CN106749169B - 一种Ertiprotafib的手性制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/74—Naphthothiophenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种式(4)所示的Ertiprotafib的合成方法,具体按如下步骤进行:将式(1)所示的化合物1和L‑苯基乳酸甲酯经Mitsnobu反应得到式(2)所示的化合物2;再将式(2)所示的化合物2经溴化反应得到式(3)所示的化合物3;将式(3)所示的化合物3在碱性条件下水解得到式(4)所示的最终产物Ertiprotafib。本发明路线简洁、操作简便、立体选择性高和化学选择性好且绿色环保,为该药物的制备和生产提供新的方法和思路。
Description
(一)技术领域
本发明具体涉及一种抗糖尿病药物Ertiprotafib的制备方法,其结构式如下所示:
(二)背景技术
糖尿病(DM)是一种由于胰岛素缺乏或胰岛素功能缺陷所致慢性疾病,针对糖尿病药物的研发一直是制药业关注的热点。目前,针对糖尿病治疗的新靶点药物有:GKA激动剂,PTP-1B抑制剂、GPR-40激动剂及GPR119激动剂等。其中PTP-1B抑制剂在上世纪末为研发的热门靶点。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase-1B,PTP-1B)是一种非跨膜蛋白酪氨酸磷酸水解酶,位于胞浆内质网,与蛋白络氨酸激酶(Protein TyrosineKinase,PTK)共同维持着络氨酸蛋白磷酸化的平衡,参与细胞信号转导。PTP-1B是胰岛素信号转导通路中的关键的负调节蛋白,PTP-1B抑制剂通过阻断胰岛素刺激的胰岛素受体(IR)的酪氨酸磷酸化,进而影响胰岛素受体(IRS-1)的磷酸化,使类胰岛素和胰岛素增敏,降低血糖,同时,其能使瘦素信号增强,诱导脂肪代谢水平升高,体重下降。
Ertiprotafib[化学名:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸;CAS:251303-04-5;别称PTP-112],是一种蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(PTP-1B),Ertiprotafib在糖尿病动物模型试验中具有调节血糖和胰岛素水平的功效,目前该药物已在II期临床试验中取得研究进展。Ertiprotafib对于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗效果也极具潜力,其能通过多种机制促进机体对血糖水平的控制并降低脂肪水平。此外,Ertiprotafib还是一种有效的IKK-beta抑制剂,其IC(50)值达到了400nM.
Ertiprotafib的合成文献报道的不多,目前只有美国专利US6251936B1报道了其合成路线,其合成思路为:化合物1经乙酰化反应对结构中的酚羟基进行保护得到化合物A,后在低温下经选择性溴化得到化合物B,再经碱性水解脱去乙酰基保护基得到化合物C,化合物C与L-苯基乳酸甲酯经Mitsnobu反应得到构型翻转的化合物3,最终在碱性条件下将甲酯水解为羧酸,得到最终产物Ertiprotafib。具体合成路线如下所示:
该路线存在化合物A溴化反应条件苛刻、副产物多、收率低和选择性较差等缺点,核磁结果表明,反应主要生成副产物B1以及未反应完的化合物A;且化合物A、化合物B和副产物B1的极性非常接近,分离纯化难度很大。这给最终产品的提纯带来很大的麻烦,需要反复多次的柱层析才能得到合格样品,反应的总收率非常低。该路线需经历乙酰化保护和水解脱保护两步反应,步骤繁琐,生产周期长。
(三)发明内容
本发明的目的是针对Ertiprotafib已有的合成路线,提供一种新的合成方法,以克服现有技术中存在的反应步骤复杂、化学选择性不佳、操作繁琐、产物纯化困难、收率低等问题。
为实现上述目的,本发明采用如下技术路线:
一种式(4)所示的Ertiprotafib的合成方法,所述的合成方法按如下步骤进行:
a式(1)所示的化合物1和L-苯基乳酸甲酯经Mitsnobu反应得到式(2)所示的化合物2;
b式(2)所示的化合物2经溴化反应得到式(3)所示的化合物3;
c式(3)所示的化合物3在碱性条件下水解得到式(4)所示的最终产物Ertiprotafib。
进一步,本发明所述式(5)所示的Ertiprotafib(5)的合成方法具体的按如下步骤进行:
a将式(1)所示的化合物1、L-苯基乳酸甲酯和三苯基膦溶于有机溶剂A中,缓慢滴加偶氮化合物,反应液加热至80~85℃回流1~5h后降至室温反应1~3d,得到反应液A,反应液A经后处理得到式(2)所示的化合物2;所述偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯;所述式(1)所示的化合物1、L-苯基乳酸甲酯、三苯基膦、偶氮化合物的物质的量之比为1:1.0~1.5:1.0~1.5:1.0~1.5;
b将步骤a所得式(2)所示的化合物2和溴化试剂溶于有机溶剂B中,在无水三氯化铁催化下,在-10~-78℃下反应20~60分钟,得到反应液B,反应液B经后处理得到式(3)所示的化合物3;所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或二溴海因;所述式(2)所示的化合物2与溴化试剂、无水三氯化铁的物质的量之比为1:1.0~1.5:0.03~0.07;
c将步骤b所得式(3)所示的化合物3溶于有机溶剂C中,在碱性物质的作用下,在室温下反应2~6h,得到反应液C,反应液C经后处理得到式(4)所示的最终产物Ertiprotafib;所述式(3)所示的化合物3与碱的物质的量之比为1:1~3。
进一步,优选步骤a中所述式(1)所示的化合物1、L-苯基乳酸甲酯、三苯基膦及偶氮化合物的物质的量之比为1:1.2:1.2:1.2。
进一步,步骤a中所述的有机溶剂A为:苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷;再进一步,所述有机溶剂A的体积用量以式(1)所示的化合物1的质量计为10~15mL/g。
再进一步,步骤a中所述反应液A的后处理方法为:反应结束后,减压浓缩除去溶剂,浓缩物溶于混合溶剂(石油醚:乙酸乙酯体积比为0:1),减压抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析纯化,得到式(2)所示的化合物2。
进一步,优选步骤b中式(2)所示的化合物2与溴化试剂的物质的量之比为1:1.1。
进一步,步骤b中所述的有机溶剂B为:二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或乙腈;再进一步,所述有机溶剂B的体积用量以式(2)所示的化合物2的质量计为15~30mL/g。
更进一步,步骤b中所述反应液B的后处理方法为:反应结束后,反应液B在0~10℃下加5%亚硫酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤,干燥,减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得到式(3)所示的化合物3。
进一步,步骤c中所述碱性物质为:碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化化锂。
更进一步,步骤c中所述碱性物质的初始终浓度为1~4mol/L,优选为2mol/L。
进一步,步骤c中所述有机溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇的一种或几种混合溶剂;再进一步,所述有机溶剂C的体积用量以式(3)所示的化合物3的质量计为10~13.3mL/g。
更进一步,步骤c中所述反应液C的后处理方法为:反应结束后,反应液C经2.0mol/L盐酸酸化,调节pH值为1~3,经乙酸乙酯萃取,取萃取液用饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩,硅胶柱层析纯化,以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸,得最终产物Ertiprotafib。
本发明中,术语“反应液A”、“反应液B”、“反应液C”没有特殊的含义,标记为“A”、“B”、“C”只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液;术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“有机溶剂C”没有特殊的含义,标记为“A”、“B”、“C”只是用于区分不同反应步骤中所提到的有机溶剂。
本发明的有益效果主要体现在:
本发明路线简单,避免了文献中引入乙酰基保护基和脱除保护基两步反应,操作简便、化学选择性更好、收率更高、产物更易于分离纯化、生产成本更低,具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明,但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1:(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将3.65g化合物1(11.0mmol)、2.4g L-苯基乳酸甲酯(13.2mmol)和3.5g Ph3P(13.2mmol)溶于37mL苯,N2保护下逐滴加入DEAD 2.3g(13.2mmol);于80℃回流反应2h,降至室温;室温下搅拌反应3天;反应液浓缩,减压抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=20:1);得2.1g化合物2,收率:40%。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)=8.28(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J=3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J=7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例2:(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.41g化合物1(7.2mmol)、1.30g L-苯基乳酸甲酯(7.2mmol)和1.89g Ph3P(7.2mmol)溶于30mL二甲苯,N2保护下逐滴加入DIAD 1.46g(7.2mmol);于80℃回流反应5h,降至室温;室温下搅拌反应3天;反应液浓缩,减压抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=20:1);得1.24g化合物2,收率:36%。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)=8.28(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J=3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J=7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例3:(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.02g化合物1(6.1mmol)、1.64g L-苯基乳酸甲酯(9.1mmol)和2.39g Ph3P(9.1mmol)溶于27mL甲苯,N2保护下逐滴加入DEAD 1.58g(9.1mmol);于85℃回流反应1h,降至室温;室温下搅拌反应3天;反应液浓缩,减压抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=20:1);得0.87g纯品化合物2,收率:30%。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)=8.28(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J=3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J=7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例4:(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.01g化合物1(6.1mmol)、1.64g L-苯基乳酸甲酯(9.1mmol)和2.39g Ph3P(9.1mmol)溶于20mL四氢呋喃,N2保护下逐滴加入DIAD 1.84g(9.1mmol);于85℃回流反应2h,降至室温;室温下搅拌反应1天;反应液浓缩,减压抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=20:1);得1.02g化合物2,收率:35%。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)=8.28(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J=3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J=7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例5:(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.01g化合物1(6.1mmol)、1.64g L-苯基乳酸甲酯(9.1mmol)和2.39g Ph3P(9.1mmol)溶于20mL 2-甲基四氢呋喃,N2保护下逐滴加入DIAD 1.84g(9.1mmol);于85℃回流反应2h,降至室温;室温下搅拌反应1天;反应液浓缩,减压抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=20:1);得1.13g化合物2,收率:39%。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)=8.28(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J=3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J=7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例6:(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.01g化合物1(6.1mmol)、1.64g L-苯基乳酸甲酯(9.1mmol)和2.39g Ph3P(9.1mmol)溶于20mL二氯甲烷,N2保护下逐滴加入DIAD 1.84g(9.1mmol);于85℃回流反应2h,降至室温;室温下搅拌反应1天;反应液浓缩,减压抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=20:1);得0.87g化合物2,收率:30%。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)=8.28(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J=3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J=7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例7:(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.01g化合物1(6.1mmol)、1.64g L-苯基乳酸甲酯(9.1mmol)和2.39g Ph3P(9.1mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环,N2保护下逐滴加入DIAD 1.84g(9.1mmol);于85℃回流反应2h,降至室温;室温下搅拌反应1天;反应液浓缩,减压抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=20:1);得0.91g化合物2,收率:31%。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)=8.28(s,1H),7.88(d,J=8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J=3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J=7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例8:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.4g化合物2(3.0mmol)溶于30mL二氯甲烷,加15mg无水FeCl3(0.09mmol),N2保护下冷却至-78℃;将预先冷冻的0.54g Br2(3.3mmol)溶于10mL二氯甲烷,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间20min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于0℃加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得1.02g纯品化合物3,收率:61%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例9:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.4g化合物2(3.0mmol)溶于30mL二氯甲烷,加25mg无水FeCl3(0.15mmol),N2保护下冷却至-78℃;将预先冷冻的0.54g Br2(3.3mmol)溶于10mL四氯化碳,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间20min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得1.10g纯品化合物3,收率:65%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例10:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL氯仿,加24mg无水三氯化铁(0.147mmol),N2保护下冷却至-78℃;将预先冷冻的0.38g Br2(2.1mmol)溶于10mL氯仿,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间20min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得0.66g纯品化合物3,收率:56%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例11:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL 1,2-二氯乙烷,加17mg无水FeCl3(0.1mmol),N2保护下冷却至-78℃;将预先冷冻的0.45g Br2(2.5mmol)溶于10mL 1,2-二氯乙烷,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间20min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得0.61g纯品化合物3,收率:52%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例12:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷,加17mg无水FeCl3(0.1mmol),N2保护下冷却至-78℃;将预先冷冻的0.57g Br2(3.15mmol)溶于10mL二氯甲烷,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间20min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得0.56g纯品化合物3,收率:48%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例13:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷,加17mg无水FeCl3(0.1mmol),N2保护下冷却至-78℃;将0.56g NBS(3.15mmol)溶于10mL二氯甲烷,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间20min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得0.52g纯品化合物3,收率:44%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例14:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL乙腈,加17mg无水FeCl3(0.1mmol),N2保护下冷却至-78℃;将0.56g NBS(3.15mmol)溶于10mL乙腈,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间20min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于10℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得0.44g纯品化合物3,收率:38%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例15:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL氯仿,加17mg无水FeCl3(0.1mmol),N2保护下冷却至-78℃;将0.56g NBS(3.15mmol)溶于10mL氯仿,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间20min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得0.50g纯品化合物3,收率:42%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例16:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL氯仿,加17mg无水FeCl3(0.1mmol),N2保护下冷却至-78℃;将0.9g二溴海因(3.15mmol)溶于10mL氯仿,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间20min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得0.54g纯品化合物3,收率:47%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例17:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷,加17mg无水FeCl3(0.1mmol),N2保护下冷却至-10℃;将0.56g NBS(3.15mmol)溶于10mL二氯甲烷,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间20min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得0.48g纯品化合物3,收率:41.4%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574。
实施例18:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷,加17mg无水FeCl3(0.1mmol),N2保护下冷却至-78℃;将0.56g NBS(3.15mmol)溶于10mL二氯甲烷,缓慢滴入反应体系,保证通风良好;(滴加时间5min,反应时间60min,TLC检测,展开剂:PE:EA=25:1);反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭;缓慢升至室温,注意瓶内气压变化,适当与大气相通;反应液加30mL水稀释;分液,水相用EA萃取,合并有机相;饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1),得0.44g纯品化合物3,收率:37.9%.1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H);MS(EI):[M+]572,[M+2]+574。
实施例19:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将3.1g化合物3(5.5mmol)溶于30mL THF和10mL MeOH,在室温下缓慢滴加KOH(4mol/L,3.5mL,5min),搅拌反应4h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化,以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:2.7g,收率:90.3%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例20:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.4g化合物3(4.3mmol)溶于24mL THF和8mL MeOH,在室温下缓慢滴加K2CO3(1mol/L,9mL,5min),搅拌反应2h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:1.98g,收率:85%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例21:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于20mL THF和7mL MeOH,在室温下缓慢滴加NaOH(1mol/L,4mL,5min),搅拌反应6h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:1.52g,收率:78%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例22:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于20mL THF和7mL MeOH,在室温下缓慢滴加Na2CO3(1mol/L,11mL,5min),搅拌反应4h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:1.42g,收率:75%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例23:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于30mL二氯甲烷,在室温下缓慢滴加NaOH(2mol/L,5.5mL,5min),搅拌反应4h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:1.55g,收率:80%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例24:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于30mL甲醇,在室温下缓慢滴加NaOH(2mol/L,5.5mL,5min),搅拌反应4h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:1.50g,收率:77%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例25:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环和10mL MeOH,在室温下缓慢滴加NaOH(2mol/L,5.5mL,5min),搅拌反应4h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:1.52g,收率:78%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例26:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于30mL异丙醇,在室温下缓慢滴加NaOH(1mol/L,11mL,5min),搅拌反应4h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:1.52g,收率:78%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例27:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于30mL乙醇,在室温下缓慢滴加NaOH(1mol/L,11mL,5min),搅拌反应4h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:1.52g,收率:78%。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例28:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.4g化合物3(4.3mmol)溶于24mL 2-甲基四氢呋喃和8mL正丙醇,在室温下缓慢滴加KOH(1mol/L,9mL,5min),搅拌反应4h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化(以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:2.0g,收率:86%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例29:(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.4g化合物3(4.3mmol)溶于24mL THF和8mL MeOH,在室温下缓慢滴加LiOH(1mol/L,9mL,5min),搅拌反应4h;加4mol/L盐酸调节pH至1~2,反应液加50mL水稀释;分液,水相用EA萃取3次,合并油相,饱和NaCl溶液洗涤2次;干燥,浓缩,产物经硅胶柱层析纯化,以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸;产量及收率:2.05g,收率:88%;1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H);13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2;MS(EI):[M]+558,[M+2]+560.
Claims (10)
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于所述方法按如下步骤进行:
a将式(1)所示的化合物1、L-苯基乳酸甲酯和三苯基膦溶于有机溶剂A中,缓慢滴加偶氮化合物,反应液加热至80~85℃回流1~5h后降至室温反应1~3d,得到反应液A,反应液A经后处理得到式(2)所示的化合物2;所述偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯;所述式(1)所示的化合物1、L-苯基乳酸甲酯、三苯基膦、偶氮化合物的物质的量之比为1:1.0~1.5:1.0~1.5:1.0~1.5;
b将步骤a所得式(2)所示的化合物2和溴化试剂溶于有机溶剂B中,在无水三氯化铁催化下,在-10~-78℃下反应20~60分钟,得到反应液B,反应液B经后处理得到式(3)所示的化合物3;所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或二溴海因;所述式(2)所示的化合物2与溴化试剂、无水三氯化铁的物质的量之比为1:1.0~1.5:0.03~0.07;
c将步骤b所得式(3)所示的化合物3溶于有机溶剂C中,在碱性物质的作用下,在室温下反应2~6h,得到反应液C,反应液C经后处理得到式(4)所示的最终产物Ertiprotafib;所述式(3)所示的化合物3与碱性物质的物质的量之比为1:1~3。
3.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤a中所述的有机溶剂A为:苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷;所述有机溶剂A的体积用量以式(1)所示的化合物1的质量计为10~15mL/g。
4.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤a中所述反应液A的后处理方法为:反应结束后,减压浓缩除去溶剂,浓缩物溶于体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂,减压抽滤,滤液浓缩,经硅胶柱层析纯化,得到式(2)所示的化合物2。
5.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤b中所述的有机溶剂B为:二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或乙腈;所述有机溶剂B的体积用量以式(2)所示的化合物2的质量计为15~30mL/g。
6.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤b中所述反应液B的后处理方法为:反应结束后,反应液B在0~10℃加5%亚硫酸氢钠溶液淬灭,乙酸乙酯萃取,萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤,干燥,减压浓缩后经柱层析分离,洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯=25:1,得到式(3)所示的化合物3。
7.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤c中所述碱性物质为:碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
8.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤c中所述碱性物质的初始终浓度为1~4mol/L。
9.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤c中所述有机溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇的一种或几种混合溶剂;所述有机溶剂C的体积用量以式(3)所示的化合物3的质量计为10~13.3mL/g。
10.如权利要求2所述的合成方法,其特征在于步骤c中所述反应液C的后处理方法为:反应结束后,反应液C经4.0mol/L盐酸酸化,调节pH值为1~3,经乙酸乙酯萃取,取萃取液用饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩,硅胶柱层析纯化,以石油醚:乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1%醋酸,得式(4)所示的最终产物Ertiprotafib。
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