere I H-lmidazol-1-yl, Triazolyl, insbesondere 1H-[1 ,2,4]triazol-17yl], Tetrazolyl, Pyrazolyl, Benzimidazolyl, Pyrrolyl oder Indolyl, wobei all diese Heteroarylgruppen jeweils unsubstituiert, einfach oder mehrfach mit gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substitutiert sein können, die insbesondere ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3 und OCH3. In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist die durch R5 und R6 gebildete Heteroarylgruppe ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus
Imidazoly, insbesondere 1H-lmidazol-1-yl, und Triazolyl, insbesondere 1H- [1,2,4]triazol-1-yl].
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Sulfonamid- Derivaten gemäß der allgemeinen Formel I steht R2 für H1 C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, 8- bis 10-gliedriges benzanilliertes Cycloalkyl, CH(Phenyl)2, Aryl oder Heteroaryl; oder R2 steht für ein über eine C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6- Alkinylengruppe gebundenes C3-6-Cycloalkyl, CH(Phenyl)2, Aryl oder Heteroaryl, wobei die Reste C-ι-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkylen, C2-6-Alkenylen, C2-6-Alkinylen, 8- bis 10-gliedriges benzanilliertes Cycloalkyl, Aryl, und Heteroaryl jeweils unsubstituiert oder substituiert sein können, Aryl, und Heteroaryl insbesondere einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-6-Alkyl, Ci-β-Alkyl-O-, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH und SH.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivate gemäß der allgemeinen Formel I steht R2 für H, substituiertes oder unsubstituiertes C1-6-Alkyl, 2,3-Dihydro-1H-indenyl oder Cyclopropyl; oder R2 steht für CH(Phenyl)2, Phenyl, Pyridinyl oder für ein über eine C-ι-6-Alkylengruppe gebundenes Phenyl oder Pyridinyl, wobei das Phenyl oder Pyridinyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, wobei die Reste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3 und OH.
In einer weiteren Variante der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I steht R3 für H, C1-6-Alkyl oder Aryl; oder R3 steht für ein über eine C1-6-Alkylengruppe, C2-6-Alkenylengruppe oder C2-6-Alkinylengruppe gebundenes Aryl, wobei die Reste Ci-e-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C2-6-Alkylen, C2-6-Alkenylen, C2-6- Alkinylen oder Aryl jeweils unsubstituiert oder substituiert sein können, das Aryl insbesondere einfach oder mehrfach substituiert sein kann mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-β-Alkyl, C1-6- Alkyl-O-, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, OH und SH. Insbesondere kann R3 für H oder Phenyl
stehen, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Methoxy, F, Cl, Br1 I, CF3, OCF3 und OH.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I bilden die Reste R2 und R3 gemeinsam mit der sie verbindenden Gruppe -N-(CH-)- einen Heterocyclus gemäß der allgemeinen Formel (II):
worin
a, b und c, unabhängig voneinander, jeweils für O oder 1 stehen; und
R9, R10, R11a, R11b und R11c, unabhängig voneinander, jeweils für H stehen oder zwei vicinale Reste von R9, R10, R11a, R11b und R11c einen 5- oder 6-gliedrigen anellierten Aryl- oder Heteroarylrest bilden, der unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann. Insbesondere kann der Heterocyclus (II) ausgesucht sein aus
Insbesondere die Reste R9 und R10 können zusammen eine anellierte Benzogruppe bilden.
Der Fachmann versteht, dass die durch den Heterocyclus (II) dargestellte Teilstruktur der allgemeinen Formel (I)
für die jeweiligen Werte 0 und 1 der Indizes a, b und c die folgenden Formen annehmen kann:
Der Fachmann versteht ferner, dass - sofern zwei vicinale (benachbarte) Reste von R9, R10, R11a, R11b und R11c einen (anellierten) Ring bilden, der aromatisch ist oder an einem oder beiden der Kohlenstoffatome, die mit den vicinalen Resten verknüpft sind, ungesättigt ist, diese(s) Kohlenstoffatom (e) keinen Wasserstoffrest mehr aufweisen kann/können.
Beispielsweise ergibt sich somit für einen Heterocyclus gemäß (II), in der einer der Indizes a, b oder c = 0 und die anderen beiden jeweils =1 sind und die benachbarten Reste R9 und R10 einen anellierten Benzolring bilden, folgende Form:
wobei R für den entsprechenden Rest von R , R 1D bzw. R11C steht,
für einen Heterocyclus gemäß (II), in der einer der Indizes a, b oder c = 0 und die anderen beiden jeweils =1 sind und die benachbarten Reste R10 und R11a oder R11b einen anellierten Benzolring bilden, ergibt sich folgende Form:
wobei R für den entsprechenden Rest von R11b oder R11c steht, und für einen Heterocyclus (II), in der einer der Indizes a, b oder c = 0 und die anderen beiden jeweils =1 sind und zwei benachbarte Reste von R11a, R11b und oder R11c einen anellierten Benzolring bilden, ergibt sich folgende Form:
Sofern die Ringgröße der vorstehend bezeichneten Heterocyclen gemäß (II) dies zulässt, d.h. für Verbindungen, in denen a + b + c = 2 oder 3 ist, können auch jeweils zwei Paare von benachbarten Resten einen anellierten Ring bilden, beispielsweise:
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I stehen v und w für 1 und R20 steht für C1-6-AIkVl. Insbesondere ist R20 ausgesucht aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n- Butyl, sec-Butyl, i-Butyl oder tert-Butyl. Dabei ist besonders bevorzugt, dass An" für lodid steht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I steht v für 1 , w für 0 und R20 für =0. Der Fachmann versteht, dass in diesem Fall die Darstellung der Oxogruppe „=O" mit einer Doppelbindung nur einen vereinfachten Formalismus für die Beschreibung der Verknüpfung zwischen N- und O-Atom ist, da er weiß, dass ein fünfbindiger N hier nicht möglich ist. Es handelt sich bei dieser Dastellung - für den Fachmann erkennbar - somit um eine alternative Schreibweise für ein N-Oxid, dass in der Regel als ylidische Gruppe wie nachfolgend gezeigt dargestellt wird:
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivate Verbindungen mit der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
worin X, Y oder Z für N, C-H; C-F, C-Cl oder C-CF3 stehen, mit der Maßgabe, dass immer nur eines aus X, Y oder Z etwas anderes darstellt als CH, wobei X, Y, und Z vorzugsweise nicht gleichzeitig C-H darstellen, und die Reste An'.Q, R1, R5 und R6, R9, R10, R11a, R11b und R20 sowie die Variablen b, m, n, o, q, r, v und w die jeweiligen Bedeutungen wie in den vorhergehenden beschriebenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen annehmen können. Vorzugsweise stehen v, w und r jeweils für 0. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stehen v und w für 0 und r für 1.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivate Verbindungen mit der allgemeinen Formel Ib
(Ib)
worin X, Y oder Z für N, C-H; C-F, C-Cl oder C-CF3 stehen, mit der Maßgabe, dass immer nur eines aus X, Y oder Z etwas anderes darstellt als CH, wobei X, Y, und Z vorzugsweise nicht gleichzeitig C-H darstellen, und die Reste An', Q, R1, R5 und R6, R9, R10, R11a R11b und R20 sowie die Variablen o, q, v und w die jeweiligen Bedeutungen wie in den vorhergehenden beschriebenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen annehmen können. In bevorzugten Ausführungsformen stehen v, w und r für 0. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform stehen v und w für 0 und r für 1.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform sind die erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivate Verbindungen mit den allgemeinen Formeln Ic, Id, Ie, If, Ig und Ih
Ic;
Id;
Ie;
If;
ig;
worin in den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1c bis 1g X, Y und Z unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus CH1 N, C-F,
C-Cl und C-CF3 unter der Bedingung, dass immer nur eines von X, Y oder Z etwas anderes darstellt als CH und X1 Y und Z nicht gleichzeitig C-H darstellen; und worin die Reste An", R1, R2, R3, R5, R6, R9, R10, R11a und R11b sowie die Variablen p, q, r, v und w die in den vorhergehend beschriebenen Ausführungsformen jeweiligen beschriebenen Bedeutungen annehmen können. Dabei steht in den Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1c bis 1g p vorzugsweise für O oder 1 , insbesondere 1 , q vorzugsweise für 1 oder 2, X und Z stehen vorzugsweise für CH und Y für N oder C-F, vorzugsweise N. Des Weiteren stehen in den Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1 c bis 1 g v und w jeweils für O; oder v steht für 1 , w für O und R20 für =0; oder v und w stehen jeweils für 1 , An" für ein Halogenidanion, vorzugsweise lodid, und R20 ist ausgesucht aus Methyl, Ethyl, n-Propyl, s-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl oder t-Butyl. in den Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1c bis 1g steht r vorzugsweise für O oder 1. In einer bestimmten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1c bis 1g steht v für O, w für O, r für 1 und q für 1. Weiterhin steht in den Verbindungen gemäß der allgemeinen Formeln 1c bis 1g R1 vorzugsweise für Phenyl oder Naphthyl, wobei das Phenyl oder Naphthyl unsubstituiert oder einfach oder mehrfach, beispielsweise 2-, 3-, 4- oder 5-fach, mit gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, CF3, OCF3, F, Cl und Br substituiert ist; insbesondere steht R1 für 4-Methoxy-2,6-dimethylphenyl, 4-Chlor-2,5-dimethylphenyl, 2,3- Dichlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Chlor-6-methylphenyl, 2- Methyl-4-Chlorphenyl, 2-(Trifluormethyl)phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl. In den Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1c bis 1g ist R2 vorzugsweise ausgesucht aus H, Methyl, Cyclopropyl, -CH(Ph)2, (Pyridin-3- yl)methyl und 2,3-Dihydro-1H-inden-1-yl; dabei können die Benzogruppe bzw. die Phenygruppen in R2 unsubstituiert oder substituiert sein, vorzugsweise mit einem Substituienten ausgesucht aus Methyl, Methoxy, CF3, F, Cl und Br. In den Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1c bis 1g ist R3 vorzugsweise ausgesucht aus H oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe unsubstituiert oder substituiert sein kann, vorzugsweise mit einem Substituenten ausgesucht aus Methyl, Methoxy, CF3, F, Cl und Br. In den Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1 c bis 1g stehen R5 und R6 vorzugsweise unabhängig voneinander für unsubstituiertes, einfach oder mehrfach substituietes C1-6-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl; oder R5 und R6 bilden
zusammen eine Gruppe ausgesucht aus -N=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH2- CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- oder -CH2-CH2-NR9-CH2- CH2-, wobei R9 ein H oder ein Ci-e-Alkyl darstellt, insbesondere Methyl, Ethyl, n- Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl; oder R5 und R6 bilden zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe ausgesucht aus Imidazoly, insbesondere 1H-lmidazol-1-yl, Triazolyl, insbesondere 1H-[1 ,2,4]triazol-1-yl], wobei all diese Heteroarylgruppen jeweils unsubstituiert, einfach oder mehrfach mit gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substitutiert sein können, die insbesondere ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, CF3, CH3 und OCH3.
In den Verbindungen gemäß den allgemeinen Formeln 1c bis 1g stehen R9, R10, R11a und R11b, unabhängig voneinander, jeweils für H oder zwei vicinale Reste von R9, R10, R11a und R11b , vorzugsweise R9 und R10, bilden eine anellierte Benzogruppe, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach mit gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann, vorzugsweise mit Resten, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Methoxy, CF3, F, Cl und Br.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivate stellt die Teilstruktur A* aus der allgemeinen Formel I
(A*) eine Gruppe dar, ausgewählt aus
.
wobei o 0, 1 oder 2 und p 0 oder 1 bedeutet, q 0, 1 oder 2, vorzugsweise 1 oder 2, bedeutet und X, Y und Z für N, C-H; C-F, C-Cl oder C-CF3 stehen, mit der Maßgabe, dass immer nur eines aus X, Y oder Z etwas anderes darstellt als CH, wobei X, Y, und Z vorzugsweise nicht gleichzeitig C-H darstellen. Besonders bevorzugt ist es, dass Y oder Z, insbesondere Z1 N oder CF darstellen. In einer bevorzugten Ausführungsform steht Y für N und X und Z entsprechend für CH. Weiterhin steht in den oben dargestellten Formeln R20 für Methyl, Ethyl, n-Propyl, s-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s- Butyl, i-Butyl oder t-Butyl, insbesondere Methyl; und An" steht für ein Halogenidanion, insbesondere lodid.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen substituierten Sulfonsäureamid-Derivate ist die Teilsturktur S* aus der allgemeinen Formel I
(S*) ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus
Dabei können die Reste R1, R2 und R3 die jeweiligen Bedeutungen wie in den vorhergehenden beschriebenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen annehmen.
In weiteren bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamide ist die oben gezeigte Teilstruktur S* ausgesucht aus der Gruppe bestehend aus
Dabei kann der Rest R1 die jeweiligen Bedeutungen wie in den vorhergehenden beschriebenen erfindungsgemäßen Ausführungsformen annehmen und die anellierte Benzogruppe unsubstituiert oder wie oben im Zusammenhang mit dem Begriff „Aryl" erläutert, substituiert sein.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Sulfonamid-Derivate ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
(1 ) (S)-2-((1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-yl)methoxy)-1-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2- (pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)ethanon;
(2) 4-(1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-1 -(4- (pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 -yl)butan-1 - on;
(3) N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethyl-N-(2-(2-oxo-2-(4- (pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 - yl)ethoxy)ethyl)benzolsulfonamid;
(4) N-Benzhydryl-2,4-dichlor-N-(2-(2-oxo-2-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2- (pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 - yl)ethoxy)ethyl)benzolsulfonamid;
(5) 4-Methoxy-2,6-dimethyl-N-(2-(2-oxo-2-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2- (pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)ethoxy)ethyl)-N-(pyridin-3- ylmethyl)benzolsulfonamid;
(6) N-Benzhydryl-4-methoxy-2,6-dimethyl-N-(2-(2-oxo-2-(4-(pyridin- 3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1- yl)ethoxy)ethyl)benzolsulfonamid;
(7) 2,4-Dichlor-N-(2,3-dihydro-1 H-inden-1-yl)-N-(2-(2-oxo-2-(4- (pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 - yl)ethoxy)ethyl)benzolsulfonamid;
(8) 1-(4-(Pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)-4- (1-(2-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butan-1-on;
(9) 4-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-1-(4- (pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)butan-1- on;
(10) 1-(4-(2-(Piperidin-1-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2-(1- (3-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethanon;
(11 ) N-(3-Oxo-1 -phenyl-3-(4-(2-(piperidin-1 -yl)ethoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-yl)propyl)naphthalin-2-sulfonamid;
(12) 3-(1-(4-Chlor-2,5-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-1-(4-(3- (piperidin-1-yl)propoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)propan-1- on;
(13) 3-(1-(4-Chlor-2,5-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-1-(4-(2- (piperidin-1-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)propan-1-on;
(14) 2-((1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(2-(piperidin-1 -yl)ethoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-yl)ethanon;
(15) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-oxo-2-(4-(2-(piperidin-1- yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)ethoxy)ethyl)- benzolsulfonamid;
(16) 2-((1-(3,4-DichlorphenyIsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(2-(piperidin-1 -yl)ethoxy)-4-(pyhdin-3- yl)piperidin-1-yl)ethanon;
(17) 2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(3-(piperidin-1 -yl)propoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-yl)ethanon;
(18) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-oxo-2-(4-(3-(piperidin-1-
yl)propoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1- yl)ethoxy)ethyl)benzolsulfonamid;
(19) 2-((1 -(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- yl)methoxy)-1-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1 -yl)ethanon;
(20) 2-((1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 - yl)ethoxy)piperidin-1-yl)ethanon;
(21) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-oxo-2-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2- (pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 - yl)ethoxy)ethyl)benzolsulfonamid;
(22) 1-(4-(Pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)-2- (1-(3-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethanon;
(23) 1 -(4-(3-(Piperidin-1 -yl)propoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1 -yl)-2- (1-(3-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethanon;
(24) 2-((1-(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 - yl)ethoxy)piperidin-1-yl)ethanon;
(25) 3-(1-(4-Chlor-2,5-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-1-(4- (pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 -yl)propan-1 - on;
(26) N-(3-Oxo-1-phenyl-3-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1- yl)ethoxy)piperidin-1-yl)propyl)naphthalin-2-sulfonamid;
(27) N-(3-Oxo-1-phenyl-3-(4-(3-(piperidin-1-yl)propoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-yl)propyl)naphthalin-2-sulfonamid;
(28) 2-((1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-1-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-yl)ethanon;
(29) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-(2-(4-methylpiperazin-1- yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)benzoisulfonamid;
(30) 1 -(4-(2-(4-Methylpiperazin-1 -yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin- 1-yl)-2-(1-(3-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2- yl)ethanon;
(31) 3-(1-(4-Chlor-2)5-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-1-(4-(2- (4-methylpiperazin-1 -yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1 - yl)propan-1-on;
(32) N-(3-(4-(2-(4-Methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-yl)-3-oxo-1-phenylpropyl)naphthalin-2-sulfonamid;
(33) 2-((1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-1-(4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-4-(pyridin- 3-yl)piperidin-1 -yljethanon;
(34) 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-(2-(2-(4-(3-(4-methylpiperazin-1- yl)propoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-yl)-2- oxoethoxy)ethyl)benzolsulfonamid;
(35) 1 -(4-(3-(4-Methylpiperazin-1 -yl)propoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-yl)-2-(1-(3-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin- 2-yl)ethanon;
(36) 3-(1-(4-Chlor-2,5-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-1-(4-(3- (4-methylpiperazin-1 -yl)propoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1 - yl)propan-1-on;
(37) 2-((1 -(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- yl)methoxy)-1-(4-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy)-4-(pyridin- 3-yl)piperidin-1-yl)ethanon;
(38) 2-((1 -(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- yl)methoxy)-1-(4-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1 -yl)ethanon;
(39) N-(3-(4-(3-(4-Methylpiperazin-1-yl)propoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-yl)-3-oxo-1-phenylpropyl)naphthalin-2-sulfonamid;
(40) 2-((1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(pyridin-3-yl)-4-(3-(pyrrolidin-1 - yl)propoxy)piperidin-1-yl)ethanon;
(41) 4-Methoxy-N>2,6-trimethyl-N-(2-(2-oxo-2-(4-(pyridin-3-yl)-4-(3- (pyrrolidin-1 -yl)propoxy)piperidin-1 - yl)ethoxy)ethyl)benzolsulfonamid;
(42) 1 -(4-(Pyridin-3-yl)-4-(3-(pyrrolidin-1 -yl)propoxy)piperidin-1 -yl)-2- (1-(3-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)ethanon;
(43) 3-(1-(4-Chlor-2,5-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-1-(4- (pyridin-3-yl)-4-(3-(pyrrolidin-1-yl)propoxy)piperidin-1-yl)propan- 1-on;
(44) N-(3-Oxo-1 -phenyl-3-(4-(pyridin-3-yl)-4-(3-(pyrrolidin-1 - yl)propoxy)piperidin-1-yl)propyl)naphthalin-2-sulfonamid;
(45) 2-((1 -(3,4-Dichlorphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(pyridin-3-yl)-4-(3-(pyrrolidin-1 - yl)propoxy)piperidin-1-yl)ethanon;
(46) (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 - yl)ethoxy)piperidin-1 -yl)ethanon hydrochloride;
(47) (S)-1 -(4-(Pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 -yl)- 2-((1-(2-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)ethanon;
(48) (S)-2-((1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 - yl)ethoxy)piperidin-1-yl)ethanon;
(49) (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(pyridin-3-yl)-4-((2-(pyrrolidin-1 - yl)ethoxy)methyl)piperidin-1-yl)ethanon;
(50) 2-(((S)-1-(4-Methoxy-2l6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)-1 -(3-(pyridin-3-yl)-3-(2-(pyrrolidin-1 - yl)ethoxy)pyrrolidin-1-yl)ethanon;
(51) (S)-1-(4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1- yl)-2-((1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)ethanon;
(53) 2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[2-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4-[2-(1-oxido- pyrrolidin-1 -ium-1 -yl)-ethoxy]-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]- 6-methyl-benzolsulfonsäure amid;
(54) 2-[[(2S)-1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2- yl]-methoxy]-1 -[4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-4-[3- (trifluormethyl)phenyl]-piperidin-1-yl]-ethanon;
(55) 2-[[(2S)-1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2- yl]-methoxy]-1 -[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)- azepan-1 -yl]-ethanon;
(56) 1-[4-(3-Chlorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]- 2-[[(2S)-1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2- yl]-methoxy]-ethanon;
(57) 2-[[(2S)-1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2- yl]-methoxy]-1 -[4-pyridin-4-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)- piperidin-1 -yl]-ethanon;
(58) N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethyl-N-[2-[2-[4-[2-(1-methyl- pyrrolidin-1 -ium-1 -yl)-ethoxy]-4-pyridin-3-yl-piperidin-1 -yl]-2-oxo- ethoxy]-ethyl]-benzolsulfonsäure amidiodid;
(59) 2-[[(2S)-1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2- yl]-methoxy]-1 -[4-pyridin-3-yl-4-[2-(1 H-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)- ethoxy]-piperidin-1 -yl]-ethanon;
(60) 1-[4-[2-(1 H-lmidazol-1-yl)-ethoxy]-4-pyridin-3-yl-piperidin-1-yl]-2- [[(2S)-1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2- yl]-methoxy]-ethanon;
(61) 1-[4-[2-(Azetidin-1-yl)-ethoxy]-4-pyridin-3-yl-piperidin-1-yl]-2- [[(2S)-1-[(4-methoxy-2>6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2- yl]-methoxy]-ethanon;
(62) 2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[2-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin- 1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-6-methyl- benzolsulfonsäure amid; 1-[4-(4-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-2-
(64) [[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- methoxy]-ethanon; 2-[[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-
(65) methoxy]-1-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-4-[4-(trifluormethyl)- phenyl]-piperidin-1-yl]-ethanon; N-Cyclopropyl-N-[2-[2-[4-(4-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-
(66) ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-4-methoxy-2,6- dimethyl-benzolsulfonsäure amid; N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethyl-N-[2-[2-oxo-2-[4-(2-
(67) pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-4-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-piperidin-1 - yl]-ethoxy]-ethyl]-benzolsulfonsäure amid; 2-[[1-[(2-chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-
(68) methoxy]-1-[4-(4-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- piperidin-1 -yl]-ethanon; 2-[[1-[(2-chlor-6-methyi-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-
(69) methoxy]-1-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-4-[4-(trifIuormethyl)- phenyl]-piperidin-1-yl]-ethanon; 2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[2-[2-[4-(4-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-
(70) 1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-6-methyl- benzolsulfonsäure amid; 2-Chlor-N-cyclopropyl-6-methyl-N-[2-[2-oxo-2-[4-(2-pyrrolidin-1-
(71 ) yl-ethoxy)-4-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-piperidin-1 -yl]-ethoxy]- ethyl]-benzolsulfonsäure amid;
1 -[4-(4-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2- ' ' [1-[[3-(trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]-piperidin-2-yl]-ethanon;
1 -[4-(2-Pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-4-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-
(73) piperidin-1-yl]-2-[1-[[3-(trifIuormethyl)phenyl]sulfonyl]-piperidin-2- ylj-ethanon;
(74) 3-[1-[(4-Chlor-2,5-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-1-[4-
(4-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]- propan-1-on;
3-[1-[(4-Chlor-2,5-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-1-[4- (75) (2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-4-[4-(trifluormethyl)-phenyl]-piperidin-1 - yl]-propan-1-on;
.__. N-[3-[4-(4-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -
* ' yl]-3-oxo-1-phenyl-propyl]-naphthalin-2-sulfonsäure amid;
N-[3-Oxo-1 -phenyl-3-[4-(2-pyrroiidin-1 -yl-ethoxy)-4-[4-
(77) (trifluormethyl)-phenyl]-piperidin-1-yl]-propyl]-naphthalin-2- sulfonsäure amid;
1 -[4-(4-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-4-
(78) [1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- butan-1-on; 4-[1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-1-
(79) [4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-4-[4-(trifluormethyl)-phenyl]- piperidin-1-yl]-butan-1-on; 4-Methoxy-N,2,6-trimethyl-N-[2-[2-oxo-2-[4-pyridin-3-yl-4-(2-
(80) pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-ethoxyj-ethyl]- benzolsulfonsäure amid; N-[2-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-
(81) yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-4-methoxy-N)2,6-trimethyl- benzolsulfonsäure amid; 2-[[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-
(82) methoxy]-1-[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin- 1-yl]-ethanon;
1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-
(83) [[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- methoxyj-ethanon; 2-[[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-
(84) methoxy]-1-[4-pyridin-4-yl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin- 1-yl]-ethanon; 4-[1-[(2-Chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-1-[4-(3-
(85) fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-butan-1- on;
._-. 1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-4-
' ' [1 -[[2-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-piperidin-2-yl]-butan-1 -on;
4-[1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-1-
(87) [4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-butan-1 - on; 4-[1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yI]-1-
(88) [4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-butan-1 - on;
1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-4-
(89) [1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- butan-1-on; 4-[1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-1-
(90) [4-pyridin-4-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-butan-1 - on; 4-[1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-1-
(91) [4-pyridin-4-yl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-butan-1- on;
(92) 4-[1 -(Naphthalen-1 -ylsulfonyl)-piperidin-2-yl]-1 -[4-pyridin-3-yl-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-butan-1-on; (93) 1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-4- [1 -(naphthalen-1 -ylsulfonyl)-piperidin-2-yl]-butan-1-on; (94) 4-[1 -(Naphthalen-1 -ylsulfonyl)-piperidin-2-yl]-1 -[4-pyridin-4-yl-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-butan-1-on;
(95) 4-[1 -(Naphthalen-2-ylsulfonyl)-piperidin-2-yl]-1 -[4-pyridin-3-yl-4- (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-butan-1-on;
(96) 1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-4- [1-(naphthalen-2-ylsulfonyl)-piperidin-2-yl]-butan-1-on;
4-Methoxy-2,6-dimethyl-N-[2-[2-oxo-2-[4-pyridin-3-yl-4-(2-
(98) pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-ethoxy]-ethyl]-N-phenyl- benzolsulfonsäure amid; N-[2-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-
(99) yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-4-methoxy-2,6-dimethyl-N-phenyl- benzolsulfonsäure amid; 4-Methoxy-2,6-dimethyl-N-[2-[2-oxo-2-[4-pyridin-4-yl-4-(2-
(100) pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-ethoxy]-ethyl]-N-phenyl- benzolsulfonsäure amid;
2-[[1 -[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-1 ,2,3,4-
(101 ) tetrahydro-chinolin-2-yl]-methoxy]-1 -[4-pyridin-3-yl-4-(2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-ethanon;
1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-
(102) [[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-1 ,2,3,4-tetrahydro- chinolin-2-yl]-methoxy]-ethanon; 2-[[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-1 ,2,3,4-
(103) tetrahydro-chinolin-2-yl]-methoxy]-1 -[4-pyridin-4-yl-4-(2- pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-ethanon;
(104). N-Benzhydryl-N-[2-[2-oxo-2-[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl- ethoxy)-piperidin-1-yl]-ethoxy]-ethyl]-methansulfonsäure amid;
N-Benzhydryl-N-[2-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-
(105) ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-methansulfonsäure amid; 2-[[4-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-
(106) [1,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-1-[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin- 1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-ethanon;
1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-
(107) [[4-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H- [1 ,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-ethanon; 2-[[4-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-
(108) [1 ,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-1-[4-pyhdin-4-yl-4-(2-pyrrolidin- 1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-ethanon; 2-[[4-[(2-chlor-6-methyl-phenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-
(109) [1 ,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-1-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-ethanon;
1 -[4-Pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-[[4-
(110) [[2-(trifIuormethyl)-phenyl]sulfonyl]-3,4-dihydro-2H- [1 ,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-ethanon;
1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-
(111) [[4-[[2-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-3,4-dihydro-2H- [1 ,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-ethanon;
1 -[4-Pyridin-4-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-[[4-
(112) [[2-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-3,4-dihydro-2H- [1 ,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-ethanon; 4-Methoxy-N,2,3,6-tetramethyl-N-[2-[2-oxo-2-[4-pyridin-3-yl-4-
(113) (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-ethoxy]-ethyl]- benzolsulfonsäure amid; N-[2-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-
(114) yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-4-methoxy-N,2,3,6-tetramethyl- benzolsulfonsäure amid; 4-Methoxy-N,2,3,6-tetramethyl-N-[2-[2-oxo-2-[4-pyridin-4-yl-4-
(115) (2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-ethoxy]-ethyl]- benzolsulfonsäure amid;
1 -[4-Pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-[[1 -
(116) [[2-(trifIuormethyl)-phenyl]sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]- ethanon;
1 -[4-Pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-[[1 -
(117) [[2-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]- ethanon;
1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-
(118) [[1 -[[2-(trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]- ethanon; 3-[[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-
(119) methoxy]-1-[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin- 1-yl]-propan-1-on; 3-[[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-
(120) methoxy]-1 -[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin- 1-yl]-propan-1-on;
1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-3-
(121) [[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- methoxy]-propan-1 -on;
1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-3-
(122) [[1 -[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- methoxy]-propan-1 -on; 2-[2-[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-
(123) ethoxy]-1 -[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 - yl]-ethanon; 2-[2-[1-[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-
(124) ethoxy]-1-[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1- yl]-ethanon;
1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-
(125) [2-[1 -[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- ethoxyj-ethanon;
1 -[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-
(126) [2-[1 -[(4-methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- ethoxy]-ethanon; N-[4-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-
(127) yl]-4-oxo-butyl]-N-methyl-3-(trifluormethyl)-benzolsulfonsäure amid; 2-[4-[(2,4-dichlorphenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-
(128) [1 ,4]benzoxazin-3-yl]-1-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl- ethoxy)-piperidin-1-yl]-ethanon;
2-[[1-(Naphthalen-2-ylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-yl]-
(129) methoxy]-1-[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin- 1-yl]-ethanon; 2-[[1-(Naphthalen-2-ylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-yl]-
(130) methoxy]-1-[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin- 1-yl]-ethanon; und 1-[4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-2-
(131 ) [[1 -(naphthalen-2-ylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-yl]- methoxy]-ethanon;
Die oben verwendete Nummerierung der einzelnen Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den nachfolgenden Erläuterungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere in der Beschreibung der Beispiele, beibehalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen vorzugsweise eine antagonistische Wirkung am humanen B1 R-Rezeptor oder dem B1 R-Rezeptor der Ratte auf. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antagonistische Wirkung sowohl am humanen B1 R- Rezeptor (hB1 R) als auch am B1 R-Rezeptor der Ratte (rB1 R) auf.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die im FLIPR-Assay bei einer Konzentration von 10 μM am humanen B1 R-Rezeptor und/ oder am B1 R-Rezeptor der Ratte eine Inhibition von mindestens 15%, 25%, 50%, 70%, 80% oder 90 % aufweisen. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen, die eine Inhibition am humanen B1R- Rezeptor und am B1 R-Rezeptor der Ratte von mindestens 70%, insbesondere von mindestens 80% und insbesondere bevorzugt von mindestens 90% bei einer Konzentration von 10 μM aufweisen.
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit ektopisch exprimierenden Zelllinien (CHO K1 Zellen) und mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Fluo-4) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR) quantifiziert werden. Die Angabe in % Aktivierung wird bezogen auf das Ca2+-Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg9-Bradykinin (0,5 nM), bzw. Des-Arg9-Bradykinin (100 nM). Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms nach der Zugabe des Agonisten. Angegeben werden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können beispielsweise auf den im Zusammenhang mit verschiedenen Erkrankungen relevanten B1 R wirken, sodass sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes substituiertes Sulfonamid-Derivat, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe und/ oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einem erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivat gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/ oder Hilfsstoffe, so auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/ oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster/ Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, nasal, buccal, rektal oder topisch, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Sulfonamid-Derivate in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Haupenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid- Derivate verzögert freisetzen. Die erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid - Derivate können auch in parenteralen Langzeitdepotformen wie z. B. Implantaten oder implantierten Pumpen angewendet werden. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,00005 bis 50 mg/kg, bevorzugt 0,01 bis
5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivats appliziert.
In einer bevorzugten Form des Arzneimittels liegt ein enthaltenes erfindungsgemäßes substituiertes Sulfonamid-Derivat als reines Diastereomer und/oder Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/ oder Enantiomere vor.
B1 R ist insbesondere am Schmerzgeschehen beteiligt. Entsprechend können die erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivate zur Behandlung und/oder Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem, chronischem Schmerz oder Entzündungsschmerz, verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivats Behandlung und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem, viszeralem, neuropathischem, chronischem Schmerz oder Entzündungsschmerz.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivats zur Behandlung und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes, Erkrankungen der Atemwege, zum Beispiel Asthma bronchiale, Allergien, COPD/chronic-obstruktive pulmonary disease oder zystische Fibrose; entzündlichen Darmerkrankungen, beispielsweise Ulcerative Colitis oder CD/Crohn's disease; neurologischen Erkrankungen, beispielsweise Multiple Sklerose oder Neurodegeneration; Entzündungen der Haut, beispielsweise atopische Dermatitis, Psoriasis oder bakterielle Infektionen; rheumatischen Erkrankungen, beispielsweise rheumatoide Arthritis oder Osteoarthritis; septischem Schock; Reperfusionssyndrom, zum Beispiel nach Herzinfarkt oder Schlaganfall, Fettleibigkeit; und als Angiognese-Inhibitor.
Dabei kann es in einer der vorstehenden Verwendungen bevorzugt sein, wenn ein verwendetes substituiertes Sulfonamid-Derivat als reines Diastereomer und/ oder
Enantiomer, als Razemat oder als nicht-äquimolare oder äquimolare Mischung der Diastereomere und/ oder Enantiomere vorliegt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung, insbesondere in einer der vorgenannten Indikationen, eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung von Schmerzen, insbesondere chronischer Schmerzen, benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Dosis eines erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivats, oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfin- dungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivate wie in der folgenden Beschreibung, Beispielen und Ansprüchen ausgeführt.
In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung werden die erfindungsgemäßen substituierten Sulfonamid-Derivate gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei Schritt 2 des nachfolgend gezeigten Verfahrens nur zur Synthese der N-Oxid oder Alkyl- bzw. Arylammoniumverbindungen benötigt wird.:
Die freien Amine (A) und die Carbonsäuren (S) werden in einer Amidbildung in Gegenwart zumindest eines wasserentziehenden Mittels und einer organischen Base in einem organischen Lösemittel zu den erfindungsgemäßen Verbindungen (P) umgesetzt.
Als wasserentziehende Mittel können beispielsweise Natrium- oder Magnesiumsulfat, Phosphoroxid oder Reagenzien wie beispielsweise CDI1 DCC (ggf. polymergebunden), TBTU, EDCI, PyBOP oder PFPTFA auch in Gegenwart von HOAt oder HOBt verwendet werden. Als organische Basen können beispielsweise Triethylamin, DIPEA oder Pyridin und als organische Lösemittel THF, Dichlormethan, Diethylether, Dioxan, DMF oder Acetonitril verwendet werden. Die Temperatur im Amidbildungsschritt (1) beträgt vorzugsweise zwischen O und 500C.
In einer Variante des Verfahrens können in einem vorgelagertem Schritt die PG- geschützten Derivate (GP-A)
(GP-A) der Aminbausteine (A) unter dem Fachmann bekannten Bedingungen entschützt und zur Säure hinzugegeben, werden und dann wie oben beschrieben zu den Endprodukten (P) umgesetzt werden.
Die so durch Schritt 1 erhaltenen Verbindungen (P) können in Schritt 2 durch Alkylierung mit Alkylhaligeniden, beispielsweise Methyliodid, oder Oxidation mit m- Chlorperbenzoesäure, H2O2, Dimethyldioxiran, Oxon oder Perhydrol in erfindungsgemäße Ammoniumsalze bzw. N-Oxide überführt werden.
Allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der acyclischen Säurebausteine
In Methode I werden die racemischen (R- und S- Konfiguartion) oder enantiomerenreinen (R- oder S- Konfiguration) Aminoalkohole A in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von O0C bis Rückflusstemperatur, zu den sulfonylierten Aminoalkoholen B umgesetzt. Die sulfonylierten Aminoalkohole B werden in einer Alkylierungsreaktion mit halogenierten Esterderivaten unter Verwendung von Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in einer Phasentransferreaktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie THF, Toluol, Benzol oder XyIoI und anorganischen Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, übliche anorganische Basen sind
Metallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium-tert-butylat, Lithium- oder Natriumbasen wie Lithiumdiisopropylamid, Buthyllithium, tert- Butyllithium, Natriummethylat oder Metallhydride wie Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, übliche organische Basen sind Diisopropylethylamin, Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF oder Diethylether, bei O0C bis Rückflusstemperatur, zu den Produkten der allgemeinen Struktur C umgesetzt. In Methode Il werden die racemischen (R- und S- Konfiguartion) oder enantiomerenreinen (R- oder S- Konfiguration) Aminoalkohole E in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von O0C bis Rückflusstemperatur, zu den sulfonylierten Aminoalkoholen F umgesetzt. Dann werden die sulfonylierten Aminoalkohole F in einer Alkylierungsreaktion mit Alkylhalogeniden (RX, X = I, Br, Cl), -mesylaten oder alternativen Alkylierungsreagenzien ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, DBU oder DIPEA vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid, Aceton, THF, Acetonitril, Dioxan oder diese Lösungsmittel als Gemische, bei einer Temperatur von 00C bis Rückflusstemperatur, zu den sulfonylierten Aminoalkoholen B umgesetzt. In den Methoden MII werden die Esterderivate C in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren wie Trifluoressigsäure oder wässrigen anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder diese Lösungsmittel als Gemische, bei 00C bis Raumtemperatur, zu den Säurestufen der allgemeinen Formel D umgesetzt.
In der Methode III werden käufliche oder dem Fachmann zugängliche Amine mit 2- Bromethanol oder Derivaten, in organischen Lösungsmittel wie Ethanol, Methanol, Ether, THF, oder Dichlormethan, bei einer Temperatur von 00C bis
Rückflusstemperatur, bis zur 2Oh1 alkyliert. Das weitere Verfahren verläuft analog zu den anderen Methoden.
In der Methode IV werden Amine in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, - bromiden oder -pentafluorphenolat R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von 00C bis Rückflusstemperatur, zu den sulfonylierten Derivaten H umgesetzt.
Anschließend werden die sulfonylierten Amine in einer Alkylierungsreaktion mit Methyl 2-bromoacetat oder Derivaten H in einer Alkylierungsreaktion ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Cesiumcarbonat, DBU oder DIPEA, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Dimethylformamid, Aceton, THF, Acetonitril, Dioxan oder diese Lösungsmittel als Gemische zu den sulfonylierten Aminoestem I umgesetzt.
Die sulfonylierten Aminoster I werden in einer Rduktionsreaktion zu einem sulfonylierten Aminoalkoholen B, unter Verwendung von Metallhydriden als Reduktionsmitteln wie beispielsweise LiAIH4, BH3 x DMS oder NaBH4 in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Diethylether, umgesetzt. Das weitere Verfahren der Methode IV entspricht den anderen Methoden.
Allgemeines Syntheseverfahren zur Herstellung der cyclischen Säurebausteine
Methode I
In Methode I werden die racemischen (R- und S- Konfiguartion) oder enantiomerenreinen (R- oder S- Konfiguration) Aminosäurester A oder -säuren L durch eine Reduktion zu einem Aminoalkohol B1 unter Verwendung von Metallhydriden als Reduktionsmitteln wie beispielsweise LiAIH4, BF3-Etherat, BH3 x DMS oder NaBH4 in einem organischen Lösungsmittel wie THF oder Diethylether, bei Temperaturen von 0°C bis Rückflusstemperatur, umgesetzt. Die Aminoalkohole B werden weiter in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder - pentafluorphenolat R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat,
Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Aceton, Acetonitril, Dichlormethan oder Tetra hydrofu ran und bei einer Temperatur von 00C bis Rückflusstemperatur, zu den sulfonylierten Aminoalkoholen C umgesetzt. Die sulfonylierten Aminoalkohole C werden in einer Alkylierungsreaktion mit halogenierten Esterderivaten unter Verwendung von Tetrabutylammoniumchlorid oder -bromid oder Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in einer Phasentransferreaktion unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels wie THF, Toluol, Benzol oder XyIoI und anorganischen Base wie Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, übliche anorganische Basen sind Metallalkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kalium-tert-butylat, Lithium- oder Natriumbasen wie Lithiumdiisopropylamid, Buthyllithium, tert- Butyllithium, Natriummethylat oder Metallhydride wie Kaliumhydrid, Lithiumhydrid, Natriumhydrid, übliche organische Basen sind Diisopropylethylamin, Triethylamin, in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, THF oder Diethylether, bei 00C bis Rückflusstemperatur, zu den Produkten der allgemeinen Struktur D umgesetzt. In Methode Il wird 3-(Pyridin-2-yl)acrylsäure E unter Verwendung wasserentziehender Reagenzien beispielsweise anorganische Säuren wie H2SO4 oder Phosphoroxiden oder organischen Reagenzien wie Thionylchlorid, in organische Lösungsmitteln wie THF, Diethylether, Methanol, Ethanol oder Dichlormethan zur Stufe F, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis Rückflusstemperatur, verestert. In den Methoden Il und III werden die Esterstufen F und G in einer Hydrierung unter den Fachmann bekannten Bedingungen in organischen Lösungsmitteln wie THF, Chloroform und in Gegenwart von Katalysatotren wie Platinoxiden mit Wasserstoff unter Normaldruck oder Überdruck zu den Intermediaten H hydriert. In den Methoden M-III wird die Stufe H weiter in einer Sulfonylierung mit Sulfonylchloriden, -bromiden oder -pentafluorphenolat R3SO2X (X = Cl, Br, OPFP) ggf. in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Diisopropylethylamin, Triethylamin, Pyridin, Diethylamin oder DBU, vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel beispielsweise Acetonitril, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran, bei 0°c bis Rückflusstemperatur, zu den sulfonylierten Aminoestem I umgesetzt.
In den Methoden MII werden die Esterderivate D und I in einer Esterspaltung unter Verwendung von organischen Säuren wie Trifluoressigsäure oder wässrigen anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Verwendung von wässrigen anorganischen Basen wie Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat in organischen Lösungsmitteln wie Methanol, Dioxan, Dichlormethan, THF, Diethylether oder diese Lösungsmittel als Gemische, bei 00C bis Raumtemperatur, zu den Säurestufen der allgemeinen Formel J umgesetzt.
In der Methode IV werden die racemischen (R- und S- Konfiguartion) oder enantiomerenreinen (R- oder S- Konfiguration) Aminosäuren K unter Verwendung wasserentziehender Reagenzien beispielsweise anorganische Säuren wie H2SO4 oder Phosphoroxiden oder organischen Reagenzien wie Thionylchlorid, in organische Lösungsmitteln wie THF, Diethylether, Methanol, Ethanol oder Dichlormethan zu den Aminoestern H verestert. Der weitere Verlauf des allgemeinen Verfahrens entspricht den Methoden IUII
Allgemeines Verfahren zur Synthese der Aminbausteine
Methode 1
A: Im ersten Schritt wird die Carbonylverbindung mit Metallorganylen, typischerweise Li- oder Mg-Organyle (Grignard), in Lösungsmitteln wie beispielsweise Toluol, Benzol, Hexan, Pentan, THF oder Diethylether, gegebenfalls unter Zugabe von beispielsweise CeCI3 zum tertiären Alkohol umgesetzt.
B: In einer Substitutionsreaktion wird der tert. Alkohol in einem geeignetem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Methanol, 2-Butanon, DMSO, Diethylether, Wasser, Benzol, Toluol, THF1 DCM, Acetonitril, Aceton, DMF oder Pentan oder einer Mischung aus diesen Lösungsmitteln gelöst und mit einer geeigneten Base, wie beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, gegebenenfalls in wässriger oder
alkoholischer Lösung, Kaliumcarbonat, Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-tert.-butylat oder Diisopropylethylamin, gegebenenfalls unter Zugabe eines Hilfsstoffes, wie beispielsweise 18-Krone-6, 15-Krone-5, Terabutylammoniumbromid oder -sulfat, Benzyltriethylammoniumchlorid, 1 -n-Butyl-3-methylimidazoliumtetrafluoroborat oder DMAP versetzt. Anschließend wird mit der entsprechenden lodid-, Bromid- oder Chlorid-Verbindung umgesetzt.
C: Die Methode zur Abspaltung der Schutzgruppe richtet sich nach der Art der verwendeten Schutzgruppe. Als Schutzgruppen eignen sich beispielsweise die Boc-, Cbz-, Fmoc- oder Benzylschutzgruppe.
BOC-Schutzgruppen können beispielsweise durch Umsetzung mit HCl in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dioxan, Methanol, Ethanol, Acetonitril oder Ethylacetat oder durch Umsetzung mit TFA oder Methansulfonsäure in Dichlormethan oder THF bei einer Temperatur von 00C bis 1100C und einer Reaktionszeit von 0.5 - 20h abgespalten werden.
Die Cbz-Schutzgruppe kann beispielsweise unter sauren Bedingungen abgespalten werden. Diese saure Abspaltung kann beispielsweise durch Umsetzung mit einem HBr/Eisessig-Gemisch, einem Gemisch aus TFA in Dioxan / Wasser oder HCl in Methanol oder Ethanol erfolgen. Es eignen sich aber auch Reagenzien wie beispielsweise Me3SiI in Lösungsmitteln wie beispielsweise DCM, Chloroform oder Acetonitril, BF3-Etherat unter Zusatz von Ethanthiol bzw. Me2S in Lösungsmitteln wie beispielsweise DCM, ein Gemisch aus Aluminiumchlorid / Anisol in einem Gemisch aus DCM und Nitromethan oder Triethylsilan/PdCl2 in Methanol unter Zugabe von Triethylamin. Eine weitere Methode ist die hydrogenolytische Abspaltung der Schutzgruppe unter erhöhtem Druck oder drucklos mit Hilfe von Katalysatoren wie beispielsweise Pd auf Kohle, Pd(OH)2, PdCI2, Raney-Nickel oder PtO2 in Lösungsmitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol, 2-Propanol, THF, Essigsäure, Ethylacetat, Chloroform gegebenfalls unter Zugabe von HCl, Ameisensäure oder TFA. Die Fmoc-Schutzgruppe wird in der Regel unter basischen Bedingungen in Lösungsmitteln wie beispielsweise Acetonitril, DMF, THF, Diethylether, Methanol, Ethanol, 1-Octanthiol, DCM oder Chloroform abgespalten. Als Basen eignen sich beispielsweise Diethylamin, Piperidin, 4-Aminomethylpiperidin, Pyrrolidin, DBU, NaOH oder LiOH. Es können aber auch Reagenzien wie beispielsweise Ag2O/Mel verwendet werden.
Eine benzylische Schutzgruppe kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung abgspalten werden. Als Katalysatoren eignen sich beispielsweise Pd auf Kohle, PtO2 oder Pd(OH)2. Die Reaktion kann in Lösungsmitteln wie beispielsweise Ethanol, Methanol, 2-Propanol, Essigsäure, THF, oder DMF, gegebenfalls unter Zugabe von Säuren wie beispielsweise Ammoniumformiat, Maleinsäure oder Ameisensäure, oder in Gemischen der Lösungsmittel durchgeführt werden.
Methode 2
,
PG = geeignete Schutzgruppe
A: Die Carbonylverbindung wird mit Metallorganylen, typischerweise Li- oder Mg- Organyle (Grignard), in Lösungsmitteln wie beispielsweise Toluol, Benzol, Hexan, Pentan, THF oder Diethylether, gegebenfalls unter Zugabe von beispielsweise CeCI3 zum tertiären Alkohol umgesetzt.
B: In einer Substitutionsreaktion wird der tert. Alkohol in einem geeignetem Lösungsmittel, wie beispielsweise Ethanol, Methanol, 2-Butanon, DMSO, Diethylether, Wasser, Benzol, Toluol, THF, DCM, Acetonitril, Aceton, DMF oder Pentan oder einer Mischung aus diesen Lösungsmitteln in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Kaliumhexamethyldisilazan, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriummethanolat, Natriumethanolat, Natrium-tert.-butylat oder Diisopropylethylamin, gegebenenfalls unter Zugabe eines Hilfsstoffes, wie beispielsweise 18-Krone-6, 15-Krone-5, Terabutylammoniumbromid oder -sulfat, Benzyltriethylammoniumchlorid, 1-n-Butyl-3- methylimidazoliumtetrafluoroborat oder DMAP, mit einem Allylhalogenid, vorzugsweise Allylbromid, umgesetzt.
C: Das Alken wird nach dem Fachmann bekannten Ozonolysebedingungen in den Aldehyd überführt.
D: Der Aldehyd wird in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus THF, Diethylether, Toluol, Methanol, Ethanol oder DCM mit wenigstens einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, zu dem Alkohol umgesetzt. Alternativ kann die Umsetzung auch durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines geeigneten Katalysators erzielt werden. Als Katalysatoren können beispielsweise Pt auf Kohle, Palladium auf Kohle, Raney-Nickel oder Pt2O verwendet werden. Die Hydrogenolyse findet in Lösungsmitteln wie beispielsweise Essigsäure, Methanol, Ethanol, Ethylacetat, Hexan, Chloroform oder Gemische dieser Lösungsmittel statt. E: Der Alkohol wird in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Dioxan, Diethylether, Tetra hydrofu ran, Acetonitril und Dimethylformamid, mit Methylsulfonylchlorid in Gegenwart wenigstens einer Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cäsiumcarbonat, Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin, zu dem Methylsulfonat umgesetzt. F: Das Methylsulfonat wird in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Dichlormethan, Dioxan, Diethylether, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Toluol und Dimethylformamid, mit einem geeigneten Amin in Gegenwart einer Base, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cäsiumcarbonat, Calciumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin, umgesetzt. G: Die Methode zur Abspaltung der Schutzgruppe richtet sich nach der Art der verwendeten Schutzgruppe. Als Schutzgruppen eignen sich beispielsweise die Boc-, Cbz-, Fmoc- oder Benzylschutzgruppe.
Schutzgruppen können nach dem Fachmann bekannten Literatur-Methoden eingeführt und abgespalten werden, wie beispielsweise beschrieben in
(a) Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Georg Thieme Verlag, 2005 (ISBN 3-13-135603-0)
[insbesondere die Seiten 487-643].
(b) Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley-Interscience, 2007 (ISBN-13: 978-0-471-69754-1) [insbesondere die Seiten 696-932].
Methode 3
(PG = geeignete Schutzgruppe) (Rx = vorzugsweise H, Me, Et)
I: Die Carbonylverbindung wird mit Metallorganylen, typischerweise Li- oder Mg-
Organylen (Grignard), in Lösungsmitteln wie beispielsweise Toluol, Benzol, Hexan,
Pentan, THF oder Diethylether, gegebenenfalls unter Zugabe von beispielsweise
CeCb zum tertiären Alkohol umgesetzt.
J: Der Alkohol wird unter Verwendung von Trimethylchlorsilan/Natriumiodid,
Trimethylsilylcyanid/BF3-Ehterat, DMF in organischen Lösungsmitteln wie THF, Ether,
DCM, Chloroform, Acetonitril zu dem Nitril umgesetzt.
K: Die Reduktion des Nitrils zu dem Aldehyd erfolgt unter Verwendung von
Reduktionsmitteln wie beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid in organischen
Lösungsmitteln wie THF, Ether, Toluol oder Benzol.
L / Q: Der Aldehyd wird in wenigstens einem Lösungsmittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus THF, Diethylether, Toluol, Methanol, Ethanol oder
DCM mit wenigstens einem geeigneten Reduktionsmittel, vorzugsweise
Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, zu dem Alkohol umgesetzt. Alternativ kann die Umsetzung auch durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines geeigneten
Katalysators erzielt werden. Als Katalysatoren können beispielsweise Pt auf Kohle,
Palladium auf Kohle, Raney-Nickel oder Pt2O verwendet werden. Die Hydrogenolyse findet in Lösungsmitteln wie beispielsweise Essigsäure, Methanol, Ethanol,
Ethylacetat, Hexan, Chloroform oder Gemische dieser Lösungsmittel statt.
M: Die Substitutionsreaktion einer CH-aciden Verbindung zum Piperidin-Derivat kann in Lösungsmitteln wie beispielsweise Methanol, Ethanol, /-Propanol, /-Butanol, Aceton,
Acetonitril, DMF, DME, DMSO, Toluol, Benzol, THF oder flüssigem NH3 unter Zugabe
von Basen, wie beispielsweise Kaliumhydroxid, Antriumhydroxid, Natrium- oder Kaliummethanolat, -ethanolat, -/-propylat, -f-butylat, Lithium- oder Natriumamid, Lithiumdiisopropylamid, Kaliumcarbonat, Pyridin oder elementarem Natrium und gegebenfalls unter Zugabe von Natrium- oder Kaliumiodid, HMPA, 1-Butyl-3- methylimidazoliniumhexafluorophosphat oder 18-Krone-6, erfolgen. N: Die Reduktion der Carbonsäure bzw. des Carbonsäureesters zum Alkohol kann mit Hilfe verschiedener Reduktionsmittel durchgeführt werden. Es eignen sich beispielsweise LiBH4 oder NaBH4 in Lösungsmitteln wie beispielsweise Diethylether, Toluol, THF, Wasser, Methanol, Ethanol oder Gemischen dieser Lösungsmittel gegbenfalls unter Zugabe von Hilfsreagenzien wie beispielsweise Borsäureestern. Als weiteres Borhydrid kann aber auch das Zn(BH4)2 in beispielsweise DME verwendet werden. Die Reduktion kann aber auch mit BH3-Me2S-Komplex in Lösungsmitteln wie beispielsweise THF oder DCM durchgeführt werden. Neben den Bor-Verbindungen eignen sich auch die komplexen Aluminiumhydride wie beispielsweise DIBAH oder LAH in Lösungsmitteln wie beispielsweise Diethylether, Benzol, Toluol, THF, DCM, DME, Hexan oder Gemischen dieser Lösungsmittel zur Reduktion der Esterfunktion zum Alkohol.
O: Das Nitril kann nach dem Fachmann bekannten Methoden in Gegenwart einer geeigneten Säure, beispielsweise HCl, HBr, p-Toluolsulfonsäure, Trimethylsilylchlorid oder H2SO4, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Methanol, Ethanol oder Gemischen aus diesen Lösungsmitteln, zu der entsprechenden Carbonsäure bzw. dem entsprechenden Carbonsäureester hydrolysiert werden. In Abhängigkeit von der verwendeten Amin-Schutzgruppe ist es ggf. notwendig diese erneut nach dem Fachmann bekannten Methoden einzuführen. P: Der Aldehyd kann nach dem Fachmann bekannten Methoden in einer Wittig- Reaktion mit der entsprechenden Phoshoniumverbindung, beispielsweise (Methoxymethyl)triphenyl-phosphonium Chlorid, und einer starken Base, beispielsweise Kalium tert-butylat, n-Butyllithium, s-Butyllithium, Phenyllithium, Lithium diisopropylamid oder Lithium hexamethyldisilazid, in organischen Lösungmitteln, beispielsweise THF, Diethylether, Cyclohexan, Toluol oder entsprechenden Gmischen, umgesetzt werden.
Das weitere allgemeine Verfahren zur Synthese der Aminbausteine erfolgt analog Methode 1 (Stufen B und C) oder Methode 2 (Stufen C, D1 E, F und G) ausgehend von den Alkoholen welche in Stufe L, N oder Q der Methode 3 erhalten werden.
Im Folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert, ohne den allgemeinen Erfindungsgedanken einzuschränken.
Beispiele
Die eingesetzten Chemikalien und Lösungsmittel wurden kommerziell bei den herkömmlichen Anbietern (z.B. Acros, Avocado, Aldrich, Bachern, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, etc.) bezogen oder nach den für den Fachmann bekannten Methoden synthetisiert.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurden kommerziell erhältliche Materialien, beispielsweise AI2O3 oder Kieselgel eingesetzt [beispielsweise von der Firma E. Merck, Darmstadt, Deutschland]. Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit kommerziell erhältlichen HPTLC-Fertigplatten (beispielsweise Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt) durchgeführt. Die Mischungsverhältnisse von Lösemitteln, Laufmitteln oder für chromatographische Untersuchungen sind, insofern nicht anders angezeigt, stets in Volumen/Volumen angegeben.
Die Analytik erfolgte soweit nicht anders angegeben durch Massenspektroskopie (ESI- MS).
Abkürzungen
Äq. Äquivalent(e)
DCM Dichlormethan min Minute(n)
RT Raumtemperatur
TFA Trifluoressigsäure i. Vak. im Vakuum
KOfBu Kalium-tert.-Butylat ges. gesättigt
LAH Lithiumaluminiumhydrid
EDCI N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid
HOBt 1 -Hydroxy-1 H-benzotriazol
DIPEA Diisopropylethylamin
OPFP O-Pentafluorphenyl
THF Tetrahydrofuran
DMS Dimethylsulfid
LAH Lithiumaluminiumhydrid
DMAP Dimethylaminopyridin h - Stunde(n) d - Tag(e) eq - Äquivalente ges. - gesättigt(e) aq - wässrig(e) konz - konzentriert(e)
DMF - N,N-Dimethylformarnid
MsCI - Methansulfonyl Chlorid
HATU - O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
Synthese von Säurebausteinen für die Parallelsynthese
Die in der nachfolgend beschriebenen Parallelsynthese verwendeten Säurebausteine S1-S33 wurden wie folgt hergestellt:
2-[[1-[[2-(Trif!uormethyl)-
S-10 phenyl]sulfonyl]-piperidin-2-yl]- methoxy]-essigsäure (S-10)
3-[[1 -[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-
S-11 phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- methoxy]-propionsäure (S-11 )
2-[2-[1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-
S-12 phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]- ethoxy]-essigsäure (S-12)
4-[Methyl-[[3-
S-13 (trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]- amino]-buttersäure (S-13)
2-[4-[(2,4-Dich lorphenyl)sulfonyl]-
S-14 3,4-dihydro-2H-[1,4]benzoxazin-3- yl]-essigsäure (S-14)
2-[2-(N-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-
S-15 phenyl)sulfonyl]-anilino)-ethoxy]- essigsäure (S-15)
2-[[1-(Naphthalen-2-ylsulfonyl)-
S-16 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-yl]- methoxy]-essigsäure (S-16)
4-Methoxy-2,6-dimethylbenzol-1-sulfonylchlorid
Eine Lösung 3,5-Dimethylanisol (102.5 g, 753 mmol) in DCM (1000 ml) wurde auf 00C gekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung Chlorsulfonsäure (251 ml, 3763 mmol) in DCM (250 ml) gegeben. Nach 10 min Reaktionszeit wurde die Reaktionslösung in ein Eisbad gegeben (1000 ml), die Phasen getrennt und noch einmal mit DCM (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (1000 ml) und gesättigter Natriumchloridlösung (1000 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Produkt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel (Heptan/DCM 5:1) aufgereinigt. Ausbeute: 63.5 g, 36%
Synthese der Aminoalkohole
(1,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-yl)methanol
1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-carbonsäureethylester (4.75 g, 25 mmol) in THF (5 ml / mmol) wurde bei 00C tropfenweise zu einer Suspension von LAH (2 Aq.) in THF (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT gerührt und anschließend für
4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von wässriger gesättigter Na2SO4-Lösung wurde filtriert und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Produkt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Ethylacetat/Hexan 3 : 7). Ausbeute: 50%
Synthese der Aminosäureester
Ethyl 2-(piperidin-2-yl)acetat Hydrochlorid
Ethyl 2-(pyridin-2-yl)acetat (24.51 g, 148.4 mmol) wurde in Ethanol (130 ml) gelöst und mit PtO2 (3.37 g, 14.84 mmol, 0.1 Aq.) und Chloroform (20 ml) versetzt. Die Suspension wurde über Nacht unter H2-Atmosphäre (8 bar) bei 400C gerührt. Nach DC-Kontrolle (Kieselgel, DCM / Methanol 95 : 5) war die Umsetzung nicht vollständig, so dass weiteres Chloroform (15 ml) zugegeben wurde und für weitere 2 d unter H2- Atmosphäre (8 bar) bei 400C gerührt (DC-Kontrolle) wurde. Nach dem Abkühlen wurde zunächst der Katalysator durch Filtrieren über Filtererde entfernt und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das Ethyl 2-(piperidin-2-yl)acetat Hydrochlorid wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 31.51 g, >100%
Methyl 3-(piperidin-2-yl)propionat Hydrochlorid
Stufe 1. Zu einer Lösung 3-(2-Pyridyl)-acrylsäure (23.88 g, 160 mmol) in Methanol (750 ml) wurde H2SO4 (12.8 ml, 240 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen auf RT in gesättigte wässrige NaHCθ3-Lösung (1000 ml) gegossen. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abgezogen und die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat (400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCI-Lösung (500 ml) gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt des Methyl 3-(pyridin-2- yl)acrylats wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 22.19 g, 85%
Stufe 2. Methyl 3-(pyridin-2-yl)acrylat (22.15 g, 136 mmol) wurde in THF (300 ml) und Chloroform (10.9 ml) gelöst und mit PtO2 (3.08 g, 13.6 mmol, 0.1 Aq.) unter Stickstoffatmosphäre versetzt. Die Lösung wurde zunächst für 10 min mit Stickstoff gespült und anschließend über Nacht unter H2-Atmosphäre (8 bar) gerührt. Nach dem Abkühlen wurde zunächst erneut mit Stickstoff gespült, der Katalysator durch Filtrieren über Filtererde entfernt, mit DCM nachgespült und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingeengt. Das Methyl 3-(piperidin-2-yl)propionat Hydrochlorid wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 27.95 g, 99%
Methyl 3-amino-3-phenylpropionat
Zu einer auf 00C abgekühlten Lösung von 3-Amino-3-phenylpropionsäure (8.9 g, 54 mmol) in Methanol (150 ml) wurde Thionylchlorid (19.1 g, 162 mmol) tropfenweise zugegeben. Anschließend wurde der Reaktionsansatz 12 h unter Rückfluss erhitzt (DC-Kontrolle). Das Lösungsmittel wurde komplett entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Sulfonylierung der Aminoalkohole bzw. Aminosäureester
Methode A
Der entsprechende Aminoalkohol bzw. Aminosäureester (1.1 Aq.) wurde in DCM (4 ml / mmol) gelöst und mit Triethylamin (2.2 Aq.) versetzt. Die Lösung wurde auf 00C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung des entsprechenden Sulfonsäurechlorids (1 Aq.) gelöst in DCM (2.3 ml / mmol) zugegeben und 1.5 h bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde HCl (0.5 M, 2.3 ml / mmol) zugegeben, die Phasen
getrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt.
Methode B
Zu einer auf 00C gekühlten Suspension des Alkohols (1 Äq.) in DCM (5 ml / mmol) wurde Pyridin (5 Äq.), DMAP (0.5 Äq.) and 3,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (1.2 Äq.) gelöst in DCM (2.6 ml / mmol Sulfonsäurechlorid) hinzugegeben. Nach Rühren bei 0°C für 5 h wurde DCM zugegeben und mit wässriger Kupfersulfatlösung, Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Na2SO4 und Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt.
Synthese der tert.-ButvI-methoxyacetate
Methode A
Zu einer Lösung des entsprechenden sulfonylierten Aminoalkohols (1Äq.) in Toluol (6 ml / mmol) wurde H-Bu4NCI (0.33 Äq.) gegeben. Die Reaktionslösung wurde auf 00C abgekühlt und mit NaOH-Lösung (35%, 6 ml / mmol Aminoalkohol) versetzt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise tert.-Butylbromacetat (1.5 Äq.) getropft und anschließend 3 h bei RT gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und dreimal mit Wasser (7 ml / mmol) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt.
Methode B
Zu einer auf 00C gekühlten Suspension von NaH (2 Äq.) in THF (10 ml / mmol) gab man unter Rühren tropfenweise eine Lösung des Sulfonamids (1 Äq.) gelöst in THF (6.3 ml / mmol). Nach Rühren für 45 min bei dieser Temperatur wurde eine Lösung von tert.-Butylbromacetat (1.5 Äq.) in THF (2 ml / mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 20 h auf 500C erhitzt. Anschließend kühlte man auf 00C ab, gab Eis hinzu und extrahierte mit Ethylacetat. Die organische Phase wurde mit wässriger gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt.
Verseif u ng der Ester
Methode A
Das entsprechende tert-Butyl-methoxyacetat wurde in einer Lösung aus TFA (0.7 ml / mmol) und DCM (4.7 ml / mmol) 2 h bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt der Rückstand in Toluol aufgenommen und erneut eingeengt.
Methode B
Der entsprechende Ester (1 Äq.) wurde in einer Mischung aus Methanol (5.5 ml / mmol), Dioxan (1.5 ml / mmol) und wässriger NaOH-Lösung (4 M, 6 Äq.) gelöst und über Nacht gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kantrolle) wurde die Lösung aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat aufgenommen (22 ml / mmol) und mit KHSO4-Lösung (0.5 M, 22 ml / mmol). Die wässrige Phase wurde noch einmal mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit
gesättigter NaCI-Lösung (500 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert.
Methode C
Zu einer Lösung des entsprechenden Esters (1 Äq.) in THF (3 ml / mmol) wurde wässrige NaOH-Lösung (6 M1 3 ml / mmol) gegeben. Nach 1 h Reaktionszeit wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und auf 00C abgekühlt. Es wurde HCl (6 M, 3 ml / mmol) zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert.
Methode D
Eine Lösung des Essigsäure-tert-butylester-Derivats (1 Äq.) in DCM (8 ml / mmol) wurde zuerst mit Triethylsilan (1.55 Äq.) und dann mit TFA (0.8 ml / mmol) versetzt und 5 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch i. Vak. eingeengt, der Rückstand wiederholt in Toluol aufgenommen und jeweils wieder eingeengt. Das Rohprodukt wurde in Ethylacetat gelöst und mit 5% NaHCO3-Lsg. extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit konz. Salzsäure auf pH 1 gestellt und erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt.
Methode E
Zu einer Lösung des Esters (1 Äq.) in einem Methanol / Wasser Gemisch (3 : 1, 10 ml / mmol) wurde bei einer Reaktionstemperatur von 00C LiOH * H2O (2 Äq.) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen, der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit DCM gewaschen. Anschließend wurde die wässrige Phase vorsichtig mit HCl (1 N) angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach entfernen des Lösungsmittels wurde das Produkt in ausreichender Reinheit erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-07: 2-r2-rr(4-Methoxv-2.3.6-trimethvl- phenyl)sulfonyl]-methyl-amino]-ethoxy]-essigsäure (S-07)
Stufe-1: 2-Methylaminoethanol 1 (1 Äq., 79.9 mmol) wurde in 500 ml Dichlormethan gelöst und dann nacheinander mit Triethylamin (1.2 Äq. 95.9 mmol) und dem Sulfonylchlorid 2 (1.2 Äq. 95.9 mmol) gelöst in 60 ml Dichlormethan versetzt. Es wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Dann wurde das Reaktionsgemisch mit H2O (100 ml) und ges. NaHCOH-ösung (100 ml) versetzt. Nach der Phasentrennung wurde die wässrige Phase 3x mit Dichlormethan (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silika, Diethylether/hexan 8:2→ 9:1) aufgereinigt, um den Alkohol 3 (66.3 mmol, 83 % Ausbeute) zu erhalten.
Stufe-2: Ein Gemisch von Alkohol 3 (1 Äq., 74.8 mmol), tert-Butylbromacetat (2.1 Äq.,157 mmol), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat ( 0.1 Äq., 7.48 mmol), wässrige 50 % NaOH-Lösung und Toluol wurden für 3,5 h bei Raumtemperatur stark durchmischt (DC-Kontrolle!). Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase 2x mit 450 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Es wurde das Produkt 5 erhalten (67.3 mmol, 90 %), welches ohne weitere Aufreingung in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
Stufe-3: 5 (1 Äq., 67.3 mmol) wurde in Dichlormethan (110 Äq., 7400 mmol) gelöst und anschließend mit TFA (20 Äq., 1345 mmol) versetzt. Es wurde für 4h bei RT gerührt (DC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und vollständig eingeengt. Der Rückstand wurde 2x mit Toluol (300 ml) co-evaporiert. Dann wurde der Rückstand 3x mit Diisopropylether gewaschen, wobei der Diisopropylether dabei abdekantiert wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und bis zur Trockene eingeengt, um Produkt S-07 (101.9 mmol, 151 %) zu erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-10: 2-[[1 -[[2-(Trifluormethyl)-phenyl]sulfonyl]- piperidin-2-yl]-methoxy]-essigsäure (S-10)
Der Alkohol 2 (4.3 g, 37.2 mmol) wurde in Aceton (150 ml) suspendiert. K2CO3 (10.27 g, 74.3 mmol) und 2-(Trifluoromethyl)benzenesulfonyl Chlorid (7, 10 g, 40.9 mmol) wurden anschließend zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach abkühlen auf Raumtemperatur filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 2:1) aufgereinigt, um 8.95 g (75%) des Alkohols 8 zu erhalten.
8 4 9
Zu einer Lösung des Alkohols 8 (8.95 g, 27.7 mmol) in Toluol (100 ml) wurde n- Bu4NCI (2.54 g, 9.1 mmol) gegeben. Nachdem auf O0C abgekühlt wurde, wurde eine wässrige 35 % NaOH-Lösung (100 ml) zugegeben, gefolgt von von tert- Butylbromoacetat (4, 6.05 ml, 41.5 mmol). Nach 3 h rühren bei Raumtemperatur war die Umsetzung vollständig. Die organische Phase wurde abgetrennt und solange mit Wasser (4x 200 ml) und ges. NaCI-Lösung (200 ml) gewaschen bis diese neutral war, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 4:1) ergab 11.57 g (96%) des Ester 9.
9 (S-10)
Ester 9 (11.57 g, 26.4 mmol) wurde in wässriger 6 M NaOH (88 ml, 528 mmol), MeOH (85 ml) und THF (85 ml für 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion war laut DC (Silika, Heptan/Ethylacetat 2:1) vollständig. Die Lösung wurde anschließend unter vermindertem Druck konzentriert. Die erhaltene Suspension wurde bei 00C mit wässriger 6 M HCl (120 ml) sauer gestellt. CH2CI2 (300 ml) wurde zugegeben und nach der Phasentrennung die wässrige Phase mit CH2CI2 (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und bis zur Trockene unter vermindertem Druck eingeengt, um 9.89 g (98%) der Säure S-10 zu erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-11: 3-[[1 -[(4-Methoxy-2,6-dimethyl- phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-propionsäure (S-11 )
1 2a 3
2-Piperidinmethanol (1, 8.1 g, 70.11 mmol) wurde in Aceton (350 ml) suspendiert. K2CO3 (19.4 g, 140.22 mmol) wurde gefolgt von Sulfonyl Chlorid 2a (18.1 g, 77.12 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach abkühlen auf Raumtemperatur filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silika.Heptan/Ethylacetat 2:1) ergab 3 (12.9 g, 59%) als weißen Feststoff.
3 S
Zu einer Lösung des Alkohols 3 (12.8 g, 40.84 mmol) in Toluol (200 ml) wurde Bu4NCI (3.7 g, 13.48 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C abgekühlt, dann wurde wässrige 35 % NaOH (250 ml) zugegeben gefolgt von einer tropfenweise Zugabe von tert-Butyl 3-bromopropionat (4, 8.2 ml, 49.01 mmol) in Toluol (50 ml). Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und solange mit Wasser gewaschen bis diese neutral war, über Na2SO4 getrocknet, aufkonzentriert und co-evaporiert mit Dichlormethan (3x). Die Reinigung via Säulenchromatographie (Silika, Heptan/ethylacetat 4:1) ergab 5 (11.2 g, 62%) als gelbes öl.
5 (S-11) te/t-Butyl ester 5 (10.9 g, 24.68 mmol) wurde in CH2CI2 (150 ml) gelöst. TFA (75 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und mit Toluol (3x) und CH2CI2 (3x) co-evaporiert. S-11 wurde erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-12: 2-[2-[1 -[(4-Methoxy-2,6-dimethyl- phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-ethoxy]-essigsäure (S-12)
Zu einer Lösung von 2-Piperidinethanol (2, 5.63 g, 43.6 mmol) in CH2CI2 (200 ml) wurde Et3N (14.1 ml, 109 mmol) gegeben. Bei O0C wurde 4-Methoxy-2,6- dimethylbenzenesulfonyl Chlorid (1, 10.23 g, 43.6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde für 1h bei O0C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wässrige 1 M HCI( 150 ml) wurde zugegeben, nach der Phasentrennung wurde die organische Phase mit ges. NaCI-Lösung (150 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt, um Verbindung 3 (14.85 g, '104%') zu erhalten.
Zu einer Lösung des Alkohols 3 (14.8 g, max. 43.6 mmol) in Toluol (200 ml) wurde Bu4NCI (4.04 g, 14.5 mmol) gegeben. Nach abkühlen auf O0C wurde wässrige 35 %
NaOH (200 ml) zugegeben gefolgt von tropfenweiser Zugabe von te/t-Butyl 3-bromo propionat (4, 9.53 ml, 65.4 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser (3x 200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Die Reinigung via Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 4:1) ergab Verbindung 5 (12.90 g, 67%, 2 Stufen).
Zu einer Lösung des Ester 5 (12.90 g, 29.2 mmol) in THF (95 ml) und MeOH (95 ml) wurde wässrige 6 M NaOH (95 ml) gegeben. Nach 1 h wurde das organische Lösemittel abgedampft und es wurde bei O0C wässrige 6 M HCl (95 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat (500 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und mit Diethylether (2x) co-evaporiert, um die Verbindung S-12 (11.07 g, 98%) zu erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-13: 4-[Methyl-[[3- (trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]-amino]-buttersäure (S-13)
Zu einer Lösung von KOH (16.5 g, 294 mmol) in H2O (75 ml) wurde A- (Methylamino)butansäure hydrochlorid (10, 15.1 g, 98.1 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch im Eisbad abgekühlt. Eine Lösung von 3-
(Trifluoromethyl)benzenesulphonyl Chlorid (9, 12.0 g, 49.1 mmol) in THF (75 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch getropft und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wässrige 6 M HCl (75 ml) wurde unter Eisbadkühlung zugegeben, anschließend folgte die Zugabe von CH2CI2. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, aufkonzentriert und mit
einer minimalen Menge an Diethylether co-evaporiert. Umkristallisation des Rückstands aus Ethylacetat/Heptan ergab S-13 (11.32 g, 71%).
Synthese des Säurebausteins S-14: 2-r4-r(2.4-Dichlorphenvl)sulfonvn-3.4- dihydro-2H-[1,4]benzoxazin-3-yl]-essigsäure (S-14)
3. Zu einer Lösung von 1 (8.74 g, 39.5 mmol) in Pyridin (10 ml, 124 mmol) wurde 2,4- Dichlorobenzenesulfonyl Chlorid (2, 10.67 g, 43.5 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurden CH2CI2 und wässrige 1 M HCl zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde umkristallisiert (i-PrOH/H2O), um 3 (13.67 g, 80%) zu erhalten.
Eine Suspension des Ester 3 (13.24 g, 30.8 mmol) in 4 M HCl in Dioxan (77 ml, 308 mmol) und wässriger 6 M HCl (51.3 ml, 308 mmol) wurde über Nacht bei 600C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit CH2CI2 extrahiert, mit ges. NaCL-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in 4 M HCl in Dioxan (77 ml, 308 mmol) gelöst und mit wässriger 6 M HCl (51.3 ml, 308 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 600C gerührt, mit CH2CI2 extrahiert, mit ges. NaCL-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde einer säulenchromatographischen Aufreinigung (Silika, Heptan/Ethylacetat 3:2-> Heptan/Ethylacetat/AcOH 1 :1 :0.01) unterzogen und in Ethylacetat gelöst mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen,
über Na2SO4 getrocknet, aufkonzentriert und mit Et2O (2x) co-evaporiert um S-14 (11.39 g, 89%) zu erzielen.
Synthese des Säurebausteins S-15: 2-r2-(N-r(4-Methoxv-2.6-dimethvl- phenyl)sulfonyl]-anilino)-ethoxy]-essigsäure (S-15)
16. Eine Lösung des Sulfonylchlorids 8 (10.1 g, 43.0 mmol) in CH2CI2 (100 ml) wurde zu einer gekühlten (00C ) Lösung von Anilin (15, 3.92 ml, 43.0 mmol) und Pyridin (10.4 ml, 129 mmol) in CH2CI2 (250 ml) zugetropft und das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit wässriger 0.5 M KHSO4 (100 ml) und ges. wässriger NaHCO3 (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt, um das rohe Sulfonamid 16 (14.87 g, '119%') zu erhalten.
17. Eine Lösung von Sulfonamid 16 (14.72 g, max. 43.0 mmol) und /7-Bu4NCI (1.50 g, 5.40 mmol) in CH2CI2 (150 ml) wurde auf 00C abgekühlt und mit wässriger 35% NaOH (150 ml) versetzt. Nach 10 min wurde te/t-Butylbromoacetat (5, 11.2 ml, 76.0 mmol) zugegeben und das Gemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde mit H2O (3x 200 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt um den Rohen Ester 17 (22.6 g, '130%') zu erhalten.
17 18
18. Eine Lösung von 4 M LiAIH4 in Et2O (20.9 ml, 84.0 mmol) wurde zu einer gerührten und gekühlten (00C) Lösung des Ester 17 (22.6 g, max. 43.0 mmol) in THF (225 ml) getropft. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 15 min bei 0°C gerührt, Na2SO4*10H2O wurde so lange zugegeben bis die Gasentwicklung beendet war und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde über ein kleines Na2S04-Polster abfiltriert und das Filtrat wurde bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 2:1) gereinigt, um den Alkohol 18 (11.25 g, 78% über 3 Stufen) zu erhalten.
18 19
19. Zu einer Lösung des Alkohols 18 (11.24 g, 33.5 mmol) und H-Bu4NCI (992 mg, 3.57 mmol) in CH2CI2 (120 ml) wurden bei O0C wässrige 35% NaOH (120 ml), gefolgt von tert-Butylbromoacetat (5, 7.43 ml, 50.3 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde mit H2O (3x 250 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Durch säulenchromatographische Aufreinigung (Silika, Heptan/Ethylacetat 3:1) wurde der Ester 19 (12.00 g, 80%) als gelbes Ol erhalten.
19 (S-15)
Zu einer Lösung des Ester 19 (12.00 g, 26.70 mmol) in MeOH (200 ml) und THF (200 ml) wurde wässrige 4 M NaOH (200 ml, 800 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurden die organischen Lösemittel abgedampft und die wässrige Phase wurde mit wässriger 6 M HCl (250 ml) sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde mit CH2CI2 (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt, um den Baustein S-15 (11.27 g, '107%') zu erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-16: 2-[[1 -(Naphthalen-2-ylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-chinolin-2-yl]-methoxy]-essigsäure (S-16)
Die Synthese des Säurebausteins S-16 erfolgte in Analogie zu der Synthese des Bausteins (S-17) mit Naphthalen-2-sulfonyl Chlorid anstelle von 4-Methoxy-2,6- dimethylbenzene-1-sulfonyl Chlorid.
Synthese des Säurebausteins S-17: 2-rri-lϊ4-Methoxy-2,6-dimethvl- phenyl)sulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-2-yl]-methoxy]-essigsäure (S-17)
4. Zu Ester 3 (8.24 g, 43.1 mmol) in abs. Pyridin (10.5 ml, 129 mmol) wurde Sulfonyl chlorid 2 (20.23 g, 86 mmol) gegeben und das Gemisch über Nacht bei 400C gerührt. CH2CI2 (100 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch mit wässriger 1 M HCl (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Die Aufreinigung via Säulenchromatographie (Silika, Toluol/Ethylacetat 24:1) ergab das Sulfonamid 4 (14.39 g, 86%).
5. Das Sulfonamid 4 (14.29 g, 36.7 mmol) wurde in abs. THF (100 ml) gelöst. Nach abkühlen auf 00C wurde eine Lösung von 2 M LiBH4 in THF (33.0 ml, 66.0 mmol) langsam zugetropft und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Da die Reaktion laut DC (Silika, Heptan/Ethylacetat 1:1) nicht vollständig abgelaufen war, wurde erneut 2 M LiBH4 in THF (18.35 ml, 36.7 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion war laut DC vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von Na2SO4 I OH2O gequencht, dann wurde Na2SO4 zugegeben, um restliches Wasser zu entfernen, abfiltriert, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in CH2CI2 (100 ml) gelöst, mit H2O (100 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt, um den Alkohol 5 (14.01 g, '106'%) zu erhalten.
(kal) (aq)
7. Zu einer Lösung des Alkohols 5 (13.23 g, max 34.7 mmol) in CH2CI2 (80 ml) wurde n-Bu4NCI (3.36 g, 12.1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C abgekühlt, anschließend wurde eine wässrige 35% NaOH (84 ml), gefolgt von der Zugabe von te/t-Butyl 2-bromoacetat (6, 6.40 ml, 43.9 mmol), zugegeben. Nach 4 h rühren bei Raumtemperatur war kein Ausgangsmaterial auf der DC erkennbar (Silika, Heptan/Ethylacetat 1 :1). Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O (3x 150 ml) und ges. NaCI-Lösung (150 ml) gewaschen, bis diese neutral war, über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die Reinigung wurde durchgeführt, indem das Rohprodukt sich 2x einer Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 4:1) unterziehen musste. Dies ergab den Ester 7 (14.90 g, 90% über 2 Stufen).
Ein Gemisch von Ester 7 (14.82 g, 31.2 mmol), MeOH (110 ml), THF (110 ml) und wässriger 4 M NaOH (117 ml, 467 mmol) wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion war laut DC (Silika, Heptan/Ethylacetat 2:1) vollständig. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um die organischen Lösemittel zu entfernen. Di erhaltene Suspension wurde bei O0C mit wässriger 6 M HCl (120 ml) sauer gestellt. CH2CI2 (250 ml) wurde zugegeben und nach der Phasentrennung wurde die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockene eingeengt, um die Carbonsäure S-17 (12.64 g, 97%) zu erhalten.
Synthese der Säurebausteine S-18. S-19, S-20, S-22: 4-[1 -[(2-Chlor-6-methyl- phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-buttersäure (S-18), 4-[1-[[2-(TrifIuormethyl)- phenyl]sulfonyl]-piperidin-2-yl]-buttersäure (S-19), 4-[1 -[(4-Methoxy-2,6-dimethyl- phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-buttersäure (S-20) und 4-[1-(Naphthalen-2- ylsulfonyl)-piperidin-2-yl]-buttersäure (S-22)
[Ml]
Stufe (i): 4-(1-fe/t-Butoxycarbonyl) piperidin-2-yl)butansäure (2)
4-Piperidin-2-ylbutansäure Hydrochlorid (10.0 g, 48.3 mmol), und K2CO3 (26.6 g, 193.1 mmol) wurden in dest. Wasser (70 ml) und Dioxan (124 ml) gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde auf 00C abgekühlt und bei dieser Temperatur wurde Di-tert- butyldicarbonat (11.4 g, 53.1 mmol) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Reaktion wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben, die zwei Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert. Danach wurde die wässrige Phase mit 2 M HCl (wässrig) versetzt, um einen pH-Wert von 2 zu erreichen. Bei diesem pH- Wert wurde die wässrige Phase 4x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, abfiltriert und bis zur Trockene eingeengt, um (2) (13.13 g, 100 %) zu erhalten.
Stufe (W): tert-Butyl-2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidin-1-carboxylat (3)
Zu einer Lösung von 4-(1-tert-Butoxycarbonyl) piperidin-2-yl)butansäure (2) (26 g, 95.8 mmol) in Dichlormethan wurde 1 ,r-Carbonyldiimidazol (23.3 g, 143.7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Methanol (19.4 ml, 479 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt. Die vollständige Umsetzung der Reaktion wurde mittels DC überprüft. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch 3x mit ges. NH4CI-Lösung (wässrig) und 2x mit ges. NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über mgSO4 getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt, um tert-Butyl-2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidin-1- carboxylat (3) (25.67 g, 94 %) zu erhalten.
Stufe (Mi): Methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoat hydrochlorid (4)
Zu einer Lösung von tert-Butyl-2-(4-methoxy-4-oxobutyl)piperidin-1-carboxylat (3) (25.67 g, 89.9 mmol) in Methanol wurde langsam Acetylchlorid zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Die vollständige Umsetzung der Reaktion wurde mittels DC überprüft. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, um Methyl 4- (piperidin-2-yl)butanoat hydrochlorid (4) (20.14 g, 100 %) zu erhalten.
Allgemeine Vorschrift AAV 1 - Sulfonylierunq (Ester 18. 19. 20 & 22)
Stufe (iv): Zu einer Lösung von Methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoat hydrochlorid (4) (1 Äq.) in Dichlormethan wurde das Sulfonylchlorid (3 Äq.) gegeben. Anschließend wurde N-Ethyl-diisopropylamin (3 Äq.)zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Vollständige Umsetzung der Reaktion wurde mittels DC überwacht. Nach vollständiger Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M HCl (wässrig) saure gestellt und die wässrige Phase wurde mit mit NaCI-Lösung abgesättigt und dann 3x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung via Säulenchromatographie (Aluminiumoxid; Hexan/Ethylacetat) ergab das gewünschte Produkt.
Allgemeine Vorschrift AAV 2 - Verseifunα (S-18. S-19. S-20 & S-22):
Stufe (v): Zu einer Lösung des entsprechenden Esters (1 Äq.) in Methanol/Wasser wurde Lithiumhydroxid gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die vollständige Umsetzung der Reaktion wurde mittels DC kontrolliert. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wurde mit verdünnter HCl sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde 2x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SÜ4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das gewünschte Produkt (S-18, S-19, S-20 & S-22) zu erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-21: 4-f1-(Naphthalen-1-vlsulfonvl)-piperidin-2-vll- buttersäure (S-21)
Stufe (i): Methyl 4-(piperϊdin-2-yl)butanoat hydrochlorid (2)
Eine Lösung von 4-(2-piperidinyl)butansäure hydrochlorid (5.95 g, 34.8 mmol) in Methanol (104 ml) wurde auf 00C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Thionylchlorid (7.54 ml, 104.3 mmol) langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 12 h zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat suspendiert und zum Rückfluss erhitzt. Die Suspension wurde heiß abfiltriert. Im Filtrat fällt ein weißer Feststoff aus, der abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet wurde, der das Produkt Methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoat hydrochlorid (2) (3.49 g, 45 %) ergibt.
Stufe (ii): Methyl 4-(1-(naphthalen-1-ylsulfonyl)piperidin-2-yl)butanoat (3)
Zu einer Lösung von Methyl 4-(piperidin-2-yl)butanoat hydrochlorid (2) (3.74 g, 20.2 mmol) in Dichlormethan (143 ml) wurde Naphthalen-1-sulfonylchlorid (13.7 g, 60.55 mmol) gegeben. Anschließend wurde N-Ethyl-diisopropylamin (10.2 ml, 60 55 mmol.) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wurde mittels DC überprüft. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch mit 1 M HCl (wässrig) sauer gestellt und die wässrige Phase wurde mit NaCL-Lösung abgesättigt und dann 4x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSSSO4 getrocknet, abfiltriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Die Reinigung via Säulenchromatographie (Aluminiumoxid, Hexan/Ethylacetat 97:3-> 9:1)
ergab das gewünschte Produkt Methyl 4-(1-(naphthalen-1-ylsulfonyl)piperidin-2- yl)butanoat 3 (4.95 g, 65 %).
Stufe (iii): 4-(1-(Naphthalen-1-ylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäure (S-21)
Zu einer Lösung von Methyl 4-(1-(naphthalen-1-ylsulfonyl)piperidin-2-yl)butanoat 3 (4.95 g, 13.18 mmol.) in Methanol/Wasser (54 ml/36 ml) wurde Lithiumhydroxid (1.58 g, 65.9 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Vollständigkeit der Reaktion wurde mittels DC überprüft. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wurde mit verdünnter HCl sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde 2x mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das gewünschte Produkt 4- (1-(Naphthalen-1-ylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäure (S-21) (4.38 g, 91 %) zu erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-23: 2-r2-(Benzhvdrvl-methvlsulfonvl-amino)- ethoxy]-essigsäure (S-23)
3. Das Sulfonylchlorid 1 (9.76 g, 85.2 mmol) und Et3N (11.8 ml, 85.2 mmol) wurden in CH2CI2 (100 ml) gelöst und eine Lösung von Diphenylmethanamin (2, 15.61 g, 85.2 mmol) in CH2CI2 (40 ml) wurde innerhalb von 10 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit wässriger 0.5 M KHSO4 (2x 200 ml) und ges. NaCI- Lösung (100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Umkristallisation aus CH2CI2 bei 0-50C ergab 17.63 g (79%) des Sulfonamids 3.
KA 3431
5. Eine Suspension des Sulfonamids 3 (17.50 g, 66.96 mmol), K2CO3 (18.51 g, 133.9 mmol) und Methyl bromoacetat (4, 31.8 ml, 355 mmol) in Aceton (500 ml) wurde für 4 h refluxiert. Laut DC (Silika, Heptan/Ethylacetat 2:1) war die Umsetzung vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde abfiltriert und das Filtrat wurde bis zur Trockene eingeengt. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (Silika, Toluol/THF 14:1) ergab 11.95 g (54%) des Methylester 5.
6. Eine Lösung von 2 M LiBH4 in THF (26.6 ml, 53.2 mmol) wurde zu einer gerührten und gekühlten (O0C ) Lösung des Ester 5 (11.83 g, 35.48 mmol) in THF (100 ml) getropft. Das Reaktionsgemisch wurde für 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Laut DC (Silika, Heptan/Ethylacetat 1 :1) ist die Überführung unvollständig und es wurde eine weitere Menge 2 M LiBH4 in THF (26.6 ml, 53.2 mmol) zugegeben. Nach weiterem rühren über Nacht bei Raumtemperatur war die Reaktion laut DC (Silika, Heptan/Ethylacetat 1 :1) vollständig. Na2SO4-IOH2O wurde solange zugegeben bis die Gasentwicklung beendet ist und anschließend wurde H2O gefolgt von Na2SO4 zugegeben. Das Gemisch wurde über ein kleines Na2SO4-Bett abfiltriert und das Filtrat wurde bis zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde in CH2CI2 gelöst und erneut über na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 1:1) aufgereinigt, um den Alkohol 6 (7.87 g, 73%) zu erhalten.
8. Zu einer Lösung des Alkohols 6 (7.80 g, 25.5 mmol) und H-Bu4NCI (710 mg, 2.55 mmol) in CH2CI2 (100 ml) wurden bei O0C eine wässrige 35% NaOH (100 ml), gefolgt von te/t-Butylbromoacetat (7, 11.3 ml, 76.6 mmol) gegeben und das
Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurden die Phasen getrennt und die organische Phase wurde mit H2O (3x 150 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Die Reinigung via Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 3:1) ergab den Ester 8 (9.06 g, 85%).
Zu einer Lösung des Ester 8 (9.05 g, 21.6 mmol) in MeOH (160 ml) und THF (160 ml) wurde eine wässrige 4 M NaOH (162 ml, 647 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 h wurde die organische Phase eingeengt und die wässrige Phase wurde mit wässriger 6 M HCl (200 ml) saure gestellt. Die wässrige Phase wurde mit CH2CI2 (200 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt, um den Baustein S-23 (7.87 g, 100%) zu erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-24: 2-IT4-r(4-Methoxv-2,6-dimethvl- phenyl)sulfonyl]-3,4-dihydro-2H-[1,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-essigsäure (S- 24)
2. Perchlor säure (3.30 ml, 38.2 mmol) wurde zu einer Lösung von 1 (37.3 g, 191 mmol) in Dioxan (746 ml) und H2O (568 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 500C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit ges. NaHC03-Lösung versetzt. Die H2O-Phase wurde mit CH2CI2 (2x) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Die Säulenchromatographische Reinigung (Silika, Heptan/Ethylacetat 2..3) ergab 2 (30.6 g, 75%).
2 3
3. Zu einer Lösung von 2 (30.6 g, 143 mmol) in Pyridin (75 ml) wurde unter Eisbadkühlung tert-Butyldimethylsilyl Chlorid (23.8 g, 158 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h bei Raumtempertaur gerührt und dann aufkonzentriert und mit Toluol co-evaporiert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, um 3 (46.7 g, 99%) zu erhalten.
DMSO
4. Eine Lösung von DMSO (21.24 ml, 299 mmol) in CH2CI2 (600 ml) wurde zu einer Lösung von Oxalyl Chlorid (15.0 ml, 171 mmol) in CH2CI2 (300 ml) bei einer Innentemperatur unterhalb von -65°C innerhalb von 30 min zugetropft. Eine Lösung von 3 (46.7 g, 142 mmol) in CH2CI2 (300 ml) wurde innerhalb von 15 min zugetropft, wobei die Temperatur unter - 65°C blieb. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 45 min bei -78°C gerührt, und anschließend mit Et3N (99.0 ml, 712 mmol) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch für 45 min bei -78°C gerührt hat, wurde das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmt und dann für eine weitere Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O und ges. NaCI- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ether gelöst, abfiltriert und das Filtrat wurde aufkonzentriert und umkristallisiert (Et2O/Heptan), um 4 (30.9 g, 67%) zu erhalten. Die Mutterlauge wurde aufkonzentriert und umkristallisiert (Et2O/Heptan) und ergab zusätzliches Produkt 4 (2.27 g, 5%).
5. Ein Gemisch von 4 (18 g, 55.3 mmol) und 10% Pd/C (1.8 g, 1.7 mmol) in abs. THF (150 ml) wurde unter Wasserstoff Atmosphäre (3 bar) für 2 Tage gerührt und
anschließend einen weiteren Tag unter einer 5 bar Wasserstoff Atmosphäre. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite abfiltriert und mit THF eluiert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und der Rückstand wurde, gelöst in abs. THF (150 ml), mit 10% Pd/C (1.8 g, 1.7 mmol) versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 2 Tage unter Wasserstoff Atmosphäre (-5 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite abfiltriert und mit THF eluiert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und säulenchromatographisch (Silika, Heptan/Et2O 9:1) aufgereinigt, um 5 (7.11 g, 46%) zu erhalten.
Eine weitere Charge von 4 (15.06 g, 46.3 mmol) und Pd/C 10% Pd/C (1.5 g, 1.4 mmol) in abs. THF (150 ml) wurde für 2 Tage unter Wasserstoff Atmosphäre (~5 bar) gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite abfiltriert und mit THF eluiert. Das Filtrat wurde aufkonzentriert und säulenchromatographisch (Silika, Heptan/Et2O 9:1) aufgereinigt, um weiteres Produkt 5 (3.20 g, 25%) zu erhalten.
7. Sulfonylchlorid 6 (8.96 g, 38.2 mmol) wurde zu einer Lösung von 5 (9.70 g, 34.7 mmol) in Pyridin (8.42 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 2 d bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, in CH2CI2 gelöst und mit H2O und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, um das Rohprodukt 7 zu erhalten, welches direkt in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
8. Das Rohprodukt 7 wurde unter erhitzen in EtOH (-100 ml) und H2O (-100 ml) gelöst und wurde über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, in CH2CI2 gelöst, mit wässriger ges. NAHCO3-Lösung und ges. NaCI- Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Ethylacetat/Heptan (2:1) und ein wenig CH2CI2 fest. Der
erhaltene Niederschlag wurde mit Ethylacetat/Heptan (2:1) gewaschen und getrocknet, um 8 (9.68 g, 77% über 2 Stufen) zu erhalten.
10. Zu einer eiskalten Lösung von 8 (9.68 g, 26.6 mmol) und H-Bu4NCI (2.44 g, 8.79 mmol) in CH2CI2 (130 ml) wurde nacheinander wässrige 35% NaOH Lösung (130 ml) und tert-Butylbromoacetat (9, 11.6 ml, 80.0 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4.5 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit H2O (2x) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 4:1-> 3.1) gereinigt, um 10 (11.9 g, 94%) bereitzustellen.
Eine Lösung von 10 (11.80 g, 24.7 mmol) und TFA (25 ml, 324 mmol) in CH2CI2 (125 ml) wurde für 2.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und mit Toluol (2x) and CH2CI2 (2x) co-evaporiert. Der Rückstand wurde für 1 Tag unter vermindertem Druck getrocknet, um S-24 (10.26 g, 99%) zu erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-26: 2-rr4-r(2-Chlor-6-methvl-phenvl)sulfonyl]- 3,4-dihydro-2H-[1,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-essigsäure (S-26)
7. 2-Chloro-6-methylbenzenesulfonyl Chlorid (8, 7.82 g, 34.8 mmol) wurde zu einer Lösung von 7 (8.83 g, 31.6 mmol) in Pyridin (7.67 ml, 95.0 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. CH2CI2 und H2O wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert, um das Produkt 9 zu erhalten, welches direkt als solches in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
9 10
10. Wässrige 1 M HCl (50 ml, 50 mmol) wurde zu dem Rohprodukt 9 in EtOH (200 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, in CH2CI2 gelöst, mit ges. NaHCO3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 2:1) aufgereinigt, um 10 (7.75 g, 69%, 2 Stufen) zu erhalten.
10 11 12
12. Zu einer eiskalten Lösung von 10 (7.75 g, 21.9 mmol) und H-Bu4NCI (2.00 g, 7.23 mmol) in CH2CI2 (110 ml) wurde nacheinander wässrige 35% NaOH Lösung (110 ml) und teAf-Butylbromoacetat (11, 9.57 ml, 65.7 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend mit H2O versetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und ges. NaCI-
Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 4: 1 ) aufgereinigt, um 12 (9.98 g, 92%) bereitzustellen.
Eine Lösung von 12 (9.88 g, 20.1 mmol) und TFA (20 ml, 260 mmol) in CH2CI2 (100 ml) wurde für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert und mit Toluol (2x) und CH2CI2 (2x) co-evaporiert. Der Rückstand wurde in ein Gefäß mit CH2CI2 überführt, aufkonzentriert und über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet, um Produkt S-26 (8.50 g, '103'%) zu erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-27: 2-rr4-rr2-(Trifluormethvπ-phenvnsulfonvn- 3,4-dihydro-2H-[1,4]benzoxazin-3-yl]-methoxy]-essigsäure (S-27)
7 14 15
15. 2-(Trifiuoromethyl)benzenesulfonyl Chlorid (14, 8.50 g, 34.8 mmol) wurde zu einer Lösung von 7 (8.83 g, 31.6mmol) in Pyridin (7.67 ml, 95.0 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. CH2CI2 und H2O wurden zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, mit ges. NaCI- Lösung gewaschen und aufkonzentriert, um das Rohprodukt 15 zu erhalten, welches so in die nächste Stufe eingesetzt wurde.
15 16
16. Wässrige 1 M HCl (50 ml, 50 mmol) wurden zu dem Rohprodukt 15 in EtOH (200 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufkonzentriert, in CH2CI2 gelöst, mit wässriger ges. NaHCθ3-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 2:1) aufgereinigt, um Produkt 16 (10.29 g, 78%Fβhlβrl Tβxtmarkβ nicht definiert , 2 Stufen) zu erhalten.
16 17 18
18. Zu einer eiskalten Lösung von 16 (10.29 g, 24.81 mmol) und n-Bu4NCI (2.28 g, 8.19 mmol) in CH2CI2 (125 ml) wurden nacheinander wässrige 35% NaOH Lösung (125 ml) und tert-Butylbromoacetat (17, 10.83 ml, 74.4 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 4 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend wurde H2O zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Silika, Heptan/Ethylacetat 4:1) aufgereinigt, um Produkt gereinigt 18 (11.65 g, 93%) zu erhalten.
Eine Lösung von 18 (11.55 g, 22.98 mmol) und TFA (20 ml, 260 mmol) in CH2CI2 (100 ml) wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit Toluol (2x) und CH2CI2 (2x) co-evaporiert. Der Rückstand wurde mit CH2CI2 in ein Gefäß überführt, aufkonzentriert und über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet, um S-27 (10.18 g, '103'%) zu erhalten.
Synthese des Säurebausteins S-28: 2-[2-[Cyclopropyl-[(4-methoxy-2,6- dimethyl-phenyl)sulfonyl]-amino]-ethoxy]-essigsäure (S-28)
Stufe-1: Cyclopropylamin (5g, 1 Äquiv.) wurde in Ethanol (60 ml) aufgenommen und mit 2-Bromoethanol (0.5 Äquiv.) versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 16 h auf 600C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Vakuum eingeengt und ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 70 %
Stufe-2: Zu einer kalten (O0C) Lösung von 2-(Cyclopropylamino)ethanol (40 mmol, 1.1 Äquiv.) in Dichlormethan (160 ml) und Triethylamin (2.5 Äquiv.), wurde eine Lösung von 4-Methoxy-2,6-dimethylbenzenesulfonylchlorid (1Äquiv.) in Dichlormethan (65 ml) bei einer Temperatur von 0°C zugetropft. Nach vollständiger Zugabe, wurde das Reaktionsgemisch für 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit war die Reaktion vollständig (DC). 75 ml einer 0.5M HCl wurden zu dem Reaktionsgemisch gegeben und für 15 min gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt, um das saubere Produkt zu erhalten. Ausbeute: 90 %
Stufe-3: Zu einer 00C kalten Lösung des soeben hergestellten Sulfonamids (17.16 mmol) in Toluol (100 ml) wurden bei 00C Tetrabutylammonium Chlorid (0.33 Äquiv.) und 35 % NaOH Lösung (100 ml) gegeben. Zu diesem kalten Reaktionsgemisch wurde tert-Butylbromoacetat (1.5 Äquiv.) bei gleichbleibender Temperatur zugetropft. Nach vollständiger Zugabe, wurde das Reaktionsgemisch für 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit war die Reaktion vollständig (DC). Die
organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen bis der pH-Wert neutral war, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockene eingeengt, um das saubere Produkt zu erhalten. Ausbeute: 90 %
Stufe-4: Zu einer DCM-Lösung (10ml/mmol) des tert-Butyl ester (1 Äquiv.) wurde bei 00C TFA (13 Äquiv.) gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch für 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde abdestilliert und unter vermindertem Druck getrocknet, um TFA-Rückstände zu entfernen. Die rohe Säure wurde ohne weitere Aufreinigung direkt in die Synthesebibliothek eingesetzt.
Synthese des Säurebausteins S-29: 2-rri-IT2-Chlor-6-methvl-phenvnsulfonvll- piperidin-2-yl]-methoxy]-essigsäure (S-29)
Die Synthese des Bausteins S-29 wurde in Analogie zur Synthese des Bausteins S- 28 durchgeführt.
Synthese des Säurebausteins S-30: 2-f2-fF(2-Chlor-6-methvl-phenvhsulfonvn- cyclopropyl-amino]-ethoxy]-essigsäure (S-30)
Die Synthese des Bausteins S-30 wurde in Analogie zur Synthese des Bausteins S- 28 durchgeführt.
Synthese des Säurebausteins S-31 : 2-[1 -[[3-(Trifluormethyl)phenyl]sulfonyl]- piperidin-2-yl] -essigsaure (S-31 )
(S-31)
Stufe-1: Zu einer kalten (O0C) methanolischen Lösung (60 ml) von 2- Carboxymethylpiperidin-1-carbonsäuretert-butyl ester (25 mmol) wurde Thionyl Chlorid (3Äquiv.) gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch für 16 h refluxiert.
Das Lösemittel wurde vollständig eingeengt und der rohe Feststoff wurde direkt in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbuete: 90 %
Stufe-2: Zu einer kalten (00C) Lösung des soeben hergestellten Esters (12 mmol, 1 Äquiv.) in Dichlormethan (100 ml) und Triethylamin (2.5 Äquiv.), wurde eine Lösung von 3-Trifluoromethylbenzene sulfonyl Chlorid (1 Äquiv.) in Dichlormethan (70 ml) bei einer gleichbleibenden Temperatur von 00C getropft. Nach vollständiger Zugabe, wurde das Reaktionsgemisch für 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten, welches sauber genug war um dieses in die nächste Stufe einzusetzen. Ausbeute: 80%
Stufe-3: Zu dem soeben erhaltenen Ester (12 mmol), wurde bei Raumtemperatur ein Gemisch von THF-H2O (8:2, 220 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 00C abgekühlt. Zu diesem kalten Reaktionsgemisch wurde LiOH (2 Äquiv.) gegeben und für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum vollständig eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Dichlormethan gewaschen und die wässrige Phase wurde vorsichtig mit 1 (N) HCl sauer gestellt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen der organischen Phase ergab die saubere Säure. Ausbeute: 90 %
Synthese des Säurebausteins S-32: 3-[1-[(4-Chlor-2,5-dimethyl- phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-propionsäure (S-32)
Stufe-1: 3-Piperidin-2-yl-propionsäure hydrochlorid (5g) wurde mit Ethanol (200 ml) versetzt und bei 00C mit HCl Gas gesättigt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Das Lösemittel wurde unter Vakuum vollständig abgezogen und das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung direkt in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 90 %
Stufe-2: Zu einer Dichlormethan-Lösung (60 ml) des soeben erhaltenen Esters (20 mmol) wurde 4-Chloro-2,5-dimethyl benzenesulfonyl Chlorid (25 mmol) gegeben und auf 00C abgekühlt. Zu diesem kalten Reaktionsgemisch wurde innerhalb von 15 min. Triethylamin (60 mmol) getropft. Die Reaktion wurde für 4 h bei dieser Temperatur gerührt (DC-Kontrolle). Nach vollständigem Verbrauch des Ausgangsmaterials, wurde das Reaktionsgemisch mit DCM verdünnt, nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen der organischen Phase unter Vakuum ergab das rohe Sulfonamid, welches durch Säulenchromatographie (9:1 Ethylacetat in Hexan) gereinigt wurde. Ausbeute: 80 %
Stufe-3: Zu dem soeben erhaltenen Sulfonamid (9 mmol) wurde bei Raumtemperatur ein Gemisch von Methanol-H2θ (3:1 , 90 ml) gegeben und auf 00C abgekühlt. Zu diesem kalten Reaktionsgemisch wurde LiOH (2 Äquiv.) gegeben und die erhaltene Lösung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde vollständig unter Vakuum eingeengt, der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Dichlormethan gewaschen und die wässrige Phase wurde vorsichtig mit 1 (N)
HCl sauer gestellt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO4 getrocknet. Das einengen der organischen Phase ergab die saubere Säure. Ausbeute: 80 %
Synthese des Säurebausteins S-ZZ: 3-r(Naphthalen-2-vlsulfonvπamino1-3- phenyl-propionsäure (S-33)
Stufe-1: Zu einer kalten (O0C) Lösung von 3-Amino-3-phenylpropionsäure (54 mmol) in Methanol (3 ml/mmol) wurde Thionylchlorid (3 Äquiv.) getropft und das erhaltene Reaktionsgemisch für 12 h refluxiert (DC-Kontrolle). Das Lösemittel wurde vollständig eingeengt und der Rückstand wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Dieser wurde ohne weitere Aufreinigung direkt in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 90 %
Stufe-2: Zu einer kalten (O0C) Suspension des soeben erhaltenen Esters (32 mmol) in Dichlormethan (200 ml) wurde Triethylamin (3 Äquiv.) gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Lösung von Naphthalen-2-sulfonyl Chlorid (1.2 Äquiv.) in DCM (50ml) versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Es wurde mit DCM verdünnt, mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen der organischen Phase ergab das Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie (3:7 Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt wurde. Ausbeute: 80 %
Stufe-3: Das soeben erhaltene Sulfonamid wurde bei Raumtemperatur in ein Gemisch von Methanol-H20 (3:1, 90 ml) gegeben und auf 00C abgekühlt. Zu diesem kalten Reaktionsgemisch wurde LiOH-H2O (2 Äquiv.) gegeben und die erhaltene Lösung wurde für 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde vollständig unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Dichlormethan gewaschen und die wässrige Phase wurde vorsichtig mit 1 (N) HCl sauer gestellt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert, nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO-I getrocknet. Das einengen der organischen Phase ergab die saubere Säure. Ausbeute: 80 %
Synthese der Aminbausteine für die Parallelsvnthese
Im Rahmen der nachfolgend beschriebenen Parallelsynthese wurden die folgenden Aminbausteine verwendet:
.
Synthese der Amine A-01-A-04
Zu einer Lösung des entsprechenden Alkohols (2 g, 1 Äq.) in Benzol (5 ml / mmol) wurde bei O0C Thionylchlorid (1.5 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter Rückfluß für 4 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde vollständig entfernt und der entstandene Feststoff ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.
Es wurden die folgenden Verbindungen für die weitere Synthese verwendet.
1-(2-Chlorethyl)-4-ethylpiperazin nach Vorschrift
1-(3-Chlorpropy!)-4-ethylpiperazin nach Vorschrift
1 -(2-Chloroethyl)pyrrolidin käuflich
1 -(2-Chloroethyl)piperidin käuflich
Stufe 1. Zu einer Lösung von 3-Brompyridin (7.94 g, 1Äq.) in trockenem THF (1600 ml) wurde bei -70°C n-Butyllithium (2 Äq.) zugegeben und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Anschließend wurde bei -700C eine Lösung aus N-Boc-Piperidon (10 g, 1 Äq.) in THF (400 ml) zugegeben und bei dieser Temperatur für 2 h gerührt (DC- Kontrolle). Nach beendeter Reaktion wurde erst mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung hydrolysiert und anschließend langsam auf RT erwärmt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Natrioumchlorid-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am
Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, DCM / Methanol, 9 : 1) aufgereinigt. Stufe 2. Der Alkohol (2 g) wurde in Benzol (20 ml) gelöst, bei 25°C mit Natriumamid (10 Äq.) versetzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde anschließend die entsprechende Chlorverbindung (1.2 Äq.) zugegeben und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde auf O0C abgekühlt und mit Eis hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, DCM / Methanol, 95 : 5) aufgereinigt.
tert-Butyl 4-(pyridin-3-yl)-4-(3-(pyrrolidin-1 -yl)propoxy)piperidin-1 -carboxylat A- 05
Stufe 1. Zu einer auf 500C erwärmten Lösung NaOH (5.06 g, 126.5 mmol) in Wasser (4.55 ml) wurde zunächst Pyrrolidin (6.95 ml) und anschließend 3-Chlorpropanol (10 g, 106.3 mmol) so langsam zugegeben, daß sich die Lösung nicht über 700C erwärmte. Nach der kompletten Zugabe wurde zunächst noch 90 min bei dieser Temperatur gerührt, anschließend auf 25°C abgekühlt und weitere 16 h gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde mit NaOH gesättigt, mit Benzol extrahiert und anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Rohprodukt wurde durch Destillation (98°C, 18 mm) aufgereinigt. Stufe 2. Zu einer Lösung 3-(Pyrrolidin-1-yl)propan-1-ol (2 g, 1 Äq.) in Benzol (5 ml / mmol) wurde bei 00C Thionylchlorid (1.5 Äq.) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschließend unter Rückfluß für 4 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde vollständig entfernt und der entstandene Feststoff ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.
Stufe 3. Das tert-Butyl 4-hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat (2 g) wurde in Benzol (20 ml) gelöst, bei 25°C mit Natriumamid (10 Äq.) versetzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde anschließend die entsprechende Chlorverbindung (1.2 Äq.) zugegeben und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde auf 00C abgekühlt und mit Eis hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, DCM / Methanol, 95 : 5) aufgereinigt.
3-(4-(2-(Piperidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin A-06
Stufe 1. Zu einer Lösung von 3-Brompyridin (6.0 g, 1Äq.) in trockenem THF (600 ml) wurde bei -700C n-Butyllithium (2 Äq.) zugegeben und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Anschließend wurde bei -700C eine Lösung aus N-Benzylpiperidon (7.1 g, 1 Äq.) in THF (100 ml) zugegeben und bei dieser Temperatur für 2 h gerührt (DC- Kontrolle). Nach beendeter Reaktion wurde erst mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung hydrolysiert und anschließend langsam auf 250C erwärmt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Natrioumchlorid-Lösung gewaschen und über NaaSCu getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, DCM / Methanol, 9 : 1) aufgereinigt. Stufe 2. Das 1-Benzyl-4-(pyridin-3-yl)piperidin-4-ol (2 g) wurde in Benzol (20 ml) gelöst, bei 25°C mit Natriumamid (10 Äq.) versetzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde anschließend 1-(2-Chloroethyl)piperidin Hydrochlorid (1.2 Äq.) zugegeben und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde auf 00C abgekühlt und mit Eis hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend nacheinander mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene
Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, DCM / Methanol, 95 : 5) aufgereinigt.
Stufe 3. Zu einer Lösung der benzylierten Verbindung (1.9 g) in Methanol (3 ml / mmol) wurde Pd(OH)2 (50 Gew.%) gegeben. Die Mischung wurde unter
Atmosphärendruck für 1 h hydrogenolysiert (LCMS-Kontrolle). Es wurde über
Filtererde filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Lösungsmittel wurde entfernt und das erhaltene Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.
Synthese des Aminbausteins A-07: 4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl- ethoxy)-piperidin dihydrochlorid (A-07)
KOH / Toluene crown ether
Step-2
Stufe-1: Zu einer Lösung von 3-Fluorophenyl magnesium bromid (15.075 mmol, 0.5 M) in THF wurde bei 00C eine Lösung von N-Boc piperidon (10.05 mmol) in THF (10 mmol) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde die Reaktion für 2 h bei derselben Temperatur (DC-Kontrolle) gerührt. Dann wurde mit ges. NH4CI-Lösung gequencht, das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und zuletzt unter vermindertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten, welches durch Säulenchromatographie (50 % Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt wurde. Ausbeute : 40%
Stufe-2: Zu einer Benzollösung (200 ml) des Pyridinderivats aus Stufe-1 (9.84g, 35.3 mmol) wurde trocknes, pulverisiertes KOH (9.9 g) 18-Krone-6 (1.06g) und 2- Chloroethyl Pyrrolidin hydrochlorid (1.5 Äquiv..) gegeben und das resultierende Gemisch für 16 h refluxiert. Dann wurde auf 25°C abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen der organischen Phase unter vermindertem Druck ergab das Rohprodukt, welches durch
Säulenchromatographie (5 % Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt wurde. Ausbeute: 50%
Stufe-3: Das soeben erhaltene, Boc-geschützte Amin (1 Aq., 25.7 mmol) wurde in Methanol / THF (2:1) gelöst und auf 00C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Acetylchlorid (5 Aq., 128.7 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 3 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt, um das Produkt A-07 (26.6 mmol, 103 %) als HCI-SaIz zu erhalten.
Synthese des Aminbausteins A-08: 4-r4-(2-Pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-piperidin-4- yl]-pyridin dihydrochlorid (A-08)
Pd-C / Methanol
StefM
Stufe-1 : Zu einer kalten (-15°C) Lösung von Diisopropyl amin (31.38 mmol) in THF (50 ml) wurde n-Butyl lithium (31.38 mmol) gegeben und es wurde für 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde auf - 78°C abgekühlt und 2-Chloro-3- iodopyridin (5g, 20.9 mmol) in THF (10 ml) wurde zugetropft und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei dieser Temperatur für eine weitere Stunde gerührt (DC- Kontrolle). Die Reaktion wurde mit Wasser (10 ml) gequencht, mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-
Lösung gewaschen. Zuletzt wurde diese über Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten, welches direkt in die nächste Stufe eingesetzt wurde. Ausbeute: Quantitativ (roh)
Stufe-2: n-BuLi (26 mmol) wurde zu Diethylether gegeben (17.5 ml) und dazu wurde bei - 78°C eine Lösung von 2-Chloro-4-iodo pyridin (21.7 mmol) in 17.5 ml Diethylether langsam zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei dieser Temperatur für 15 min gerührt und dann wurde bei - 78°C N-Boc-piperidon (3.5g, 17.5 mmol) in 35 ml Diethylether zugetropft. Bei dieser Temperatur wurde für weitere 45 min gerührt, dann wurde mit Wasser (50 ml) gequencht und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, die organische Phase wurde mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen der organischen Phase unter vermindertem Druck ergab das Rohprodukt, welches über eine Säulenchromatographie (20 % Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt wurde. Ausbeute: 32%
Stufe-3: Zu einer Benzollösung (260 ml) des soeben erhaltenen Pyridinderivats (13g, 41.98 mmol) wurde trockenes, pulverisiertes KOH (11.74 g), 18-Krone-6 (1.65g) und N-2-Chloroethylpyrrolidin hydrochlorid (65 mmol) gegeben und das resultierende Gemisch für 16 h refluxiert. Dann wurde auf 25°C abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen der organischen Phase unter vermindertem Druck ergab das Rohprodukt, welches durch Säulenchromatographie (5 % Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt wurde. Ausbeute: 75%
Stufe-4: Eine Lösung des soeben erhaltenen Chlorderivats (5 g) (12.2 mmol) in Methanol (150 ml) wurde mit Argon entgast. Dazu wurde 10% Pd-C (1g) gegeben und das resultierende Reaktionsgemisch wurde Atmosphärendruck für 16 h hydriert (DC- und LCMS-Kontrolle). Es wurde über Celite abfiltriert, der Rückstand mit Methanol gewaschen und die vereinigten organischen Phasen bis zur Trockene eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten, welches durch Säulenchromatographie aufgereinigt wurde. Ausbeute: 70%
Stufe-5: Das soeben erhaltene, Boc-geschützte Amin (1 Äq., 26.9 mmol) wurde in Methanol gelöst und auf O0C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Acetylchlorid (5 Äq., 134.5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck vollständig eingeengt, um das Produkt A-08 (25.6 mmol, 95 %) als HCI-SaIz zu erhalten.
Synthese des Aminbausteins A-09: 4-(4-Fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl- ethoxy)-piperidin-1 -carbonsäure tert-butyl ester (A-09)
KOH / Toluol
Stufe-1 Kronenether Stufe-2
Stufe-1: Zu einer THF Lösung von 4-Fluorophenylmagnesium bromid (100.376 mmol, 0.5 M) wurde bei O0C eine Lösung von N-boc Piperidon (10 g, 50.188mmol) in THF (100 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Es wurde mit ges. NH4CI-Lösung gequencht, das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wurde nacheinander mit H2O und ges. NaCL-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und zuletzt unter Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten, welches durch Säulenchromatographie (2 % Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt wurde. Ausbeute: 75.6 %
Stufe-2: Zu einer Toluolösung (187 ml) des soeben erhaltenen Produkts (11.0g 37.288 mmol) wurde trockenes, pulverisiertes KOH (10.44 g), 18-Krone-6 (9.855 g) und 2-Chloroethylpyrrolidin hydrochlorid (1.5 Äquiv.) gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 16 h refluxiert. Es wurde auf 25°C abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wurde nacheinander mit H2O und ges. NaCL-Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen
der organischen Phase unter Vakuum ergab das Rohprodukt, welches durch
Säulenchromatographie (5 % Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt wurde. Ausbeute: 58.15 %
Synthese des Aminbausteins A-10: 4-(2-Pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-4-[4- (trifluormethyl)-phenyl]-piperidin-1 -carbonsäure tert-butyl ester (A-10)
Stufe-1: Zu einer THF Lösung von 4-Trifluoromethyl-phenyl magnesium bromid (100.376 mmol, 0.5 M) wurde bei 00C eine Lösung von N-Boc Piperidon (10 g, 50.188mmol) in THF (100 ml) gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 16 h bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Es wurde mit ges. wässriger NH4CI-Lösung gequencht, das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wurde nacheinander mit H2O und ges. NaCL-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und zuletzt unter Vakuum eingeengt, um das Rohprodukt zu erhalten, welches durch Säulenchromatographie (2 % Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt wurde. Ausbeute: 54.8 %
Stufe-2: Zu einer Toluol Lösung (94 ml) des soeben erhaltenen Produkts (6.45g, 18.69 mmol) wurden trockenes, pulverisiertes KOH (5.23 g), 18-Krone-6 (4.94 g) und 2-Chloroethyl Pyrrolidin hydrochlorid (1.5 Äquiv.) gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 16 h refluxiert. Es wurde auf 25°C abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase wurde nacheinander mit H2O und ges. NaCL-Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen der organischen Phase unter Vakuum ergab das Rohprodukt, welches durch
Säulenchromatographie (5 % Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt wurde. Ausbeute: 52%
Synthese des Aminbausteins A-11: 3-[4-(2-Pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-4- yl]-pyridin dihydrochlorid (A-11)
Das Boc-geschützte Amin A-03 (1 Äq., 12.7 mmol) wurde in Methanol gelöst und auf 00C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurde Acetylchlorid (5 Äq., 63.5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt (DC-Kontrolle). Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck vollständig eingeengt, um das Produkt A-11 (14.0 mmol, 110 %) als HCI-SaIz zu erhalten.
Parallelsynthese
Methode A
Stufe 1. Der Boc-geschützte Amin-Baustein (1 Äq) wurde bei 00C mit TFA (20% in DCM, 5 ml / mmol) versetzt und anschließend 3 h bei 25°C gerührt (DC-Kontrolle). Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel sorgfältig entfernt und ohne weitere Aufreinigung direkt weiter eingesetzt.
Stufe 2. Zu einer Lösung des entsprechenden Säure-Bausteins (0.7 Äq.) in DCM (3 ml / mmol) wurde EDCI (1.0 Äq.), HOBt (0.7 Äq.) und DIPEA (2 Äq.) gegeben und der Reaktionsansatz für 15 min bei 25°C gerührt.
In einem anderen Reaktionsgefäß wurde der Boc-entschützte Amin-Baustein (1.0 Äq.) in DCM (2 ml / mmol) gelöst, im Eisbad gekühlt und mit DIPEA (2.5 Äq) versetzt. Diese Mischung wurde zu der Mischung des Säurebausteins gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 16 h bei 25°C gerührt und anschließend mit DCM verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Ammoniumchlorid-Lösung, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und abschließend über Na2SO4 getrocknet. Die Aufreinigung erfolgte an einem parallel arbeitenden Aufreinigungssystem von Biotage.
Methode B
Zu einer Lösung des entsprechenden Säure-Bausteins (0.7 Äq.) in DCM (3 ml / mmol) wurde EDCI (1.0 Äq.), HOBt (0.7 Äq.) und DIPEA (2 Äq.) gegeben und der Reaktionsansatz für 15 min bei 250C gerührt. Zu dieser Mischung wurde der entsprechende Amin-Baustein (1Äq.), gelöst in DCM (2 ml / mmol), 16 h bei 25°C gerührt und anschließend mit DCM verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit Ammoniumchlorid-Lösung, Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen und abschließend über Na2SO4 getrocknet. Die Aufreinigung erfolgte an einem parallel arbeitenden Aufreinigungssystem von Biotage.
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgelisteten Beispielverbindungen, die mittels der oben beschriebenen Parallelsynthesen hergestellt wurden, wurden u.a. anhand ihres Molekulargewichtes analysiert. Die jeweils zur Synthese verwendete Methode sowie die mittels ESI-MS gemessenen Molekulargewichte sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst.
Parallelsvnthese der Beispiele 64 bis 131
Abbildung 1: Parallelsynthese der Beispiele 64 - 131
Nach obiger Abbildung wurden die Säurebausteine (S) parallelsynthetisch mit den Amin (A) zu den Beispielverbindungen (Bsp) umgesetzt. Die Korrelation von Produkt zu Reagenz, Baustein und Methode ist der nachfolgend gezeigten Synthesematrix zu entnehmen.
Die Rohprodukte der Parallelsynthese wurden durch HPLC-MS analysiert und anschließend mittels Reverse Phase HPLC-MS aufgereinigt. Die Identität der Produkte konnte durch analytische HPLC-MS Messungen nachgewiesen werden.
Geräte und Methoden für die HPLC-MS Analytik:
Parallelsynthese Methode: HPLC: Waters Alliance 2795 mit PDA Waters 2996; MS: ZQ 2000 MassLynx Single Quadrupol MS Detektor; Säule: Atlantis dC18 30 x 2.1 mm, 3 μm; Säulentemperatur: 40 0C, Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Eluent B: Methanol + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0% B zu 100% B in 2.3 min, 100% B für 0.4 min, 100% B zu 0% B in 0.01 min, 0% B für 0.8 min; Fluß: 1.0 mL/min; Ionisation: ES+, 25V; Make up: 100μL/min 70% Methanol + 0.2% Ameisensäure; UV: 200 - 400 nm
Geräte und Methoden für die HPLC-MS Aufreinigung:
Prep Pump: Waters 2525; Make Up Pump: Waters 515; Auxilary Detektor: Waters DAD 2487; MS Detektor: Waters Micromass ZQ; Injector/Fraction Kollector: Waters Sample Manager 2767; Gradient: Initial: 60% Wasser 40% Methanol -> 12-14.5 min: 0% Wasser 100% Methanol -> 14.5-15 min: 60% Wasser 40% Methanol; Fluß: 35 ml/min Säule: Macherey-Nagel, C18 Gravity, 100x21 mm, 5μ. Einzelne Beispiele wurden mittels einer leicht modifizierten Variante dieser Methode getrennt.
Parallelsynthese Verbindungen 64 - 131: Methode 1:
Eine Lösung der Säure (S) (100 μM) in 1 ml Dichlormethan wird mit einer Lösung von 1 ,1'-Carbonyldiimidazol (150 μM) in 1 ml Dichlormethan versetzt und für 1.5 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Anschließend wird eine Lösung des Amins (A) (150 μM) in Hünigs Base (500 μM) und 1 ml Dichlormethan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt und abschließend konzentriert. Die Entfernung des Lösungsmittels erfolgte unter vermindertem Druck in Vakuumzentrifugen (Firma GeneVac). Die finale Aufreinigung erfolgte über HPLC-MS. Die finale Analytik wurde mittels LC-MS durchgeführt.
Parallelsynthese Verbindungen 64 - 131: Methode 2:
TFA (S)
*A-Boc A TFA Rohprodukt
DCM EDCI1 HOBt (i) DIPEΞA (ü)
(i): Der Boc-geschützte Aminbaustein (*A-Boc; 1 Äquiv.) wurde bei 00C mit 20% TFA in DCM (10ml/ mol) versetzt und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 4 h bei 25°C gerührt (DC-Kontrolle). Das Lösemittel wurde vollständig verdampft und getrocknet, um die Spuren von TFA zu entfernen. Der Rückstand wurde direkt in der nächsten Synthesebibliothek eingesetzt.
(ii): Zu einer Lösung des Säurebausteins (S, 1 Äquiv.) in Dichlormethan (3 ml/mmol) wurden EDCI (1.5 Äquiv.), HOBT (1 Äquiv.) und DIPEA (2.5 Äquiv.) gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei 25°C gerührt. In einem anderen Rundkolben wurde der Boc-entschützte Aminbaustein (A TFA; 1.5 Äquiv.) in Dichlormethan (1 ml/mmol) in einem Eisbad gekühlt, mit DIPEA (4 Äquiv.) versetzt und dann zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 h bei 25°C gerührt und dann mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde nacheinander mit wässriger NH4CI-Lösung, NaHCO3-Lösung und ges. NaCI- Lösung gewaschen und zuletzt über Na2SO4 getrocknet. Das Einengen der organischen Phase unter Vakuum ergab das Rohprodukt der jeweiligen Beispielverbindung, welches über das Biotage Parallelreinigungssystem aufgereinigt wurde.
Synthesematrix: Beispiele 64 - 131 :
Analytische Daten der Beispiele 64 bis 131
Einzelsubstanzen
Der Fachmann versteht, dass die nachfolgend im Rahmen der Synthesen von Einzelsubstanzen verwendeten Säure- und Aminbausteine auch in analoger Weise in der oben beschriebenen Parallelsynthese eingesetzt werden können.
Eingesetzte Mengenäquivalente der Reagenzien, sowie Lösungsmittelmengen, Reaktionstemperaturen und -Zeiten können bei unterschiedlichen Reaktionen, die nach derselben Methode durchgeführt wurden, leicht variieren. Aufarbeitungs- und Aufreinigungsmethoden wurden den charakteristischen Eigenschaften der Verbindungen ggf. entsprechend angepasst.
Analytische Methode für Einzelsubstanzen:
• Materialien und Methoden für die HPLC-MS Analytik: HPLC: Waters Alliance 2795 mit PDA Waters 2998; MS: Micromass Quattro Micro™ API ; Säule: Waters Atlantis® T3 , 3 μm, 100 A , 2.1 x 30 mm; Säulentemperatur: 40 0C, Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure; Eluent B: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure; Gradient: 0% B zu 100% B in 8.8 min, 100% B für 0.4 min, 100% B zu 0% B in 0.01 min, 0% B für 0.8 min; Fluß: 1.0 mL/min; Ionisation: ES+, 25 V; Make up: 100 μL/min 70% Methanol + 0.2% Ameisensäure; UV: 200 - 400 nm
Herstellung von Beispielverbindungen durch Kupplung von 3-(4-(2-(Pyrrolidin- 1-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihvdrochlorid TAmJn DT mit verschiedenen Carbonsäuren:
Methode 1
Beispiel 1
(S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- yl)methoxy)-1 -(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 - yl)ethanon
1 ,1'-Carbonyldiimidazol (49 mg, 0,3 mmol) und (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure A] (120 mg, 0,286 mmol) wurden unter Schutzgas in Dichlormethan (4 ml) gelöst und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. 3-(4-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihydrochlorid [Amin D] (100 mg, 0,286 mmol), gelöst in Dichlormethan (4 ml) und Triethylamin (63mg, 0,629 mmol), wurde zugegeben und die Reaktionsmischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung (20 ml) und Dichlormethan (20 ml) wurden zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Methanol / Ammoniak (25% aq) 300 / 150 / 1 gereinigt. Ausbeute: 130 mg, 67%, gelb, Harz MS, R, = 2,9 min, m/z = 677,1 [MH]+
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Beispielverbindungen wurden aus 3- (4-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihydrochlorid [Amin D] durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurebausteinen analog dem für das Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Methode 2
Beispiel 3
N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethyl-N-(2-(2-oxo-2-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-
(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)ethoxy)ethyl)benzolsulfonamid
2-(2-(N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)essigsäure [Säure C] (150 mg, 0,42 mmol), 0-(1H-Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium tetrafluorborat (135 mg, 0,42 mmol) und 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (57 mg, 0,42 mmol) wurden unter Schutzgas in Tetrahydrofuran (10 ml) vorgelegt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Eine Lösung aus 3-(4-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihydrochlorid [Amin D] (146 mg, 0,42 mmol) und N-Ethyl-diisopropylamin (81 mg, 0,63 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde zugegeben und 3 d gerührt. Tetrahydrofuran wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) aufgenommen und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Ethylacetat / Dichlormethan / Methanol /Ammoniak (25% aq) 300 / 100 / 50 / 1 gereinigt. Aus Aceton-Diethylether-Lösung wurde mit 3 eq Chlorwasserstoff (Lösung in Diethylether 2 mol/l) das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute: 120 mg, 43%, weiss, feinkristallin MS, Rt = 2,5 min, m/z = 615,2 [MH]+
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Beispielverbindungen wurden aus 3- (4-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihydrochlorid [Amin D] durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurebausteinen analog dem für das Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Methode 3
Beispiel 46
(S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)-1-(4- (pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -y l)ethoxy)piperidin-1 -yl)ethanon Hydrochiorid
(S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure D] (1 eq) wurde in Dichlormethan (5 ml/mmol) gelöst, gekühlt und bei 00C mit Diisopropylethylamin (2,5 eq), 1 -Hydroxybenzotriazol Hydrat (1 eq) und EDCI (1 ,5 eq) versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde wieder gekühlt und bei 00C wurde 3-(4-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyhdin [Amin D] (1,2 eq) zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, gesättigter Natriumchloridlösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und wieder gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit 2% Methanol in Dichlormethan gereinigt und das Hydrochiorid wurde aus Dioxan-Lsg mit gesättigter Chlorwasserstoff in Dioxan-Lösung gefällt (nicht abgesogen, sondern Dioxan unter Vakuum entfernt und Rückstand getrocknet). Ausbeute:43 %, hellgelb, feinkristallin MS, Rt = 3,1 min, m/z = 629,3 [MH]+
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Beispielverbindungen wurden aus 3- (4-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihydrochlorid [Amin D] durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonsäuren (Säurebaustein) analog dem für das Beispiel 46 beschriebenen Verfahren hergestellt.
,
Herstellung von Beispielverbindungen durch Kupplung von (S)-2-((1-(4- Methoxy-2.6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure TSäure DI mit verschiedenen Aminenbausteinen
Die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Beispielverbindungen wurden aus (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure D] als Säurebaustein durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen analog dem für das Beispiel 46 (Methode 3) beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 8: 1 -(4-(Pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 -yl)-4-(1 -(2- (trifluoιmethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butan-1-on
4-(1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-yl)butansäure
Zu einer Lösung von 4-(Piperidin-2-yl)butansäure hydrochlorid (10 g, 48,3 mmol, 1 Äq.) in 1 ,4-Dioxan (125 ml) wurde eine Lösung aus Kaliumcarbonat (26,6 g, 193,1 mmol, 4 Äq.) in Wasser (70 ml) gegeben. Bei 00C wurde Di-te/t-butyldicarbonat
(11 ,6 g, 53,1 mmol, 1 ,1 Äq.) langsam hinzugegeben. Das Gemisch wurde 24h bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und Ethylacetat versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (1x) extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit 2M HCI-Lösung auf pH 2 eingestellt und anschließend 4x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde als farbloses öl (13,1 g) erhalten und ohne weitere Aufarbeitung in der nächsten Stufe eingesetzt.
4-(1-(fert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-yl)butansäuremethylester
Die 4-(1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-yl)butansäure (14,4 g, 53,06 mmol, 1Äq.) wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und mit 1,1-Carbonyldiimidazol (12,9 g, 79,6 mmol, 1 ,5 Äq.) versetzt. Das Gemisch wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Methanol (10,8 ml, 256,3 mmol, 5 Aq.) zugegeben und 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch 3x mit ges. Ammoniumchlorid- Lösung und 2x mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magensiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der gewünschte Ester wurde als farbloser Feststoff (4,8 g) in einer Ausbeute von 32% erhalten und ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.
4-(Piperidin-2-yl)butansäuremethylester Hydrochlorid
Der 4-(1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-2-yl)butansäuremethylester (4,58 g, 16,05 mmol, 1 Aq.) wurde in Methanol (40 ml) gelöst und bei Raumtemperatur mit Acetylchlorid (5,7 ml, 80,2 mmol, 5 Aq.) versetzt. Das Gemisch wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde anschließend unter verminderten Druck konzentriert und ohne weitere Aufarbeitung in der nächsten Stufe eingesetzt. Das gewünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 98% als weißer Feststoff (3,5 g) gewonnen.
4-(1-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäuremethylester
Zu einer Suspension von 4-(Piperidin-2-yl)butansäuremethylester Hydrochlorid (3.49 g, 18,83 mmol, 1 Äq.) in Dichlormethan (85 ml) wurde 2-(Trifluormethyl)benzol-1- sulfonsäurechlorid (8,7 ml, 56,50 mmol, 3 Äq.), gelöst in 50 ml Dichlormethan, gegeben. N-Ethyl-diisopropylamin (9,6 ml, 56,50 mmol, 3 Äq.) wurde anschließend langsam zugetropft. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit 1 M wässriger HCI-Lösung sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und 4x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (10,6 g) wurde säulenchromatographisch aufgereinigt [Alox Neutral (240g) Hexan/Ethylacetat 95:5 -> 93:7 -> 9:1 -» 8:2]. Das gewünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 61% (4,5 g) als orange-braunes öl gewonnen.
4-(1-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäure
Der 4-(1-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäuremethylester (3,5 g, 8,9 mmol, 1 Äq.) wurde in Wasser (25 ml) und Methanol (35 ml) gelöst. Unter Rühren wurde Lithiumhydroxid (1 g, 44,5 mmol, 5 Äq.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit verdünnter HCI-Lösung sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt (4,2 g) wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
1 -(4-(Pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 -yl)-4-(1 -(2- (trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butan-1-on
Zu einer Lösung von 4-(1-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäure (0,251 g, 0,66 mmol, 1,25 Äq.) in Dichlormethan (7 ml) wurde 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) (0,021 g, 0,158 mmol, 0,3 Äq.) und N-Ethyl- diisopropylamin (0,269 ml, 1 ,59 mmol, 3 Äq.) gegeben. Das Gemisch wurde auf 00C gekühlt, mit 1-(3-Diemthylaminopropyl)-3-ethylcarbdiimid hydrochlorid (EDCI) (0,152 g, 0,792 mmol, 1 ,5 Äq.) versetzt und ca.15 min. gerührt. Anschließend wurde 3-(4-(2- (Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihydrochlorid (0,184 g, 0,528 mmol,
1Äq.) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72h bei Raumtemperatur gerührt.
Zur Aufreinigung wurde das Gemisch mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch aufgereinigt [Alox Neutral (25g), Ethylacetat 100% -» Ethylacetat/ Methanol 95:5]. Das gewünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 49% (0,164 g) als gelb-oranges öl gewonnen. HPLC/MS-Analvtik: Rt = 2,8 min; Purity (UV 200-400 nm) 98%; m/z = 637,1
Beispiel 9: 4-(1 -(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-1 -(4-(pyridin-3- yl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-yl)butan-1-on
4-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäuremethylester
Zu einer Suspension von 4-(Piperidin-2-yl)butansäuremethylester Hydrochlorid (2.5 g, 11 ,3 mmol, 1 Äq.) in Dichlormethan (60 ml) wurde 2-Chlor-6-methylbenzol-1- sulfonsäurechlorid (7,6 ml, 33,83 mmol, 3 Äq.), gelöst in 20 ml Dichlormethan, gegeben. N-Ethyl-diisopropylamin (5,7 ml, 33.8 mmol, 3 Äq.) wurde anschließend langsam zugetropft. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionslösung mit 1 M wässriger HCI-Lösung sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und 3x mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand (10,6 g) wurde säulenchromatographisch aufgereinigt [Alox Neutral (240g) Hexan/Ethylacetat 98:2 -^ 92:8 -> 9:1 -> 8:2]. Das gewünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 93% (3,9 g) als gelbes öl gewonnen.
4-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäure
Der 4-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäuremethylester (2,7 g, 7,3 mmol, 1 Äq.) wurde in Wasser (20 ml) und Methanol (30 ml) gelöst. Unter Rühren wurde Lithiumhydroxid (0,87 g, 36,5 mmol, 5 Äq.) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt.
Zur Aufarbeitung wurde das Methanol unter verminderten Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit verdünnter HCI-Lösung sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde 2x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt (3 g) wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.
4-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)-1-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2- (pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 -yl)butan-1 -on
Zu einer Lösung von 4-(1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäure (0,252 g, 0,7 mmol, 1,25Äq.) in Dichlormethan (7 ml) wurde 1- Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT) (0,022 g, 0,168 mmol, 0,3 Äq.) und N-Ethyl- diisopropylamin (0,285 ml, 1,68 mmol, 3Äq.) zugegeben. Das Gemisch wurde auf O0C gekühlt und mit 1-(3-Diemthylaminopropyl)-3-ethylcarbdiimid hydrochlorid (EDCI) (0,161 g, 0,84 mmol, 1,5Äq.) versetzt und 15 min. gerührt. Anschließend wurde 3-(4- (2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihydrochlorid (0,195 g, 0,56 mmol, 1Äq.) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 72h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und mit Ethylacetat verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase 2 x mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch aufgereinigt [Alox Neutral (25g), Ethylacetat 100% -> Ethylacetat/ Methanol 95:5]. Das gewünschte Produkt wurde in einer Ausbeute von 61% (0,212 g) als gelb-weisser Feststoff erhalten. HPLC/MS-Analvtik: R, = 2,9 min; Purity (UV 200-400 nm) 99%; m/z = 617,1
Beispiel 53
2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[2-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4-[2-(1-oxido-pyrrolidin-1-ium- 1-yl)-ethoxy]-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-6-methyl-benzolsulfonsäure amid
.
1,2-Dibromethan (6,8 ml) wurde zu mCPBA (112 mg, 2 eq) gegeben und das Gemisch auf 00C gekühlt. 2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[2-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2- pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-6-methyl-benzolsulfonsäure amid [Beispiel 62] (200 mg, 1 eq) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst und zu der Reaktionsmischung getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 0°C gerührt (DC- Kontrolle) und anschließend mit Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wurde zweimal mit wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox, 3% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt. Ausbeute: 40 % MS, Rt = 3,8 min, m/z = 638,3 [MH]+
Beispiel 54
2-[[(2S)-1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-1-
[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-piperidin-1-yl]-ethanon
Zu einer Mischung (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)essigsäure [Säure D] (0,65 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wurde Diisopropylethylamin (4 eq), EDCI HCl (1 ,2 eq) und HOBt (I eq) gegeben. Eine Mischung 4-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-4-(3-(trifluormethyl)phenyl)piperidin [Amin H] und DIPEA (2 eq) in Dichlormethan (3 ml) wurde unter Eiskühlung zugetropft und das
Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, und mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt um das gewünschte Produkt zu erhalten. Ausbeute: 78 % MS, R1 = 3,9 min, m/z = 696,4 [MH]+
Beispiel 55
2-[[(2S)-1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-1-
[4-pyridin-3-yl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-azepan-1-yl]-ethanon
Zu einer gekühlten Lösung (00C) (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure D] in Dichlormethan (5 ml/mmol) wurde DIPEA (2.5 eq) gegeben, gefolgt von HOBt (1 eq) und EDCI (1 ,5 eq). Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, auf 00C gekühlt und 4-(Pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)azepan Hydrochlorid [Amin K] (1 ,2 äq) versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. In dieser Zeit setzten sich die Edukte vollständig um (DC- Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und abschließend nochmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, 2% Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 46 %
MS, Rt = 2,8 min, m/z = 643,4 [MH]+
Beispiel 56
1 -[4-(3-Chlorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-piperidin-1 -yl]-2-[[(2S)-1 -[(4- methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-ethanon
Zu einer gekühlten Lösung (00C) (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure D] in Dichlormethan (5 ml/mmol) wurde DIPEA (2,5 eq) zugegeben, gefolgt von HOBt (1 eq) und EDCI (1 ,5 eq). Das Reaktionsgemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt, auf 00C gekühlt und mit einer Lösung aus Boc-entschütztem tert-Butyl 4-(3-chlorophenyl)-4-(2- (pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-carboxylat [Amin I] (1 ,2 eq) [Boc-entschützt in Gegenwart von TFA (10 - 13 eq.) in Dichlormethan (siehe z.B. Stufe (iii) / Amin H)] in Dichlormethan versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. In dieser Zeit setzte sich die Reaktion vollständig um (DC- Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan (20 ml) verdünnt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und abschließend nochmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie aufgereinigt (Kieselgel, 2% Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 26 % MS, R, = 3,8 min, m/z = 662,4 [MH]+
Beispiel 57
2-[[(2S)-1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-1-
[4-pyridin-4-yl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-piperidin-1-yl]-ethanon
Zu einer Lösung aus (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)essigsäure [Säure D] (0,65 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wurden DIPEA (4 eq), EDCI (1 ,2 eq) und HOBt (1 eq) gegeben. tert-Butyl 4-(pyridin-4-yl)-4-(2- (pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-carboxylat [Amin J] (0,78 mmol) [Boc-entschützt in Gegenwart von TFA (10-13 eq.) in Dichlormethan (siehe z.B. Stufe (iii) / Amin H)] und DIPEA (2 eq) wurden in Dichlormethan (3 ml) unter Eiskühlung zur Reaktionsmischung getropft und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumchlorid-Lösung, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und abschließend nochmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Kieslegel, Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt um das gewünschte Produkt zu erhalten. Ausbeute: 36 % MS, R, = 2,6 min, m/z = 629,4 [MH]+
Beispiel 58
N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethyl-N-[2-[2-[4-[2-(1-methyl-pyrrolidin-1-ium- 1-yl)-ethoxy]-4-pyridin-3-yl-piperidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]- benzolsulfonsäure amidiodid
Zu einer gekühlten (00C) Lösung N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6-dimethyl-N-(2-(2-oxo- 2-(4-(pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 - yl)ethoxy)ethyl)benzolsulfonamid [Beispiel 3] (0,65 mmol, 1 eq) in Aceton (6 ml) wurde Methyliodid (0,977 mmol, 1,5 eq) zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether versetzt um das gewünschte Produkt auszufällen. Ausbeute: quantitativ MS, R1 = 2,7 min, m/z = 629,4 [MH]+
Beispiel 59
2-[[(2S)-1-[(4-Methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-1- [4-pyridin-3-yl-4-[2-(1 H-[1 ,2,4]triazol-1 -yl)-ethoxy]-piperidin-1 -yl]-ethanon
Die gewünschte Zielverbindung wurde unter Reaktionsbedingungen analog dem für das Beispiel 61 (siehe unten) beschriebenen Verfahren aus (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure D] und tert-Butyl 4- (2-(1 H-1 ,2,4-triazol-1-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat [Amin G] synthetisiert.
Ausbeute: 24 %
MS, Rt = 3,3 min, m/z = 627,4 [MH]+
Beispiel 60
1-[4-[2-(1H-lmidazol-1-yl)-ethoxy]-4-pyridin-3-yl-piperidin-1-yl]-2-[[(2S)-1-[(4- methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-ethanon
Die gewünschte Zielverbindung wurde unter Reaktionsbedingungen analog dem für das Beispiel 61 (siehe unten) beschriebenen Verfahren aus (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure D] und tert-Butyl 4- (2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat [Amin F] synthetisiert. Ausbeute: 60 % MS, R1 = 2,7 min, m/z = 626,4 [MH]+
Beispiel 61
1-[4-[2-(Azetidin-1-yl)-ethoxy]-4-pyridin-3-yl-piperidin-1-yl]-2-[[(2S)-1-[(4- methoxy-2,6-dimethyl-phenyl)sulfonyl]-piperidin-2-yl]-methoxy]-ethanon
Nach der Boc-Entschützung von tert-Butyl 4-(2-(azetidin-1-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-carboxylat [Amin E] (0,15 g, 1,2 eq) in Gegenwart von TFA (IO - 13 eq.) in Dichlormethan (siehe z.B. Stufe (iii) / Amin H) wurde das Amin zu einer gekühlten (00C) Lösung, bestehend aus (S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure D] (1 eq), EDCI (1,5 eq), HOBt (1 eq) und DIPEA (3 eq) in Dichlormethan (10 ml), gegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und wässriger Natriumhydrogencarbonat - Lösung gewaschen. Nach der Aufkonzentration wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Alox) aufgereinigt. Ausbeute: 39 % MS, R1 = 2,7 min, m/z = 615,4 [MH]+
Beispiel 62
2-Chlor-N-cyclopropyl-N-[2-[2-[4-(3-fluorphenyl)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)- piperidin-1-yl]-2-oxo-ethoxy]-ethyl]-6-methyl-benzolsulfonsäure amid
Zu einer Lösung aus Tetrahydrofuran und 2-(2-(2-Chlor-N-cyclopropyl-6- methylphenylsulfonamido)ethoxy)essigsäure [Säure K] (1 eq) wurde bei 00C DIPEA (2 eq) und HATU (1 ,2 eq) zugegeben. 4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-(pyrrolidin-1- yl)ethoxy)piperidin [Amin C] (1 ,2 eq) wurde in Tetrahydrofuran (2 ml/mmol) aufgenommen, die Lösung mit DIPEA (2 eq) basisch gestellt und bei 0°C zur Reaktionsmischung gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 250C gerührt. Das Gemisch wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser und ges. Natriumchlorid- Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde
eingeengt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (5% Methanol in
Dichlormethan) aufgereinigt.
Ausbeute: 60 %
MS, Rt = 3,6 min, m/z = 622,4 [MH]+
Synthesen der Carbonsäuren (Säurebausteine) für Einzelsubstanzsynthesen:
(S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2- yl)methoxy)essigsäure [Säure A]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 1 )
(III)
(i): (S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-carbonsäure (5 g, 18,03 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (40 ml) vorgelegt und gekühlt. Bei 0°C wurde Borwasserstoff-Tetrahydrofuran-Komplex (27 ml, 1 mol/l in THF) vorsichtig zugetropft, dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder gekühlt, bei 00C wurde langsam Wasser (8 ml) zugetropft, dann Kaliumcarbonat (4,21 g, 30,65 mmol) zugegeben und 30 min gerührt. Nach der Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Diethylether ( 2 x 30 ml) extrahiert,
die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Ethylacetat 2 / 1 gereinigt.
Ausbeute: 3,98 g, 83 %
(ii): (S)-tert-Butyl 2-(hydroxymethyl)-3,4-dihydrochinolin-1(2H)-carboxylat (3,98 g, 15,1 mmol) wurde mit Chlorwasserstoff in Methanol (1,25 mol/l, 60 ml) versetzt und 2 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand in Ethanol (5 ml) aufgenommen und gekühlt. Diethylether (200 ml) wurde zugegeben und es wurde 30 min im Eisbad gerührt. Der Niederschlag wurde abgesogen, mit Diethylether gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Ausbeute: 2,72 g, 90 %
(iii): Zu einer gekühlten Lösung aus (S)-(1 ,2,3,4-Tetrahydrochinolin-2-yl)methanol Hydrochlorid (2,72 g, 13,62 mmol) in Dichlormethan (50 ml) und Triethylamin (5,66 ml, 40,87 mmol) wurde bei 00C Pyridin (5,5 ml, 68,11 mmol) getropft, gefolgt von A- Dimethylaminopyridin (16 mg, katalytisch). 4-Methoxy-2,6- dimethylbenzolsulfonylchlorid (3,836 g, 16,35 mmol, Synthese s.u.), gelöst in Dichlormethan (35 ml), wurde langsam zugetropft, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 15 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Kupfersulfat-Lösung (20 ml) und gesättigter Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Ethylacetat 2 / 1 gereinigt.
Ausbeute: 1,22 g, 24 %
(iv): tert-Butyl 2-bromoacetat (1 ,358 g, 6,972 mmol) und Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat (110 mg, 0,332 mmol) wurden in Natriumhydroxid- Lösung (26 ml, 50% aq) und Toluol (20 ml) gerührt. Eine Lösung von (S)-(I -(4- Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-yl)methanol (1 ,2 g, 3,32 mmol) in Toluol (10 ml) wurde langsam zugegeben. Die Zugabe war exotherm, Eisbadkühlung. Nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Ethylacetat 5 / 1 gereinigt.
Ausbeute: 1,03 g, 65 %
(v): (S)-tert-Butyl 2-((1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)-1 ,2,3,4- tetrahydrochinolin-2-yl)methoxy)acetat (1 g, 2,103 mmol) wurde in Dichlormethan (15 ml) gelöst und langsam mit Trifluoressigsäure (3,24 ml, 42,05 mmol) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand noch zweimal mit je 20 ml Toluol co-evaporiert.
Ausbeute: 0,84 g, 95 %
4-(1 -(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)butansäure [Säure B]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 2 )
(i): Zu 4-Piperidin-2-ylbutansäure Hydrochlorid (1 ,5 g, 7,243 mmol) wurde Chlorwasserstoff in Methanol 1.25 mol/l (58 ml, 72,43 mmol) gegeben. Es wurde 6 h refluxiert, auf Raumtemperatur abgekühlt und 3 d gerührt. Dünnschichtchromatographische Kontrolle zeigte noch Edukt, Chlorwasserstoff in Methanol wurde nachdosiert (4 ml) und 3 h refluxiert. Die Reaktionsmischung wurde unter Vakuum eingeengt und in Ethanol/Ether 1/1 (5 ml) aufgenommen. Die Lösung wurde langsam in eisgekühlten Ether (300 ml) getropft, die entstandene Suspension 1 h im Eisbad gerührt, der Feststoff abgesogen, mit Ether gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 1,21 g (75 %), weißer Feststoff
(ii): Methyl 4-(piperidin-2-yl)butansäuremethylester Hydrochlorid (1,26 g, 5,683 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) und Triethylamin (4 ml, 28,417 mmol) gelöst und mit einer Lösung aus 4-Methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonsäurechlorid (2,67 g, 11,37
mmol, Synthese im Anschluss) in Dichlormethan (10 ml) versetzt. Bei Raumtemperatur wurde über Nacht gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde 1 mol/l HCI-Lösung (10 ml) gegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchlorid-Lösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatrographisch (Kieselgel) mit Hexan / Dichlormethan / Ether (400 / 100 / 50) gereinigt. Ausbeute: 1,65 g (75 %)
(iii): Methyl 4-(1-(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)butansäuremethylester (1,65 g, 4,3 mmol) wurde in Wasser (10 ml) und Methanol (35 ml) gelöst und mit Lithiumhydroxid versetzt (0,3 g, 12,9 mmol). Es wurde 3 d bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Methanol unter Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Ethylacetat (50 ml) und HCI-Lsg (1 mol/l, 10ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit mit Ethylacetat (2 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Ausbeute: 1,56 g (98 %)
2-(2-(N-Cyclopropyl-4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)essigsäure [Säure C]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 3 )
(i): 2-Bromethanol (5 g, 40,3 mmol) und Cyclopropylamin (5,8 g, 100,8 mmol) wurden in Ethanol (47 ml) gelöst und 16 h bei 50°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter
Vakuum entfernt, der Rückstand dreimal mit je 30 ml Toluol co-evaporiert und unter Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 6,62 g, 90 %
(ii): 2-(Cyclopropylamino)ethanol Hydrobromid (5 g, 27,46 mmol) wurde in Dichlormethan (20 ml) gelöst, gekühlt und mit Triethylamin (9,5 ml, 68,644 mmol) versetzt. Bei 00C wurde eine Lösung aus 4-Methoxy-2,6- dimethylbenzolsulfonylchlorid (6,44 g, 27,46 mmol, Synthese s.u.) in Dichlormethan (20 ml) zugetropft, dann 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) wurde zugegeben, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Dichlormethan (20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Diethylether / Hexan / Dichlormethan 15 / 10 / 5 gereinigt. Ausbeute: 4,74 g, 57 %
(iii): tert-Butyl 2-bromoacetat (777 mg, 4 mmol) und Tetra-n- butylammoniumhydrogensulfat (92 mg, 0,267 mmol) wurden in Natriumhydroxid- Lösung (10 ml, 50% aq) und Toluol (10 ml) gerührt. Eine Lösung von N-Cyclopropyl- N-(2-hydroxyethyl)-4-methoxy-2,6-dimethylbenzolsulfonamid (0,8 g, 2,672 mmol) in Toluol (5 ml) wurde langsam zugegeben. Die Zugabe war exotherm, Eisbadkühlung. Nach 1 ,5 h Rühren bei Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt, die wässrige Phase mit Diethylether (2 x 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit Hexan / Diethylether/ Dichlormethan 2 / 1 / 1 gereinigt. Ausbeute: 0,96 g, 86 %
(iv): tert-Butyl 2-(2-(N-cyclopropyl-4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)acetat (0,95 g, 2,297 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, Natriumhydroxid (1,1 g, 13,784 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung auf 800C erhitzt. Nach 4 h wurde abgekühlt und Wasser (10 ml) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Chlorwasserstofflösung (1 mol/l, aq) auf pH = 2 eingestellt und mit Ethylacetat (5 x 30 ml) extrahiert. Dies vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt.
Ausbeute: 0,81 g, 98 %
(S)-2-((1-(4-Methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)essigsäure [Säure D]
(eingesetzt in der Synthese zu den Beispielen 46, 54-57, 59-61)
(iii)
(i): (S)-Piperidin-2-carbonsäure (2 g, 15,5 mmol) wurde in Tetra hydrofu ran (20 ml) vorgelegt, Bortrifluoridetherat (2,1ml, 117,1 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von Bordimethylsulfid in Tetra hydrofu ran (tropfenweise, 3 ml, 30,9 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 16 h refluxiert. Mit eisgekühltem Methanol (10 ml) wurde gequencht, es wurde Chlorwasserstofflösung (konz aq, 3 ml) zugetropft und 30 min refluxiert. Nach abkühlen wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung (4% aq) alkalisiert und mit Dichlormethan (3 x 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 44 %
(ii) (a) Zu einer gekühlten Lösung 3,5-Dimethylanisol (1 eq) in Dichlormethan (1 ,3 ml/mmol) wurde Chlorsulfonsäure (2 eq) in Dichlormethan (0,2 ml/mmol) bei 0 0C hinzugetropft. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle) wurde Eiswasser hinzugegeben und die organische Phase mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Sulfonylchlorid wurde
direkt ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 70 %; (b) (S)-Piperidin- 2-ylmethanol (1,1 eq) wurde in Dichlormethan (4 ml/mmol) gelöst, gekühlt und mit Triethylamin (2,5 eq) versetzt. Bei 00C wurde eine Lösung aus 4-Methoxy-2,6- dimethylbenzolsulfonylchlorid (1 eq) in Dichlormethan (2 ml/mmol) zugetropft, dann 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Chlorwasserstofflösung (aq, 0,5 mol/l, 2 ml/mmol) wurde zugegeben, 15 min gerührt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 20 %
(iii): Zu einer gekühlten Lösung von (S)-(I -(4-Methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methanol (1 eq) in Toluol (5 ml/mmol) wurde bei 00C Tetra-n-butylammoniumchlorid (0,33 eq) und Natriumhydroxid-Lösung (5 ml/mmol, 35% aq) gegeben. Dann wurde bei 00C langsam tert-Butyl-2-bromoacetat (1 ,5 eq) zugetropft. Nach 90 min Rühren bei Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt, die organische Phase wurde mit Wasser bis zur pH-Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 64 %
(iv): (S)-tert-Butyl 2-((1 -(4-methoxy-2,6-dimethylphenylsulfonyl)piperidin-2- yl)methoxy)acetat (1 eq) wurde in Dichlormethan (10 ml/mmol) gelöst, gekühlt und bei 00C langsam mit Trifluoressigsäure (13 eq) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingeengt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
[Alternativ können auch 3 eq TFA verwendet werden.] Ausbeute: quantitativ
(S)-2-((1-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure E]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 47 )
(i): (S)-Piperidin-2-ylmethanol (1 ,1 eq) wurde in Dichlormethan (4 ml/mmol) gelöst, gekühlt und mit Triethylamin (2,5 eq) versetzt. Bei 00C wurde eine Lösung aus 2- (Trifluormethyl)benzolsulfonylchlorid (1 eq) in Dichlormethan (2 ml/mmol) zugetropft, dann 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Chlorwasserstofflösung (aq, 0,5 mol/l, 2 ml/mmol) wurde zugegeben, 15 min gerührt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 33 %
(ii): Zu einer gekühlten Lösung von (S)-(1-(2-(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin- 2-yl)methanol (1 eq) in Toluol (5 ml/mmol) wurde bei 00C Tetra-n- butylammoniumchlorid (0,33 eq) und Natriumhydroxid-Lösung (5 ml/mmol, 35% aq) gegeben. Dann wurde bei 00C langsam tert-Butyl-2-bromoacetat (1,5 eq) zugetropft. Nach 90 min Rühren bei Raumtemperatur wurden die Phasen getrennt, die organische Phase wurde mit Wasser bis zur pH-Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 76 %
(iii): (S)-tert-Butyl 2-((1-(2-(trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)acetat (1 eq) wurde in Dichlormethan (10 ml/mmol) gelöst, gekühlt und bei 00C langsam mit Trifluoressigsäure (13 eq) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingeengt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: quantitativ
(S)-2-((1-(2-Chlor-6-methylphenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure F]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 48 )
Die Synthese wurde analog der für (S)-2-((1-(2-
(Trifluormethyl)phenylsulfonyl)piperidin-2-yl)methoxy)essigsäure [Säure E] beschriebenen Syntheseroute durchgeführt, wobei in Stufe (i) 2-Chlor-6- methylbenzol-1-sulfonyl Chlorid eingesetzt wurde.
2-(2-(N-Benzhydryl-2,4-dichlorphenylsulfonamido)ethoxy)essigsäure [Säure G]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 4 )
Stufe 1. Die Reaktion wurde unter N2-Atmosphäre durchgeführt. Eine Lösung des 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorid (15.0 g, 61.1 mmol) in DCM (40 ml) wurde bei O 0C tropfenweise innerhalb von 10 min zu einer Lösung aus Diphenylmethanamin (11.2 g, 61.1 mmol) und Triethylamin (8.49 ml, 61.1 mmol) in DCM (100 ml) gegeben. Es wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend wurde die organische Phase mit KHSCvLösung (0.5 M, 2 x 100 ml), ges. NaCI-Lösung gewaschen. Der ausgefallene Feststoff wurde filtriert und das Filtrat aufkonzentriert. Der Rückstand wurde erneut in DCM (25 ml) aufgenommen. Der gebildete Feststoff wurde filtriert, mit DCM gewaschen und auf Filterpapier getrocknet. Ausbeute: 22.24 g, 93%.
Stufe 2. Die Reaktion wurde unter N2-Atmosphäre durchgeführt. Eine Lösung des Sulfonsäureamids (21.29 g, 54.3 mmol) in Aceton (400 ml) wurde unter Rückfluß erhitzt. Es wurde K2CO3 (8.25 g, 59.7 mmol) zugegeben und 20 min gerührt. Anschließend wurde Bromessigsäureethylester (10.31 ml, 109 mmol) zugegeben und 5 h gerührt. Die LCMS-Kontrolle zeigte, daß die Reaktion noch nicht vollständig war. Es wurde auf RT abgekühlt und über das Wochenende bei dieser Temperatur
gerührt. Die anschließende LCMS-Kontrolle zeigte vollständigen Umsatz. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat wurde i. Vak. zur Trockne eingeengt. Das erhaltene öl wurde aus Diisopropylether / Heptan kristallisiert. Ausbeute: 20.45 g, 81%.
Stufe 3. Die Reaktion wurde unter N2-Atmosphäre durchgeführt. Eine Lösung LiBH4 in THF (2 M, 21.86 ml, 43.7 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung des Esters aus Stufe 2 (20.3' g, 43.7 mmol) in trockenem THF (20 ml) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt, anschließend für 3 h auf 400C erhitzt, wieder auf RT abgekühlt und über das Wochenende bei RT gerührt. Da die Reaktion noch nicht abgeschlossen war, wurde weiteres LiBH4 in THF (2 M, 4.0 ml, 8.0 mmol) tropfenweise zugeben. Es wurde erneut für 5 h auf 400C erhitzt anschließend auf RT abgekühlt und über Nacht bei RT gerührt. Nach LCMS- Kontrolle war der Umsatz fast vollständig. Es wurde vorsichtig Wasser (10 ml) zugeben und 30 min bei RT gerührt. Der entstandene Feststoff wurde filtriert, das Filtrat über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Heptan / Ethylacetat 1 : 1). Ausbeute: 15.71 g, 82%.
Stufe 4. Zu einer Lösung des Alkohols aus Stufe 3 (15.05 g, 34.54 mmol) und Bu4NCI (2.7 g, 9.72 mmol) in DCM (200 ml) wurde wäßrige NaOH (35%, 200 ml) gefolgt von te/t-Butylbromoacetat (7.64 ml, 51.7 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 2 h bei RT gerührt. Da der Umsatz nicht vollständig war (DC-Kontrolle), wurde weiteres te/t-Butylbromoacetat (3.82 ml, 25.9 mmol) zugegeben und erneut 2 h bei RT gerührt. Nach abgeschlossener Reaktion (DC-Kontrolle) wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Heptan / Ethylacetat 95 : 5 → 9 :
1).
Ausbeute: 13.8 g, 73%
Stufe 5. Es wurde NaOH (10.0 g, 250.7 mmol) zu einer Lösung des Esters aus Stufe
4 (13.8 g, 25.1 mmol) in einem Gemisch aus Methanol (135 ml), THF (60 ml) und
Wasser (15 ml) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 2 h bei RT gerührt.
Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotatioinsverdampfer entfernt. Es wurde
DCM (100 ml), Wasser (50 ml) und dann bei 0°C KHSO4 (0.5 M) zugeben und ein
pH-Wert von 2 - 3 eingestellt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde anschließend mit DCM (2 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in DCM aufgenommen und erneut i. Vak. aufkonzentriert. Das Rohprodukt (weißer Schaum) wurde ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt. Ausbeute: 11.15 g, 90%
Die Synthese von 2-(2-(N-Benzhydryl-4-methoxy-2,6- dimethylphenylsulfonamido)ethoxy)essigsäure [Säure H] (eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 6 ) verläuft analog der Synthese von 2-(2-(N-Benzhydryl-2,4- dichlorphenylsulfonamido)ethoxy)essigsäure [Säure G].
2-(2-(4-Methoxy-2,6-dimethyl-N-(pyridin-3- ylmethyl)phenylsulfonamido)ethoxy)essigsäure [Säure I]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 5 )
Stufe 1. Eine Lösung des 4-Methoxy-2,6-dimethylbenzol-1-sulfonylchlorids (8.0 g, 34.1 mmol) in DCM (75 ml) wurde bei O 0C tropfenweise zu einer Lösung aus Pyridin- 3-ylmethanamin (3.48 ml, 34.1 mmol) und Triethylamin (5.23 ml, 37.5 mmol) in DCM (150 ml) gegeben. Es wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend wurde die organische Phase mit ges. NaCI-Lösung (250 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt.
Stufe 2. Zu einer Lösung des Sulfonamids (11.85 g, max. 34.1 mmol) und Bu4NCI (3.13 g, 11.25 mmol) in DCM (100 ml) wurde bei O0C wäßrige NaOH (35%, 78 ml) und nach 10 min Reaktionszeit terf-Butylbromoacetat (5.46 ml, 37.5 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 2 h bei RT gerührt. Nach abgeschlossener Reaktion (DC-Kontrolle) wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser (3 x 200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, DCM / Methanol 99 : 1). Ausbeute: 12.02 g, 84% (zwei Stufen)
Stufe 3. Eine Lösung des Esters aus Stufe 2 (12.0 g, 28.5 mmol) in trockenem THF (100 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten und gekühlten Lösung LAH (2 M in
THF1 28.5 ml, 57.1 mmol) in trockenm THF (50 ml) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 15 min bei 00C gerührt. Anschließend wurde Na2SO4 10 H2O zugegeben, bis keine Gasentwicklung mehr beobachtet wurde. Die Reaktionsmischung wurde über ein schmales Bett aus Na2SO4 filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt. Ausbeute: 9.44 g, 94%
Stufe 4. Zu einer Lösung des Alkohols aus Stufe 3 (9.44 g, 26.9 mmol) und Bu4NCI (2.47 g, 8.89 mmol) in DCM (100 ml) wurde bei 00C wäßrige NaOH (35%, 61.6 ml) und nach 10 min Reaktionszeit te/t-Butylbromoacetat (4.12 ml, 28.3 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 2 h bei RT gerührt. Nach abgeschlossener Reaktion (DC-Kontrolle) wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser (3 x 200 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, DCM / Methanol 99 : 1). Ausbeute: 7.35 g, 59%
Stufe 5. Es wurde NaOH (6 M, 77 ml, 465 mmol) zu einer Lösung des Esters aus Stufe 4 (10.79 g, 23.23 mmol) in einem Gemisch aus Methanol (80 ml), THF (80 ml) und Wasser (15 ml) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotatioinsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde bei 00C in wäßriger HCI-Lösung (6 M, 82 ml) aufgenommen und mit DCM (2 x 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt. Ausbeute: 9.1 g, 96%.
2-(2-(2,4-Dichlor-N-(2,3-dihydro-1 H-inden-1 - yl)phenylsulfonamido)ethoxy)essigsäure [Säure J]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 7 )
Stufe 1. Die Reaktion wurde unter N2-Atmosphäre durchgeführt. Eine Lösung des 2,4-Dichlorbenzolsulfonylchlorids (18.4 g, 74.9 mmol) in DCM (50 ml) wurde bei O 0C tropfenweise zu einer Lösung aus 1-Aminoindan (10.0 g, 75 mmol) und Triethylamin (15.7 ml, 113 mmol) in DCM (50 ml) gegeben. Anschließend wurde 1 h bei RT gerührt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde die organische Phase mit KHSO4-Lösung (0.5 M, 3 x 50 ml), ges. NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung weiter eingesetzt. Ausbeute: 24.56 g, 96%
Stufe 2. Die Reaktion wurde unter N2-Atmosphäre durchgeführt. Zu einer Lösung aus dem Sulfonsäureamid (12.21 g, 35.7 mmol) und Bromessigsäureethylester (10.92 g, 71.4 mmol) in Aceton (100 ml) wurde K2CO3 (5.42 g, 39.2 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde für 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC- Kontrolle) wurde die Lösung auf RT gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde i. Vak. zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Heptan / Ethylacetat, 4 : 1 ; das Rohprodukt wurde in Ethylacetat aufgenommen und auf die Säule gegeben).
Stufe 3. Die Reaktion wurde unter N2-Atmosphäre durchgeführt. Eine Lösung LiBH4 in THF (2 M, 16.18 ml, 32.4 mmol) wurde trofenweise zu einer Lösung des Esters aus Stufe 2 (12.19 g, 29.4 mmol) in trockenem THF (100 ml) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde über Nacht bei RT gerührt. Da die Reaktion noch nicht abgeschlossen war (DC-Kontrolle) wurde weiteres LiBH4 in THF (2 M, 7.36 ml, 14.71 mmol) tropfenweise zugeben. Nach 1 d Reaktionszeit wurde erneut LiBH4 in THF (2 M, 7.36 ml, 14.71 mmol) tropfenweise zugegeben und weitere 7 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Na2SO410H2O zugegeben und über Nacht gerührt. Die Suspension wurde filtriert und anschließend das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Heptan / Ethylacetat 3 : 1). Ausbeute: 10.12 g, 89%.
Stufe 4. Zu einer Lösung des Alkohols aus Stufe 3 (10.03 g, 26.0 mmol) und Bu4NCI (2.17 g, 7.81 mmol) in DCM (100 ml) wurde wäßrige NaOH (35%, 100 ml), gefolgt von terf-Butylbromoacetat (11.51 ml, 78 mmol) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 1 h bei RT gerührt. Nach abgeschlossener Reaktion (DC-Kontrolle) wurden die Phasen getrennt und die organische Phase mit Wasser (3 x 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieselgel, Heptan / Ethylacetat 4 : 1). Ausbeute: 11.53 g, 89%
Stufe 5. Es wurde NaOH (9.22 g, 231 mmol) zu einer Lösung des Esters aus Stufe 4 (11.53 g, 23.04 mmol) in einem Gemisch aus Methanol (90 ml), THF (40 ml) und Wasser (10 ml) gegeben. Der Reaktionsansatz wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde der größte Teil des Lösungsmittels entfernt. Es wurde zunächst DCM (500 ml) und dann bei 00C KHSO4 (0.5 M, 500 ml) zugeben. Um die Phasentrennung zu verbessern wurde ges. NaCI-Lösung zugeben. Die wäßrige Phase wurde anschließend mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und die trübe Lösung i. Vak. aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (300 ml) aufgenommen und 1 h bei RT stehengelassen, wobei sich ein weißes Pulver abschied. Es wurde Na2SO4 zugeben und nach 1 h wurde die Suspension filtriert. Die erhaltene klare Lösung wurde eingeengt und das Produkt auf einem Filter getrocknet. Ausbeute: 9.35 g, 91%
2-(2-(2-Chlor-N-cyclopropyl-6-methylphenylsulfonamido)ethoxy)essigsäure [Säure K]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 62)
(i): Cyclopropylamin (5 g, 1 eq) wurde in Ethanol (60 ml) gelöst und mit 2- Bromethanol (0,5 eq) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde16 h auf 600C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt und ohne weitere Aufreinigung in die nachfolgende Stufe eingesetzt. Asubeute: 70 %
(ii): Zu 2-(Cyclopropylamino)ethanol (2 eq) wurde Triethylamin (2,5 eq) gegeben und das Gemisch auf 00C gekühlt. Zu diesem gekühlten Reaktionsgemisch wurde 2- Chlor-6-methylbenzolsulfonyl Chlorid (1 eq) gegeben und es wurde 2 h bei 25°C gerührt. Dann wurde mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch (10 % Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt. Ausbeute: 50 %
(iii): Zu einer gekühlten Lösung 2-Chlor-N-cyclopropyl-N-(2-hydroxyethyl)-6- methylbenzolsulfonamid (1 eq) in Dichlormethan (15 ml) wurde Tetrabutylammoniumchlorid (0,1 eq) und 35%ige Natriumhydroxid-Lösung (15 ml) bei 00C gegeben. tert-Butyl 2-bromoacetat (1,2 eq) wurde bei dieser Temperatur zugetropft und das Gemisch 16 h (DC-Kontrolle) bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Dichlormethan verdünnt, die organische Phase mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohprodukt säulenchromatographisch (20 % Ethylacetat in Hexan) aufgereinigt.
Ausbeute: 70 %
(iv): Zu einer Dichlormethan-Lösung (10 ml/mmol) tert-Butyl 2-(2-(2-chlor-N- cyclopropyl-β-methylphenylsulfonamido)ethoxy)acetat (1 eq) wurde bei 0°C TFA (13 eq) gegeben und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Die so erhaltene gewünschte Verbindung wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: quantitativ
Synthesen der Amine (Aminbausteine) für Einzelsubstanzsynthesen:
3-(4-((2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)methyl)piperidin-4-yl)pyridin [Amin A]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 49 )
(i): Bis-(2-chlorethyl)amin (16,34 g, 91,5 mmol) wurde in Dichlormethan (150 ml) und Triethylamin (40 ml, 293 mmol) gelöst und gekühlt, bei 00C wurde Boc-anhydrid (20 ml, 218 mmol) zugetropft. Die Reaktionsmischung erwärmte sich auf Raumtemperatur und rührte 16 h. Es wurde mit Eis hydrolysiert und mit Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit 20% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Ausbeute: 49 %
(ii): Zu einer Suspension aus Kaliumtertiärbutylat (7,54 g, 66,6 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde bei 00C unter Argon eine Lösung aus Pyridin-3- ylessigsäureethylester (5 g, 30 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (20 ml) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt, dann wieder auf O0C gekühlt, tert-Butyl Bis(2-chlorethyl)carbamat (7,23 g, 30 mmol), gelöst in N,N-Dimethylformamid (20 ml), wurde zugetropft. Das Eisbad wurde entfernt und es wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit
Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Alox neutral) mit 5% Ethylacetat in Hexan gereinigt. Ausbeute: 24 %
(iii): Zu einer Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (335 mg, 8,8 mmol) in trocknenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde bei 0°C unter Argon in 2 Portionen eine Lösung aus 1-tert-Butyl 4-Ethyl 4-(pyridin-3-yl)piperidin-1 ,4-dicarboxylat (2,45 g, 7,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben. Bei gleicher Temperatur wurde 1 h gerührt, dann mit gesättigter Natriumsulfatlösung hydrolysiert und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite filtriert, mit Ethylacetat (3 x 50 ml) nachgewaschen und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in den nächsten Syntheseschritt eingesetzt. Ausbeute: quantitativ
(iv): Zu einer Lösung aus tert-Butyl 4-(hydroxymethyl)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1- carboxylat (1 eq) in Benzol (5 ml/mmol) wurde zerstossenes Kaliumhydroxid (5 eq) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin Hydrochlorid (1,5 eq) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h refluxiert, dann wurde Benzol unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Alox neutral) mit 2% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Ausbeute: 67 %
(v): tert-Butyl 4-(pyridin-3-yl)-4-((2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)methyl)piperidin-1 - carboxylat (1 eq) wurde in Dichlormethan (10ml/mmol) gelöst, gekühlt und langsam mit Trifluoressigsäure (13 eq) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingeengt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: quantitativ
3-(3-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)pyrrolidin-3-yl)pyridin [Amin B]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 50 )
(III)
(i): N-Buthyllithium in Diethylether (1 ,57 mol/l, 4 ml) wurde in Diethylether (trocken, 12 ml) vorgelegt und auf -78°C gekühlt. 3-Brompyridin (0,6 ml, 6,4mmol), gelöst in Diethylether (trocken, 6 ml), wurde langsam zugetropft und die Reaktionsmischung 20 min bei dieser Temperatur gerührt. tert-Butyl 3-oxopyrrolidin-1-carboxylat (1 g, 5,39 mmol), gelöst in Diethylether (6 ml), wurde langsam zugetropft und es wurde 1 h bei unveränderten Bedingungen gerührt. Das Kühlbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung bei O0C langsam mit Wasser (10 ml) hydrolysiert. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit 4% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Ausbeute: 38 %
(ii): Zu einer Lösung aus tert-Butyl 3-hydroxy-3-(pyridin-3-yl)pyrrolidin-1-carboxylat (0,55 g, 2,98 mmol) in Benzol (10 ml) wurde zerstossenes Kaliumhydroxid (0,58 g, 10,41 mmol) und 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin Hydrochlorid (0,53 g, 3,12 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 16 h refluxiert, dann wurde Benzol unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Alox neutral) mit 2% Methanol in Dichlormethan gereinigt. Ausbeute: 67 %
(Ni): tert-Butyl 3-(pyridin-3-yl)-3-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)pyrrolidin-1-carboxylat (1 eq) wurde in Dichlormethan (10ml/mmol) gelöst, gekühlt und langsam mit Trifluoressigsäure (13 eq) versetzt. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum eingeengt und getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: quantitativ
4-(3-Fluorphenyl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin [Amin C]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 51 , 62)
(i) Eine Lösung aus N-Boc-Piperidon (10 g, 50 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde bei 00C zu 3-Fluorphenylmagnesiumbromid-Lösung (1 mol/l in Tetrahydrofuran, 200 ml, frisch hergestellt) getropft. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf 25°C erwärmt und rührte 18 h. Dann wurde wieder auf 00C gekühlt, mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und mit Ethylacetat (3 x 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel) mit 10% Aceton in Hexan gereinigt. Ausbeute: 60 %
(ii) Zu einer Suspension aus wasserfreiem Kaliumhydroxid-Puder (2,8 g, 45 mmol) in wasserfreiem Benzol (30 ml) wurde bei 25°C unter Argon eine Lösung aus tert-Butyl 4-(3-fluorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carboxylat (3 g, 10 mmol) in Benzol (20 ml) gegeben, gefolgt von 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin (2,58 g, 15 mmol) und 18-Krone-6 (katalytisch). Das Reaktionsgemisch wurde 18 h refluxiert, wieder abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser (zweimal) und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Alox neutral) mit 1% Methanol in Dichlormethan gereinigt, die gewünschte Verbindung 4 lag sauber vor. Ausbeute: 62 %
(iii) Zu einer Lösung aus tert-Butyl 4-(3-fluorphenyl)-4-(2-(pyrrolidin-1- yl)ethoxy)piperidin-1-carboxylat in Dichlormethan (10ml/mmol, 1 eq) wurde bei 00C Trifluoressigsäure (13 eq) gegeben. Es wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand unter Vakuum getrocknet, Trifluoressigsäure-Reste wurden so entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
Ausbeute: quantitativ
3-(4-(2-(Pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-4-yl)pyridin Dihydrochlorid [Amin D]
(eingesetzt in der Synthese der Beispielverbindungen 1 - 7)
(i) Zu einer Lösung von 3-Brompyridin (7,94 g, 1 eq) in trockenem Tetra hydrofu ran (1600 ml) wurde bei -700C n-Butyllithium (2 eq) gegeben und bei dieser Temperatur für 1 h gerührt. Anschließend wurde bei -700C eine Lösung aus N-Boc-Piperidon (10 g, 1 eq) in THF (400 ml) zugegeben und bei dieser Temperatur für 2 h gerührt (DC- Kontrolle). Nach beendeter Reaktion wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung hydrolysiert und anschließend langsam auf RT erwärmt. Es wurde mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, DCM / Methanol, 9 : 1) aufgereinigt.
(ii) tert-Butyl 4-hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat (2 g) wurde in Benzol (20 ml) gelöst, bei 25°C mit Natriumamid (10 eq) versetzt und 15 min bei dieser
Temperatur gerührt. Es wurde anschließend 1-(2-Chlorethyl)pyτrolidin (1,2 eq) zugegeben und 16 h unter Rückfluß erhitzt. Nach beendeter Reaktion (DC-Kontrolle) wurde auf O0C abgekühlt und mit Eis hydrolysiert. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter NaCI- Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt und das erhaltene Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, DCM / Methanol, 95 : 5) aufgereinigt, (iii) tert-Butyl 4-(pyridin-3-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)piperidin-1-carboxylat (12,7 g, 33,82 mmol) wurde in Methanol (80 ml) gelöst, im Eisbad gekühlt und mit Acetylchlorid (12 ml, 169,1 mmol) versetzt. Nach 3 h war die Reaktion laut DC- Kontrolle (Dichlormethan / Methanol 9 / 1) beendet, das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser / Dichlormethan aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 x) gewaschen und an der Gefriertrocknung getrocknet. Ausbeute: quantitativ
tert-Butyl 4-(2-(azetidin-1 -yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1 -carboxylat [Amin E]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 61)
(i) Eine Lösung aus 3-Brompyridin (9 ml, 93 mmol) in Ether (50 ml) wurde zu einer gekühlten (-78°C) Lösung aus n-BuLi (1 ,1 eq) in Ether (90 ml) getropft und das Reaktionsgemisch 20 min gerührt. tert-Butyl 4-oxopiperidin-1 -carboxylat (15 g, 75 mmol) wurde in Ether (90 ml) gelöst und langsam zur Reaktionsmischung gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei -78°C gerührt. Anschließend wurde Wasser hinzugegeben und das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Aufkonzentration wurde das
Rohprodukt in Etylacetat gelöst und mit Hexan ausgefällt. Nach der Filtration wurde der Feststoff im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 45 %
(ii) Eine Suspension aus tert-Butyl 4-hydroxy-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat
(0,57 g, 2 mmol), Allylbromid (1 ,2 eq) und KOH (21 eq) in Benzol (10 ml) wurde 16 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Etylacetat verdünnt und mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die Substanz mittels Säulenchromatographie aufgereinigt.
Ausbeute: 15 %
(iii) Unter Verwendung von Ozonolyse-Bedingungen wurde tert-Butyl 4-(allyloxy)-4-
(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat (0,15 g, 0,47 mmol) in tert-Butyl 4-(2-oxoethoxy)-
4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat umgewandelt. Das Rohprodukt wurde ohne
Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
(iv) Unter Verwendung von NaBH4-Reduktionsbedinungen wurde tert-Butyl 4-(2- oxoethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat (2 g, 6,3 mmol) zu tert-Butyl 4-(2- hydroxyethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat reduziert. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel filtriert.
Ausbeute: 70 %
(v) Triethylamin (2,5 eq) und MsCI (1,5 eq) wurden bei 00C zu einer Lösung tert-Butyl
4-(2-hydroxyethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat (0,4 g, 1 ,24 mmol) in
Dichlormethan (12 ml) gegeben und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser und ges.
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach der
Aufkonzentration wurde das Rohprodukt [Intermediat 1], ohne weitere Aufreinigung, in die nächste Stufe eingesetzt.
(vi) Eine Lösung aus tert-Butyl 4-(2-(methylsulfonyloxy)ethoxy)-4-(pyridin-3- yl)piperidin-1-carboxylat (0,5 g, 1 ,25 mmol), Azetidin (1 ,5 eq) und DIPEA (2,5 eq) in
Tetrahydrofuran wurde komplett evakuiert in einem verschlossenem Kolben 24 h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde mit Etylacetat verdünnt und nacheinander
mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Alox) aufgereinigt. Ausbeute: 11 %
tert-Butyl 4-(2-(1H-imidazol-1-yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat [Amin F]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 60)
tert-Butyl 4-(2-(methylsulfonyloxy)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylate [Intermediat 1] (0,35 g, 0,87 mmol) wurde in DMF (2 ml) gelöst und bei 00C zu einer Lösung aus Natriumhydrid (3 eq) und Imidazol (2 eq) in DMF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Etylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach der Aufkonzentration wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Alox) aufgereinigt. Ausbeute: 37 %
tert-Butyl 4-(2-(1 H-1 ,2,4-triazoM -yl)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1 ■ carboxylat [Amin G]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 59)
tert-Butyl 4-(2-(methylsulfonyloxy)ethoxy)-4-(pyridin-3-yl)piperidin-1-carboxylat [Intermediat 1] (0,30 g, 0,75 mmol) wurde in DMF (2 ml) gelöst und bei O0C zu einer Lösung aus Natriumhydrid (3 eq) und Triazol (2 eq) in DMF (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde mit Etylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach der Aufkonzentration wurde das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Alox) aufgereinigt. Ausbeute: 35 %
tert-Butyl 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-4-(3-(trifluormethyl)phenyl)piperidin-1- carboxylat [Amin H]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 54)
(i) Zu einer Lösung aus 3-Trifluormethyl-phenyl-magnesiumbromid (7 eq, hergestellt aus 3-Trifluormethylbrombenzol (Mg, I2)) wurde N-Boc-piperidon (10 mmol) gelöst in Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemparatur gerührt. Nach dieser Zeit hat sich das Reaktionsgemisch vollständig umgesetzt. Dann wurde ges. Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Methanol/Dichlormethan) aufgereinigt. Ausbeute: 66 %
(ii) Zu einer Suspension aus trockenem, zerkleinertem Kaliumhydroxid (10 eq) in trockenem Benzol (30 ml) wurde tert-Butyl 4-hydroxy-4-(3- (trifluormethyl)phenyl)piperidin-1 -carboxylat (0,95 mmol) und 1-(2- chlorethyl)pyrrolidin (1 ,5 eq) bei 25°C unter Argon-Atmosphäre zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde komplett evakuiert und 18 h refluxiert. Nach dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde nacheinander mit Wasser (2x) und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 1% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt um das gewünschte Produkt zu erhalten. Ausbeute: 21 %
(iii) Zu einer Lösung aus tert-Butyl 4-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-4-(3- (trifluormethyl)phenyl)piperidin-1-carboxylat (1 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde bei O0C TFA (10 eq) gegeben. Die daraus reslutierende Lösung wurde 1 h bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt und das Rohprodukt ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
tert-Butyl 4-(3-chlorophenyl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 -carboxylat [Amin I]
(eingesetzt in der Synthese zu Beispiel 56)
(i) Magnesium (7,2 eq) wurde unter Schutzgasatmosphäre in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und mit einer katalytischen Menge lod versetzt. 3-Bromchlorbenzol (6 eq) wurde katalytisch zugegeben und das Reaktionsgemisch auf O0C gekühlt. Die 3- Bromchlorbenzol-Lösung wurde tropfenweise zugegeben und das Reaktionsgemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. N-Boc-piperidon (1 eq) wurde in Tetrahydrofuran gelöst, zur Reaktionsmischung getropft und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dieser Zeit hatte via DC-Kontrolle vollständige Umsetzung der Edukte stattgefunden. Zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung gegeben und es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase
,
OIΛΛV OHO I
wurde mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotatiosverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt um das gewünschte Produkt zu erhalten. Ausbeute: 78 %
(ii) Trockenes KOH-Pulver (10 eq) wurde in Benzol (10 ml) vorgelegt und mit tert- Butyl 4-(3-chlorphenyl)-4-hydroxypiperidin-1-carboxylat (4,8 mmol), gelöst in Benzol (40 ml), versetzt. 1-(2-Chlorethyl)pyrrolidin (1 ,5 eq) und 18-Krone-6 (katalytische Menge) wurden nacheinander zum Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde 16 h unter Schutzgas refluxiert (vollstängige Umsetzung: DC-Kontrolle). Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockne eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Kieselgel, 2% Methanol in Dichlormethan) aufgereinigt um das gewünschte Produkt zu erhalten. Ausbeute: 9 %
tert-Butyl 4-(pyridin-4-yl)-4-(2-(pyrrolidin-1 -yl)ethoxy)piperidin-1 -carboxylat [Amin J]
(eingesetzt in der Synthese des Beispiels 57)
Der Aminbaustein [Amin J] entspricht dem Produkt der Stufe 4 der oben im Zusammenhang mit der Parallelsynthese beschriebenen Synthese des Aminbausteins A-08.
FUNKTIONELLE UNTERSUCHUNG AM HUMANAN BRADYKININ REZEPTOR 1 (B1 R)
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung von Substanzen kann am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte mit folgendem Assay bestimmt werden. Gemäß diesem Assay wird der Ca2+-Einstrom durch den Kanal mit Hilfe eines Ca2+-sensitiven Farbstoffs (Typ Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) im Fluorescent Imaging Plate Reader (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, USA) quantifiziert.
1 METHODE:
Es werden Chinese Hamster Ovary Zellen (CHO K1 Zellen) verwendet, die stabil mit dem humanen B1R-Gen (hB1R-Zellen) bzw. dem B1R-Gen der Ratte (rB1R-Zellen) transfiziert sind. Für funktionelle Untersuchungen werden diese Zellen auf schwarze 96-Loch-Platten mit klarem Boden (BD Biosciences, Heidelberg, Deutschland oder Greiner, Frickenhausen, Deutschland) in einer Dichte von 20.000 - 35.000 Zellen/Loch ausplattiert. Über Nacht werden die Zellen bei 37 0C und 5 % CO2 in Kulturmedium (hB1R-Zellen: Nutrient Mixture Ham's F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder DMEM, Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland; rB1 R-Zellen: D-MEM/F12, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 10 Vol-% FBS (Fetal bovine serum, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland oder PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Deutschland) belassen. Am folgenden Tag werden die Zellen mit 2,13 μM Fluo-4 (Molecular Probes Europe BV, Leiden Niederlande) in HBSS-Puffer (Hank's buffered saline Solution, Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Deutschland) mit 2,5 mM Probeneeid (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) und 10 mM HEPES (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) für 60 min bei 37 0C beladen. Anschließend werden die Platten 2 x mit HBSS-Puffer gewaschen und mit HBSS-Puffer versetzt, der zusätzlich 0,1 % BSA (bovines Serumalbumin; Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland), 5,6 mM Glucose
und 0,05 % Gelatine (Merck KGaA, Darmstadt, Deutschland) enthält. Nach einer weiteren Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur werden die Platten zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt.
Alternativ wird mit Puffer A (15 mM HEPES1 80 mM NaCI, 5 mM KCl, 1,2 mM CaCI2, 0,7 mM MgSO4, 2g/L Glucose, 2,5 mM Probeneeid) gewaschen und mit Puffer A versetzt mit 2,5 μM Fluo-4 und 0,025 % Pluronic F127 (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland) beladen. Danach werden die Zellen 2 x mit Puffer A gewaschen und für 30 Minuten mit Puffer A, der zusätzlich 0,05 % BSA und 0,05 % Gelatine enthält bei Raumtemperatur inkubiert und danach zur Ca2+-Messung im FLIPR eingesetzt.
Die Ca2+-abhängige Fluoreszenz wird dabei vor und nach Zugabe von Substanzen gemessen (λeX = 488 nm, λem = 540 nm). Die Quantifizierung erfolgt durch die Messung der höchsten Fluoreszenzintensität (FC, Fluorescence Counts) über die Zeit.
2 FLIPR-Assay:
Das FLIPR-Protokoll besteht aus 2 Substanzzugaben. Zunächst werden
Testsubstanzen (10 μM) auf die Zellen pipettiert und der Ca2+-Einstrom mit der
Kontrolle (hB1R: Lys-Des-Arg9-Bradykinin >= 50 nM; rB1R: Des-Arg9-Bradykinin 10 μM) verglichen. Daraus ergibt sich die Angabe in % Aktivierung bezogen auf das
Ca2+-Signal nach Zugabe von Lys-Des-Arg9-Bradykinin (>= 50 nM), bzw. Des-Arg9-
Bradykinin (10 μM).
Nach 10-20 Minuten Inkubation werden Lys-Des-Arg9-Bradykinin (hB1R) bzw. Des-
Arg9-Bradykinin (rB1 R) in der Konzentration des ECβo appliziert und ebenfalls der
Einstrom von Ca2+ ermittelt.
Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es werden %
Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition berechnet.
Zur Bestimmung des ICso-Wertes werden die Substanzen in verschiedenen Konzentrationen zugegeben. Es werden Zweifach- oder Dreifach-Bestimmungen (n=2 oder n=3) durchgeführt und diese in mindestens einem weiteren unabhängigen Experiment wiederholt (N>=2).
3. Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen
Die agonistische bzw. antagonistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen am Bradykinin Rezeptor 1 (B1 R) der Spezies Mensch und Ratte wurden wie obenstehend beschrieben bestimmt.
Antagonisten führen zu einer Unterdrückung des Ca2+-Einstroms. Es wurden % Inhibition im Vergleich zu der maximal erreichbaren Inhibition berechnet.