CN102014931B - 芍药甙的抗抑郁症用途、制备方法及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了芍药甙化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为单独的活性成分在制备用于治疗抑郁症及与其并发的疾病、障碍或者病症的药物中的应用。本发明还公开了一种治疗抑郁症及与其并发的疾病、障碍或者病症的方法。进一步地,本发明还公开了一种用于治疗抑郁症的药物组合物。同时,还公开了一种制备高纯度芍药甙的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域。本发明涉及芍药甙化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为单独的活性成分在制备用于治疗抑郁症及与其并发的疾病、障碍或者病症的药物中的应用。本发明还涉及一种在有需要的受试者中治疗抑郁症的方法。本发明还涉及一种在有需要的受试者中治疗抑郁症及与其并发的疾病、障碍或者病症的的方法。本发明还涉及一种用于治疗抑郁症的药物组合物。本发明同时涉及一种制备高纯度芍药甙的方法。
背景技术
抑郁症(depression)是情感性精神障碍(mood disorders)的主要类型,是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。抑郁症是危害人类身心健康的常见病、多发病,是一个全球性的主要精神问题。抑郁症终生患病率为6.1%-9.5%,约13%-20%的人一生曾有过一次或一次以上抑郁体验,15-18%的重度抑郁症患者可因***而导致死亡。据1990年的统计,仅美国就有1100万人患抑郁症,其中约800万患者正处于工作年龄段;WHO估计全球约有抑郁症患者3.4亿,1996年,WHO公布的一项关于“疾病负担”的调查表明:以因病造成伤残(功能缺损)统计,抑郁症占第二位,仅次于慢性阻塞性肺部疾患(到2020年将仅次于缺血性心脏病),占全部疾病总负担的6.2%(到2020年将占疾病总负担10%左右)。随着社会的发展、生活节奏加快,抑郁症呈逐年增长,根据在北京召开的世界精神病协会年会上发表的数字,目前全球抑郁症患者每年以113%的增长率逐年递增,抑郁症已成为“二十一世纪的流行病”。在临床上,抑郁症常与其它严重疾病如心脏病、脑中风、癌症、免疫性疾病等并存。有关抑郁症流行病学的研究表明:随着世界范围的社会工业化、都市化进程的加快,社会生活中应激因素大大增多,抑郁症患病率在不断上升,患病人群日益扩大,其中在老年人群中的发病将更为突出。
抑郁症流行趋势的严重性以及患者因精神障碍所致心理素质的下降和社会功能的损害,已引起世界各国的广泛重视。世界范围内对抗抑郁药品的需求量日益增大,近年来该类药品全球市场销售量以每年16.2%的速度增长。抑郁症的防治和抗抑郁新药的研制已成为当今国际医药界前沿热点研究课题之一。
抑郁症是一种临床综合征,其病因和病理生理学机制复杂,至今尚未完全阐明。可能是心理社会因素和各种生物学改变等多种因素交互作用的结果。其中神经生化研究是医学研究抑郁症的重点和热点。由于抑郁症发病因素的复杂性,近30年有关的研究逐步增多、深入,加深了对抑郁症发病的认识。这方面研究主要与抗抑郁药物机制研究有关。抗抑郁药主要影响单胺类神经递质而发挥治疗作用,因此,提出了抑郁症病因的单胺假说和受体假说。
抑郁症的现代治疗方法很多,如心理治疗、睡眠剥夺治疗、光疗和电痉挛治疗等,但当代仍以药物治疗为主,心理治疗为辅。目前,世界抗抑郁药产品主要有五类:选择性的五羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),去甲肾上腺素和特定五羟色胺再摄取抑制剂(NaSSA),三环类抗抑制剂(TCAs),单胺氧化酶抑郁剂(MAOIs)和五羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNARI)。现代医学对抑郁症的研究虽深入而广泛,但其发病机制仍不明确。新的抗抑郁药物亦层出不穷,但这些药物大多因其本身作用特点所限,存在抗抑郁谱较窄、毒副作用较大、价格高昂、停药后易复发等缺点。严重制约了临床的使用。
中医郁证指情志不宁、气机郁滞引起的一类病证,与西医的抑郁症有许多共通之处。中药含多种活性成分,可从整体上调节各***,达到安全治愈的效果。已陆续报道了小柴胡汤(柴胡、酒黄苏、党参、姜半夏、甘草、生姜、大枣)、半夏厚朴汤(半夏、厚朴、获荃、生姜、苏叶)及白金散(白矾、郁金、九节曹蒲、殊砂、人造牛黄)治疗“梅核气”、抑郁症、抑郁性精神病;胡思荣用平心忘忧汤(磁石、檬石、积实、黄柏、半夏、厚朴、朱获荃、神肉、肉桂、苏叶、营蒲、生姜)治疗抑郁症470例,痊愈70.2%,好转20.2%,总有效率90.4%;赵志升自拟中药“抑虑康”胶囊治疗抑郁,总体疗效优于西药对照组;马云枝等人用舒郁调神汤(柴胡、郁金、菖蒲、积实、桃仁、红花、柏子仁、远志、锻龙牡、丹参)治疗中风后抑郁症,其治愈率为39.06%,显效率为30.40%,有效率为21.09%,无效率为9.45%,并明显改善主要及伴随症状;日本尾崎哲发现小建中汤(桂枝、生姜、芍药、甘草、大枣、怡糖末)对抑郁性神经症患者情绪具有调节作用;研究还发现柴胡加龙骨牡砺汤(柴胡、半夏、桂枝、获荃、黄荃、大枣、人参、牡蜘、龙骨、生姜)治疗有效性表现在疲劳、头痛、眩晕等植物神经性症状方面无显著性差异,侧重治疗抑郁、紧张。然而,现代病理学研究表明:抑郁症发病机制甚为复杂,诱发原因较多,针对某单一环节的药物往往难以取得满意疗效。因此,国内外在抗抑郁药的研制与开发方面越来越注重传统药(特别是中草药)。但是治疗抑郁症的中药复方制剂也存在起效慢,药效不够显著,组份比较复杂,功效成分不明确,难以量化,难以制定和实施严格的质量控制标准等缺陷,也难以用现代药理学分析它们的作用机理。
随着现代社会的发展和人类“疾病谱”的改变,现代医学的生物医学模式(biomedical model)已开始逐步向生物-心理-社会医学模式(bio-psycho-social medical model)转变,在天人相应、整体观念指导下的中医治疗优势正越来越多的得到体现。中药、针灸等西方的替代医学疗法治疗抑郁症在欧美等国的民间应用广泛。路透社2001年3月16日报道,哈佛大学的研究人员在全美范围的调查发现,超过半数的严重抑郁症或焦虑症患者采用过某种形式的替代医学疗法,而只有三分之一的病人曾求治于精神、心理和内科医生。最近几年,草药用于治疗抑郁症和焦虑症在欧美等国越来越引起注意。贯叶连翘,一种曾经在欧洲广泛用于治疗轻、中度抑郁症的草药,近来已引起美国医药界的重视。在德国,以贯叶连翘的提取物金丝桃素治疗抑郁症的用药量超过百优解等SSRIs制剂,成为了抗抑郁的主流药物。由于金丝桃素的成功开发,从传统的草药方剂中(含中药、汉方药)开发新一代抗抑郁复方植物药已经成为国际制药业的研发热点,但至今尚无重大突破。
发明内容
为了克服现有抗抑郁药物的不足,本发明人经过多年研究,发现并经过大量的动物试验和临床试验证明:芍药甙可以作为独立的活性成分,不仅具有良好的抗抑郁的功效,而且起效快,毒副作用小,安全性高。
为有助于理解本发明,下面定义了一些术语。本文定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常理解的含义。
除非另外说明,本文所用的术语“芍药甙”是指芍药甙的任选的外消旋体、单纯立体异构体,尤其是对映异构体或非对映异构体,或以任意所需比例混合的立体异构体混合物的形式;所述“芍药甙”形式是以它们的酸的形式或以它们的盐的形式,或以它们的溶剂化物,尤其是水合物的形式存在。该术语还包括各个(R)和(S)对映体,可以将它们作为其盐、主要是游离的即与低于5%、优选低于2%、特别是低于1%的另一对映体或作为按任意比例的这类对映体的混合物使用,所述的对映体的混合物包括含有基本上等量的两种对映体的外消旋混合物。
除非另外说明,活性成分的用量指的是芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的重量。
除非另外说明,本文所用的术语“药学上可接受的盐”可被理解成由具有生理学上-尤其在作为药物施加至人类和/或哺乳动物时可接受的盐。盐包括酸加成的盐,所述的酸例如有盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸,所提及的这些酸仅作为说明的目的而不用来起限定作用。
除非另外说明,本文所用的术语“可药用载体和赋形剂”指的是那些本领域中公知用作丸剂、片剂、胶囊剂等中的填充剂或载体物质的物质。这些物质通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分.有关可药用载体和赋形剂的汇编可以在《药物赋形剂手册》(Handbook ofPharmaceutical excipients,第2版,由A.Wade和P.J.Weller编辑;American Pharmaceutical Association出版,Washington and ThePharmaceutical Press,London,1994)等工具书中找到。
除非另外说明,本文所用的术语“单位剂型”是指在本领域中是公知的一种剂型,其将药物制剂制备成为独立的给药单位形式,其中每一单位中包含通常单次给药的剂量。
除非另外说明,本文所用的术语“治疗有效量”系指可产生有效作用的药物用量(在实际治疗过程中,由于接受治疗的患者年龄、体重、发病经历和病情的严重程度、可接受的给药途经等因素和条件不同,该治疗的有效量可以作适当调整,最终服量由医生决定)。
除非另外说明,本文所用的术语“床体积”含义如下:离子交换树脂一般以湿态状出厂,除催化树脂必须在干燥状态使用外,绝大多数树脂均在湿态投入使用。为方便工业应用中计量及计算,人们普遍采用树脂床体积这一概念,即树脂在柱(塔)中装填的体积。可参见《化工辞典》中的解释,化学工业出版社,王箴主编,2000年8月1日出版,ISBN:7502525971。
本发明的目的在于,提供芍药甙化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为单独的活性成分在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。本发明的另一个目的在于,提供芍药甙化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为单独的活性成分在制备用于治疗抑郁症及与其并发的疾病、障碍或者病症的药物中的应用。本发明的又一个目的在于,提供一种在有需要的受试者中治疗抑郁症的方法。本发明的又一个目的在于,提供一种在有需要的受试者中治疗抑郁症及与其并发的疾病、障碍或者病症的的方法。本发明的又一个目的在于,提供一种用于治疗抑郁症的药物组合物。本发明的又一个目的在于,提供一种制备高纯度芍药甙的方法。
针对上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
一方面,本发明提供芍药甙化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为单独的活性成分在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。
另一方面,本发明提供芍药甙化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为单独的活性成分在制备用于治疗抑郁症及与其并发的疾病、障碍或者病症的药物中的应用,优选地,所述疾病、障碍或病症选自焦虑、睡眠障碍和创伤后应激性障碍。
优选地,所述芍药甙化合物为芍药甙的外消旋体、单纯立体异构体,尤其是对映异构体或非对映异构体,或以任意所需比例混合的立体异构体混合物;进一步优选地,所述化合物具有如下式所示的结构:
优选地,所述芍药甙化合物的溶剂化物是水合物。
优选地,所述芍药甙化合物的药学上可接受的盐是芍药甙与选自如下的酸形成的酸加成盐:盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸。
又一方面,本发明提供一种在有需要的受试者中治疗抑郁症的方法,所述方法包括向受试者给予治疗有效量的芍药甙化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
又一方面,本发明提供一种在有需要的受试者中治疗抑郁症及与其并发的疾病、障碍或者病症的的方法,所述方法包括向受试者给予治疗有效量的芍药甙化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物;优选地,所述疾病、障碍或病症选自焦虑、睡眠障碍和创伤后应激性障碍。
优选地,所述芍药甙化合物的有效剂量范围为:100~400mg/天。
进一步优选地,所述芍药甙化合物的有效剂量范围为:130~360mg/天。
更进一步优选地,所述芍药甙化合物的有效剂量范围为:220~320mg/天。
再一方面,本发明提供一种用于治疗抑郁症的药物组合物,其中所述组合物包含:1)作为单独的活性成分的芍药甙化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物;和2)药学上可接受的载体或添加剂。
优选地,所述药物组合物为单位剂型形式,所述剂型选自:口服制剂、肠胃外给药制剂、局部和吸入式给药制剂和透皮制剂。
进一步优选地,所述剂型为选自如下的口服制剂:片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、滴剂,果汁或糖浆剂;优选地,所述药学上可接受的载体或添加剂选自:崩解剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、溶剂、香料、甜味剂、杭氧化剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂和色素。
优选地,所述单位剂型为每单位包含100-400mg的所述芍药甙化合物,进一步优选为130-360mg的所述芍药甙化合物,更进一步优选为220-320mg的所述芍药甙化合物。
另一方面,本发明提供一种制备高纯度芍药甙的方法,所述方法包括如下步骤:
1)将白芍或赤芍粉碎后,用70%的乙醇水溶液加热回流3次,3次的溶剂重量分别为5倍、4倍、3倍的白芍或赤芍,回收乙醇,稀释浸膏至4倍体积,过滤得澄清液,待用;
2)将ME-1型大孔树脂用95%的乙醇浸泡过夜,湿法装柱,蒸馏水洗至近无醇后,备用;
3)将1)中得到的澄清液上ME-1型大孔树脂吸附柱,以1床体积/小时的流速吸附,先用4倍床体积的水冲洗,然后用2倍床体积的10%的乙醇冲洗,再用20%的乙醇洗脱,收集第2、3、4、5个床体积的洗脱液,浓缩干燥,即得所述高纯度的芍药甙。
为了更加清楚地说明和阐述本发明的技术方案,以下将对本发明作进一步的描述:
首先,本发明提供将芍药甙用于制备治疗抑郁症的药物;该药物具有疗效显著,起效时间快和毒副作用小的性能优点。
根据本发明的将芍药甙用于制备治疗抑郁症的药物,其有效剂量可以为芍药甙:200~600mg/天。
根据本发明的将芍药甙用于制备治疗抑郁症的药物,其优选剂量可以为芍药甙:300~500mg/天。
根据本发明的将芍药甙用于制备治疗抑郁症的药物,其最佳剂量可以为芍药甙:420mg/天。
根据本发明的将芍药甙用于制备治疗抑郁症的药物,包括含有药学上可接受的载体或添加剂,可以制成任何药剂学上所公知的剂型(片剂、胶囊剂或是粉剂等)。
根据本发明,还可将芍药甙用于制备治疗抑郁症的保健食品和营养剂。
本发明同时提供一种制备本发明的用于治疗抑郁症的药物的方法,该方法包括以下步骤:
将10-80重量份白芍破碎后常温浸泡12个小时,然后水提醇沉浓缩干燥得白芍提取物(内含较高纯度芍药甙)。
本发明同时提供一种制备本发明的用于治疗抑郁症的药物的方法,该方法包括以下步骤:
将10-80重量份白芍破碎后常温浸泡12个小时,然后水提醇沉,浓缩,上柱层析分离,干燥,得白芍提取物(内含高纯度芍药甙)。
工艺流程:白芍粉碎后,70%乙醇水溶液回流提取三次-回收乙醇-过滤得澄清溶液-过ME-1树脂柱-4BV水洗-2BV10%乙醇的乙醇清洗-5BV20%乙醇洗脱,浓缩、干燥-芍药甙含量50%以上的提取物。
以下是根据本发明一些的优选实施方式,将针对本发明的技术方案中所涉及的各个要素,再作进一步的详细说明:
1、活性成分:芍药甙
1)、[来源]毛莨科植物白芍Paeonia lactiflora Pall或川赤芍Paeoniaveitchii Lynch的干燥根。
2)、[化学名]β-D-glucopyranoside,5b-[(benzoyloxy)methyl]tetrahydro-5-hydroxy-2-methyl-2,5-methano-1H-3,4-dioxacyclobuta[cd]pentalen-la(2H)-yl,[laR-(1aα,2β,3aα,5α,5aα,5bα)]
3、[异名]芍药甙
4、[英文名]Paeoniflorin
5、优选为以下结构式所示的化合物:
6、[分子式及相对分子量]C23H28O11,480.48
2、优选的给药剂量
本发明用从白芍或赤芍中提取纯化的芍药甙为原料来制备成抗抑郁药物,其中活性成分芍药甙的优选给药剂量范围为:
100~400mg芍药甙/天;
更优选的剂量范围为:
130~360mg芍药甙/天;
最佳剂量范围为:
220~320mg芍药甙/天。
以上所述的本发明的药物中还可以包括含有药学上可接受的载体或添加剂,该药物可以加工为任何药剂学上所公知的剂型(片剂、胶囊剂或是粉剂等)。
3、芍药甙化合物的提取制备
1)、白芍或赤芍中芍药甙的提取
将设定量白芍或赤芍粉碎后,用70%的乙醇水溶液加热回流3次,3次的溶剂70%的乙醇水溶液的重量分别为白芍或赤芍重量的5倍、4倍、3倍(例如1公斤白芍,添加5倍重量的70%乙醇水溶液,但在实际生产中,由于70%乙醇水溶液的比重与水接近,1升水的重量为1公斤,为了操作方便,添加5倍重量的70%乙醇水溶液,可以按5升70%乙醇水溶液来添加),回收乙醇,稀释浸膏至4倍体积,过滤得澄清液,待用。
2)、树脂的预处理
将ME-1型大孔树脂用95%的乙醇浸泡过夜,湿法装柱,蒸馏水洗至近无醇后,备用。
3)、分离纯化
将1)中所得到的提取液上ME-1型大孔树脂吸附柱,1床体积/小时(BV/H)流速吸附,先用4倍床体积的水冲洗,然后用2倍10%的乙醇冲洗,再用20%的乙醇洗脱,收集第2、3、4、5个床体积的洗脱液,浓缩干燥,得芍药甙提取物样品(通过高效液相色谱法对其芍药甙含量进行检测)。
将上述以芍药甙为主功效成分的白芍或赤芍提取物按需要添加辅料后灌胶囊或是制片,即得本发明优选的以口服形式给药的药物制剂。
4、抗抑郁的药物制剂、保健食品或营养剂:
可将芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物制成用于治疗抑郁症的药物制剂、保健食品或营养剂。
本发明在一个方面中提供了一种杭抑郁药物组合物,它包括芍药甙或其或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。本发明芍药甙单独作为活性成分产生的作用通常称作杭抑郁作用,指的是改善抑郁患者的情绪的作用。
尽管能够以原料化学物质的形式给予所述活性成分:芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物,但是优选将它们制成药物组合物,在本发明上下文中也称作药物制剂。合适的组合物包括那些适合于口服、直肠、鼻部、局部(包括经皮、颊和舌下)、***或非肠道(包括皮下、肌内、静脉内和真皮内)给药的组合物。本发明实施方案中的药物组合物包括芍药甙、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其组合以及一种或多种可药用载体或赋形剂。本发明进一步提供了本发明组合物在抑郁症和相关病症疗法中的用途。此外,本发明包括芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在制备药剂中的用途,这种药剂对疗法、特别是治疗抑郁症和相关病症而言具有改善功效的亲精神活性。这种药剂比已有的抗抑郁药物使用具有增强的作用和减少的副作用。该药剂的优选用途是用于治疗抵杭性抑郁症。
本发明的一个重要方面在于提供了一种用于治疗患有抑郁症或相关病症的脊稚动物种类个体、例如包括人体患者在内的哺乳动物的方法,该治疗方法包括给予有效量的芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的步骤。治疗所需的每日剂量优选为单剂量或在该天中以适当间隔给予的两次或三次亚剂量。实际上,这意味着其中包括提供含有芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的剂量单位以便对接受者给药或由需要治疗的接受者来摄取。
因此,在本发明的一个实施方案中,可以将芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物制成单位剂型形式的药物制剂,例知将这种单位剂型以片剂、丸剂、胶囊等的形式给药,还可以使用药物上合适的液体将所述的化合物制成溶液、混悬液、乳剂形式的注射剂或制成例知鼻用喷雾剂这样的喷雾剂形式来施用。
为了制备药物组合物且更具体地说是给药单位,本发明进一步包括一种包含芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的药物制剂的制备方法,该方法包括将一定量的芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物混入一种或多种药物赋形剂的步骤。
近来更常见的是给患者开“患者用药包”形式的药物制剂的处方,该药包含有一定数量的给药单位或在不同治疗期限中给予计量的单位剂量通常为泡罩包装的单一包装所使用的其它用具.患者用药包具有优于传统处方的优点,其中药剂师可以从需要批量提供药物的患者中挑出患者,即患者始终可以获取通常在传统处方中没有的患者用药包中包含的包装说明书。已经证实包含的包装说明书可以改善患者对临床医师指导的依从性,因此,本发明进一步包括上文所述的药物制剂以及适合于所述制剂的包装物。在这类患者用药包中,可以根据说明书、工具、储备物、配装物和/或帮助以最适合于治疗方法的方式使用该制剂的其它用具推断出治疗抑郁症的制剂的有目的的应用。这类措施使得患者用药包特别适合于和适用于以本发明的药物进行治疗。另一个实施方案特别包括含有单独的剂量单位的包装,其中一个或多个剂量单位含有芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。包装含有将患者治疗预定时间期限、例如2周、1个月或3个月的足量片剂、胶囊等。
就本发明联合用药物的用途而言,它可以进行治疗的有效量提供活性组分。当然,需要产生有效作用的芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的用量可以改变且最终由医务人员决定。所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄和一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。
可以采用本领域所公知的方法来制备本发明的组合物,优选为制剂形式。这类方法包括将活性组分与构成一种或多种辅助组分的载体混合的步骤。这类辅助组分包括那些本领域中常用的组分,诸如填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂和湿润剂。
可以将适合于口服给药的制剂制成诸知含有预定量活性组分的丸剂、片剂或胶囊这样的分散单位、制成粉剂或颗拉剂、制成溶液或混悬液。还可以将活性组分制成大丸剂或糊剂或可以使活性组分包含在脂质体内。
可以将直肠给药用制剂制成栓剂或灌肠剂。
就非肠道给药而言,合适的制剂包括含水和非水性无菌注射剂(芍药甙的纯度≥90%)。可以将这类制剂制成单位剂量或例如密封小瓶和安瓿这样多剂量容器的形式且可以将这类制剂在仅需要在使用前添加例如水这样的无菌液体载体的冷冻干燥(冻干)条件下储存。
适合于经鼻部吸入给药的制剂包括可以通过计量剂量的加压气雾剂、喷雾器或吸入器产生的细粉尘或雾。
为了制备例如片剂这样的剂量单位,所关注的是常用添加剂的应用,诸如填充剂、着色剂、聚合粘合剂等。一般来说,可以使用不会干扰活性化合物的功能的任意可药用添加剂。
本发明内容中合适的添加剂和/或辅料是技术人员从以往技术中已知的所有用来获得草本制剂的物质。这些辅料的选择和它们的用量依赖于药物是否口服地、静脉地、腹腔地、皮内地、肌肉地、鼻内地、口腔地或局部地给药。以药片、咀嚼片、包衣片、胶囊、颗粒、滴剂、果汁或糖浆形式的制剂适合于口服给药,而溶液、悬浮液、易复水的干燥制剂和喷剂适合于肠胃外、局部和吸入式给药。还可能是供直肠使用的检剂。载体膜片或贴片,可任选地与其它促进皮肤渗透的试剂一起以溶解的形式贮存使用,是适合于透皮给药的剂型的范例。
口服给药剂型中的辅料和添加剂的实例是崩解剂、润滑剂、粘合剂、填充剂,可选择性使用的包括溶剂、香料、甜味剂,尤其是载体物质、稀释液、染料、杭氧化剂等等。其中,对于栓剂而言,可使用蜡和脂肪酸酯,对于非肠道给药的组分可使用载体物质、防腐剂、助悬剂等等。给病人使用的活性物质的量随着由病人体重,给药方式和病重程度组成的函数关系而变化。按本发明的化合物能以一种迟缓的方式从制剂剂型中释放,供口服,直肠或透皮给药。相应的持续释放式制剂,尤其是每天只需服用一次的“一日一次”式剂型尤其适合于按本发明的适应症。
本发明的口服给药剂型的辅料可以是,例如:水、乙醇、二甲基甲醇,丙三醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、糖浆、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨醇、肌醇、甘露醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、虫胶、鲸蜡醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然橡胶与合成橡胶、***树胶、藻酸盐、右旋糖苷、饱和脂肪酸与不饱和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、甘油硬脂酸酯、月桂醇硫酸钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯和丙烯脂肪酸酯、山梨糖醇醉脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、丹宁酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、碳酸钾、磷酸钙、磷酸二钙、澳化钾、碘化钾、滑石粉、高岭土、胶质、交聚维酮、琼脂和皂土。
根据本发明的药物和药物组分可以使用已知的先进的手段、设备、方法和工序等所述的药物制剂技术的帮助下制备的。例如,对固体制剂如片剂而言,可以将药物的活性成分,也就是芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物,与药物载体一起颗粒化,举例来说,常规的药片成分,例如玉米面粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸镁、磷酸二钙或药物学上可接受的胶质,以形成一种含有均匀分布的芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物的固体组分。
均匀分布在这里可理解成活性成分芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物在整个组分中均一分布,从而可以很容易地被分成具有同样活性的单位剂型,如药片、药丸或胶囊。然后固体组分被分成单位剂型。按本发明的药物或药物组分的片剂或丸剂也可以被包衣或混合在另一组分中以提供一种缓释剂型。其中,合适的包衣组分是,聚合酸以及聚合酸与例如虫胶,鲸蜡醇和/或醋酸纤维素等材料的混合物。
可以将本发明的药物组合物制成临床可接受的剂型,如片剂,胶囊,颗粒剂,口服液体制剂,皮下给药制剂,栓剂等。加入适量的辅料,可制成片剂、颗粒剂或胶囊剂等口服制剂。这些剂型是按照本领域的技术人员所熟知方法制备的。用于制造片剂、颗粒剂、胶囊剂等成型工艺的辅料是常用的助剂,例如淀粉、明胶、***胶、聚乙二醇等,此外还有表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素等。
5、治疗抑郁症的方法:
本发明还进一步涉及一种治疗抑郁症的方法,其中使用了按本发明使用的化合物。
本发明同时提供了一种治疗哺乳动物包括人类的抑郁症,或是抑郁症及其并发疾病、障碍或病症的方法,所述疾病、障碍或病症例如但不限于焦虑、睡眠障碍和创伤后应激性障碍,该方法包括给药于哺乳动物有效量的活性成分或者其前药。
与现有技术相比,本发明具有如下的明显优点:
首先,本发明首次将单一活性成分芍药甙或其药学上可接受的盐或其溶剂化物应用于治疗抗抑郁症,将其制备成用于治疗抑郁症的药物,由于其活性成分明确且可量化,易于控制质量,因此,本发明药物不仅具有疗效显著、见效快、毒副作用小、安全性好的优点,而且可用现代药理学分析其抗抑郁的作用机理。
其次,采用本发明的芍药甙的提取制备方法,由于选择和使用了特定的ME-1大孔树脂,与以往通常使用的其它大孔树脂(如AB-8、D101、HZ802、HZ806、DA201等)相比,本发明的制备方法不仅操作简单,而且明显提高了对芍药甙的提纯率(由通常的30~40%提高至50%以上)。
附图的简要说明
以下,结合附图来详细说明本发明的实施例,其中:
图1为从白芍或赤芍中提取芍药甙化合物,以及进一步将其制备成用于治疗抑郁症的本发明药物制剂的工艺流程图。
图2a为检测实施例1方法提取的芍药甙时,对芍药甙标准品的高压液相色谱检测图谱,图2b为经实施例1的方法提取的芍药甙的实测高压液相色谱检测图谱;
图3a为为检测实施例1方法提取的芍药甙时,对芍药甙标准品的高压液相色谱检测图谱,图3b为经实施例2的方法提取的芍药甙的实测高压液相色谱检测图谱。
实施发明的最佳方式
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体实验条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照厂商所建议的条件。
实施例1、芍药甙化合物的制备
本实施例提供本发明的活性成分芍药甙化合物的优选制备方法,其操作包括如下步骤:
1、如图1所示,将500g的白芍用70%的乙醇水溶液加热回流3次,3次的溶剂(70%的乙醇水溶液)的重量分别为白芍的5倍、4倍、3倍,浓缩时减压蒸馏回收乙醇,稀释浸膏至4倍体积,过滤得澄清液,待用。
2、将500g的ME-1型大孔树脂(购自天津欧瑞生物科技有限公司)用95%的乙醇浸泡过夜,湿法装柱,蒸馏水洗至近无醇后,备用。
3、将步骤1中得到的提取液上ME-1型大孔树脂吸附柱,以1床体积/小时的流速吸附,先用4倍床体积的水冲洗,然后用2倍10%的乙醇冲洗,再用20%的乙醇洗脱,收集第2、3、4、5个床体积的洗脱液,浓缩干燥,得15g芍药甙提取物。
经上述方法制备的芍药甙化合物,检测结果如下:
1、白芍中芍药甙的含量
经色谱法检测(色谱条件参见中国药典一部2005版),白芍中芍药甙的含量约为2%。
2、提取物样品中芍药甙的含量
通过高效液相色谱法对其芍药甙含量进行检测和分离,使用岛津高效液相色谱仪(配套使用的是SPD-20A紫外检测器、LC-20AT高压泵,购自日本岛津公司)对所述提取物进行分离和检测,检测结果表明,提取物中芍药甙的含量53.7%。
3、产量与产率
从实验结果可知,白芍中芍药甙的含量约为2%,采用ME-1型大孔树脂提取工艺,提取物的产率约为3%(共得15g提取物),由所述提取物得到目标化合物芍药甙,经高压液相色谱检测,芍药甙的提取率在50%以上,高压液相图谱见图2b(其中,图2a为芍药甙标准品的高压液相色谱检测图谱,图2b为经实施例1的方法提取的芍药甙的实测高压液相色谱检测图谱)。
实施例2、芍药甙化合物的制备
本实施例提供本发明的活性成分芍药甙化合物的优选制备方法,其操作包括如下步骤:
1、参见附图1,将10公斤的白芍用70%的乙醇水溶液加热回流3次,3次的溶剂(70%的乙醇水溶液)重量分别为白芍的5倍、4倍、3倍,浓缩时减压蒸馏回收乙醇,稀释浸膏至4倍体积,过滤得澄清液,待用。
2、将10公斤的ME-1型大孔树脂(购自天津欧瑞生物科技有限公司)用95%的乙醇浸泡过夜,湿法装柱,蒸馏水洗至近无醇后,备用。
3、提取液上ME-1型大孔树脂吸附柱,以1床体积/小时的流速吸附,先用4倍床体积的水冲洗,然后用2倍10%的乙醇冲洗,再用20%的乙醇洗脱,收集第2、3、4、5个床体积的洗脱液,浓缩干燥,得0.32kg芍药甙提取物样品。
结果
1、白芍中芍药甙的含量
经检测(色谱条件见中国药典一部2005版),白芍中芍药甙的含量约为2%。
2、提取物样品中芍药甙的含量
经高效液相色谱仪(Waters 1525高效液相色谱分析仪,配套使用的是Waters 2487双通道紫外/可见检测器,均购自美国Waters公司)分离和检测,检测结果表明,提取物中芍药甙的含量为51.83%。
3、产量与产率
从实验结果可知,白芍中芍药甙的含量约为2%,采用ME-1型大孔树脂提取工艺,提取物的产率约为3.2%(共得0.32公斤提取物),由所述提取物得到目标化合物芍药甙,提取率在50%以上,高压液相图谱见图3b(其中,图3a为芍药甙标准品的高压液相色谱检测图谱,图3b为经实施例2的方法提取的芍药甙的实测高压液相色谱检测图谱)。
实施例3、胶囊和片剂的制备
直接将100g纯度为98%的芍药甙与100g淀粉混匀灌囊或是压片,即得到本发明优选的药物制剂:胶囊和片剂。
实施例4、芍药甙对小鼠悬尾实验的影响
4.1实验动物
ICR小鼠,雄性,体重22.0±2g,二级,购自北京首都医科大学实验动物科学部。
4.2实验药品
芍药甙:本发明人按照实施例1的方法制得
帕罗西汀(赛乐特):购自中美天津史克制药有限公司
4.3实验仪器:秒表
4.4剂量设计
芍药甙大剂量组:100mg/kg/天,中剂量组:50mg/kg/天、小剂量组:25mg/kg/天。
4.5实验方法及结果
4.5.1分组给药
将50只小鼠随机分为5组,每组10只:1)芍药甙大剂量组(100mg*kg-1);2)芍药甙中剂量组(50mg*kg-1);3)芍药甙小剂量组(25mg*kg-1);4)帕罗西汀组(3mg/kg);5)生理盐水组。灌胃给药7天,最后一次给药后1小时进行悬尾实验。
4.5.2实验方法
将小鼠尾端(距尾尖1cm处)用胶布粘在置于一敞口箱内的水平支撑物上,使小鼠呈倒悬状态,小鼠头距底面约15cm,悬吊6分钟,记录后5分钟内小鼠的累积不动时间。
4.5.3统计学处理
实验数据用表示,实验结果用SPSS11.5统计软件(购自美国SPSS公司)进行方差分析。
4.5.4实验结果
实验结果见表1
表1芍药甙对小鼠不动时间的影响
与模型组比较*P<0.05**P<0.01
结论:
根据以上实验,可以看出芍药甙的大、中剂量组和帕罗西汀组均可减少小鼠悬尾后的不动时间,且与生理盐水组(模型组)相比有显著性差异,从而可以看出,芍药甙具有抗实验性抑郁的功能。
实施例5、芍药甙对小鼠利血平诱导体温下降的影响
5.1实验动物
ICR小鼠,雄性,体重22.0±2g,二级,购自北京首都医科大学实验动物科学部。
5.2实验药品
芍药甙:本发明人按照实施例2的方法制得
帕罗西汀(赛乐特):中美天津史克制药有限公司产品
利血平:广东邦民制药厂有限公司
5.3实验仪器
GM222型电子温度计,秒表。
5.4剂量设计
芍药甙大剂量组:100mg/kg/天,中剂量组:50mg/kg/天、小剂量组:25mg/kg/天。
5.5实验方法及结果
5.5.1分组给药
将50只小鼠随机分为5组,每组10只:1)芍药甙大剂量组(100mg*kg-1);
2)芍药甙中剂量组(50mg*kg-1);3)芍药甙小剂量组(25mg*kg-1);4)帕罗西汀组(3mg/kg);5生理盐水组。灌胃给药7天。
5.5.2实验方法
在第8天给药后1小时测定小鼠肛温,然后经腹腔注射利血平2mg/kg,于注射利血平后4小时再测定小鼠肛温。每次测温时温度计***小鼠***的深度及时间均一致。
5.5.3统计学处理
5.5.4实验结果
实验结果见表2
表2芍药甙对小鼠利血平诱导体温下降的影响
与模型组比较*P<0.05**P<0.01
结论:
根据以上实验,可以看出芍药甙大、中、小剂量组和帕罗西汀组均可明显减少利血平诱导的体温下降,表明其抗试验性抑郁作用可能与影响单胺递质含量有关,从而可以看出芍药甙具有抗实验性抑郁的功能。
实施例6、芍药甙对慢性应激抑郁大鼠体重及行为的影响
6.1实验材料
6.1.1实验动物
SD雄性大鼠,体重240g~260g,购自北京维通利华公司,合格证号:SCXK(京)2002-0003。
6.1.2实验药物
芍药甙:本发明人按照实施例1的方法制得;
阳性药物:百优解,购自礼来苏州制药有限公司,批号:20030017
6.1.3实验试剂
蔗糖,购自北京国华化学试剂厂,批号:040120。
6.1.4器材
烘箱,大鼠固定笼,止血钳,水桶,温度计,足底电击箱,1/100秒表,大鼠行为观察敞箱,大鼠跳台反应箱。
6.2实验方法
6.2.1分组和给药
正常大鼠90只,24小时禁水不禁食后,给予1%蔗糖水,测定1小时内的消耗量。根据蔗糖水消耗量随机分成6个组,每组15只,即空白组、模型组、芍药甙高剂量组(70mg/kg/天)、芍药甙中剂量组(35mg/kg/天)、芍药甙低剂量组(17.5mg/kg/天)、阳性药百优解组(3mg/kg/天)。造模同时灌胃给药,每日一次,连续给药21天。各组均按1.0ml/100g体重给药,每周称一次体重。
6.2.2造模
参照文献方法(许晶,李晓秋,慢性应激抑郁模型的建立及其评价,中国行为医学科学,2003,12(1):14~16),将电击足底(36伏电压,每隔1分钟电击一次,一次持续10秒,共20次)、4℃冰水游泳(5分钟)、45℃热烘(5分钟)、夹尾(1分钟)、潮湿饲养(潮湿垫料)、昼夜颠倒(24小时),禁食(24小时),禁水(24小时)等刺激随机安排到21天内,每日给予1种刺激,除空白组外其余动物均单笼饲养,自由饮食,室温(24±1)℃,相对湿度(60±10)%。
6.2.3行为学观察
6.2.3.1蔗糖水消耗量
每次禁水后,测定每组动物1小时内的1%蔗糖水消耗量。
6.2.3.2敞箱实验(open-field)
敞箱高40cm、长和宽均为80cm,无盖,周壁和箱底均为黑色,底面划分为面积相等的25块方格。以动物穿越方格数作为水平活动得分,以直立次数为垂直活动得分(两前肢离地1cm以上)。每只动物进行1次测定,每次3分钟。
6.2.3.3跳台实验
实验装置为一个30cm×30cm×30cm的有机玻璃箱,底面是铜栅,间距为0.8cm,可以通电,电压由一变压器控制。箱子左后角置一高5cm、直径为8cm的木头平台。将动物放入反应箱内适应环境3分钟,然后立即通36V交流电,动物受到电击,正常反应是跳上平台以躲避伤害性刺激。多数动物可能会再次或多次跳至铜栅上,受到电击后又迅速跳回平台,如此训练5分钟,大鼠受到电击的次数为错误次数。24小时后重做测验,将大鼠置于平台上,通电并记时,记录5分钟内的错误次数。
6.2.4统计学处理
6.3结果
6.3.1芍药甙对慢性应激抑郁大鼠体重的影响
结果表明,实验第0天、7天各组动物体重无明显差异(P>0.05);实验第14天与空白组比较模型组大鼠体重显著降低(P<0.O1),与模型组相比芍药甙中、高剂量组和阳性药百优解组大鼠体重显著增加(P<0.01);实验第21天与空白组比较模型组大鼠体重显著降低(P<0.O1),与模型组相比芍药甙中、高剂量组和阳性药百优解组大鼠体重显著增加(P<0.01)。实验结果见表3。
与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
6.3.2芍药甙对慢性应激抑郁大鼠蔗糖水消耗量的影响
结果表明,实验第0天、7天各组动物蔗糖水消耗量无显著差异(P>0.05);实验第14天芍药甙中剂量组和阳性药百优解组大鼠蔗糖水消耗量比模型组显著增加(P<0.05);实验第21天与空白组比较模型组大鼠蔗糖水消耗量显著降低(P<0.05),与模型组相比芍药甙中、高剂量组和阳性药百优解组大鼠蔗糖水消耗量显著增加(P<0.01)。实验结果见表4。
与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
6.3.3芍药甙对慢性应激抑郁大鼠敞箱活动行为的影响
结果表明,与空白组相比,模型组大鼠水平运动得分、垂直运动得分显著降低(P<0.05);与模型组相比,芍药甙中、高剂量组和阳性药百优解组大鼠水平运动得分、垂直运动得分均显著增加(P<0.05)。实验结果见表5。
表5芍药甙对慢性应激抑郁大鼠场箱活动行为的影响(x±s)
与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
6.3.4芍药甙对慢性应激抑郁大鼠跳台行为的影响
结果表明,模型组大鼠训练期错误次数和测试期错误次数比空白组显著增加(P<0.01);芍药甙中、高剂量组和阳性药百优解组与模型组相比显著减少(P<0.05)。实验结果见表6。
与模型组比较,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
鉴于上述药效学试验的结果,本发明人研究发现,实验第0天、7天模型大鼠体重与空白组无明显差异,实验第14天、21天显著降低,国外学者对CUMS模型体重和摄食量增加或减少的变化意见不一,而实际生活中抑郁症患者有的厌食、体重下降,有的贪食、体重增加,因此两种结论在理论上并不矛盾。与模型组相比,实验第14天、21天芍药甙中、高剂量组和阳性药百优解组大鼠体重显著增加,表明芍药甙中、高剂量有可能促进大鼠进食或整体调节而增加体重。
应激是抑郁症的发病因素之一,应用CUMS制造的抑郁症动物模型,其模拟行为学以及神经内分泌等变化与人类抑郁症相类似,已成为国内外探讨抑郁症的发病机制及抗抑郁药物作用机制而广泛应用的动物模型之一。但以往研究中所采用的应激模型多为单一形式的应激,如束缚、强迫游泳等。为避免动物对同一应激原产生适应,本研究采用了多因素的慢性应激模型,每天随机将不同的应激刺激作用于动物,使其不可预测应激的发生时间和类型,与人类抑郁症中慢性、低水平的应激源促进抑郁症的发生及发展的机制更为接近。在此基础上结合孤养,改变群居动物生活环境,更能保证模型的成功。如何评定动物情绪,目前医学领域内尚无统一意见,但敞箱试验可较为经典地反映大鼠在新环境的探究行为及情绪,其可用来测试动物中枢神经***的“兴奋”或“抑郁”状态。
本发明的上述药效实施例正是采用此法观察大鼠的行为改变情况;水平得分反映动物的兴奋性;垂直得分反映动物的探索行为;糖水消耗量为测量快感缺乏的有效客观指标;跳台实验是一种被动回避实验,能反映出动物的学***活动和垂直活动得分显著降低,蔗糖溶液消耗量明显减少,这些表现说明动物表现出抑郁状态、兴趣丧失、探究行为降低和快感缺乏,与抑郁症临床诊断中的精神运动改变、兴趣或快感的丧失有一定程度的相似性,提示大鼠抑郁模型的复制是成功的。实验结果显示:从敞箱探究活动、跳台行为和对糖水的饮用情况看,显示芍药甙能有效改善抑郁模型大鼠的抑郁行为,对抑郁症具有治疗作用,作用效果与阳性药百优解相当。
由实施例的药效学实验证明,芍药甙作为活性成分可明显减少受试小鼠悬尾不动时间和利血平诱导的体温下降,还可有效改善慢性应激抑郁模型大鼠的抑郁行为,从而可以推断本发明药物具有抗实验性抑郁的功效。
实施例7、芍药甙作为抗抑郁药的急性毒性试验
本实施例显示了芍药甙化合物作为活性成分,对SFP级ICR小鼠灌胃给药,给药剂量为48g/kg体重,给药观察时间为14天,观察指标如下:
呼吸性质和速率、行为(特别包括是否有致呕吐现象)、动作、皮毛颜色张力、腹型、粪便硬度、体重等。
经14天给药观察,均未发现动物有任何异常症状,也未出现死亡,分别于第7天和第14天称量给药组小鼠体重,与对照组相比无显著性差异(P>0.05)。
根据上述急性毒性试验的结果表明,将芍药甙化合物作为活性成分,在给药剂量高达48g/kg体重时(已达到临床拟用量的4800倍),服用本发明的活性化合物仍然是安全的。
Claims (9)
1.芍药甙化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物作为单独的活性成分在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。
2.权利要求1的应用,其中所述芍药甙化合物为芍药甙的外消旋体、单纯立体异构体。
3.权利要求2的应用,其中所述单纯立体异构体为对映异构体或非对映异构体,或以任意所需比例混合的立体异构体混合物。
5.权利要求1至3任一项所述的应用,其中所述芍药甙化合物的溶剂化物是芍药甙的水合物。
6.权利要求1至3任一项所述的应用,其中所述芍药甙化合物的药学上可接受的盐是芍药甙与选自如下的酸形成的酸加成盐:盐酸、富马酸、马来酸、柠檬酸或琥珀酸。
7.权利要求1至3任一项所述的应用,其中所述芍药甙化合物的有效剂量范围为:100~400mg/天。
8.权利要求7的应用,其中所述芍药甙化合物的有效剂量范围为:130~360mg/天。
9.权利要求8的应用,其中所述芍药甙化合物的有效剂量范围为:220~320mg/天。
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