CN102813873A - 治疗精神疾病中药组合物及其制备方法、用途和质量控制 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗精神疾病的中药组合物，它是由下列重量比的原料药制备而成的：牛黄、琥珀、蒲公英、珍珠、猪胆膏、板蓝根、连翘、冰片、金银花、甘草、黄连、石决明、天花粉、郁金、地黄、赭石、黄芩、石膏、钩藤、大黄、磁石、玄参、栀子、葛根、麦冬。此外，还公开了该中药组合物的制备方法、用途和质量控制的方法。

Description

治疗精神疾病中药组合物及其制备方法、用途和质量控制

技术领域

本发明涉及中成药技术领域，更具体地说，涉及一种治疗精神疾病的中药组合物及其制备方法、用途和质量控制。是2009年7月16日申请的200910158579.3号发明专利申请的分案申请。

背景技术

精神病是由各种原因引起的大脑机能失调的一类常见疾病，其中最为常见的临床表现是情感高涨、彻夜不眠、挑衅争吵、胡言乱语、狂妄打骂、幻觉妄想、行为紊乱等。精神***症是一种常见的病因尚未完全阐明的精神病，2005年***公布的数据显示，我国的重性精神病病人总数高达1600万，其中精神***患者人数最多，达到600万人次，这相当于每60户居民中就有一例，且这个数字还正在以每年10万名的速度增加。这已构成严重的社会问题，它给社会及家庭带来沉重的经济与精神负担，同时也向医药企业提出了挑战。精神***症病程多迁延，复发率高，一年内复发率可达50%，也有报道为80%～90%。

牛黄宁宫片是一种用于治疗精神类疾病的中成药，具有清热解毒，镇静安神，息风止痛的功效；临床主要用于精神***症的抗复发以及治疗其它部分精神疾病。对于治疗精神***症，更年期精神障碍、高血压性精神障碍，神经官能症等有较好的效果，尤其对脑神经官能症和躁狂性精神障碍疗效满意。牛黄宁宫片处方中含牛黄、珍珠、琥珀等27味中药，在精神病抗复发的应用中，与小剂量抗精神病的西药合并用药，即保持了与较大剂量西药相近的疗效，又可减少不良反应；对各类精神病治愈后所残留的机能症状如头痛、失眠等的消除，有较好的疗效；并且对长期服用抗精神病药物所产生的较多的椎体外副作用症，及一定的服药依赖性和口腔、咽喉症等都能基本消除。

牛黄宁宫片组方中含有雄黄和朱砂。雄黄主要成分是二硫化二砷（As₂S₂）。朱砂主要成分是硫化汞（HgS）。雄黄、朱砂是两种在我国有悠久历史的矿物药，它们既有确切的疗效，又有较强的毒副作用。尽管朱砂、雄黄已经用了几千年，但由于历史条件的限制，临床对于朱砂、雄黄的药用价值和不良反应问题都不很清楚，目前亟待对其进行再评价。

牛黄宁宫片作为治疗精神类疾病的药物，其用药周期一般都较长，如果使用不当，也易出现砷、汞的积蓄性中毒。因此为了进一步保证牛黄宁宫片的用药安全性，也更符合现代人们对药品的要求，我们对该产品处方组成及药效进行了研究，提供一种新的具有更高安全性的治疗精神类疾病的中成药，这也将对中药出口到世界各地，走出国门，起到积极的作用。

发明内容

本发明针对本领域存在的上述问题，发明了一种新型的治疗精神疾病中药组合物，在保持牛黄宁宫制剂疗效的基础上，成功地克服现有技术中存在的安全问题。

本发明的目的是提供一种治疗精神疾病的中药组合物。

本发明的另一个目的是提供上述中药组合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供上述中药组合物的用途。

本发明的另一个目的是提供上述中药组合物的质量控制方法。

具体地说，本发明提供了一种治疗精神疾病的中药组合物，它是由下列重量比的原料药制备而成的：

牛黄	2.1～3.5g	琥珀	3.3~5.5g	蒲公英	46~76g
						珍珠	2.0~3.4g	猪胆膏	2.7~4.5g	板蓝根	31.4~52.4g
连翘	19.0~31.8g	冰片	3.3~5.5g	金银花	13.3~22.3g
						甘草	32.4~54g	黄连	3.3~5.5g	石决明	6.6~11.2g
天花粉	32.4~54g	郁金	25.7~42.9g	地黄	23.3~38.9g
						赭石	32.4~54g	黄芩	32.4~54g	石膏	32.4~54g
钩藤	32.4~54g	大黄	23.3~38.9g	磁石	13.3~22.3g
						玄参	32.4~54g	栀子	19~31.8g	葛根	19~31.8g
麦冬	32.4~54g

更优选地，本发明提供了一种新型的治疗精神疾病中药组合物，它是有下列重量比的原料药制备而成的： 

牛黄	2.5～3.1g	琥珀	4.0~4.8g	蒲公英	55~67g
						珍珠	2.4~3.0g	猪胆膏	3.2~4.0g	板蓝根	37.7~46.1g
连翘	22.9~27.9g	冰片	4.0~4.8g	金银花	16.0~19.6g
						甘草	38.9~47.5g	黄连	4.0~4.8g	石决明	8.0~9.8g
天花粉	38.9~47.5g	郁金	30.9~37.7g	地黄	28.0~34.2g
						赭石	38.9~47.5g	黄芩	38.9~47.5g	石膏	38.9~47.5g
钩藤	38.9~47.5g	大黄	28.0~34.2g	磁石	16.0~19.6g
						玄参	38.9~47.5g	栀子	22.9~27.9g	葛根	22.9~27.9g
麦冬	38.9~47.5g

特别优选地，本发明提供了一种新型的治疗精神疾病中药组合物，它是有下列重量比的原料药制备而成的：

牛黄	2.8g	琥珀	4.4g	蒲公英	61g
						珍珠	2.7g	猪胆膏	3.6g	板蓝根	41.9g
连翘	25.4g	冰片	4.4g	金银花	17.8g
						甘草	43.2g	黄连	4.4g	石决明	8.9g
天花粉	43.2g	郁金	34.3g	地黄	31.1g
						赭石	43.2g	黄芩	43.2g	石膏	43.2g
钩藤	43.2g	大黄	31.1g	磁石	17.8g
						玄参	43.2g	栀子	25.4g	葛根	25.4g
麦冬	43.2g

 在本发明的治疗精神疾病中药组合物中，所述的牛黄非限定性地为人工牛黄或体外培育牛黄。

在本发明的治疗精神疾病中药组合物中，优选地，本发明的中药组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、或颗粒剂。所述片剂、胶囊剂、丸剂、或颗粒剂的辅料选择是非限定性的，可以参照本领域已知的配方进行配制（例如，参见崔福德主编的《药剂学》，第6版，2007年）。

另一方面，本发明提供了上述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）称取连翘、琥珀、大黄、黄连、石膏、石决明、赭石、磁石、猪胆膏九味药材粉碎，过100-150目筛；

（2）将珍珠、牛黄、冰片粉碎，过150-200目筛；

（3）将栀子、钩藤、麦冬、郁金、蒲公英、板蓝根、金银花、甘草、天花粉、地黄、黄芩、玄参、葛根十三味加6-8倍水煎煮二次，优选地，第一次1-4小时（优选3小时），第二次1-3小时（优选2小时），合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，与步骤（1）九味粉末混合，干燥成细粉，最后加入珍珠、牛黄、冰片粉末，充分混合均匀，加辅料制成片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。

本发明提供了上述中药组合物的另一制备方法，包括如下步骤：

（1）称取连翘、琥珀、黄芩、大黄、黄连、石膏、石决明、赭石、磁石、猪胆膏十味药材粉碎，过100-150目筛；

（2）将珍珠、牛黄、冰片粉碎，过150-200目筛；

（3）将栀子、钩藤、麦冬、郁金、蒲公英、板蓝根、金银花、甘草、天花粉、地黄、玄参、葛根十二味加6-8倍水煎煮二次，优选地，第一次1-4小时（优选3小时），第二次1-3小时（优选2小时），合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，与步骤（1）十味粉末混合，干燥成细粉；最后加入珍珠、牛黄、冰片粉末，充分混合均匀，加适量辅料制成片剂、胶囊剂、丸剂或颗粒剂。

另一方面，本发明提供了上述中药组合物在制备治疗精神***症、躁狂症疾病药物中的应用。本发明的中药组合物，成人日口服剂量相当于日口服生药量6.192g-12.384g，分三次服用，执业医师可根据患者的性别、年龄、体重等因素进行调整。

另外一个方面，本发明提供了上述中药组合物的质量控制方法，包括如下步骤：

A. 鉴别

（1）显微鉴别：取本发明中药组合物，置显微镜下观察：草酸钙簇晶直径60～140um；石细胞鲜黄色，单个散在或数个成群，呈类圆形或类方形，不规则碎片，无色，半透明，有光泽，可见致密的成层线条或细密的微波状纹理；

（2）冰片的薄层色谱鉴别：取本发明中药组合物3g，研细，加三氯甲烷30ml，超声处理15分钟，滤过，取滤液1ml，作为供试品溶液；另取冰片对照品，加三氯甲烷制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯(17：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

（3）黄连的薄层色谱鉴别：取本发明中药组合物4.5g，研细，加甲醇10ml，加热回流15分钟，滤过，作为供试品溶液。另取黄连对照药材50mg，加甲醇5ml，加热回流15分钟，滤过，取滤液，补加甲醇使成5ml，制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取供试品溶液5μl，对照药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-浓氨试液(12：6：3：3：1)为展开剂，置氨蒸气预饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外灯下（365nm）检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

（4）大黄的薄层色谱鉴别：取本发明中药组合物3g，研细，加甲醇50ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，再加盐酸2ml，置水浴中加热30分钟，立即冷却，用***振摇提取2次，每次20ml，合并***液，蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液，另取大黄对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（30-60℃）-甲酸乙酯-甲酸(15：5：1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；置氨蒸汽中熏后，日光下检视，斑点变为红色；

（5）栀子的薄层色谱鉴别：取本发明中药组合物3g，研细，加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取栀子苷对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水(5：5：1：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热约10分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

B. 含量测定

对照品溶液的制备: 取黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml中含黄芩苷30μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备: 取本发明中药组合物6g，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置50ml量瓶中，加70%乙醇30ml，超声处理（功率250W，33kHz）30分钟，放冷，加70%乙醇至刻度，摇匀，离心，取上清液，即得；

色谱条件: 用十八烷基键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸（45：55：0.2）为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算不应低于3000；

测定法: 照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录Ⅵ D）测定, 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；

本品每g含黄芩以黄芩苷（C₂₁H₁₈O₁₁）计，不得少于3.0mg，优选地不得少于3.5mg；

本发明的有益技术效果为：①本发明提供了一种新的治疗精神***症的中药组合物的配方和制备方法。主要药效学试验和急性毒性试验及临床对比数据说明：与现有技术药物相比，其具有同等的疗效和更好的用药安全性。这样，本发明中药组合物既符合现代人们对药品的要求，又有利于排除此类中药组合物的出口障碍。②与现有技术药物相比，本发明中药组合物去除了雄黄和朱砂两味含重金属的矿物药，按中国药典规定这两味原料药必须经过特殊炮制工艺后才允许入药使用。因此，去除雄黄和朱砂，既节省了原料成本，又省去了原料特殊炮制处理、物料中转、制剂控制、专门质量检查等环节的耗费，从而降低了生产成本。

具体实施方式

实施例1：片剂的制备

① 称取连翘29.8 g、琥珀5.1 g、大黄36.7 g、黄连4.9 g、石膏36.5 g、石决明10.3 g、赭石36.5 g、磁石14.6 g、猪胆膏4.2g九味药材粉碎，过120目筛；

② 将珍珠3.1 g、人工牛黄3.0 g、冰片3.4 g粉碎，过160目筛；

③ 将栀子29.8 g、钩藤53 g、麦冬49.6 g、郁金37.8 g、蒲公英69 g、板蓝根38.4 g、金银花15.5 g、甘草49.1g、天花粉49.1 g、地黄37.5 g、黄芩49.3 g、玄参48.7 g、葛根28.9g十三味加6倍水煎煮二次，第一次2小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，与步骤①九味粉末混合，干燥成细粉，加适量辅料，制粒、干燥、整粒； 

④ 将珍珠、人工牛黄、冰片粉末兑入整粒后的药物中，充分混合均匀，加适量硬脂酸镁，压成素片，共制成1000片，包薄膜衣，即得。

 实施例2：片剂的制备

① 称取连翘25.4 g、琥珀4.4 g、黄芩43.2 g、大黄31.1 g、黄连4.4 g、石膏43.2 g、石决明8.9 g、赭石43.2 g、磁石17.8 g、猪胆膏3.6 g十味药材粉碎，过140目筛；

② 将珍珠2.7 g、体外培育牛黄2.8 g、冰片4.4 g粉碎，过180目筛；

③ 将栀子25.4 g、钩藤43.2 g、麦冬43.2 g、郁金34.3 g、蒲公英61 g、板蓝根41.9 g、金银花17.8 g、甘草43.2 g、天花粉43.2 g、地黄31.1 g、玄参43.2 g、葛根25.4 g十二味加8倍水煎煮二次，第一次3小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，与步骤①十味粉末混合，干燥成细粉，加适量辅料，制粒、干燥、整粒； 

④ 将珍珠、体外培育牛黄、冰片粉末兑入整粒后的药物中，充分混合均匀，加适量硬脂酸镁，压成素片，共制成1000片，包薄膜衣，即得。

实施例3：胶囊的制备

① 称取连翘26.5 g、琥珀4.7 g、大黄35.4 g、黄连4.9 g、石膏51 g、石决明10.8 g、赭石40.1 g、磁石20.8 g、猪胆膏2.9 g九味药材粉碎，过120目筛；

② 将珍珠3.2 g、牛黄3.1 g、冰片5.1 g粉碎，过120目筛；

③ 将栀子27.6 g、钩藤46.5 g、麦冬48.7 g、郁金40.5 g、蒲公英68 g、板蓝根45.5 g、金银花19.4 g、甘草48.9 g、天花粉47.5 g、地黄34.8 g、黄芩47.6 g、玄参47.6 g、葛根28.7 g十三味加6倍水煎煮二次，第一次3小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，与步骤①九味粉末混合，干燥成细粉； 

④ 将珍珠、牛黄、冰片粉末兑入步骤③制得的的药粉中，充分混合均匀，加适量滑石粉，装入胶囊，即得

实施例4：丸剂的制备

① 称取连翘23.1 g、琥珀3.9 g、黄芩38.7 g、大黄29.4 g、黄连3.8 g、石膏38.7 g、石决明8.1 g、赭石38.7 g、磁石15.9 g、猪胆膏3.1 g十味药材粉碎，过120目筛；

② 将珍珠2.3 g、人工牛黄2.5 g、冰片3.9 g粉碎，过160目筛；

③ 将栀子23.1 g、钩藤38.7 g、麦冬38.7 g、郁金31.5 g、蒲公英58.4 g、板蓝根38.2 g、金银花16.4 g、甘草38.7 g、天花粉38.7 g、地黄28.6 g、玄参38.7 g、葛根23.1 g十二味加6倍水煎煮二次，第一次2小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，与步骤①十味粉末混合，干燥成细粉； 

④ 将珍珠、人工牛黄、冰片粉末兑入步骤③制得的的药粉中，充分混合均匀，加适量辅料，制成丸剂，即得。

实施例5：颗粒剂的制备

① 称取连翘20 g、琥珀3.5 g、大黄25 g、黄连4 g、石膏35 g、石决明7.5 g、赭石35 g、磁石15 g、猪胆膏3.1 g九味药材粉碎，过120目筛；

② 将珍珠2.5 g、人工牛黄2.5 g、冰片4 g粉碎，过160目筛；

③ 将栀子21 g、钩藤35 g、麦冬35 g、郁金27.6 g、蒲公英51 g、板蓝根34.8 g、金银花15.5 g、甘草35 g、天花粉35 g、地黄25 g、黄芩35 g、玄参35 g、葛根21 g十三味加6倍水煎煮二次，第一次2小时，第二次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，与步骤①九味粉末混合，干燥成细粉，加适量辅料，制粒、干燥、整粒； 

④ 将珍珠、人工牛黄、冰片粉末兑入整粒后的药物中，充分混合均匀，即得。

实施例6：上述实施例1的片剂的质量控制方法

A. 鉴别

（1）显微鉴别：取本品，置显微镜下观察：草酸钙簇晶直径60～140um；石细胞鲜黄色，单个散在或数个成群，呈类圆形或类方形，不规则碎片，无色，半透明，有光泽，可见致密的成层线条或细密的微波状纹理；

（2）冰片的薄层色谱鉴别：取本品10片，除去包衣，研细，加三氯甲烷30ml，超声处理15分钟，滤过，取滤液1ml，作为供试品溶液；另取冰片对照品，加三氯甲烷对制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-乙酸乙酯(17：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

（3）黄连的薄层色谱鉴别：取本品15片，除去包衣，研细，加甲醇10ml，加热回流15分钟，滤过，作为供试品溶液。另取黄连对照药材50mg，加甲醇5ml，加热回流15分钟，滤过，取滤液，补加甲醇使成5ml，制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取供试品溶液5μl，对照药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-浓氨试液(12：6：3：3：1)为展开剂，置氨蒸气预饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置紫外灯下（365nm）检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

（4）大黄的薄层色谱鉴别：取本品10片，除去包衣，研细，加甲醇50ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，再加盐酸2ml，置水浴中加热30分钟，立即冷却，用***振摇提取2次，每次20ml，合并***液，蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液，另取大黄对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚（30-60℃）-甲酸乙酯-甲酸(15：5：1)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯（365nm）下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；置氨蒸汽中熏后，日光下检视，斑点变为红色；

(5) 栀子的薄层色谱鉴别：取本品10片，除去包衣，研细，加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取栀子苷对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录Ⅵ B)试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水(5：5：1：1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在105℃加热约10分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

B. 含量测定 

对照品溶液的制备: 取黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml中含黄芩苷30μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备: 取本品20片，除去包衣，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置50ml量瓶中，加70%乙醇30ml，超声处理（功率250W，33kHz）30分钟，放冷，加70%乙醇至刻度，摇匀，离心，取上清液，即得；

色谱条件: 用十八烷基键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸（45：55：0.2）为流动相；检测波长为280nm。理论板数按黄芩苷峰计算不应低于3000；

测定法: 照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录Ⅵ D）测定, 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；

本品每g含黄芩以黄芩苷（C₂₁H₁₈O₁₁）计，为3.7mg。

试验例

下面通过试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验包括本发明药物的药效学试验和临床试验及急性毒性试验。

试验例1 本发明中药组合物对右旋***及氯氮混合物所致小鼠活动增多的影响

实验动物：昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半。由大连医科大学动物室提供。

实验药品：取实施例1制成的片剂作为实验药物，实验时用蒸馏水配至所需浓度。

统计结果均经“t”检验,结果以 X±SD表示。

取60只昆明种小鼠，按体重随机分为6组，即对照组，模型组，阳性对照组，本发明药物低、中、高剂量组。阳性对照组灌胃牛黄宁宫片，本发明药物组按表1所示剂量灌胃本发明药物，每天灌胃给药一次，药物均于临用前溶于蒸馏水，共给药28天，对照组和模型组灌服等量蒸馏水。于末次给药1小时后，除对照组外，其余各组小鼠均腹腔注射重酒石酸右旋***（5 mg/kg）和氯氮（25 mg/kg）的混合溶液，造模药物溶于生理盐水。造模20分钟后，将小鼠放入16孔洞板仪正中，开始计时，记录3分钟内小鼠的探洞次数。

表1  对右旋***及氯氮混合物所致小鼠活动增多的影响 

组别	动物数（只）	剂量（mg/kg）	探洞次数
				对照组	10	－	23.7±3.2
模型组	10	－	57.5±6.0#
				阳性对照组	10	750	39.5±5.5*
本发明药物低剂量组	10	500	49.9±8.6
				本发明药物中剂量组	10	750	42.9±4.5*
本发明药物高剂量组	10	900	40.1±5.4*

 与对照组比较  #P﹤0.001。

与模型组比较  ﹡P﹤0.01。

上表结果显示，本发明药物和牛黄宁宫片对右旋***及氯氮混合物所致小鼠活动增多均有抑制作用，且二者的作用程度没有显著性差别，都有较好的抗躁狂作用。

试验例2 本发明中药组合物与牛黄宁宫片对照治疗精神***症疗效试验

以无重大心、肝、肾损害及体质虚弱的50例门诊病人为对象，随机分为牛黄宁宫片组和本发明中药组合物组（简称本发明组，实施例1），其中牛黄宁宫片组26例（男11例，女15例），年龄13--74（36.88±16.93）岁，病程0.03—30（9.02±10.71）年，病期3-60（16.85±20.13）天，本发明组24例（男10例，女14例），年龄14--67（34.63±14.53）岁，病程0.04—31（4.63±14.53）年，病期3-60（20.29±17.55）天，两组年龄、病程、病期经t检验，均未显示有显著性差异（p＞0.05）。  两组病人分别口服牛黄宁宫片和本发明药物4片/次，每日3次，治疗4周。用Bech-Rafaelson躁狂量表（BRMS）评定治疗前、后1、2、4周分值。结果见表2、表3。

表2    两组治疗前后BRMS评分比较 

 从表2显示，牛黄宁宫片组和本发明组到4周结束时无论在单项症状分，还是总分均无显著性降分差异。

表3  两组治疗效果比较

组别	n	痊愈	显进	好转	无效	P值
							牛黄宁宫片组	26	18	7	1	0	0.576
本发明组	24	17	6	1	0

 两组疗效经Ridit分析，p＞0.05,表明4周治疗结束时两组效果无显著差异。

治疗4周以后，在剂量、服用方法相同的情况下，第1周、2周、4周BRMS单项症状分、总分均未出现显著差异（p＞0.05）。两组疗效均显著，且治疗效果无显著性差异。

试验例3急性毒性试验

一、牛黄宁宫片急性毒性试验：

（一）、取昆明种小鼠20只，体重18-22g，雌雄各半。以30%的牛黄宁宫片混悬液灌胃给药（1ml/20g，约相当于成人每天最大服用量的83倍），观察一周后将动物处死，解剖后用肉眼观察动物内脏有无异常变化。结果：小白鼠在给药后，有15只出现精神不振，呈困倦状。观察饲养一周内，小白鼠的活动、食欲及毛色等均无异常现象。一周后将动物处死，解剖后肉眼观察其内脏无异常变化。无法测得LD50（因已达到最大给药浓度和给药量，动物也未出现死亡）。

（二）、取SD大鼠20只，体重180-220g，雌雄各半。以60%的牛黄宁宫片混悬液灌胃给药（3-4ml/100g，约相当于成人每天最大服用量的116倍），观察5天后将动物处死，解剖后用肉眼观察动物内脏有无异常变化。结果：给药后几小时内大鼠排出的粪便都好像是实验药物，给药后3天内均无死亡，有6只大鼠有腹泻现象，第四天有两只大鼠死亡。其它大鼠四天后均表现正常，5天后将动物全部处死，解剖后肉眼观察其内脏也无异常变化。

二、本发明实施例1急性毒性试验：

（一）、取昆明种小鼠20只，体重18-22g，雌雄各半。以30%的本发明实施例1混悬液灌胃给药（1ml/20g，约相当于成人每天最大服用量的83倍），观察一周后将动物处死，解剖后用肉眼观察动物内脏有无异常变化。结果：小白鼠在给药后，有5只出现精神不振，呈困倦状。观察饲养一周内，小白鼠的活动、食欲及毛色等均无异常现象。一周后将动物处死，解剖后肉眼观察其内脏无异常变化。无法测得LD50（因已达到最大给药浓度和给药量，动物也未出现死亡）。

（二）、取SD大鼠20只，体重180-220g，雌雄各半。以60%的本发明实施例1混悬液灌胃给药（3-4ml/100g，约相当于成人每天最大服用量的116倍），观察5天后将动物处死，解剖后用肉眼观察动物内脏有无异常变化。结果：同样给药后几小时内大鼠排出的粪便都好像是实验药物，给药后3天内均无死亡，有1只大鼠有腹泻现象，其它大鼠均表现正常，5天后将动物全部处死，解剖后肉眼观察其内脏也无异常变化。

上述的急性毒性试验表明，本发明的中药组合物在安全性方面优于牛黄宁宫片。

Claims (8)

1.一种治疗精神疾病的中药组合物，它是由下列重量比的原料药制备而成的： 

。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，它是有下列重量比的原料药制备而成的：

。

3.根据权利要求1至2中任一权利要求所述的中药组合物，为片剂、胶囊剂、丸剂、或颗粒剂。

4.权利要求1至3中任一权利要求所述中药组合物的制备方法，它是由下列重量比的原料药制备而成的： 

包括如下步骤：

（1）称取连翘、琥珀、大黄、黄连、石膏、石决明、赭石、磁石、猪胆膏九味药材粉碎，过100-150目筛；

（2）将珍珠、牛黄、冰片粉碎，过150-200目筛；

（3）将栀子、钩藤、麦冬、郁金、蒲公英、板蓝根、金银花、甘草、天花粉、地黄、黄芩、玄参、葛根十三味加6-8倍水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，与步骤（1）九味粉末混合，干燥成细粉，最后加入珍珠、牛黄、冰片粉末，充分混合均匀，加辅料制成相应的制剂；

或者，所述制备方法包括如下步骤：

（1）称取连翘、琥珀、黄芩、大黄、黄连、石膏、石决明、赭石、磁石、猪胆膏十味药材粉碎，过100-150目筛；

（2）将珍珠、牛黄、冰片粉碎，过150-200目筛；

（3）将栀子、钩藤、麦冬、郁金、蒲公英、板蓝根、金银花、甘草、天花粉、地黄、玄参、葛根十二味加6-8倍水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，与步骤（1）十味粉末混合，干燥成细粉；最后加入珍珠、牛黄、冰片粉末，充分混合均匀，加辅料制成相应的制剂。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述煎煮两次是指第一次1-4小时，第二次1-3小时。

6.权利要求1至2中任一权利要求所述中药组合物在制备治疗精神***症、或躁狂症疾病药物中的应用。

7.权利要求1至5中任一权利要求所述中药组合物的质量控制方法，包括如下步骤：

A. 鉴别

（1）显微鉴别：取本发明中药组合物，置显微镜下观察：草酸钙簇晶直径60～140um；石细胞鲜黄色，单个散在或数个成群，呈类圆形或类方形，不规则碎片，无色，半透明，有光泽，可见致密的成层线条或细密的微波状纹理；

（2）冰片的薄层色谱鉴别：取本发明中药组合物3g，研细，加三氯甲烷30ml，超声处理15分钟，滤过，取滤液1ml，作为供试品溶液；另取冰片对照品，加三氯甲烷制成每1ml含0.4mg的溶液，作为对照品溶液；照中国药典2005年版一部附录Ⅵ B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比17：1甲苯-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10重量%磷钼酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

（3）黄连的薄层色谱鉴别：取本发明中药组合物4.5g，研细，加甲醇10ml，加热回流15分钟，滤过，作为供试品溶液；

另取黄连对照药材50mg，加甲醇5ml，加热回流15分钟，滤过，取滤液，补加甲醇使成5ml，制成对照药材溶液；中国药典2005年版一部附录Ⅵ B照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液5μl，对照药材溶液1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积比12：6：3：3：1苯-乙酸乙酯-异丙醇-甲醇-浓氨试液为展开剂，置氨蒸气预饱和的展开缸内，展开，取出，晾干，置波长365nm紫外灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；

（4）大黄的薄层色谱鉴别：取本发明中药组合物3g，研细，加甲醇50ml，浸渍1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，再加盐酸2ml，置水浴中加热30分钟，立即冷却，用***振摇提取2次，每次20ml，合并***液，蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液，另取大黄对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液；照中国药典2005年版一部附录Ⅵ B薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚-甲酸乙酯-甲酸、体积比15：5：1的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，置波长365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；置氨蒸汽中熏后，日光下检视，斑点变为红色；

(5) 栀子的薄层色谱鉴别：取本发明中药组合物3g，研细，加甲醇30ml，加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，残渣加乙酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取栀子苷对照品，加乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；

照中国药典2005年版一部附录Ⅵ B薄层色谱法试验，吸取供试品溶液10μl，对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以乙酸乙酯-丙酮-甲酸-水、体积比5：5：1：1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10重量%硫酸乙醇溶液，在105℃加热约10分钟；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；

B. 含量测定

对照品溶液的制备: 取黄芩苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml中含黄芩苷30μg的溶液，即得；

供试品溶液的制备: 取本发明中药组合物6g，精密称定，研细，取0.5g，精密称定，置50ml量瓶中，加70%乙醇30ml，超声处理30分钟，放冷，加70%乙醇至刻度，摇匀，离心，取上清液，即得；

色谱条件: 用十八烷基键合硅胶为填充剂；甲醇-水-磷酸为流动相；检测波长为280nm；

理论板数按黄芩苷峰计算不应低于3000；

测定法: 照中国药典2005年版一部附录Ⅵ D高效液相色谱法测定, 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；

本品每g含黄芩以黄芩苷C₂₁H₁₈O₁₁计，不得少于3.0mg。

8.根据权利要求7所述的质量控制方法，其中，本品每g含黄芩以黄芩苷C₂₁H₁₈O₁₁计，不得少于3.5mg。