CN106749169B - 一种Ertiprotafib的手性制备方法 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/74—Naphthothiophenes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种式(4)所示的Ertiprotafib的合成方法，具体按如下步骤进行：将式(1)所示的化合物1和L‑苯基乳酸甲酯经Mitsnobu反应得到式(2)所示的化合物2；再将式(2)所示的化合物2经溴化反应得到式(3)所示的化合物3；将式(3)所示的化合物3在碱性条件下水解得到式(4)所示的最终产物Ertiprotafib。本发明路线简洁、操作简便、立体选择性高和化学选择性好且绿色环保，为该药物的制备和生产提供新的方法和思路。
Description
(一)技术领域
本发明具体涉及一种抗糖尿病药物Ertiprotafib的制备方法，其结构式如下所示：
(二)背景技术
糖尿病(DM)是一种由于胰岛素缺乏或胰岛素功能缺陷所致慢性疾病，针对糖尿病药物的研发一直是制药业关注的热点。目前，针对糖尿病治疗的新靶点药物有：GKA激动剂，PTP-1B抑制剂、GPR-40激动剂及GPR119激动剂等。其中PTP-1B抑制剂在上世纪末为研发的热门靶点。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(Protein Tyrosine Phosphatase-1B,PTP-1B)是一种非跨膜蛋白酪氨酸磷酸水解酶，位于胞浆内质网，与蛋白络氨酸激酶(Protein TyrosineKinase,PTK)共同维持着络氨酸蛋白磷酸化的平衡，参与细胞信号转导。PTP-1B是胰岛素信号转导通路中的关键的负调节蛋白，PTP-1B抑制剂通过阻断胰岛素刺激的胰岛素受体(IR)的酪氨酸磷酸化，进而影响胰岛素受体(IRS-1)的磷酸化，使类胰岛素和胰岛素增敏，降低血糖，同时，其能使瘦素信号增强，诱导脂肪代谢水平升高，体重下降。
Ertiprotafib[化学名：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸；CAS:251303-04-5；别称PTP-112]，是一种蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂(PTP-1B)，Ertiprotafib在糖尿病动物模型试验中具有调节血糖和胰岛素水平的功效，目前该药物已在II期临床试验中取得研究进展。Ertiprotafib对于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗效果也极具潜力，其能通过多种机制促进机体对血糖水平的控制并降低脂肪水平。此外，Ertiprotafib还是一种有效的IKK-beta抑制剂，其IC(50)值达到了400nM.
Ertiprotafib的合成文献报道的不多，目前只有美国专利US6251936B1报道了其合成路线，其合成思路为：化合物1经乙酰化反应对结构中的酚羟基进行保护得到化合物A，后在低温下经选择性溴化得到化合物B，再经碱性水解脱去乙酰基保护基得到化合物C，化合物C与L-苯基乳酸甲酯经Mitsnobu反应得到构型翻转的化合物3，最终在碱性条件下将甲酯水解为羧酸，得到最终产物Ertiprotafib。具体合成路线如下所示：
该路线存在化合物A溴化反应条件苛刻、副产物多、收率低和选择性较差等缺点，核磁结果表明，反应主要生成副产物B1以及未反应完的化合物A；且化合物A、化合物B和副产物B1的极性非常接近，分离纯化难度很大。这给最终产品的提纯带来很大的麻烦，需要反复多次的柱层析才能得到合格样品，反应的总收率非常低。该路线需经历乙酰化保护和水解脱保护两步反应，步骤繁琐，生产周期长。
(三)发明内容
本发明的目的是针对Ertiprotafib已有的合成路线，提供一种新的合成方法，以克服现有技术中存在的反应步骤复杂、化学选择性不佳、操作繁琐、产物纯化困难、收率低等问题。
为实现上述目的，本发明采用如下技术路线：
一种式(4)所示的Ertiprotafib的合成方法，所述的合成方法按如下步骤进行：
a式(1)所示的化合物1和L-苯基乳酸甲酯经Mitsnobu反应得到式(2)所示的化合物2；
b式(2)所示的化合物2经溴化反应得到式(3)所示的化合物3；
c式(3)所示的化合物3在碱性条件下水解得到式(4)所示的最终产物Ertiprotafib。
进一步，本发明所述式(5)所示的Ertiprotafib(5)的合成方法具体的按如下步骤进行：
a将式(1)所示的化合物1、L-苯基乳酸甲酯和三苯基膦溶于有机溶剂A中，缓慢滴加偶氮化合物，反应液加热至80～85℃回流1～5h后降至室温反应1～3d，得到反应液A，反应液A经后处理得到式(2)所示的化合物2；所述偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯；所述式(1)所示的化合物1、L-苯基乳酸甲酯、三苯基膦、偶氮化合物的物质的量之比为1：1.0～1.5：1.0～1.5：1.0～1.5；
b将步骤a所得式(2)所示的化合物2和溴化试剂溶于有机溶剂B中，在无水三氯化铁催化下，在-10～-78℃下反应20～60分钟，得到反应液B，反应液B经后处理得到式(3)所示的化合物3；所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或二溴海因；所述式(2)所示的化合物2与溴化试剂、无水三氯化铁的物质的量之比为1：1.0～1.5：0.03～0.07；
c将步骤b所得式(3)所示的化合物3溶于有机溶剂C中，在碱性物质的作用下，在室温下反应2～6h，得到反应液C，反应液C经后处理得到式(4)所示的最终产物Ertiprotafib；所述式(3)所示的化合物3与碱的物质的量之比为1:1～3。
进一步，优选步骤a中所述式(1)所示的化合物1、L-苯基乳酸甲酯、三苯基膦及偶氮化合物的物质的量之比为1:1.2:1.2:1.2。
进一步，步骤a中所述的有机溶剂A为：苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷；再进一步，所述有机溶剂A的体积用量以式(1)所示的化合物1的质量计为10～15mL/g。
再进一步，步骤a中所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，减压浓缩除去溶剂，浓缩物溶于混合溶剂(石油醚：乙酸乙酯体积比为0：1)，减压抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化，得到式(2)所示的化合物2。
进一步，优选步骤b中式(2)所示的化合物2与溴化试剂的物质的量之比为1:1.1。
进一步，步骤b中所述的有机溶剂B为：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或乙腈；再进一步，所述有机溶剂B的体积用量以式(2)所示的化合物2的质量计为15～30mL/g。
更进一步，步骤b中所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，反应液B在0～10℃下加5％亚硫酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩后经柱层析分离(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得到式(3)所示的化合物3。
进一步，步骤c中所述碱性物质为：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或氢化化锂。
更进一步，步骤c中所述碱性物质的初始终浓度为1～4mol/L，优选为2mol/L。
进一步，步骤c中所述有机溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇的一种或几种混合溶剂；再进一步，所述有机溶剂C的体积用量以式(3)所示的化合物3的质量计为10～13.3mL/g。
更进一步，步骤c中所述反应液C的后处理方法为：反应结束后，反应液C经2.0mol/L盐酸酸化，调节pH值为1～3，经乙酸乙酯萃取，取萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸，得最终产物Ertiprotafib。
本发明中，术语“反应液A”、“反应液B”、“反应液C”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”只是用于区分不同反应步骤中所提到的反应液；术语“有机溶剂A”、“有机溶剂B”、“有机溶剂C”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”、“C”只是用于区分不同反应步骤中所提到的有机溶剂。
本发明的有益效果主要体现在：
本发明路线简单，避免了文献中引入乙酰基保护基和脱除保护基两步反应，操作简便、化学选择性更好、收率更高、产物更易于分离纯化、生产成本更低，具有较大的实际应用价值和社会经济效益。
(四)具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将3.65g化合物1(11.0mmol)、2.4g L-苯基乳酸甲酯(13.2mmol)和3.5g Ph3P(13.2mmol)溶于37mL苯，N2保护下逐滴加入DEAD 2.3g(13.2mmol)；于80℃回流反应2h，降至室温；室温下搅拌反应3天；反应液浓缩，减压抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)；得2.1g化合物2，收率：40％。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)＝8.28(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J＝3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J＝7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例2：(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.41g化合物1(7.2mmol)、1.30g L-苯基乳酸甲酯(7.2mmol)和1.89g Ph3P(7.2mmol)溶于30mL二甲苯，N2保护下逐滴加入DIAD 1.46g(7.2mmol)；于80℃回流反应5h，降至室温；室温下搅拌反应3天；反应液浓缩，减压抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)；得1.24g化合物2，收率：36％。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)＝8.28(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J＝3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J＝7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例3：(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.02g化合物1(6.1mmol)、1.64g L-苯基乳酸甲酯(9.1mmol)和2.39g Ph3P(9.1mmol)溶于27mL甲苯，N2保护下逐滴加入DEAD 1.58g(9.1mmol)；于85℃回流反应1h，降至室温；室温下搅拌反应3天；反应液浓缩，减压抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)；得0.87g纯品化合物2，收率：30％。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)＝8.28(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J＝3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J＝7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例4：(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.01g化合物1(6.1mmol)、1.64g L-苯基乳酸甲酯(9.1mmol)和2.39g Ph3P(9.1mmol)溶于20mL四氢呋喃，N2保护下逐滴加入DIAD 1.84g(9.1mmol)；于85℃回流反应2h，降至室温；室温下搅拌反应1天；反应液浓缩，减压抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)；得1.02g化合物2，收率：35％。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)＝8.28(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J＝3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J＝7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例5：(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.01g化合物1(6.1mmol)、1.64g L-苯基乳酸甲酯(9.1mmol)和2.39g Ph3P(9.1mmol)溶于20mL 2-甲基四氢呋喃，N2保护下逐滴加入DIAD 1.84g(9.1mmol)；于85℃回流反应2h，降至室温；室温下搅拌反应1天；反应液浓缩，减压抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)；得1.13g化合物2，收率：39％。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)＝8.28(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J＝3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J＝7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例6：(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.01g化合物1(6.1mmol)、1.64g L-苯基乳酸甲酯(9.1mmol)和2.39g Ph3P(9.1mmol)溶于20mL二氯甲烷，N2保护下逐滴加入DIAD 1.84g(9.1mmol)；于85℃回流反应2h，降至室温；室温下搅拌反应1天；反应液浓缩，减压抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)；得0.87g化合物2，收率：30％。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)＝8.28(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J＝3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J＝7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例7：(R)-2-(4-(2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物2)的制备
将2.01g化合物1(6.1mmol)、1.64g L-苯基乳酸甲酯(9.1mmol)和2.39g Ph3P(9.1mmol)溶于20mL 1,4-二氧六环，N2保护下逐滴加入DIAD 1.84g(9.1mmol)；于85℃回流反应2h，降至室温；室温下搅拌反应1天；反应液浓缩，减压抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝20:1)；得0.91g化合物2，收率：31％。1H NMR(500MHz,CDCl3),δ(ppm)＝8.28(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H,),7.53-7.59(m,1H),7.41-7.44(m,5H),7.00(dd,J＝3.4Hz,7.8Hz,2H),4.80(t,J＝7Hz,1H),3.68(s,1H),2.44(s,1H),2.34(s,1H),2.19(s,1H),1.62(s,1H).
实施例8：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.4g化合物2(3.0mmol)溶于30mL二氯甲烷，加15mg无水FeCl3(0.09mmol)，N2保护下冷却至-78℃；将预先冷冻的0.54g Br2(3.3mmol)溶于10mL二氯甲烷，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间20min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于0℃加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得1.02g纯品化合物3，收率：61％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例9：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.4g化合物2(3.0mmol)溶于30mL二氯甲烷，加25mg无水FeCl3(0.15mmol)，N2保护下冷却至-78℃；将预先冷冻的0.54g Br2(3.3mmol)溶于10mL四氯化碳，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间20min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得1.10g纯品化合物3，收率：65％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例10：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL氯仿，加24mg无水三氯化铁(0.147mmol)，N2保护下冷却至-78℃；将预先冷冻的0.38g Br2(2.1mmol)溶于10mL氯仿，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间20min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得0.66g纯品化合物3，收率：56％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例11：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL 1，2-二氯乙烷，加17mg无水FeCl3(0.1mmol)，N2保护下冷却至-78℃；将预先冷冻的0.45g Br2(2.5mmol)溶于10mL 1，2-二氯乙烷，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间20min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得0.61g纯品化合物3，收率：52％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例12：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷，加17mg无水FeCl3(0.1mmol)，N2保护下冷却至-78℃；将预先冷冻的0.57g Br2(3.15mmol)溶于10mL二氯甲烷，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间20min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得0.56g纯品化合物3，收率：48％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例13：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷，加17mg无水FeCl3(0.1mmol)，N2保护下冷却至-78℃；将0.56g NBS(3.15mmol)溶于10mL二氯甲烷，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间20min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得0.52g纯品化合物3，收率：44％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例14：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL乙腈，加17mg无水FeCl3(0.1mmol)，N2保护下冷却至-78℃；将0.56g NBS(3.15mmol)溶于10mL乙腈，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间20min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于10℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得0.44g纯品化合物3，收率：38％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例15：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL氯仿，加17mg无水FeCl3(0.1mmol)，N2保护下冷却至-78℃；将0.56g NBS(3.15mmol)溶于10mL氯仿，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间20min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得0.50g纯品化合物3，收率：42％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例16：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL氯仿，加17mg无水FeCl3(0.1mmol)，N2保护下冷却至-78℃；将0.9g二溴海因(3.15mmol)溶于10mL氯仿，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间20min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得0.54g纯品化合物3，收率：47％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574.
实施例17：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷，加17mg无水FeCl3(0.1mmol)，N2保护下冷却至-10℃；将0.56g NBS(3.15mmol)溶于10mL二氯甲烷，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间20min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得0.48g纯品化合物3，收率：41.4％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574。
实施例18：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸甲酯(化合物3)的制备
将1.0g化合物2(2.1mmol)溶于20mL二氯甲烷，加17mg无水FeCl3(0.1mmol)，N2保护下冷却至-78℃；将0.56g NBS(3.15mmol)溶于10mL二氯甲烷，缓慢滴入反应体系，保证通风良好；(滴加时间5min，反应时间60min，TLC检测，展开剂：PE:EA＝25:1)；反应于0℃下加饱和亚硫酸氢钠溶液淬灭；缓慢升至室温，注意瓶内气压变化，适当与大气相通；反应液加30mL水稀释；分液，水相用EA萃取，合并有机相；饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和NaCl溶液洗涤；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂体积比为石油醚:乙酸乙酯＝25:1)，得0.44g纯品化合物3，收率：37.9％.1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ8.18(d,1H),7.64(ddd,1H),7.53-7.43(m,2H),7.38-7.24(m,5H),7.00(s,2H),4.80(t,1H),3.58(s,3H),3.31(m,2H),2.42(s,3H),2.24(s,3H),2.19(s,3H),1.55(s,3H)；MS(EI):[M+]572,[M+2]+574。
实施例19：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将3.1g化合物3(5.5mmol)溶于30mL THF和10mL MeOH，在室温下缓慢滴加KOH(4mol/L，3.5mL，5min)，搅拌反应4h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:2.7g，收率：90.3％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例20：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.4g化合物3(4.3mmol)溶于24mL THF和8mL MeOH，在室温下缓慢滴加K2CO3(1mol/L，9mL，5min)，搅拌反应2h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:1.98g，收率：85％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例21：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于20mL THF和7mL MeOH，在室温下缓慢滴加NaOH(1mol/L，4mL，5min)，搅拌反应6h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:1.52g，收率：78％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例22：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于20mL THF和7mL MeOH，在室温下缓慢滴加Na2CO3(1mol/L，11mL，5min)，搅拌反应4h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:1.42g，收率：75％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例23：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于30mL二氯甲烷，在室温下缓慢滴加NaOH(2mol/L，5.5mL，5min)，搅拌反应4h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:1.55g，收率：80％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例24：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于30mL甲醇，在室温下缓慢滴加NaOH(2mol/L，5.5mL，5min)，搅拌反应4h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:1.50g，收率：77％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例25：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于20mL 1，4-二氧六环和10mL MeOH，在室温下缓慢滴加NaOH(2mol/L，5.5mL，5min)，搅拌反应4h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:1.52g，收率：78％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例26：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于30mL异丙醇，在室温下缓慢滴加NaOH(1mol/L，11mL，5min)，搅拌反应4h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:1.52g，收率：78％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例27：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.0g化合物3(3.6mmol)溶于30mL乙醇，在室温下缓慢滴加NaOH(1mol/L，11mL，5min)，搅拌反应4h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:1.52g，收率：78％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例28：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.4g化合物3(4.3mmol)溶于24mL 2-甲基四氢呋喃和8mL正丙醇，在室温下缓慢滴加KOH(1mol/L，9mL，5min)，搅拌反应4h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化(以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:2.0g，收率：86％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560。
实施例29：(R)-2-(4-(9-溴-2,3-二甲基萘酚[2,3-b]噻吩-4-基)-2,6-二甲基苯氧基)-3-苯基丙酸(Ertiprotafib)的制备
将2.4g化合物3(4.3mmol)溶于24mL THF和8mL MeOH，在室温下缓慢滴加LiOH(1mol/L，9mL，5min)，搅拌反应4h；加4mol/L盐酸调节pH至1～2，反应液加50mL水稀释；分液，水相用EA萃取3次，合并油相，饱和NaCl溶液洗涤2次；干燥，浓缩，产物经硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸；产量及收率:2.05g，收率：88％；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.90(br s,1H),8.17(d,1H),7.63(ddd,1H),7.50-7.43(m,2H),7.36-7.23(m,5H),6.97(s,2H),4.71(t,1H),3.25(d,2H),2.41(s,3H),2.24(s,3H),2.21(s,3H),1.54(s,3H)；13C NMR(500MHz,CDCl3)δ175.9,153.9,140.0,137.2,136.1,135.6,134.4,133.2,131.8,130.1,129.8,129.5,128.9,128.6,128.3,127.2,126.0,125.4,124.8,114.3,81.3,60.5,39.0,21.0,17.2,14.2；MS(EI):[M]+558,[M+2]+560.
Claims (10)
1.一种式(4)所示的Ertiprotafib的合成方法，其特征在于所述的合成方法按如下步骤进行：
a式(1)所示的化合物1和L-苯基乳酸甲酯经Mitsnobu反应得到式(2)所示的化合物2；
b式(2)所示的化合物2经溴化反应得到式(3)所示的化合物3；
c式(3)所示的化合物3在碱性条件下水解得到式(4)所示的最终产物Ertiprotafib。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
a将式(1)所示的化合物1、L-苯基乳酸甲酯和三苯基膦溶于有机溶剂A中，缓慢滴加偶氮化合物，反应液加热至80～85℃回流1～5h后降至室温反应1～3d，得到反应液A，反应液A经后处理得到式(2)所示的化合物2；所述偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯；所述式(1)所示的化合物1、L-苯基乳酸甲酯、三苯基膦、偶氮化合物的物质的量之比为1:1.0～1.5:1.0～1.5:1.0～1.5；
b将步骤a所得式(2)所示的化合物2和溴化试剂溶于有机溶剂B中，在无水三氯化铁催化下，在-10～-78℃下反应20～60分钟，得到反应液B，反应液B经后处理得到式(3)所示的化合物3；所述的溴化试剂为液溴、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)或二溴海因；所述式(2)所示的化合物2与溴化试剂、无水三氯化铁的物质的量之比为1：1.0～1.5：0.03～0.07；
c将步骤b所得式(3)所示的化合物3溶于有机溶剂C中，在碱性物质的作用下，在室温下反应2～6h，得到反应液C，反应液C经后处理得到式(4)所示的最终产物Ertiprotafib；所述式(3)所示的化合物3与碱性物质的物质的量之比为1:1～3。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤a中所述的有机溶剂A为：苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环或二氯甲烷；所述有机溶剂A的体积用量以式(1)所示的化合物1的质量计为10～15mL/g。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤a中所述反应液A的后处理方法为：反应结束后，减压浓缩除去溶剂，浓缩物溶于体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，减压抽滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析纯化，得到式(2)所示的化合物2。
5.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤b中所述的有机溶剂B为：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或乙腈；所述有机溶剂B的体积用量以式(2)所示的化合物2的质量计为15～30mL/g。
6.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤b中所述反应液B的后处理方法为：反应结束后，反应液B在0～10℃加5％亚硫酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，干燥，减压浓缩后经柱层析分离，洗脱剂体积比为石油醚：乙酸乙酯＝25:1，得到式(3)所示的化合物3。
7.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤c中所述碱性物质为：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。
8.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤c中所述碱性物质的初始终浓度为1～4mol/L。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤c中所述有机溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇的一种或几种混合溶剂；所述有机溶剂C的体积用量以式(3)所示的化合物3的质量计为10～13.3mL/g。
10.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤c中所述反应液C的后处理方法为：反应结束后，反应液C经4.0mol/L盐酸酸化，调节pH值为1～3，经乙酸乙酯萃取，取萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化，以石油醚：乙酸乙酯体积为3:1的混合液为洗脱剂,再加入混合液体积1％醋酸，得式(4)所示的最终产物Ertiprotafib。
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