CN101987813B - 抗2型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗2型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法,所述化合物的化学结构式如下:
Description
技术领域
本发明涉及一种抗2型糖尿病药物“海普诺”(溴代苯酚化合物)“3-溴-4-[2,3-二溴-4,5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1,2-二苯酚”的化学全合成方法。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)是一种慢性的代谢分泌内分泌疾病,据2008年国际糖尿病联盟(IDF)资料,全世界成年糖尿病患者人数约2.46亿,其中2型糖尿病(T2DM)患者占总糖尿病患者90%以上。到2025年,全世界的糖尿病患者人数预计将达到3.8亿。目前用于治疗T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等,由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计,因而存在各种弊端。因此,市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。
胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的关键因素,蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)在胰岛素信号转导中的负调控作用,现已证实它在T2DM的发生、发展过程中起重要作用,可能成为T2DM的病因新靶点。前期研究表明,来源于红藻的卤代化合物“海普诺”(HPN)不仅具有新颖的碳骨架,而且能够显著抑制PTP1B酶活性,阻断胰岛素受体与胰岛素受体底物磷酸化,从而增强胰岛素敏感性,达到控制血糖的目的,实验证明HPN是一种针对病因靶点PTP1B并能有效防止T2DM的化合物,此外,毒性实验结果也表明HPN属低毒化合物,是一种高效低毒的抗2型糖尿病药物。
发明内容
本发明目的在于提供一种抗2型糖尿病药物“海普诺”(溴代苯酚化合物)“3-溴-4-[2,3-二溴-4,5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1,2-二苯酚”的化学全合成方法。
为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
“海普诺”的化学全合成与结构鉴定
(1)“海普诺”化学全合成路线图
(a)溴素(溴素与化合物1摩尔比为1∶1),甲醇,冰水浴;(b)碘甲烷(碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1~1∶1.5),碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,室温;(c)80%水合肼,氢氧化钾,二甘醇,110~120℃;(d)溴素(溴素与化合物3摩尔比为2∶1~3∶1),乙酸,60~70℃;(e)硼氢化钠(硼氢化钠与化合物5摩尔比为1∶4~1∶3),甲醇,冰水浴;(f)三氯化铝(三氯化铝∶化合物4∶化合物6摩尔比为1∶1∶1),二氯甲烷,室温;(g)N-溴代丁二酰亚胺(N-溴代丁二酰亚胺与化合物7摩尔比为1.1∶1),催化剂,四氯化碳,光照;(h)碳酸钾,1,4-二氧六环和水(1,4-二氧六环与水体积比为1∶1),90~100℃;(i)三溴化硼(三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1~8∶1),二氯甲烷,0℃;(j)95%的乙醇,85%磷酸,70~80℃。
(2)5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
冰水浴下,向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素,香草醛与甲醇质量比为1∶6~1∶7,溴素与香草醛摩尔比为1∶1,1~2小时加完,室温下搅拌0.5~1小时,然后在0℃下向其中滴加冰水,水与甲醇体积比为1∶2~1∶3,20~30min加完,有沉淀析出,继续搅拌15~30min,将沉淀过滤,用冰水洗涤沉淀,抽干得白色固体,经过波谱分析,确证该化合物为5-溴香草醛;
该化合物理化性质如下:白色晶体,熔点160~162℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ9.78(s,1H),7.64(d,J=1.65,1H),7.36(d,J=1.65,2H),6.53(s,1H),3.98(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ189.5(CHO),148.9(C),147.7(C),130.1,130.0(CH),108.2(C),108.1(CH),56.6(CH3)。
(3)5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下,将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N,N-二甲基甲酰胺的悬浊液中(质量百分比为8~12%),5-溴香草醛与N,N-二甲基甲酰胺摩尔比为1∶25~1∶30,碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1~1∶1.5,持续搅拌24小时后,反应用盐水(质量浓度18~22%)淬灭,然后用甲基叔丁基醚萃取3次后,有机相合并后用盐水(质量浓度18~22%)洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得到无色固体,经过波谱分析,确证该化合物为5-溴藜芦醛;
该化合物理化性质如下:白色固体,熔点60~62℃;核磁共振氢谱:1HNMR(500Hz,CDCl3):δ9.84(s,1H),7.64(s,1H),7.38(s,1H),3.94(s,3H),3.93(s,3H );核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ189.7(CHO),154.2(C),151.8(C),133.1(C),128.7(CH),117.9(C),110.2(CH),60.8(CH3),56.2(CH3)。
(4)5-溴-3,4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下,向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液(5-溴藜芦醛质量浓度为10~15%)中,加入质量浓度80%的水合肼,5-溴藜芦醛与水合肼摩尔比为1∶1~1∶1.5,TLC检测,原料点消失后,向反应液中加入氢氧化钾(氢氧化钾的质量浓度为8~12%),快速升温至110~120℃,搅拌2~3小时后,停止加热,待反应液冷却后向其中加入蒸馏水,用二氯甲烷萃取3次,有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次,无水硫酸镁干燥后,有机相减压浓缩,得无色油状物,经过波谱分析,确证该化合物为5-溴-3,4-二甲氧基甲苯;
该化合物理化性质如下:无色液体,核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ6.94(s,1H),6.65(s,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),2.28(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ153.3(C),144.1(C),135.1(C),124.8(CH),117.1(C),112.5(CH),60.4(CH3),55.9(CH3),21.0(CH3)。
(5)5,6-二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下,将催化剂量的铁粉,溴素滴加到5-溴藜芦醛(质量浓度10~15%)的乙酸溶液中,溴素:5-溴藜芦醛摩尔比为2∶1~3∶1,反应液60~70℃搅拌回流4~6h后,冷却至室温,滤去铁粉,蒸干溶剂,所得固体混合物用氯仿溶解,用质量浓度5%的Na2SO3的水溶液洗涤2次后,有机相减压浓缩,残余固体用丙酮重结晶,得无色针状结晶,经过波谱分析,确证该化合物为5,6-二溴藜芦醛;
该化合物理化性质如下:白色针状结晶,熔点128~130℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ10.27(s,1H),7.48(s,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ191.5(CHO),152.8(2×C),131.0(C),122.8(C),121.9(C),111.7(CH),60.8(CH3),56.3(CH3)。
(6)5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下,将硼氢化钠加入到5,6-二溴藜芦醛(质量浓度15~20%)的甲醇溶液中,硼氢化钠与5,6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4~1∶3,搅拌,TLC检测,原料点消失后,向反应液中滴加质量浓度10%的稀盐酸至溶液呈弱酸性(PH=5~6),蒸去甲醇,所得固体用二氯甲烷-水萃取后,有机相用无水硫酸镁干燥,减压浓缩后得白色固体,经过波谱分析,确证该化合物为5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇;
该化合物理化性质如下:白色固体,熔点91~93℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ7.01(s,1H),4.71(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ152.7(C),146.8(C),137.3(C),121.7(C),114.9(C),111.5(CH),65.9(CH2),60.5(CH3),56.2(CH3)。
(7)2,3-dibromo-1-(2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4,5-dimethoxybenzene的化学合成及结构鉴定
将化合物5-溴-3,4-二甲氧基甲苯(质量浓度5~10%)和5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇(质量浓度5~10%)溶于二氯甲烷中,冰水浴条件下,将三氯化铝分批加入到上述混合液中,三氯化铝∶5-溴-3,4-二甲氧基甲苯∶5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇摩尔比=1∶1∶1,TLC检测,原料点消失后,将反应液倒入冰水中,萃取分液,有机相用质量浓度3%的稀盐酸洗涤3次,无水硫酸镁干燥后减压浓缩,残余物用甲醇重结晶,得白色固体,经过波谱分析,确证该化合物为2,3-dibromo-1-(2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4,5-dimethoxybenzene;
该化合物理化性质如下:白色固体,熔点114~117℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ6.76(s,1H),6.15(s,1H),4.19(s,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.56(s,3H),2.17(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ152.5(C),152.0(C),146.1(C),144.9(C),135.8(C),134.3(C),129.6(C),122.1(C),121.7(C),117.6(C),113.8(CH),111.7(CH),60.4(2×CH3),56.1(CH3),56.0(CH3),40.5(CH2),20.6(CH3)。
(8)(3-bromo-2-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxybenzyl)-4,5-dimethoxyphenyl)methanol的化学合成及结构鉴定
光照下,向偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰(催化剂量)、和化合物2,3-dibromo-1-(2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4,5-dimethoxybenzene(质量浓度5~10%)的四氯化碳溶液中,加入N-溴代丁二酰亚胺,偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物2,3-dibromo-1-(2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4,5-dimethoxybenzene质量比为1∶100,N-溴代丁二酰亚胺与化合物2,3-dibromo-1-(2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4,5-dimethoxybenzene摩尔比为1.1∶1,TLC检测反应物消失后,停止光照,滤去不溶物,滤液减压浓缩,残余物用硅胶柱分离,采用体积比石油醚∶乙酸乙酯=8∶1洗脱,得到白色固体,将该白色固体(质量浓度10~15%)、碳酸钾(质量浓度5~10%)加入到1,4-二氧六环和水的混合液中,1,4-二氧六环和水体积约比1∶1,90~100℃回流,TLC检测,反应终点后,向混合液中加入氯仿和水(体积为1∶1),萃取分液后有机相减压浓缩,得白色固体,经过波谱分析,确证该化合物为(3-bromo-2-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxybenzyl)-4,5-dimethoxyphenyl)methanol。
该化合物理化性质如下:白色固体,熔点164~166℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ7.09(s,1H),6.14(s,1H),4.52(s,2H),4.22(s,2H),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),3.55(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ152.4(2×C),146.1(C),145.9(C),136.6(C),135.8(C),128.7(C),122.5(C),121.7(C),117.4(C),111.8(CH),111.4(CH),63.0(CH2),60.4(2×CH3),56.0(2×CH3),39.2(CH2)
(9)3-bromo 4-[2,3-dibromo-4,5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1,2-benzenediol(海普诺)的化学合成及结构鉴定
0℃下,向化合物8,(3-bromo-2-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxybenzyl)-4,5-dimethoxyphenyl)methanol(质量浓度5~10%)的二氯甲烷溶液中,缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液,三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1~8∶1,滴加完后,反应室温过夜后,加入冰水淬灭,用乙酸乙酯萃取3次,有机相蒸干,所得残留物溶于质量浓度95%的乙醇,加入1~5ml质量浓度85%的磷酸,回流10~12h后,蒸去乙醇,残余物用乙酸乙酯-水萃取后,有机相蒸干过硅胶柱,以石油醚∶乙酸乙酯=1∶1洗脱,得淡黄色固体,经过波谱分析,确证该化合物为3-bromo 4-[2,3-dibromo-4,5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1,2-benzenediol,即为目标化合物海普诺。
该化合物理化性质如下:淡黄色固体,熔点196~198℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CD3SOCD3):δ9.75(s,1H),9.69(s,1H),9.26(s,1H),9.14(s,1H),6.90(s,1H),6.06(s,1H),4.17(s,2H),3.99(s,2H),3.35(q,J=6.962H),1.01(t,J=6.96,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CD3SOCD3):δ145.0(C),144.3(C),142.6(2×C),130.7(C),129.1(C),127.6(C),115.5(CH),114.7(C),114.5(CH),114.0(C),113.1(C),70.2(CH2),65.0(CH2),38.4(CH2),14.9(CH3)。
本发明具有如下优点:
本发明对一种抗2型糖尿病药物“海普诺”-“3-溴-4-[2,3-二溴-4,5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1,2-二苯酚”进行了化学全合成,选择便宜易得的起始原料,降低反应成本,实现了目标化合物高收率、低成本的合成,且工艺操作简单,具有良好的产业化生产前景。体外活性测试表明,该化合物表现出与天然化合物相同的PTP1B抑制活性,是一种针对病因靶点PTP1B并能有效防止T2DM的化合物。
具体实施方式
实施例1“海普诺”的化学全合成与结构鉴定
(1)5-溴香草醛的化学合成及结构鉴定
0℃时,向60ml溶有7.6克(0.05mol)香草醛的甲醇中,滴加2.8mlBr2,2小时加完,室温下搅拌1小时,然后在0℃下向其中滴加25ml水(有沉淀析出),20min加完,继续搅拌15min,将沉淀过滤,用冰水洗涤沉淀,抽干得白色晶体10.7g,经过波谱分析,确证该化合物为5-溴香草醛;
该化合物理化性质如下:白色晶体,熔点160~162℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ9.78(s,1H),7.64(d,J=1.65,1H),7.36(d,J=1.65,2H),6.53(s,1H),3.98(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ189.5(CHO),148.9(C),147.7(C),130.1,130.0(CH),108.2(C),108.1(CH),56.6(CH3)。
(2)5-溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下,将1.7ml碘甲烷滴加到4.26g反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和3.84g碳酸钾的N,N-二甲基甲酰胺(40ml)的悬浊液中,持续搅拌24小时后,反应用100ml质量浓度20%的盐水淬灭,然后用甲基叔丁基醚萃取3次(每次100ml)后,有机相合并后用质量浓度20%的盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥后,减压浓缩,得到无色固体4.2g,经过波谱分析,确证该化合物为5-溴藜芦醛;
该化合物理化性质如下:白色固体,熔点60~62℃;核磁共振氢谱:1HNMR(500Hz,CDCl3):δ9.84(s,1H),7.64(s,1H),7.38(s,1H),3.94(s,3H),3.93(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ189.7(CHO ),154.2(C),151.8(C),133.1(C),128.7(CH),117.9(C),110.2(CH),60.8(CH3),56.2(CH3)。
(3)5-溴-3,4-二甲氧基甲苯的化学合成及结构鉴定
室温搅拌下,向29.4g反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇(200ml)溶液中,加入13ml质量浓度80%的水合肼,TLC检测,原料点消失后,向反应液中加入24g氢氧化钾,快速升温至120℃,搅拌2小时后,停止加热,待反应液冷却后向其中加入200ml蒸馏水,用二氯甲烷萃取3次(每次200ml),有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次(每次200ml),无水硫酸钠干燥后,有机相减压浓缩,得无色油状物24g,经过波谱分析,确证该化合物为5-溴-3,4-二甲氧基甲苯;
该化合物理化性质如下:无色液体,核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ6.94(s,1H),6.65(s,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),2.28(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ153.3(C),144.1(C),135.1(C),124.8(CH),117.1(C),112.5(CH),60.4(CH3),55.9(CH3),21.0(CH3)。
(4)5,6-二溴藜芦醛的化学合成及结构鉴定
室温下,将100mgFe粉,12.6ml溴素滴加到31g5-溴藜芦醛的乙酸(220ml)溶液中,反应液60℃搅拌回流5h后,冷却至室温,滤去铁粉,蒸干溶剂,所得固体混合物用200ml氯仿溶解,用质量浓度5%的Na2SO3的水溶液洗涤2次(每次200ml)后,有机相蒸干,固体用丙酮重结晶,得白色针状结晶27g,经过波谱分析,确证该化合物为5,6-二溴藜芦醛;
该化合物理化性质如下:白色针状结晶,熔点128~130℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ10.27(s,1H),7.48(s,1H),3.94(s,3H),3.92(s,3H );核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ191.5(CHO),152.8(2×C),131.0(C),122.8(C),121.9(C),111.7(CH),60.8(CH3),56.3(CH3)。
(5)5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇的化学合成及结构鉴定
冰水浴下,将2.2克硼氢化钠加入到72克5,6-二溴藜芦醛的甲醇(400ml)溶液中,搅拌,TLC检测,原料点消失后,向反应液中滴加10%的稀盐酸至溶液呈弱酸性,蒸去甲醇,所得固体用等体积的二氯甲烷和水萃取(各200ml)后,有机相用无水硫酸镁干燥,减压浓缩后得白色固体66g,经过波谱分析,确证该化合物为5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇;
该化合物理化性质如下:白色固体,熔点91~93℃;核磁共振氢谱:1HNMR(500Hz,CDCl3):δ7.01(s,1H),4.71(s,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ152.7(C),146.8(C),137.3(C),121.7(C),114.9(C),111.5(CH),65.9(CH2),60.5(CH3),56.2(CH3)。
(6)2,3-dibromo-1-(2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4,5-dimethoxybenzene的化学合成及结构鉴定
将23.1克化合物5-溴-3,4-二甲氧基甲苯和32.6克5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇溶于350ml二氯甲烷中,冰水浴条件下,将13.4克三氯化铝加入到上述混合液中,TLC检测,原料点消失后,将反应液倒入100ml冰水中,萃取分液,有机相用3%的稀盐酸洗涤3次(每次200ml),无水硫酸镁干燥后减压浓缩,残余物用甲醇重结晶,得白色固体48g,经过波谱分析,确证该化合物为2,3-dibromo-1-(2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4,5-dimethoxybenzene;
该化合物理化性质如下:白色固体,熔点114~117℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ6.76(s,1H),6.15(s,1H),4.19(s,2H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.56(s,3H),2.17(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ152.5(C),152.0(C),146.1(C),144.9(C),135.8(C),134.3(C),129.6(C),122.1(C),121.7(C),117.6(C),113.8(CH),111.7(CH),60.4(2×CH3),56.1(CH3),56.0(CH3),40.5(CH2),20.6(CH3)。
(7)(3-bromo-2-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxybenzyl)-4,5-dimethoxy phenyl)methanol的化学合成及结构鉴定
光照下,向300mg偶氮异二丁腈和35g化合物2,3-dibromo-1-(2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methylbenzyl)-4,5-dimethoxybenzene的四氯化碳(400ml)溶液中,加入12.7g N-溴代丁二酰亚胺,TLC检测原料点消失后,停止光照,滤去不溶物,滤液减压浓缩,残余物用硅胶柱(石油醚∶乙酸乙酯体积比8∶1洗脱)分离,得到白色固体,将该白色固体、碳酸钾(白色固体∶碳酸钾质量比2∶1)加入到60ml1,4-二氧六环和水(体积比1∶1)的混合液中,90℃回流,TLC检测,反应终点后,向混合液中加入等体积的氯仿和水(各100ml),萃取分液后有机相减压浓缩,得白色固体12.5g,经过波谱分析,确证该化合物为(3-bromo-2-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxybenzyl)-4,5-dimethoxyphenyl)methanol;
该化合物理化性质如下:白色固体,熔点164~166℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CDCl3):δ7.09(s,1H),6.14(s,1H),4.52(s,2H),4.22(s,2H ),3.91(s,3H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),3.55(s,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CDCl3):δ152.4(2×C),146.1(C),145.9(C),136.6(C),135.8(C),128.7(C),122.5(C),121.7(C),117.4(C),111.8(CH),111.4(CH),63.0(CH2),60.4(2×CH3),56.0(2×CH3),39.2(CH2)
(8)3-bromo 4-[2,3-dibromo-4,5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1,2-benzenediol(海普诺)的化学合成及结构鉴定
0℃下,向0.9g化合物(3-bromo-2-(2,3-dibromo-4,5-dimethoxybenzyl)-4,5-dimethoxyphenyl)methanol的二氯甲烷(20ml)溶液中,缓慢滴加16ml1mol/L BBr3的二氯甲烷溶液,滴加完后,反应室温过夜后,加入50ml冰水淬灭,用乙酸乙酯萃取3次(每次50ml),有机相蒸干,所得残留物溶于15ml 95%的乙醇,加入1ml磷酸,回流12h后,蒸去乙醇,残余物用乙酸乙酯-水萃取后,有机相蒸干过硅胶柱,以石油醚∶乙酸乙酯体积比1∶1洗脱,得淡黄色固体0.7g,经过波谱分析,确证该化合物为3-bromo 4-[2,3-dibromo-4,5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1,2-benzenediol;
该化合物理化性质如下:淡黄色固体,熔点196~198℃;核磁共振氢谱:1H NMR(500Hz,CD3SOCD3):δ9.75(s,1H),9.69(s,1H),9.26(s,1H),9.14(s,1H),6.90(s,1H),6.06(s,1H),4.17(s,2H),3.99(s,2H),3.35(q,J=6.962H),1.01(t,J=6.96,3H);核磁共振碳谱:13C NMR(125Hz,CD3SOCD3):δ145.0(C),144.3(C),142.6(2×C),130.7(C),129.1(C),127.6(C),115.5(CH),114.7(C),114.5(CH),114.0(C),113.1(C),70.2(CH2),65.0(CH2),38.4(CH2),14.9(CH3)。
根据文献方法[Dayong Shi,Feng Xu,Juan He.et al.Inhibition ofbromophenols against PTP1B and anti-hyperglycemic effect of Rhodomelaconfervoides extract in diabetic rats.Chinese Science Bulletin.2008,53(16)2476-2479]进行体外活性测试,该化合物表现出与天然化合物相同的PTP1B抑制活性,能够阻断胰岛素受体与胰岛素受体底物磷酸化,增强胰岛素敏感性,是一种针对病因靶点PTP1B并能有效防止T2DM的化合物。
Claims (2)
1.一种抗2型糖尿病药物“海普诺”的化学全合成方法,其特征在于:所述的化合物合成路线为:
(a)溴素与化合物1摩尔比为1∶1,甲醇,冰水浴;(b)碘甲烷与化合物2摩尔比为1∶1~1∶1.5,碳酸钾,N,N-二甲基甲酰胺,室温;(c)80%水合肼,氢氧化钾,二甘醇,110~120℃;(d)溴素与化合物3摩尔比为2∶1~3∶1,乙酸,60~70℃;(e)硼氢化钠与化合物5摩尔比为1∶4~1∶3,甲醇,冰水浴;(f)三氯化铝∶化合物4∶化合物6摩尔比为1∶1∶1,二氯甲烷,室温;(g)N-溴代丁二酰亚胺与化合物7摩尔比为1.1∶1,催化剂,四氯化碳,光照;(h)碳酸钾,1,4-二氧六环与水体积比为1∶1,90~100℃;(i)三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1~8∶1,二氯甲烷,0℃;(j)95%的乙醇,85%磷酸,70~80℃。
2.按照权利要求1所述化学合成方法,其特征在于:化合物3-溴-4-[2,3-二溴-4,5-二羟基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1,2-二苯酚具体制备过程如下,
(1)冰水浴下,向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素,香草醛与甲醇质量比为1∶6~1∶7,溴素与香草醛摩尔比为1∶1,1~2小时加完,室温下搅拌0.5~1小时,然后在0℃下向其中滴加冰水,水与甲醇体积比为1∶2~1∶3,20~30min加完,有沉淀析出,继续搅拌15~30min,将沉淀过滤,用冰水洗涤沉淀,抽干得白色固体,经过波谱分析,确证该化合物为5-溴香草醛;
(2)室温下,将碘甲烷滴加到反应(1)中制备的化合物5-溴香草醛和碳酸钾的N,N-二甲基甲酰胺质量百分比为8~12%的悬浊液中,5-溴香草醛与N,N-二甲基甲酰胺摩尔比为1∶25~1∶30,碘甲烷与5-溴香草醛摩尔比为1∶1~1∶1.5,持续搅拌24小时后,反应用质量浓度18~22%食盐水淬灭,然后用甲基叔丁基醚萃取3次后,有机相合并后用质量浓度18~22%食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥后,减压浓缩,得到无色固体,经过波谱分析,确证该化合物为5-溴藜芦醛;
(3)室温搅拌下,向反应(2)中制备的化合物5-溴藜芦醛的二甘醇溶液中,5-溴藜芦醛质量浓度为10~15%,加入质量浓度80%的水合肼,5-溴藜芦醛与水合肼摩尔比为1∶1~1∶1.5,TLC检测,原料点消失后,向反应液中加入氢氧化钾,直至氢氧化钾的质量浓度为8~12%,快速升温至110~120℃,搅拌2~3小时后,停止加热,待反应液冷却后向其中加入蒸馏水,用二氯甲烷萃取3次,有机相合并后用1mol/L的盐酸洗涤3次,无水硫酸镁干燥后,有机相减压浓缩,得无色油状物,经过波谱分析,确证该化合物为5-溴-3,4-二甲氧基甲苯;
(4)室温下,将催化剂量的铁粉,溴素滴加到质量浓度10~15%5-溴藜芦醛的乙酸溶液中,溴素∶5-溴藜芦醛摩尔比为2∶1~3∶1,反应液60~70℃搅拌回流4~6h后,冷却至室温,滤去铁粉,蒸干溶剂,所得固体混合物用氯仿溶解,用质量浓度5%的Na2SO3的水溶液洗涤2次后,有机相减压浓缩,残余固体用丙酮重结晶,得无色针状结晶,经过波谱分析,确证该化合物为5,6-二溴藜芦醛;
(5)冰水浴下,将硼氢化钠加入到质量浓度15~20%5,6-二溴藜芦醛的甲醇溶液中,硼氢化钠与5,6-二溴藜芦醛摩尔比为1∶4~1∶3,搅拌,TLC检测,原料点消失后,向反应液中滴加质量浓度10%的稀盐酸至溶液呈PH=5~6弱酸性,蒸去甲醇,所得固体用二氯甲烷-水萃取后,有机相用无水硫酸镁干燥,减压浓缩后得白色固体,经过波谱分析,确证该化合物为5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇;
(6)将化合物5-溴-3,4-二甲氧基甲苯和5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇溶于二氯甲烷中,5-溴-3,4-二甲氧基甲苯质量浓度5~10%、5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇质量浓度5~10%,冰水浴条件下,将三氯化铝加入到上述混合液中,三氯化铝∶5-溴-3,4-二甲氧基甲苯∶5,6-二溴-3,4-二甲氧基苯甲醇摩尔比=1∶1∶1,TLC检测,原料点消失后,将反应液倒入冰水中,萃取分液,有机相用质量浓度3%的稀盐酸洗涤3次,无水硫酸镁干燥后减压浓缩, 残余物用甲醇重结晶,得白色固体,经过波谱分析,确证该化合物为2,3-二溴-1-(2-溴-3,4-二甲氧基-6-甲苄基)-4,5-二甲氧基苯;
(7)光照下,向催化剂量的偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰、和质量浓度5~10%化合物2,3-二溴-1-(2-溴-3,4-二甲氧基-6-甲苄基)-4,5-二甲氧基苯的四氯化碳溶液中,加入N-溴代丁二酰亚胺,偶氮异二丁腈或过氧化苯甲酰与化合物2,3-二溴-1-(2-溴-3,4-二甲氧基-6-甲苄基)-4,5-二甲氧基苯质量比为1∶100,N-溴代丁二酰亚胺与化合物2,3-二溴-1-(2-溴-3,4-二甲氧基-6-甲苄基)-4,5-二甲氧基苯摩尔比为1.1∶1,TLC检测反应物消失后,停止光照,滤去不溶物,滤液减压浓缩,残余物用硅胶柱分离,采用石油醚∶乙酸乙酯体积比=8∶1洗脱,得到白色固体,将该白色固体、碳酸钾加入到1,4-二氧六环和水的混合液中,白色固体质量浓度10~15%、碳酸钾质量浓度5~10%,1,4-二氧六环和水体积比为1∶1,90~100℃回流,TLC检测,反应终点后,向混合液中加入氯仿和水、氯仿和水体积比为1∶1,萃取分液后有机相减压浓缩,得白色固体,经过波谱分析,确证该化合物为3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯甲醇;
(8)0℃下,向质量浓度5~10%化合物8,3-溴-2-(2,3-二溴-4,5-二甲氧基苄基)-4,5-二甲氧基苯甲醇的二氯甲烷溶液中,缓慢滴加1mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液,三溴化硼与化合物8摩尔比为6∶1~8∶1,滴加完后,反应室温过夜后,加入冰水淬灭,用乙酸乙酯萃取3次,有机相蒸干,所得残留物溶于质量浓度95%的乙醇,加入1~5ml质量浓度85%的磷酸,回流10~12h后,蒸去乙醇,残余物用乙酸乙酯-水萃取后,有机相蒸干过硅胶柱,以石油醚∶乙酸乙酯体积比=1∶1洗脱,得淡黄色固体,经过波谱分析,确证该化合物为3-溴-4-(2,3-二溴-4,5-二羟基苄基)-5-(乙氧基甲基)-1,2-苯二酚,即为目标化合物海普诺。
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