CN101970397A - 制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法 - Google Patents

制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了制备式1的化合物的方法，所述方法包括使式2的化合物与金属氰化物试剂、铜(I)，盐试剂、碘化物盐试剂和至少一种式3的化合物接触
Figure 200880126979.X_AB_0
其中R1为NHR3或OR4；R2为CH3或Cl；R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；R4为H或C1-C4烷基；X为Br或Cl；并且R5、R6、R7、R8和R9如本公开中所定义。还公开了使用式1的化合物制备式4的化合物的方法，其中R12、R13、R14和Z如本公开中所定义，所述方法的特征在于，由上文公开的方法制备式1的化合物，或使用由上文公开的方法制备的式1的化合物。

Description

制备2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的方法
发明领域
本发明涉及制备3-取代的2-氨基-5-氰基苯甲酸和衍生物的方法。
发明背景
已公开了某些2-氨基-5-氰基苯甲酸的制备以及它们作为中间体在制备相应杀虫剂氰基邻氨基苯甲酸二酰胺(cyanoanthranilic diamide)中的应用(参见例如PCT专利公布WO2004/067528中的方案9；PCT专利公布WO2006/068669中的方案9和实施例2步骤A；以及PCT专利公布WO2006/062978中的方案15和实施例6，步骤B)。
然而，仍然需要适于快速并且经济地提供2-氨基-5-氰基苯甲酸和衍生物的新型或改进的方法。
发明概述
本发明涉及制备式1的化合物的方法
Figure BPA00001205472600011
其中
R1为NHR3或OR4；
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基、或甲基环丙基；并且
R4为H或C1-C4烷基；
所述方法包括使(1)式2的化合物
Figure BPA00001205472600021
其中X为Br或Cl；
接触(2)金属氰化物试剂、(3)铜(I)盐试剂、(4)碘化物盐试剂和(5)至少一种式3的化合物
其中
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基或NR10R11；
R10和R11各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
连接到相同氮的一对R10和R11合在一起作为-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(R16)CH2CH2-或-CH2CH2S(O)nCH2CH2-，每个任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基；
每个R16独立地为H或C1-C12烷基；并且
每个n独立地为0、1或2。
前提条件是当X为Cl时，则R2为甲基。
本发明还提供了使用式1的化合物制备式4的化合物的方法
Figure BPA00001205472600031
其中
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基、或甲基环丙基；
Z为CR15或N；
R12为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R13为F、Cl或Br；
R14为H、F或Cl；并且
R15为H、F、Cl或Br。
所述方法的特征在于：(a)通过上文公开的方法由式2的化合物来制备式1的化合物，或(b)使用由上文公开的方法制备的式1的化合物作为所述式1的化合物。
本发明的其他相关方面涉及上述方法的组合，包括制备式4的化合物的方法，所述方法包括如上所述由式2的化合物制备式1的化合物，然后使用式1的化合物制备式4的化合物。
发明详述
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“涵盖”、“具有”、“含有”或其任何其他变型旨在包括非排他性的包括。例如，包含一系列要素的组合物、步骤、方法、制品或设备不必仅限于那些要素，而可以包括其他未明确列出的要素，或此类组合物、步骤、方法、制品或设备固有的要素。此外，除非有相反的明确说明，“或”是指包含性的“或”，而不是指排他性的“或”。例如，以下任何一种情况均满足条件A或B：A是真实的(或存在的)且B是虚假的(或不存在的)，A是虚假的(或不存在的)且B是真实的(或存在的)，以及A和B都是真实的(或存在的)。
同样，涉及要素或组分实例(即出现)的数目在本发明要素或组分前的不定冠词“一个”或“一种”旨在是非限制性的。因此，应将“一个”或“一种”理解为包含一个或至少一个，并且要素或组分的词语单数形式也包括复数指代，除非有数字明显表示单数。
在以上表述中，单独使用或在复合词如“卤代烷基”中使用的术语“烷基”包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、或不同的丁基、戊基或己基异构体。
术语“环丙基环丙基”表示取代在另一个环丙基环上的环丙基。“环丙基环丙基”的实例包括1，1′-联环丙基-1-基、1，1′-联环丙基-2-基以及不同的顺式-和反式-环丙基环丙基异构体，诸如(1R，2S)-1，1′-联环丙基-2-基和(1R，2R)-1，1′-联环丙基-2-基。
“烷氧基”包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基以及不同的丁氧基、戊氧基和己氧基异构体。
单独使用或者在复合词如“卤代烷基”中使用的术语“卤”包括氟、氯、溴或碘。此外，当在复合词如“卤代烷基”中使用时，所述烷基可以被相同或不同的卤素原子部分地或完全地取代。“卤代烷基”的实例包括F3C、ClCH2、CF3CH2和CF3CCl2。
在本发明中，比率一般表述为相对于数值1的单一的数；例如比率为4是指4∶1。
如本文所用，当涉及包含一个或多个氰根基团的化合物时，术语“氰根当量”是指每摩尔包含氰根的化合物中的氰根离子(CN-)数。例如每摩尔六氰合铁(II)酸盐(hexacyanoferrate(II))试剂具有六摩尔氰根离子；因此，如果六氰合铁(II)酸盐试剂相对于另一种试剂的氰根当量比率(cyanide equivalent ratio)为1∶1，则摩尔比将为0.167∶1。
如本文所用，术语“配体”是指包含至少一对能够与金属原子(在此情况下为铜原子)配位的电子的有机分子。一般来讲，配体可以是中性或带电的，并且可以是单齿、二齿或更多齿的。
基于碳的基团是指包含碳原子的一价分子组分，所述碳原子通过单键将所述基团连接到化学结构的其余部分上。基于碳的基团可任选地包括饱和的、不饱和的以及芳族的基团、链、环和环体系以及杂原子。虽然基于碳的基团尺寸不受任何具体限制，但是在本发明的上下文中，它们通常包含1至16个碳原子和0至3个杂原子。值得关注的基于碳的基团选自C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基以及任选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-C3烷基、卤素和硝基。
本发明的方法涉及试剂(2)(即金属氰化物试剂)、试剂(3)(即铜(I)盐试剂)和试剂(4)(即碘化物盐试剂)。由于金属氰化物试剂包含一种或多种金属氰化物，因此将试剂(2)选择性并且等价地描述为至少一种金属氰化物。由于铜(I)盐试剂包含一种或多种铜(I)盐，因此将试剂(3)选择性并且等价地描述为至少一种铜(I)盐。由于碘化物盐试剂包含一种或多种碘化物盐，因此将试剂(4)选择性并且等价地描述为至少一种碘化物盐。此外，金属氰化物试剂的摩尔数是指试剂中所含氰根的摩尔数。铜(I)盐试剂的摩尔数是指试剂中所含铜(I)的摩尔数。碘化物盐试剂的摩尔数是指试剂中所含碘化物的摩尔数。
如本公开所用，术语“羧酸”是指包含至少一个羧酸官能团(即-C(O)OH)的有机化合物。术语“羧酸”不包括化合物碳酸(即HOC(O)OH)。羧酸包括例如甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、马来酸和柠檬酸。术语“有效pKa”是指羧酸官能团的pKa，或者如果所述化合物具有一个以上的羧酸官能团，则“有效pKa”是指酸性最强的羧酸官能团的pKa。如本文所述，通过将物质或混合物的等分试样与约5至20体积的水混合，然后测定所得含水混合物的pH(例如用pH计)，来测定非水性物质或混合物诸如反应混合物的“有效pH”。如本文所用，“基本上无水的”物质是指所述物质包含按重量计不超过约1％的水。化学名“靛红酸酐”是与当前化学文摘名“2H-3，1-苯并
Figure BPA00001205472600051
嗪-2，4(1H)-二酮”相应的另一个名称。
本发明的实施方案包括：
实施方案A1：描述于发明概述中的用于制备式1的化合物的方法，所述方法包括使试剂(1)(即式2的化合物)与试剂(2)(即金属氰化物试剂)、试剂(3)(即铜(I)盐试剂)、试剂(4)(即碘化物盐试剂)和试剂(5)(即至少一种式3的化合物)接触。
实施方案A2：实施方案A1中的方法，其中R1为NHR3。
实施方案A 3：实施方案A1或A2中的方法，其中R3为C1-C4烷基、
环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基。
实施方案A4：实施方案A3中的方法，其中R3为C1-C4烷基或环丙基甲基。
实施方案A4a：实施方案A4中的方法，其中R3为甲基。
实施方案A5：实施方案A1至A4a中任一项的方法，其中R2为甲基。
实施方案A6：实施方案A1至A5中任一项的方法，其中X为Br。
实施方案A7：实施方案A1至A6中任一项的方法，其中试剂(2)包含一种或多种化合物，所述化合物选自碱金属氰化物和碱金属六氰合铁(II)酸盐。
实施方案A8：实施方案A7中的方法，其中试剂(2)包含一种或多种化合物，所述化合物选自***、***、六氰合铁(II)酸钾和六氰合铁(II)酸钠。
实施方案A9：实施方案A8中的方法，其中试剂(2)包含一种或多种化合物，所述化合物选自***、***和六氰合铁(II)酸钾。
实施方案A10：实施方案A9中的方法，其中试剂(2)包含***或六氰合铁(II)酸钾。
实施方案A11：实施方案A10中的方法，其中试剂(2)包含***。
实施方案A12：实施方案A1至A11中任一项的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率为至少约1。
实施方案A13：实施方案A12中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率为至少约1.15。
实施方案A14：实施方案A1至A13中任一项的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约2.1。
实施方案A15：实施方案A14中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约1.7。
实施方案A16：实施方案A15中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约1.5。
实施方案A17：实施方案A16中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约1.4。
实施方案A17a：实施方案A17中的方法，其中试剂(2)与试剂(1)的氰根当量比率不大于约1.25。
实施方案A18：实施方案A1至A17中任一项的方法，其中R5和R9各自独立地为H或C1-C4烷基。
实施方案A19：实施方案A18中的方法，其中R5和R9各自独立地为H或甲基。
实施方案A20：实施方案A1至A19中任一项的方法，其中R6和R8各自独立地为H或C1-C4烷基。
实施方案A21：实施方案A20中的方法，其中R6和R8各自独立地为H或甲基。
实施方案A22：实施方案A1至A21中任一项的方法，其中R7为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或NR10R11。
实施方案A23：实施方案A22中的方法，其中R7为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或NR10R11。
实施方案A24：实施方案A23中的方法，其中R7为甲基或甲氧基。
实施方案A24a：实施方案A24中的方法，其中R7为甲基。
实施方案A25：实施方案A1至A24a中任一项的方法，其中R10和R11各自独立地为C1-C4烷基，或一对R10和R11合在一起作为-CH2CH2CH2CH2-。
实施方案A25a：实施方案25中的方法，其中R10和R11各自为甲基。
实施方案A26：实施方案A1至A22中任一项的方法，其中试剂(5)包含一种或多种化合物，所述化合物选自吡啶、3-甲基吡啶(还被称为3-皮考啉)、4-甲基吡啶(还被称为4-皮考啉)、4-乙基吡啶、4-(1，1-二甲基乙基)吡啶(还被称为4-叔丁基吡啶)、3，4-二甲基吡啶(还被称为3，4-卢剔啶)、3，5-二甲基吡啶(还被称为3，5-卢剔啶)、4-甲氧基吡啶、N，N-二甲基-4-吡啶胺(还被称为4-(二甲基氨基)吡啶)、N，N-二乙基-4-吡啶胺(还被称为4-(二乙氨基)吡啶)、4-(1-吡咯烷基)吡啶(还被称为4-吡咯烷基吡啶)和4-(4-吡啶基)吗啉(还被称为4-吗啉基吡啶)。
实施方案A26a：实施方案A26中的方法，其中试剂(5)包含一种或多种化合物，所述化合物选自吡啶、4-甲基吡啶(还被称为4-皮考啉)、4-乙基吡啶、N，N-二甲基-4-吡啶胺(还被称为4-(二甲基氨基)吡啶)、N，N-二乙基-4-吡啶胺(还被称为4-(二乙氨基)吡啶)、4-(1-吡咯烷基)吡啶(还被称为4-吡咯烷基吡啶)和4-(4-吡啶基)吗啉(还被称为4-吗啉基吡啶)。
实施方案A27：实施方案A26a中的方法，其中试剂(5)包含一种或多种化合物，所述化合物选自吡啶、4-皮考啉、3-皮考啉、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶和N，N-二甲基-4-吡啶胺。
实施方案A27a：实施方案A27中的方法，其中试剂(5)包含一种或多种化合物，所述化合物选自吡啶、4-皮考啶和N，N-二甲基-4-吡啶胺。
实施方案A28：实施方案A27a中的方法，其中试剂(5)包含一种或多种化合物，所述化合物选自4-皮考啉、3-皮考啉、3，4-卢剔啶和3，5-卢剔啶。
实施方案A29：实施方案A28中的方法，其中试剂(5)包含4-皮考啉。
实施方案A30：实施方案A1至A29中任一项的方法，其中试剂(5)与试剂(3)(基于铜(I)的含量)的摩尔比为至少约1。
实施方案A30a：实施方案A30中任一项的方法，其中试剂(5)与试剂(3)(基于铜(I)的含量)的摩尔比为至少约1.2。
实施方案A31：实施方案A30a中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约2。
实施方案A32：实施方案A31中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约2.4。
实施方案A33：实施方案A32中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约3。
实施方案A34：实施方案A33中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比为至少约4。
实施方案A35：实施方案A1至A34中任一项的方法，其中试剂(5)与试剂(3)(基于铜(I)的含量)的摩尔比不大于约10。
实施方案A36：实施方案A35中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比不大于约6。
实施方案A37：实施方案A36中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比不大于约5.7。
实施方案A38：实施方案A37中的方法，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比不大于约5。
实施方案A39：实施方案A1至A38中任一项的方法，其中试剂(3)(基于铜(I)的含量)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.01。
实施方案A40：实施方案A39中的方法，其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.1。
实施方案A41：实施方案A40中的方法，其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.15。
实施方案A41a：实施方案A40中的方法，其中当X为Cl时，则试剂(3)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.3。
实施方案A42：实施方案A1至A41a中任一项的方法，其中试剂(3)(基于铜(I)的含量)与试剂(1)的摩尔比小于约1。
实施方案A43：实施方案A1至A42中任一项的方法，其中试剂(3)(基于铜(I)的含量)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.99。
实施方案A44：实施方案A43中的方法，其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.5。
实施方案A45：实施方案A44中的方法，其中试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.4。
实施方案A46：实施方案A45中的方法，其中当X为Br时，则试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.3。
实施方案A47：实施方案A46中的方法，其中当X为Br时，则试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.25。
实施方案A48：实施方案A47中的方法，其中当X为Br时，则试剂(3)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.2。
实施方案A49：实施方案A1至A48中任一项的方法，其中试剂(4)(基于碘化物的含量)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.001。
实施方案A50：实施方案A49中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.01。
实施方案A50a：实施方案A50中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.1。
实施方案A51：实施方案A50a中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比为至少约0.15。
实施方案A52：实施方案A1至A51中任一项的方法，其中试剂(4)(基于碘化物的含量)与试剂(1)的摩尔比小于约1。
实施方案A52a：实施方案A1至A52中任一项的方法，其中试剂(4)(基于碘化物的含量)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.99。
实施方案A53：实施方案A52a中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.5。
实施方案A54：实施方案A53中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.4。
实施方案A55：实施方案A54中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.3。
实施方案A56：实施方案A55中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.25。
实施方案A57：实施方案A56中的方法，其中试剂(4)与试剂(1)的摩尔比不大于约0.2。
实施方案A58：实施方案A1至A57中任一项的方法，其中试剂(3)和试剂(4)包含碘化铜(I)。
实施方案A59：实施方案A1至A58中任一项的方法，其中在适宜的有机溶剂的存在下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触。
实施方案A59a：实施方案A1至A59中任一项的方法，其中在适宜的有机溶剂的存在下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触，其中试剂(5)与试剂(3)的摩尔比介于约1∶1和约1∶3之间。
实施方案A60：实施方案A1至A59a中任一项的方法，其中使试剂(1)与适宜的有机溶剂接触以形成混合物，然后将试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)相续加入到混合物中。
实施方案A61：实施方案A59至A60中任一项的方法，其中适宜的有机溶剂包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自卤代和未卤代的脂族和芳族烃。
实施方案A62：实施方案A61中的方法，其中适宜的有机溶剂包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自二甲苯、甲苯、氯苯、甲氧基苯(还被称为苯甲醚)、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯(还被称为三甲苯)、乙苯、(1-甲基乙基)苯(还被称为异丙基苯)、C1-C3烷基取代的萘(例如1-甲基萘、2-甲基萘、1，5-二甲基萘、2，6-二甲基萘和1，3-二甲基萘)、ShellSolA100(C9-C10芳族烃的混合物)和ShellSol A150(C10-C11芳族烃的混合物)。
实施方案A63：实施方案A62中的方法，其中适宜的有机溶剂包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自二甲苯、甲苯、苯甲醚、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯、1-甲基萘、ShellSol A100(C9-C10芳族烃溶剂)和ShellSol A150(C10-C11芳族烃溶剂)。
实施方案A63a：实施方案A62中的方法，其中适宜的有机溶剂包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自二甲苯、甲苯、氯苯、苯甲醚、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯、乙苯、异丙基苯和1-甲基萘。
实施方案A63b：实施方案A63a中的方法，其中适宜的有机溶剂包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自二甲苯、甲苯、苯甲醚、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯和1-甲基萘。
实施方案A63c：实施方案A63b中的方法，其中适宜的有机溶剂包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自二甲苯、甲苯和苯甲醚。
实施方案A64：实施方案A63中的方法，其中适宜的有机溶剂包含1-甲基萘或苯甲醚。
实施方案A66：实施方案A59至A65中任一项的方法，其中适宜的溶剂体积与试剂(1)的重量的比率为至少约1.5mL/g。
实施方案A67：实施方案A66中的方法，其中适宜的溶剂体积与试剂(1)的重量的比率为至少约2mL/g。
实施方案A68：实施方案A67中的方法，其中适宜的溶剂体积与试剂(1)的重量的比率为至少约3mL/g。
实施方案A69：实施方案A59至A68中任一项的方法，其中适宜的溶剂体积与试剂(1)的重量的比率不大于约10mL/g。
实施方案A69a：实施方案A69中的方法，其中所述适宜的溶剂体积与试剂(1)的重量的比率不大于约5mL/g。
实施方案A70：实施方案A69a中的方法，其中所述适宜的溶剂体积与试剂(1)的重量的比率不大于约4mL/g。
实施方案A71：实施方案A1至A70中任一项的方法，其中在适宜的有机溶剂的存在下使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)接触，以形成混合物，将混合物上方的压力增加超过大气压，并且将混合物的温度提高超过溶剂正常沸点(即100kPa压力下的沸点)。
实施方案A71a：实施方案A71中的方法，其中适宜的有机溶剂包含二甲苯、甲苯或苯甲醚。
实施方案A72：实施方案A1至A71a中任一项的方法，其中在不大于约200℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A73：实施方案A72中的方法，其中在不大于约180℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A74：实施方案A73中的方法，其中在不大于约170℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A75：实施方案A74中的方法，其中在不大于约160℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A76：实施方案A1至A75中任一项的方法，其中在大于约115℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A77：实施方案A76中的方法，其中在大于约145℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A78：实施方案A77中的方法，其中在大于约155℃的温度下，使试剂(1)、试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)与适宜的有机溶剂接触。
实施方案A79：实施方案A1中的方法，其中X为Br，并且式1的化合物被制备为固体，所述方法包括使试剂(1)与适宜的有机溶剂接触以形成混合物，然后将试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)相继加入到混合物中，将混合物的温度在介于约145℃和180℃之间保持约6至约12h，将混合物冷却至介于约0℃和50℃之间，将水加入到混合物中，任选将铜配位剂加入到混合物中，任选搅拌约1至约2h，然后从混合物中回收固体形式的式1的化合物。
实施方案A80：实施方案A1中的方法，其中X为Cl，并且式1的化合物被制备为固体，所述方法包括使试剂(1)与适宜的有机溶剂接触以形成混合物，然后将试剂(2)、试剂(3)、试剂(4)和试剂(5)相继加入到混合物中，将混合物的温度在介于约160℃和200℃之间保持约6至约24h，将混合物冷却至约0℃至50℃，将水加入到混合物中，任选将铜配位剂加入到混合物中，任选搅拌约1至约2h，然后从混合物中回收固体形式的式1的化合物。
实施方案B1：发明概述中描述的用于制备式4的化合物的方法，所述方法使用由式2的化合物制备的式1的化合物。
实施方案B2：实施方案B1中的方法，其中可通过实施方案A1至A80中任一项的方法，由式2的化合物制备式1的化合物。
实施方案B 3：实施方案B1或B2中的方法，其中Z为N。
实施方案B4：实施方案B1或B2中的方法，其中Z为CH。
实施方案B5：实施方案B1至B4中任一项的方法，其中R12为Br。
实施方案B6：实施方案B1至B5中任一项的方法，其中R13为Cl。
实施方案B7：实施方案B1至B6中任一项的方法，其中R14为H。
实施方案B8：实施方案A1至A80或B1至B7中任一项的方法，其中式1的化合物为2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
实施方案C1：发明概述或实施方案A1至A80或B1至B8任一项中描述的方法，其中除非指定更窄的定义，R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H、C1-C12烷基或NR10R11。
实施方案C2：发明概述或实施方案A1至A80、B1至B8或C1任一项中描述的方法，其中除非指定更窄的定义，试剂(2)为金属氰化物试剂，试剂(3)为铜(I)盐试剂，并且试剂(4)为碘化物盐试剂。
实施方案C2：发明概述或实施方案A1至A80、B1至B8或C1至C2任一项中描述的方法，其中除非指定更窄的定义，一对R10和R11合在一起作为-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、或-CH2CH2OCH2CH2-，每个任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基。
本发明的实施方案可以任何方式组合。值得注意的是实施方案A1至A79或B1至B8中任一项的方法，其中X为Br。还值得注意的是实施方案A1至A5、A7至A78、A80或B1至B8中任一项的方法，其中X为Cl。
还受关注的是通过上文公开的方法，由式2的化合物制备式1的化合物的方法，所述方法使用式3的化合物，其中R5和R6或R6和R7合在一起作为-CH＝CH-CH＝CH-。
在下列方案1至8中，除非另外指明，式1至式10化合物中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、X和Z的定义与上文发明概述以及实施方案描述中的定义相同。式1a、1b和1c是式1的子集。式2a是式2的子集。
如方案1所示，在本发明的方法中，通过使式2的化合物与至少一种金属氰化物(即金属氰化物试剂)、至少一种铜(I)盐(即铜(I)盐试剂)、至少一种碘化物盐(即碘化物盐试剂)和至少一种式3的化合物接触，制备式1的化合物。
方案1
Figure BPA00001205472600151
在本发明的方法中，金属氰化物试剂尤其包括至少一种选自碱金属氰化物和碱金属六氰合铁(II)酸盐的化合物。适宜的碱金属氰化物包括式M1CN化合物，其中M1为碱金属，如钠或钾。适宜的碱金属六氰合铁(II)酸盐包括例如六氰合铁(II)酸钾和六氰合铁(II)酸钠，这二者均可以低价商购获得，均是无毒的，均易于处理，并且均具有六个能够转变成式2的化合物的氰根离子。当使用由***组成的金属氰化物试剂时，通常可以最高产率获得式1的化合物。通常，金属氰化物试剂相对于式2的化合物的氰根当量比率为约1至约1.5，并且更典型地位约1.15至约1.25。然而，使用更大量的金属氰化物试剂可在式1的化合物分离期间有利于去除铜。碱金属氰化物如***尤其可用作铜配位剂，以有利于在式1的化合物分离期间去除铜。当为了有利于稍后铜的去除而在反应混合物中包含额外量的含碱金属氰化物(例如***)的金属氰化物试剂时，金属氰化物试剂相对于式2的化合物的总当量比率(即足以进行氰化反应步骤和铜去除步骤的量)通常为约1.4至约2.1或甚至更高。当使用碱金属氰化物时，在将烷基金属氰化物加入到反应混合物中之前，由标准方法如粉碎或研磨降低碱金属氰化物粒度是有益的，然而所述有益效果受反应条件的影响。通常，当仅使用化学计量量或稍过量的碱金属氰化物时，已被粉碎或研磨的碱金属氰化物是尤其有利的。相比之下，当使用大过量的碱金属氰化物时，如足以进行氰化反应步骤和稍后从反应混合物中去除铜的步骤的量(即相对于式2约1.4至2.1倍)，与使用在加入到反应混合物之前未粉碎或研磨的碱金属氰化物相比，粉碎或研磨的碱金属氰化物几乎不提供有益效果或甚至提供较差的结果。在方案1的方法中，据信铜(I)盐试剂用作催化式2的化合物向式1的化合物转化的化学物质来源。适宜的铜(I)盐试剂包括一种或多种化合物，所述化合物选自：铜(I)盐诸如碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)、氰化铜(I)和三氟甲磺酸铜(I)(CuOSO2CF3)。铜(I)盐试剂(基于Cu(I))与式2的化合物的摩尔比为约0.01至约1，并且典型约0.1至约0.99，并且更典型约0.1至约0.4。当X为Br时，通常由约0.1至约0.3的铜(I)盐试剂与式2的化合物摩尔比，可获得最佳的结果。由于在方案1反应中，其中X为Cl的式2的化合物一般没有相应的式2的化合物活泼，因此当X为Cl时，通常使用更大量的铜(I)来促进反应。因此，当X为Cl时，通常使用约0.3至约0.4的铜(I)盐试剂与式2的化合物的摩尔比。
不受任何具体理论的束缚，据信在本发明的方法条件下，在碘化物盐的存在下，式2的5-(溴或氯)衍生物至少部分转化成对应的5-碘衍生物。适宜的碘化物盐试剂包括一种或多种化合物，所述化合物选自：季铵碘化物盐、碱金属碘化物盐和碱土金属碘化物盐，诸如碘化铜(I)、碘化钠、碘化钾、碘化锌、碘化锂、碘化钙、碘化四丁基铵、和碘化四甲基铵。碘化物盐与式2的化合物的摩尔比为约0.001至约1，并且典型地为约0.01至约0.4，并且更典型地为约0.1至约0.4。
在方案1的方法中，当使用碘化铜(I)(CuI)作为铜(I)盐试剂和碘化物盐试剂来源时，通常可以最高产率以及最佳反应速率获得式1的化合物。当在本发明的方法中使用碘化铜(I)(CuI)时，相对于式2的化合物的摩尔比通常为约0.1至约0.4。在某些情况下，使用碘化铜(I)与另一种碘化物盐试剂(诸如碘化钠、碘化钾、碘化锌、碘化四丁基铵、或碘化四甲基铵)的组合是有益的。碘化铜(I)与另一种碘化物盐试剂组合的有效性取决于具体的反应条件和基质。通常通过简单地使用碘化铜(I)作为唯一的碘化物盐试剂来源，可由本发明的方法以最佳产率获得式1的化合物。
式3的化合物在方案1方法中用作配体。可使用包含一个或多个胺型结合位点的单齿和多齿螯合配体。已发现，这些配体可加快式2的化合物转化成式1的化合物的速率。不受任何具体理论的束缚，据信所述配体经由形成铜-配体配合物，提高了活性铜(I)催化物质的溶解度、反应性和/或稳定性从而有利于反应。包括吡啶和多种吡啶取代的衍生物在内的式3的化合物可用作本发明的方法中的配体。式3配体通常包括其中R5、R6、R7R8和R9独立地为H或C1-C4烷基的化合物，如吡啶、3-甲基吡啶(还被称为3-皮考啉)、4-甲基吡啶(还被称为4-皮考啉)、4-乙基吡啶、4-(1，1-二甲基乙基)吡啶(还被称为4-叔丁基吡啶)、3，4-二甲基吡啶(还被称为3，4-卢剔啶)、3，5-二甲基吡啶(还被称为3，5-卢剔啶)、4-甲氧基吡啶、N，N-二甲基-4-吡啶胺(还被称为4-(二甲基氨基)吡啶)、N，N-二乙基-4-吡啶胺(还被称为4-(二乙基氨基)吡啶)、4-(1-吡咯烷基)吡啶(还被称为4-吡咯烷基吡啶)、4-(4-吡啶基)吗啉(还被称为4-吗啉基吡啶)、以及它们的混合物。在方案1的方法中，使用以下一种或多种可商购获得的配体，通常可以最高产率以及最佳反应速率获得式1的化合物：吡啶、4-皮考啉、3-皮考啉、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶和4-(二甲基氨基)吡啶；更典型地使用4-皮考啉、3，4-卢剔啶和3，5-卢剔啶，并且最典型地使用4-皮考啉。式3的化合物与铜(I)盐试剂的摩尔比通常为约1至约10。由于大于1的摩尔比通常会加速反应，而高于6的摩尔比一般几乎不会提供附加有益效果，同时还增加成本，因此摩尔比优选为约1至约6。式3配体化合物是沸点与方案1反应相一致的液体(例如吡啶)，其通常用于形成反应溶剂，以及用作配体。所述反应溶剂通常包括大多数不同于式3的化合物的有机溶剂。然而，当反应溶剂包含显著量的一种或更多种式3的配体化合物时，所述配体一般相应地相对于铜(I)盐试剂大化学计量过量。
通常在适宜的有机溶剂中实施方案1中的反应。可使用多种溶剂来形成适用于此方法的溶剂。通常，使用如下溶剂实施的方法式最令人满意的，在所述溶剂中式2的化合物可优选完全或至少基本上溶解于其中，并且在反应温度下所述金属氰化物试剂在所用溶剂体积中具有低溶解度。虽然适用于方案1反应的有机溶剂可包含或甚至基本上由一种或更多种式3配体化合物组成，但是反应溶剂通常包含一种或多种不同于式3的化合物的有机溶剂，并且式3的化合物至多是反应溶剂中的微量(即总量小于约20重量％)组分。适宜的溶剂的实例包括卤代和非卤代的脂族和芳族烃，如二甲苯、甲苯、氯苯、甲氧基苯(还被称为苯甲醚)、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯(还被称为均三甲苯)、乙苯、(1-甲基乙基)苯(还被称为异丙基苯)、C1-C3烷基取代的萘(例如1-甲基萘、2-甲基萘、1，5-二甲基萘、2，6-二甲基萘和1，3-二甲基萘)、和芳族溶剂混合物，所述芳族溶剂混合物可以例如商品名ShellSol，具体地讲以商品名ShellSolA100(C9-C10芳族烃的混合物)和ShellSol A150(C10-C11芳族烃的混合物)由Shell Chemical出售，包括前述溶剂的混合物。使用可使反应温度介于约155℃和180℃之间的溶剂，可最圆满地实施所述方法。这可通过使用正常沸点(即100kPa压力下的沸点)在此范围之内或之上的溶剂，或通过在高压下使用低沸点溶剂如苯甲醚、二甲苯或甲苯操作来实现。溶剂苯甲醚、二甲苯或甲苯是有用的溶剂，因为当使用这些溶剂时，尤其是在高压下实施本发明的方法时，通常可以高收率获得式1的化合物。相对于式2的化合物重量，有机溶剂体积通常介于约1.5mL/g和约10mL/g之间。大于1.5mL/g的溶剂量可有利于反应混合物的搅拌，但是更大量的溶剂会减缓反应，同时增加成本；因此，相对于式2的化合物重量的溶剂体积通常介于约2mL/g和约5mL/g之间，并且更典型介于约2mL/g和4mL/g之间。
在本发明的方法中，反应物混合的次序对于反应的结果不是关键性的。组合的一种顺序涉及例如使式2的化合物与适宜的有机溶剂混合以形成混合物，然后将金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂和至少一种式3的化合物相继加入到所述混合物中。作为另外一种选择，在某些情况下，将至少一种式3的化合物和铜(I)盐试剂溶解于适宜的有机溶剂中，并且将此溶液加入到包含式2的化合物、金属氰化物试剂、碘化物盐试剂和适宜的有机溶剂的混合物中，是有利的。就此加入模式而言，用于溶解一种或更多种式3的化合物和铜(I)盐试剂的适宜的有机溶剂(即溶剂化合物或溶剂化合物的混合物)通常与用于形成包含式2的化合物、金属氰化物试剂和碘化物盐试剂的混合物的适宜的有机溶剂相同。多种其他加入顺序也可用于本发明的方法中。
优选在无氧环境中实施方案1的方法，然而这不是获得成功的反应结果所必需的。已发现，在试剂加入之前和期间减少反应容器中的大气氧含量，并且在反应过程期间保持无氧环境，是有利的。可使用获得无氧环境的标准技术，包括例如使用真空泵抽空反应容器，然后用惰性气体(例如氮气或氩气)重现增压至大气压。将此方法重复两次或更多次，以进一步降低反应容器中的氧含量。作为另外一种选择，可用惰性气体吹扫反应容器，然后在整个反应期间保持惰性气体正压。
如本发明的方法所述的方案1反应通常在介于约115℃和200℃，并且更典型地介于约145℃至180℃之间的温度下实施。介于约155℃和170℃之间的温度通常可以最佳的反应速率获得最高的产物收率和纯度；例如，在大多数情况下，可以大于95％的收率在约6至约12h内获得式1的化合物。
可通过本领域已知的标准技术，包括过滤、萃取、蒸发和结晶，来分离式1的产物。例如，可使用相对于式2的化合物，约2至8重量份的水稀释反应介质，以溶解存在于反应介质中的无机盐。由于式1的化合物在环境温度下通常为固体，并且一般微溶于反应溶剂中，因此它们最易于通过过滤分离，然后用水以及任选的有机溶剂(例如二甲苯或甲苯)洗涤。如果式1的化合物可溶解于反应溶剂中，则它们可最便利地通过用水稀释反应介质以溶解无机盐，然后分离有机相，接着任选用水洗涤以除去余量盐和/或金属氰化物，然后通过减压下蒸馏或蒸发除去溶剂来分离。在某些情况下，在分离式1的化合物之前，加入水溶性铜配位剂以使铜的去除最佳化，是有利的。可用的铜配位剂包括例如2，2′-硫代双乙醇、乙二胺、N，N′-二甲基乙二胺和碱金属氰化物。如上所述，尤其可用于去除铜的是碱金属氰化物，如***。如果在本发明的方法中使用碱金属氰化物(例如***)作为铜配位剂，则通常使用相对于式2的化合物约0.4至约0.6摩尔的量，来降低式1的化合物中的残留铜量。当在加入金属氰化物试剂时(即在如上所述的氰化反应期间)或在反应完成时，并且在分离式1的化合物之前，可加入此量的***。就第一种加入模式而言，可加入无水形式的碱金属氰化物，而就第二种加入模式而言，可加入无水形式或水溶液形式的碱金属氰化物。可通过从适宜的有机溶剂中重结晶，来进一步纯化式1的化合物。适宜的溶剂的实例包括醇诸如甲醇。方案1的方法示例于下文实施例1至11中。实施例3示出了方案1的方法，包括在式1的化合物分离之前，用***水溶液处理反应混合物。
本发明的方法的特征提供了使用低成本试剂，在6至12h内以高收率(按所用式2的化合物的摩尔数计通常95％或更高)制备式1的3-取代的2-氨基-5-氰基苯甲酸衍生物的有效方法。尤其重要的是，可使用本发明的方法，以非常高的收率和极好的纯度来提供式1的化合物，即使这些化合物以及式2的起始化合物包含可潜在参与副反应的氨基取代基，并且在某些情况下包含可潜在参与副反应的酰胺取代基。
式2的起始化合物可由本领域已知的多种方法制备。如方案2所示，根据一种方法，式2的化合物可通过使用本领域已知的多种试剂(包括溴、氯、磺酰氯、-N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和卤化试剂，如包含过氧化氢和卤化氢的混合物)卤化式5的化合物来制备。描述这些方法的最主要参考文献可见于PCT专利公布WO1998/16503(方案4和实施例132)、WO2006/068669(方案11)、WO2003/015519(方案4和实施例1，步骤A)以及WO 2006/062978(方案15；实施例4，步骤B，和实施例5，步骤B)。
方案2
Figure BPA00001205472600201
制备式2的化合物(其中X为Br，并且R1为NHR3)的另一种方法包括通过用含溴气体处理，溴化式5的化合物，如参考实施例1的方法所示(参考实施例1还可见于PCT专利公布WO 2008/082502中)。
式2的化合物(其中R1为NHR3)还可通过在羧酸存在下，使式6的靛红酸酐与式7的烷基胺接触来制备，如方案3所示。
方案3
Figure BPA00001205472600202
由于胺诸如式7的化合物为碱，因此在不存在羧酸的情况下，式6和式7的化合物的混合物将为碱性(即有效pH＞7)。羧酸可用作缓冲液，以降低反应混合物的有效pH。由于对至少一个羧酸基团的唯一要求是赋予酸性，因此可使用的羧酸是多种多样的。羧酸分子上可存在其他官能团，并且可存在一个以上的羧酸基团。羧酸通常具有约2至约5范围内的有效pKa。羧酸包括例如甲酸、乙酸、丙酸、氯乙酸、苯甲酸、邻苯二甲酸、马来酸、酒石酸和柠檬酸。由于成本原因，优选廉价的羧酸，诸如甲酸、乙酸、丙酸和苯甲酸。尤其优选可低价以其无水形式商购获得的乙酸(被称为“冰醋酸”)。
羧酸与式7的碱性胺混合形成羧酸的胺盐。此胺盐可在加入式6的靛红酸酐化合物之前预形成，或者通过将式7的胺计量加入到式6的化合物与羧酸的混合物中，来原位生成所述胺盐。对任一种加入模式而言，反应期间将混合物的有效pH保持在介于约3和约7之间一般是最佳的。
由于混合物的有效pH由羧酸与式7的胺的组合的缓冲效应产生，因此可根据羧酸的有效pKa，通过调节羧酸与式7的胺的摩尔比来调节有效pH。式7的胺与羧酸的摩尔比通常在约0.8至约3的范围内。更具体地讲，当混合模式涉及将式7的胺计量加入到式6的靛红酸酐化合物与羧酸的混合物中时，式7的胺与羧酸的摩尔比优选为约0.95至约3。当混合模式涉及在加入式6的靛红酸酐化合物之前形成胺盐时，式7的胺与羧酸的摩尔比优选为约0.8至约1.05；只要使用几乎等摩尔比率(例如约0.95至约1.05)的式7的胺与羧酸，则相对于式6的化合物，由此形成的胺盐通常以约1.1至约5摩尔当量比率使用。为使转化最佳化，式7的胺与式6的靛红酸酐化合物的摩尔比应至少为1.0，然而由于效率原因以及经济原因，无论组分如何混合，所述摩尔比优选为约1.1至约1.5。式7的胺相对于式6的化合物的摩尔量可以显著大于1.5，尤其是在几乎以等摩尔比率(例如约0.95至约1.05)使用胺与酸时。
当反应介质基本上无水时，可获得最高的成品收率和纯度。因此所述反应介质通常由基本上无水的式6和式7的化合物以及羧酸构成。所述反应介质和形成物质优选包含约5％或更低，更优选约1％或更低，并且最优选约0.1％或更低的水(按重量计)。如果所述羧酸为乙酸，则其优选为冰醋酸形式。
方案3中的反应通常在液相中进行。在许多情况下，除了式2、式6和式7的化合物以及羧酸以外，所述反应可在无溶剂情况下进行。但是优选的方法涉及使用可悬浮并且至少部分溶解所述反应物的溶剂。优选的溶剂是不与反应组分反应并且具有约5或更大介电常数的那些，诸如烷基腈、酯、醚或酮。所述溶剂优选应基本上无水，以有利于获得基本上无水的反应介质。由于效率原因和经济原因，溶剂与式6的化合物的重量比通常为约1至约20，并且优选为约5。
二氧化碳作为方案3反应的副产物而形成。大部分形成的二氧化碳作为气体从反应介质中释放出。优选以有利于控制二氧化碳释放的速率和温度，来将式6的化合物加入到含式7的胺的反应介质中，或将式7的胺加入到含式6的化合物的反应介质中。反应介质的温度通常介于约5℃和75℃之间，更典型介于约35℃和55℃之间。
可通过本领域已知的标准技术，包括pH调节、萃取、蒸发、结晶和层析，来分离式2的产物。例如，可用相对于式6的起始化合物，约3至15重量份的水来稀释反应介质，任选用酸或碱调节pH以使酸性或碱性杂质的去除最佳化，可任选分离出水相，并且通过减压下蒸馏或蒸发除去大部分有机溶剂。由于式2的化合物在环境温度下通常为结晶固体，因此它们一般最易于通过过滤来分离，任选接着用水洗涤，然后干燥。
如方案4所示，式6的靛红酸酐可由式2a的邻氨基苯甲酸(式2，其中R1为OR4，并且R4为H)经由环化反应制备，所述环化反应涉及在适宜的溶剂诸如甲苯或四氢呋喃中，用光气或光气等同物诸如三光气或氯甲酸烷基酯(例如氯甲酸甲酯)来处理邻氨基苯甲酸。所述方法描述于PCT公布WO2006/068669中，包括与方案4相关的具体实施例。还可参见Coppola的Synthesis(1980)第505页和Fabis等人的Tetrahedron(1998)第10789页。
方案4
Figure BPA00001205472600231
在本发明的另一方面中，由方案1方法制备的式1的化合物可用作制备式4的化合物的中间体。如例如PCT专利公布WO 2003/015518和WO2006/055922中所述，式4的化合物可用作杀虫剂。
Figure BPA00001205472600232
其中
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；
Z为CR15或N；
R12为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R13为F、Cl或Br；
R14为H、F或Cl；并且
R15为H、F、Cl或Br。
有多种途径能够由式1的化合物制备式4的化合物。如方案5所述，一种此类方法涉及使式1a的化合物(式1，其中R1为OR4，并且R4为H)与式8的吡唑-5-甲酸偶联，获得式9的氰基苯并
Figure BPA00001205472600233
嗪酮。接着氰基苯并
Figure BPA00001205472600234
嗪酮与式7的胺反应获得式4的化合物。第一步的条件涉及在叔胺诸如三乙基胺或吡啶的存在下，将甲磺酰氯按序加入到式8的吡唑中，接着加入式1a的化合物，然后第二次加入叔胺和甲磺酰氯。所述反应可以在室温至溶剂回流温度范围内的最佳温度，在纯态或多种适宜的溶剂中进行，所述溶剂包括四氢呋喃、***、二氧杂环己烷、甲苯、二氯甲烷或氯仿。化学文献中详细记录了第二步，苯并
Figure BPA00001205472600241
嗪酮与胺反应生成邻氨基苯甲酰胺。苯并
Figure BPA00001205472600242
嗪酮化学性质的综述参见Jakobsen等人的Biorganic and Medicinal Chemistry(2000，8，第2095至2103页)以及其中引用的参考文献，以及G.M.Coppola的J.Heterocyclic Chemistry(1999年，36，第563至588页)。还可参见PCT专利公布WO 2004/067528，其提出了示于方案5中的一般方法，包括与方案5相关的实验实施例。
方案5
Figure BPA00001205472600243
式4的化合物的另一种制备方法示于方案6中。在此方法中，根据PCT专利公布WO 2006/062978中提出的一般方法，通过混合式1b(式1，其中R1为NHR3)的化合物、式8的吡唑和磺酰氯，制备式4的化合物，所述文献全文以引用方式并入本文中。
方案6
Figure BPA00001205472600251
如WO 2006/062978中所述，有多种反应条件可用于该转化。通常在溶剂和碱的存在下，将磺酰氯加入到式1b和8的化合物的混合物中。磺酰氯一般是RS(O)2Cl结构，其中R为基于碳的基团。就此方法而言，R通常为C1-C4烷基、C1-C2卤代烷基、或任选被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C3烷基和硝基。可商购获得的磺酰氯包括甲磺酰氯(R为CH3)、丙磺酰氯(R为(CH2)2CH3)、苯磺酰氯(R为苯基)和对甲苯磺酰氯(R为4-甲基苯基)。甲磺酰氯因其成本低、易于加入和/或浪费少而值得关注。完全转化在化学计量上需要至少一摩尔当量的磺酰氯每摩尔式8的化合物。磺酰氯与式8的化合物的摩尔比典型不超过约2.5，更典型不超过约1.4。
当式1b、式8的起始化合物和磺酰氯在其中每一种均至少部分可溶的混合液相中彼此接触时，形成式4的化合物。由于式1b和式8的起始化合物在正常环境温度下通常为固体，因此使用其中起始化合物具有显著溶解度的溶剂，可最圆满地实施所述方法。因此，所述方法通常在包含溶剂的液相中实施。在某些情况下，式8的羧酸可仅具有微弱的溶解度，但是其与所加入碱形成的盐在所述溶剂中可具有更大的溶解度。适用于此方法的溶剂包括腈，诸如乙腈和丙腈；酯，诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丁酯；酮，诸如丙酮、甲基乙基酮(MEK)和甲基丁基酮；卤代烷，诸如二氯甲烷和三氯甲烷；醚，诸如***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃(THF)和对二氧杂环己烷；芳族烃，诸如苯、甲苯、氯苯和二氯苯；叔胺，诸如三烷基胺、二烷基苯胺以及任选取代的吡啶；以及上述物质的混合物。值得关注的溶剂包括乙腈、丙腈、乙酸乙酯、丙酮、MEK、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、THF、对二氧杂环己烷、甲苯和氯苯。尤其值得关注的溶剂是乙腈，因为其通常可以优异的收率和/或纯度获得产物。
由于本发明的方法中的反应生成氯化氢作为副产物，其将另外结合式1b、4和8的化合物上的碱性中心，因此在至少一种加入的碱的存在下，可最圆满地实施所述方法。所述碱还有利于羧酸与磺酰氯化合物以及邻氨基苯甲酰胺的构建***互作用。加入的碱与式8的羧酸的反应形成盐，所述盐在反应介质中具有比羧酸更大的溶解度。虽然可在磺酰氯加入的同时、交替或甚至之后加入所述碱，然而通常在磺酰氯加入之前，加入所述碱。一些溶剂诸如叔胺也可用作碱，并且当这些被用作溶剂时，它们在化学计量上大大过量于作为碱时的化学计量。当所述碱不用作溶剂时，碱与磺酰氯的标称摩尔比通常为约2.0至约2.2，并且优选约2.1至约2.2。优选的碱是叔胺，包括取代的吡啶。更优选的碱包括2-皮考啉、3-皮考啉、2，6-卢剔啶和吡啶。尤其值得关注的碱是3-皮考啉，因为其与式8的羧酸形成的盐通常可高度溶解于溶剂诸如乙腈中。
可通过本领域技术人员已知的方法，包括结晶、过滤和萃取，从反应混合物中分离出式4的化合物。如WO 2006/062978中所公开的，在某些情况下，在方案6的偶联反应条件下，式4的化合物可部分环化形成式10的亚氨基苯并
Figure BPA00001205472600261
嗪衍生物，如下文方案7所示。
方案7
Figure BPA00001205472600271
如WO 2006/062978中所述，在这些情况下，通常在分离前将式10的亚胺基苯并嗪化合物转化回式4的酰胺是有利的。通过用酸的水溶液(例如盐酸水溶液)处理反应混合物；或通过分离式10和式4化合物的混合物，然后任选在适宜的有机溶剂(例如乙腈)的存在下，用酸的水溶液处理所述混合物，来完成此转化。WO2006/062978公开了与方案6方法相关的具体实例，包括示出在分离式4的化合物之前，用酸的水溶液处理反应混合物的实例。
作为另外一种选择，可在分离之前通过使反应混合物与水接触并且加热来将式10的化合物转化回式4的化合物。通常，通过加入相对于式1的起始化合物的重量约2至6重量份的水，然后加热至介于约45℃和约65℃之间，来实现式10的化合物向式4的化合物的转化。通常在1h或更短的时间内，完成式10的化合物向式4的化合物的转化。下文对照实施例2示出了方案6的方法，包括在分离式4的化合物之前，用水处理反应混合物并且加热。
可如下制备式8的吡唑-5-甲酸：用卤化剂处理5-氧代-3-吡唑烷甲酸酯获得3-卤代-4，5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸酯，其随后用氧化剂处理获得式8的酯。然后将酯转化成酸(即式8)。可使用的卤化试剂包括例如磷卤氧化物、三卤化磷、五卤化磷、亚硫酰氯、二卤代三烷基正膦、二卤代二苯基正膦、草酰氯和光气。氧化剂可以是例如过氧化氢、有机过氧化物、过硫酸钾、过硫酸钠、过硫酸铵、过一硫酸氢钾(例如)或高锰酸钾。卤化和氧化方法的描述以及起始原料5-氧代-3-吡唑烷甲酸酯的制备方法，可参见PCT专利公布WO 2003/016283、WO 2004/087689和WO 2004/011453。为将酯转化成羧酸，可使用化学文献中报导的多种方法，包括在无水条件下亲核裂解或涉及使用酸或碱的水解(方法综述参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis第2版，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1991，第224-269页)。优选碱催化的水解方法，来由相应的酯制备式8的羧酸。适宜的碱包括碱金属氢氧化物(如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)。例如，可将酯溶解于水和醇诸如甲醇的混合物中。在用氢氧化钠或氢氧化钾处理时，使酯皂化获得羧酸的钠盐或钾盐。用强酸诸如盐酸或硫酸酸化可获得羧酸。PCT专利公布WO 2003/016283提供了相关的实验实施例，示出了用于将酯转化成酸的碱催化的水解方法。
作为另外一种选择，可由4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-5-甲酸酯经由酸催化脱水反应得到酯，然后将其转化成式8的酸，来制备式8的吡唑-5-甲酸。典型的反应条件涉及在介于约0℃和100℃之间的温度下，在有机溶剂诸如乙酸中，用酸例如硫酸处理4，5-二氢-5-羟基-1H-吡唑-5-甲酸酯。所述方法描述于PCT专利公布WO 2003/016282中。可使用上述方法，完成酯向酸的转化。同样，WO 2003/016282提供了用于将酯转化成酸的相关实验实施例。
如下文方案8所示，还可由式1c的其中R4为H或C1-C4烷基的相应酸或酯(式1，其中R1为OR4)制备式1b的邻氨基苯甲酰胺。由羧酸形成酰胺通常涉及加入偶联剂(例如四氯化硅，或作为另外一种选择，为通常在1-羟基苯并***存在下的二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)。由邻氨基苯甲酸化合物制备邻氨基苯甲酰胺化合物，被公开于M.J.Kornet的Journal of Heterocyclic Chemistry(1992，29(1)，103-5)；PCT公布WO 01/66519-A2；T.Asano等人的Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters(2004，14(9)，2299-2302)；H.L.Birch等人的Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2005，15(23)，5335-5339)；以及D.Kim等人的Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2005，15(8)，2129-2134)中。T.Asano等人还报导了通过N-保护的苯胺中间体或通过4H-3，1-苯并
Figure BPA00001205472600281
嗪-2，4(1H)-二酮(靛红酸酐)中间体，由邻氨基苯甲酸来制备邻氨基苯甲酰胺。由酯形成酰胺，通常涉及在极性溶剂诸如乙二醇中，加热所述酯与适当的胺。可用于将邻氨基苯甲酸酯转化成邻氨基苯甲酰胺的方法描述于PCT专利公布WO 2006/062978中。E.B.Skibo等人在Journal of Medicinal Chemistry(2002，45(25)，5543-5555)中也公开了使用***催化剂，由相应的邻氨基苯甲酸酯制备邻氨基苯甲酰胺。
方案8
Figure BPA00001205472600291
方案5和6中的方法仅例证了用于将式1的化合物转化成式4的羧酰胺化合物的众多方法中的两个。有多种本领域已知的方法，用于由羧酸和胺制备羧酰胺。综述参见M.North的Contemporary Org.Synth.(1995，2，269-287)。如PCT专利公布WO 2003/15518中一般公开的，具体的方法包括，在脱水偶联剂诸如1，1′-羰基二咪唑、双(2-氧代-3-
Figure BPA00001205472600292
唑烷基)次膦酰氯或苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)
Figure BPA00001205472600293
六氟磷酸盐的存在下，或在聚合物结合的类似试剂诸如聚合物结合的二环己基碳二亚胺的存在下，通常在惰性溶剂诸如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中，使式1b的化合物接触式8化合物。WO 2003/15518中还公开了式8的化合物的酰基氯相应物的制备方法，诸如通过在催化量的N，N-二甲基甲酰胺的存在下，接触亚硫酰氯或草酰氯，然后在酸清除剂诸如碱性胺(例如三乙基胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶以及聚合物承载的类似物)或氢氧化物或碳酸盐(例如NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3)的存在下，通常在惰性溶剂诸如四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、***或二氯甲烷中，使衍生的酰基氯接触式1b的化合物。可通过本领域技术人员已知的方法，包括结晶、过滤和萃取，从反应混合物中分离式4的产物化合物。
无需进一步详尽说明，据信本领域的技术人员使用以上所述内容可将本发明利用至最大限度。因此，以下实施例应理解为仅是例证性的，而不以任何方式限制本发明的公开内容。以下实施例中的步骤示出了整个合成转化中每个步骤的过程，并且用于每个步骤的原料不必由其过程描述于其他实施例或步骤中的具体制备步骤制备。如下列实施例中所用，术语“无氧”是指在使用前，通过在氢化钙的存在下，在惰性气氛中蒸馏，其中的大气氧被除去的溶剂或试剂。在实施例8和9中，通过反相HPLC(HPEclipse XDB-C8，由Agilent Technologies制造，5μm，4.6mm×75mm)分析反应混合物。所述溶剂体系为溶剂A：含0.1体积％三氟乙酸的水；和溶剂B：含0.1体积％三氟乙酸的乙腈(从0分钟开始使用95％溶剂A和5％溶剂B，并且在8分钟内将溶剂B梯度增加至95％，流量为1mL/min)。在实施例11中，通过反相HPLC(HP
Figure BPA00001205472600302
SB-Phenyl，由AgilentTechnologie s制造，3.5μm，4.6mm×15cm)分析反应混合物。所述溶剂体系为溶剂A：通过加入磷酸将pH调节至3.0的水，和溶剂B：乙腈(从0分钟开始使用83％的溶剂A和17％的溶剂B，并且在15分钟内将溶剂B梯度增加至95％，流量为1.5mL/min)。分别以距四甲基硅烷和磷酸的低场ppm为单位报告1H NMR和31P NMR光谱；s表示单重峰，d表示双重峰，m表示多重峰，br s表示宽的单重峰，并且br d表示宽的双重峰。
参考实施例1
2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(式2的化合物)的制备
向配备机械搅拌器、热电偶、冷凝器和
Figure BPA00001205472600303
氟聚合物管(1/16″(0.16cm)I.D.x1/8″(0.32cm)O.D.)(安放得使管的末端浸没在反应混合物表面以下)的1000mL烧瓶中，加入乙酸(226mL)。在15分钟内加入氢氧化钠水溶液(50％，25g)在水(85g)中的溶液，然后加入2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺(50g，0.305mol)(制备方法参见PCT专利公布WO2006/062978)，并且将混合物加热至55℃。向一个颈配备有
Figure BPA00001205472600304
管形浸料管的200mL两颈烧瓶中，加入液溴(50.1g)，然后将另一颈与所述1000mL烧瓶上的
Figure BPA00001205472600305
管连接。然后以约0.012m3(0.4cu ft)每小时的速率，将氮气通过所述浸料管在液溴表面下通气2.5h，此期间所有的溴蒸发并且夹带于氮气中的溴蒸汽逸出200mL两颈烧瓶，并且通过
Figure BPA00001205472600306
管进入到反应混合物中。在溴蒸汽加入期间，将反应温度保持在约55℃，其后保持30分钟，然后冷却至45℃，并且搅拌过夜。将氢氧化钠水溶液(50％，52g)在水(88mL)中的溶液以0.8mL/min的速率加入到反应混合物中。在已经加入了约10％总体积的氢氧化钠溶液后，停止加入，并且在45℃下将反应混合物搅拌1h。1h后，以0.8mL/min的速率加入剩余的氢氧化钠溶液。在加入完成后，将反应在45℃下搅拌30分钟，然后冷却至10℃，并且搅拌1h。将混合物过滤，并且用甲醇(130mL)和水(260mL)洗涤所收集的固体，然后在真空烘箱中，于45℃下干燥至恒重，获得固体状标题化合物(67g，HPLC测定纯度为99.4面积％，90％收率)，其在133-135℃下熔融。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.30(m，1H)，7.49(d，1H)，7.22(d，1H)，6.35(br s，2H)，2.70(d，3H)，2.06(s，3H)。
实施例1
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(式1的化合物)的制备
向配备机械搅拌器、温度计和冷凝器的100mL三颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制备)(5.0g，0.020mol，99.1％纯度)和1-甲基萘(20g)，同时通过连接冷凝器的气体入口管，维持氮气流。使反应混合物在室温下搅拌，并且加入粉化的***(在即将使用前粉化)(1.25g，0.024mol，假定95％纯度)、碘化铜(I)(0.57g，0.0030mol)和4-皮考啉(1.60g，0.017mol)。将所述混合物在158℃至162℃下加热6h，然后转移到200mL烧瓶中，并且使其冷却过夜。在5分钟内将水(20mL)滴加到反应混合物中，同时搅拌。再另外搅拌2h后，将反应混合物过滤，并且用水(3×10mL)和二甲苯(10mL)洗涤所收集的固体，然后在50℃真空炉中干燥至恒重，获得浅褐色固体状标题化合物(2.8g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.83(br d，1H)，7.44(brs，1H)，7.18(br s，2H)，2.75(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例2
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第二种制备方法
向配备机械搅拌器、温度计和冷凝器的100mL三颈烧瓶中，加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制备)(5.0g，0.020mol，99.1％纯度)和1-甲基萘(20g)，同时通过连接冷凝器的气体入口管，维持氮气流。使反应混合物在室温下搅拌，并且加入粉化的***(在即将使用前粉化)(1.25g，0.024mol，假定95％纯度)、碘化铜(I)(0.57g，0.0030mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(2.10g，0.017mol)。将所述混合物在160℃至165℃下加热4.25h，然后使其冷却至25℃。在5分钟内将水(20mL)滴加到反应混合物中，同时搅拌。再另外搅拌30分钟后，将反应混合物过滤，并且用水(3×10mL)和二甲苯(10mL)洗涤所收集的固体，然后在50℃真空炉中干燥至恒重，获得浅褐色固体状标题化合物(3.9g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.83(br d，1H)，7.44(brs，1H)，7.18(br s，2H)，2.75(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例3
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第三种制备方法
在氮气氛下的手套箱中，向配备磁力搅拌器、热电偶和冷凝器的100mL四颈烧瓶中，加入碘化铜(I)(1.01g，5.3mmol)、2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制备)(5.00g，20.6mmol)、粉化的***(1.27g，25.1mmol，97％纯度)、无氧4-皮考啉(1.92g，20.6mmol)和无氧苯甲醚(10mL)。将反应混合物在约153℃下加热12h，并且使其冷却至室温过夜。然后将固体反应混合物在125℃下加热，并且加入更多的苯甲醚(10mL)。在约105℃下将***(0.505g，10.0mmol)的水(20mL)溶液加入到反应混合物中，然后将混合物从手套箱中取出，并且使其冷却至室温，同时搅拌。将反应混合物过滤，并且用水(2×10mL，1×5mL)和甲苯(2×10mL)洗涤所收集的固体，然后在55℃的真空炉中干燥，获得灰白色固体状标题化合物(3.66g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.82(d，1H)，7.44(s，1H)7.18(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例4
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第四种制备方法
在氮气氛下的手套箱中，向配备磁力搅拌器、热电偶和冷凝器的100mL四颈烧瓶中，加入碘化铜(I)(0.88g，4.6mmol)、粉化的***(1.87g，37.0mmol，97％纯度)、2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制备)(7.50g，30.9mmol)、无氧4-甲氧基吡啶(0.505g，4.6mmol)和无氧苯甲醚(15mL)。将反应混合物在约155℃下加热12h，然后使其冷却至室温过夜。接着将固体反应混合物在155℃下加热，然后加入更多的铜碘化物(0.588g，4.6mmol)。约3h后，将更多的苯甲醚(15mL)和粉化的***(0.779g，15.4mmol)加入到反应混合物中，将混合物冷却至110℃，然后加入水(30mL)。将反应混合物从手套箱中取出，使其冷却至室温并且过滤。用水(3×15mL)和甲苯(2×15mL)洗涤所收集的固体，然后在55℃的真空炉中干燥，获得灰白色固体状标题化合物(5.22g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(br m，1H)，7.81(s，1H)，7.44(s，1H)7.17(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例5
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第五种制备方法
在氮气氛下的手套箱中，向配备磁力搅拌器、热电偶和冷凝器的100mL四颈烧瓶中，加入碘化铜(I)(1.47g，7.7mmol)、粉化的***(1.87g，37.0mmol，97％纯度)、2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制备)(7.50g，30.9mmol)、无氧3，5-卢剔啶(1.98g，18.5mmol)和无氧苯甲醚(15mL)。将反应混合物在约155℃下加热12h，并且使其冷却至室温过夜。将固体反应混合物在155℃下加热2h，然后将更多的苯甲醚(15mL)和粉化的***(0.779g，15.4mmol)加入到所述混合物中。将反应混合物从手套箱中取出，在约115℃下加热，并且在5分钟内加入水(45mL)。冷却至室温后，将反应混合物过滤。用水(2×15mL)和甲苯(2×15mL)洗涤所收集的固体，然后在40℃的真空炉中干燥，获得灰白色固体状标题化合物(5.53g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.82(d，1H)，7.44(s，1H)7.18(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例6
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第六种制备方法
由实施例5中的方法获得灰白色固体状标题化合物(5.47g)，不同的是，使用无氧3，4-卢剔啶(1.98g，18.5mmol)替代3，5-卢剔啶，并且真空炉中的温度为55℃，而不是40℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.82(d，1H)，7.44(s，1H)7.18(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例7
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第七种制备方法
由实施例5中的方法获得棕褐色固体状标题化合物(5.45g)，不同的是，使用无氧3-皮考啉(1.72g，18.5mmol)替代3，5-卢剔啶，并且在加入水之前，使反应混合物缓慢冷却至室温。而且，真空炉中的温度为55℃而不是40℃。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.44(br d，1H)，7.82(s，1H)，7.44(s，1H)，7.18(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例8
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第八种制备方法
由实施例5中的方法制备标题化合物，不同的是，使用无氧2，4-卢剔啶(1.98g，18.5mmol)替代3，5-卢剔啶，并且在155℃下将反应混合物加热12h后，用HPLC对反应混合物进行分析，其显示2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为80％，同时2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物，并且2-氨基-5-碘-N，3-二甲基苯甲酰胺和2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺为次产物(摩尔比为72比7比1)。
实施例9
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第九种制备方法
在氮气氛下的手套箱中，向配备磁力搅拌器、热电偶和冷凝器的100mL四颈烧瓶中，加入碘化铜(I)(0.881g，4.63mmol)、粉化的***(97％纯度，1.87g，37.0mmol)、2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制备)(7.50g，30.9mmol)、4-叔丁基吡啶(1.67g，12.3mmol)和无氧苯甲醚(15mL)。将反应混合物在155℃下加热12h，然后使其冷却至室温过夜。反应混合物的HPLC分析表明，2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为33％，同时2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主产物，并且2-氨基-5-碘-N，3-二甲基苯甲酰胺和2-氨基-N，3-二甲基苯甲酰胺为次产物(摩尔比为23比9比1)。
实施例10
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十种制备方法
向配备机械搅拌器和冷凝器的250mL四颈烧瓶中，加入碘化铜(I)(1.97g，10.3mmol)、***(95％纯度，3.30g，64.0mmol)、2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(由参考实施例1中的方法制备)(10.0g，40.9mmol)、4-皮考啉(使用前蒸馏)(1.16g，12.5mmol)、和无氧苯甲醚(20mL)，然后用氮气吹扫，之后将反应混合物保持在氮气氛下。将反应混合物在约155℃下加热12h，然后使其冷却至室温过夜。将甲苯(20mL)加入到包含固体的反应混合物中，将混合物在约100℃下加热，然后将水(60mL)在20分钟内加入，同时搅拌。将反应混合物在85℃下搅拌1h，冷却至室温，然后过滤。用水(3×mL)和甲苯(1×20mL)洗涤所收集的固体，然后在55℃的真空炉中干燥，获得灰白色固体状标题化合物(7.34g)。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.43(br d，1H)，7.82(s，1H)，7.44(s，1H)，7.17(br s，2H)，2.74(d，3H)，2.10(s，3H)。
实施例11
2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺的第十一种制备方法
使100mL反应器(由
Figure BPA00001205472600351
C构成并且由HEL，Inc.制造的HPautoMATE高压反应器体系)配备机械搅拌器(由
Figure BPA00001205472600352
C构成)和双涡轮搅拌器(底部涡轮向上泵送，并且顶部涡轮向下泵送)。用氮气吹扫所述反应器，然后保持在氮气氛下，并且相继加入2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺(99％纯度，12.3g，0.05mol)、粉末状***(
Figure BPA00001205472600353
3.9g，0.075mol)、碘化铜(I)(98％纯度，2.4g，0.0125mol)和二甲苯(20g)。用氮气将反应器增压至345kPa(50psia)，然后排气。将氮气增压/排气方法重复两次。在300rpm速率下搅拌，然后通过增压至690kPa(100psia)，保持20分钟，进行反应器漏检。然后将反应器排空至大气压，并且将4-皮考啉(98％纯度，1.4g，0.015mol)的二甲苯(5.0g)溶液加入到反应混合物中。用氮气将反应器增压至345kPa(50psia)，然后排气。将氮气增压/排空方法重复两次。将反应器排放口关闭，并且将混合物在170℃下加热6h。将反应混合物冷却至20℃至25℃，并且排气。静置过夜后，用二甲基甲酰胺稀释反应混合物，达到166.6g总重量。此混合物的HPLC分析显示，2-氨基-5-溴-N，3-二甲基苯甲酰胺的转化率为99％，同时2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺为主要产物。
参考实施例2
3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(甲基氨基)羰基]苯 基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(式4的化合物)的制备方法
向3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸(制备方法参见PCT专利公布WO 2003/015519)(97.4％纯度，15g，0.049mol)和2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺(制备方法参见PCT专利公布2006/62978)(10.0g，0.0525mol)混合物的乙腈(80mL)溶液中，加入3-皮考啉(13.9g，0.148mol)。将混合物冷却至15至20℃，然后滴加甲磺酰氯(8.2mL，0.071mol)。1h后，将水(37.3g)滴加到反应混合物中，同时将温度保持在15℃至20℃。将混合物在45至50℃加热30分钟，然后冷却至15至25℃1h。将混合物过滤，并且用乙腈-水(约5∶1混合物，2×10mL)和乙腈(2×10mL)洗涤所收集的固体，然后在氮气下干燥，获得灰白色固体状标题化合物(24.0g，基于测定收率91.6％的校正收率为93.6％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.53(br s，1H)8.49(dd，1H)，8.36(m，1H)，8.16(dd，1H)，7.87(d，1H)，7.76(d，1H)，7.60(m，1H)，7.41(s，1H)，2.67(d，3H)，2.21(s，3H)。
表1示出了根据本发明的方法制备式1的化合物的具体转化。对于这些转化，铜(I)盐试剂和碘化物盐试剂为碘化铜(I)。在表1和下表中：t表示叔，s表示仲，n表示正，i表示异，c表示环，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，而Bu表示丁基。一系列基团可类似进行简化；例如，“c-PrCH2”表示环丙基甲基。
表1
Figure BPA00001205472600371
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2    R 3                R 5     R 6    R 7      R 8     R 9
Me    H                               H     H    Me     H     H
Me    Me                              H     H    Me     H     H
Me    Et                              H     H    Me     H     H
Me    n-Pr                            H     H    Me     H     H
Me    i-Pr                            H     H    Me     H     H
Me    n-Bu                            H     H    Me     H     H
Me    i-Bu                            H     H    Me     H     H
Me    s-Bu                            H     H    Me     H     H
Me    t-Bu                            H     H    Me     H     H
Me    c-Pr                            H     H    Me     H     H
Me    c-PrCH2                         H     H    Me     H     H
Me    1-CH3-c-Pr                      H     H    Me     H     H
Me    2-CH3-c-Pr                      H     H    Me     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基            H     H    Me     H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基            H     H    Me     H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基   H     H    Me     H     H
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2      R 3       R 5     R 6    R 7      R 8     R 9
Me     H       H     H    Me     H     H
Me     Me      H     H    Me     H     H
Me     Et      H     H    Me     H     H
Me     n-Pr    H     H    Me     H     H
R 2     R 3        R 5     R 6    R 7      R 8     R 9
Me    i-Pr     H     H    Me     H     H
Me    n-Bu     H     H    Me     H     H
Me    i-Bu     H     H    Me     H     H
Me    s-Bu     H     H    Me     H     H
Me    t-Bu     H     H    Me     H     H
Me    c-Pr     H     H    Me     H     H
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3                     R 5     R 6    R 7      R 8  R 9
Me    H                     H     H    Me     H  H
Me    Me                    H     H    Me     H  H
Me    Et                    H     H    Me     H  H
Me    n-Pr                  H     H    Me     H  H
Me    i-Pr                  H     H    Me     H  H
Me    n-Bu                  H     H    Me     H  H
Me    i-Bu                  H     H    Me     H  H
Me    s-Bu                  H     H    Me     H  H
Me    t-Bu                  H     H    Me     H  H
Me    c-Pr                  H     H    Me     H  H
Me    c-PrCH2               H     H    Me     H  H
Me    1-CH3-c-Pr            H     H    Me     H  H 
Me    2-CH3-c-Pr            H     H    Me     H  H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基  H     H    Me     H  H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基  H     H    Me     H  H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙H     H    Me     H  H
烷-2-基
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 3        R 5     R 6    R 7       R 8     R 9
Me    H        H     H    NMe2    H     H
Me    Me       H     H    NMe2    H     H
Me    Et       H     H    NMe2    H     H
Me    n-Pr     H     H    NMe2    H     H
Me    i-Pr     H     H    NMe2    H     H
Me    n-Bu     H     H    NMe2    H     H
Me    i-Bu     H     H    NMe2    H     H
R 2     R 3                 R 5     R 6    R 7       R 8     R 9
Me    s-Bu                            H     H    NMe2    H     H
Me    t-Bu                            H     H    NMe2    H     H
Me    c-Pr                            H     H    NMe2    H     H
Me    c-PrCH2                         H     H    NMe2    H     H
Me    1-CH3-c-Pr                      H     H    NMe2    H     H
Me    2-CH3-c-Pr                      H     H    NMe2    H     H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基            H     H    NMe2    H     H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基            H     H    NMe2    H     H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基   H     H    NMe2    H     H
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 3        R 5     R 6    R 7       R 8     R 9
Me    H        H     H    NMe2    H     H
Me    Me       H     H    NMe2    H     H
Me    Et       H     H    NMe2    H     H
Me    n-Pr     H     H    NMe2    H     H
Me    i-Pr     H     H    NMe2    H     H
Me    n-Bu     H     H    NMe2    H     H
Me    i-Bu     H     H    NMe2    H     H
Me    s-Bu     H     H    NMe2    H     H
Me    t-Bu     H     H    NMe2    H     H
Me    c-Pr     H     H    NMe2    H     H
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3         R 5     R 6    R 7       R 8     R 9
Me    H         H     H    NMe2    H     H
Me    Me        H     H    NMe2    H     H
Me    Et        H     H    NMe2    H     H
Me    n-Pr      H     H    NMe2    H     H
Me    i-Pr      H     H    NMe2    H     H
Me    n-Bu      H     H    NMe2    H     H
Me    i-Bu      H     H    NMe2    H     H
Me    s-Bu      H     H    NMe2    H     H
Me    t-Bu      H     H    NMe2    H     H
Me    c-Pr      H     H    NMe2    H     H
Me    c-PrCH2   H     H    NMe2    H     H
R 2     R 3                   R 5    R 6    R 7       R 8     R 9
Me    1-CH3-c-Pr                      H    H    NMe2    H    H
Me    2-CH3-c-Pr                      H    H    NMe2    H    H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基            H    H    NMe2    H    H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基            H    H    NMe2    H    H
Me    (1R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基   H    H    NMe2    H    H
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 3                               R 5    R 6    R 7      R 8     R 9
Me    H                               H    H    NEt2    H    H
Me    Me                              H    H    NEt2    H    H
Me    Et                              H    H    NEt2    H    H
Me    n-Pr                            H    H    NEt2    H    H
Me    i-Pr                            H    H    NEt2    H    H
Me    n-Bu                            H    H    NEt2    H    H
Me    i-Bu                            H    H    NEt2    H    H
Me    s-Bu                            H    H    NEt2    H    H
Me    t-Bu                            H    H    NEt2    H    H
Me    c-Pr                            H    H    NEt2    H    H
Me    c-PrCH2                         H    H    NEt2    H    H
Me    1-CH3-c-Pr                      H    H    NEt2    H    H
Me    2-CH3-c-Pr                      H    H    NEt2    H    H
Me    1，1′-联环丙烷-2-基            H    H    NEt2    H    H
Me    1，1′-联环丙烷-1-基            H    H    NEt2    H    H
Me    (1 R，2S)-1，1′-联环丙烷-2-基  H    H    NEt2    H    H
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 3       R 5    R 6    R 7             R 8     R 9
Me    H       H    H    1-吡咯烷基    H    H
Me    Me      H    H    1-吡咯烷基    H    H
Me    Et      H    H    1-吡咯烷基    H    H
Me    n-Pr    H    H    1-吡咯烷基    H    H
Me    i-Pr    H    H    1-吡咯烷基    H    H
Me    n-Bu    H    H    1-吡咯烷基    H    H
Me    i-Bu    H    H    1-吡咯烷基    H    H
Me    s-Bu    H    H    1-吡咯烷基    H    H
Me    t-Bu    H    H    1-吡咯烷基    H    H
Me    c-Pr    H    H    1-吡咯烷基    H    H
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为六氰合铁(II)酸钾。
R 2     R 3        R 5     R 6    R 7             R 8     R 9
Me    H        H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    Me       H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    Et       H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    n-Pr     H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    i-Pr     H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    n-Bu     H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    i-Bu     H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    s-Bu     H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    t-Bu     H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    c-Pr     H     H    1-吡咯烷基    H     H
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 3       R 5     R 6    R 7         R 8     R 9
Me    Me      H     H    H         H     H
Me    Me      H     Me   Me        H     H
Me    Me      H     Me   H         H     H
Me    Me      H     Me   H         Me    H
Me    Me      Me    H    H         H     H
Me    Me      Me    Me   H         H     H
Me    Me      Me    H    Me        H     H
Me    Me      Me    H    H         Me    H
Me    Me      Me    H    H         H     Me
Me    Me      H     H    1-哌啶基  H     H
Me    Me      H     H    4-吗啉基  H     H
Me    Me      Et    H    H         H     H
Me    Me      H     Et   H         H     H
Me    Me      H     H    Et        H     H
Me    i-Pr    H     Me   Me        H     H
Me    i-Pr    H     Me   H         H     H
Me    i-Pr    H     H    H         H     H
R1为NHR3，X为Cl，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 3       R 5     R 6     R 7            R 8     R 9
Me    Me      H     H     Me           H     H
Me    Me      H     H     NMe2         H     H
Me    Me      H     H     NEt2         H     H
Me    Me      H     H     i-吡咯烷基   H     H
Me    Me      H     H     H            H     H
Me    Me      H     Me    Me           H     H
Me    Me      H     Me    H            H     H
Me    Me      H     Me    H            Me    H
Me    Me      Me    H     H            H     H
Me    Me      Me    Me    H            H     H
Me    Me      Me    H     Me           H     H
Me    Me      Me    H     H            Me    H
Me    Me      Me    H     H            H     Me
Me    Me      H     H     1-哌啶基     H     H
Me    Me      H     H     4-吗啉基     H     H
Me    Me      Et    H     H            H     H
Me    Me      H     Et    H            H     H
Me    Me      H     H     Et           H     H
Me    i-Pr    H     Me    Me           H     H
Me    i-Pr    H     Me    H            H     H
Me    i-Pr    H     H     H            H     H
R1为NHR3，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 3      R 5     R 6    R 7           R 8     R 9
Cl    Me     H     H    Me          H     H
Cl    Me     H     H    NMe2        H     H
Cl    Me     H     H    NEt2        H     H
Cl    Me     H     H    1-吡咯烷基  H     H
Cl    Me     H     H    H           H     H
Cl    Me     H     Me   Me          H     H
Cl    Me     H     Me   H           H     H
Cl    Me     H     Me   H           Me    H
Cl    Me     Me    H    H           H     H
Cl    Me     Me    Me   H           H     H
Cl    Me     Me    H    Me          H     H
Cl    Me     Me    H    H           Me    H
Cl    Me     Me    H    H           H     Me
Cl    Me     H     H    1-哌啶基    H     H
R 2     R 3       R 5    R 6    R 7         R 8     R 9
Cl    Me      H    H    4-吗啉基  H     H
Cl    Me      Et   H    H         H     H
Cl    Me      H    Et   H         H     H
Cl    Me      H    H    Et        H     H
Cl    i-Pr    H    Me   Me        H     H
Cl    i-Pr    H    Me   H         H     H
Cl    i-Pr    H    H    H         H     H
R1为OR4，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 4        R 5     R 6    R 7      R 8     R 9
Me    H        H     H    Me     H     H
Me    Me       H     H    Me     H     H
Me    Et       H     H    Me     H     H
Me    n-Pr     H     H    Me     H     H
Me    i-Pr     H     H    Me     H     H
Me    n-Bu     H     H    Me     H     H
Me    i-Bu     H     H    Me     H     H
Me    s-Bu     H     H    Me     H     H
Me    t-Bu     H     H    Me     H     H
R1为OR4，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 4     R 5     R 6    R 7     R 8     R 9
Cl    H     H     H    Me    H     H
Cl    Me    H     H    Me    H     H
Cl    Et    H     H    Me    H     H
R1为OR4，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 4        R 5     R 6    R 7             R 8     R 9
Me    H        H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    Me       H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    Et       H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    n-Pr     H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    i-Pr     H     H    1-吡咯烷基    H     H
Me    H        H     H    NMe2          H     H
Me    Me       H     H    NMe2          H     H
R 2     R 4      R 5     R 6    R 7        R 8     R 9
Me    Et     H     H    NMe2     H     H
Me    n-Pr   H     H    NMe2     H     H
Me    i-Pr   H     H    NMe2     H     H
Me    H      H     H    NEt2     H     H
Me    Me     H     H    NEt2     H     H
Me    Et     H     H    NEt2     H     H
Me    n-Pr   H     H    NEt2     H     H
Me    i-Pr   H     H    NEt2     H     H
R1为OR4，X为Br，并且所述金属氰化物试剂为***。
R 2     R 4        R 5      R 6      R 7         R 8     R 9
Me    H        H      H      Me        H     H
Me    Me       H      H      H         H     H
Me    Et       H      Me     Me        H     H
Me    n-Pr     H      Me     H         H     H
Me    i-Pr     H      Me     H         Me    H
Me    H        Me     H      H         H     H
Me    Me       Me     Me     H         H     H
Me    Et       Me     H      Me        H     H
Me    n-Pr     Me     H      H         Me    H
Me    i-Pr     Me     H      H         H     Me
Me    H        H      H      1-哌啶基  H     H
Me    H        H      H      4-吗啉基  H     H
Me    Me       Et     H      H         H     H
Me    Et       H      Et     H         H     H
Me    n-Pr     H      H      Et        H     H
表2示出了根据本发明的方法，由式2的化合物制备式4的化合物的具体转化。例如，可根据例如方案6中的方法，使用磺酰氯诸如甲磺酰氯，在溶剂诸如乙腈和碱诸如3-皮考啉的存在下，完成式1的化合物向式4的化合物的转化。就这些转化而言，所述金属氰化物试剂为***，所述铜(I)盐试剂和碘化物盐试剂为碘化铜(I)，并且所述式5的化合物为4-皮考啉(即R5、R6、R8和R9为H，并且R7为甲基)。
表2
Figure BPA00001205472600451
Figure BPA00001205472600452
Figure BPA00001205472600461
Figure BPA00001205472600481
Figure BPA00001205472600491
Figure BPA00001205472600511
Figure BPA00001205472600521
Figure BPA00001205472600531
Figure BPA00001205472600541
Figure BPA00001205472600551
Figure BPA00001205472600561
Figure BPA00001205472600571
Figure BPA00001205472600581
Figure BPA00001205472600591

Claims (19)

1.制备式1的化合物的方法
Figure FPA00001205472500011
其中
R1为NHR3或0R4；
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基或甲基环丙基；并且
R4为H或C1-C4烷基；
所述方法包括使(1)式2的化合物
其中X为Br或Cl；
接触(2)金属氰化物试剂、(3)铜(I)盐试剂、(4)碘化物盐试剂和(5)至少一种式3的化合物
Figure FPA00001205472500021
其中
R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H、C1-C12烷基、C1-C6烷氧基或NR10R11；并且
R10和R11各自独立地为H或C1-C6烷基；或者
连接到相同氮的一对R10和R11合在一起成为-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2N(R16)CH2CH2-或-CH2CH2S(O)nCH2CH2-，每个任选被至多4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基；
每个R16独立地为H或C1-C12烷基；并且
每个n独立地为0、1或2；
前提条件是当X为Cl时，则R2为甲基。
2.权利要求1的方法，其中所述铜(I)盐试剂和碘化物盐试剂包含碘化铜(I)。
3.权利要求1的方法，其中所述至少一种式3的化合物包含一种或多种化合物，所述化合物选自吡啶、3-皮考啉、4-皮考啉、4-乙基吡啶、4-叔丁基吡啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、4-甲氧基吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、4-(二乙基氨基)吡啶、4-吡咯烷基吡啶和4-吗啉基吡啶。
4.权利要求3的方法，其中所述至少一种式3的化合物包含一种或多种化合物，所述化合物选自吡啶、4-皮考啉、3-皮考啉、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶和N，N-二甲基-4-吡啶胺。
5.权利要求4的方法，其中所述至少一种式3的化合物包含4-皮考啉。
6.权利要求1的方法，其中在适宜的有机溶剂的存在下，使所述式2的化合物、金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂和至少一种式3的化合物接触；并且其中所述式3组分与铜(I)盐试剂组分的摩尔比介于约1∶1和约1∶3之间。
7.权利要求1的方法，其中使式2的化合物与适宜的有机溶剂接触以形成混合物，并且然后将所述金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂和至少一种式3的化合物相继加入到所述混合物中。
8.权利要求1的方法，其中在适宜的有机溶剂的存在下，使式2的化合物、金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂和至少一种式3的化合物接触以形成混合物，并且将所述混合物上方的压力增加超过大气压，并且将所述混合物的温度提高超过所述溶剂的正常沸点。
9.权利要求6至8中任一项的方法，其中所述适宜的有机溶剂包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自二甲苯、甲苯、氯苯、苯甲醚、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯、乙苯、(1-甲基乙基)苯和1-甲基萘。
10.权利要求9的方法，其中所述适宜的有机溶剂包含一种或多种溶剂，所述溶剂选自二甲苯、甲苯、苯甲醚、1，2，4-三甲基苯、1，3，5-三甲基苯和1-甲基萘。
11.权利要求10的方法，其中所述适宜的有机溶剂包含二甲苯、甲苯或苯甲醚。
12.权利要求1的方法，其中所述金属氰化物试剂包含一种或多种化合物，所述化合物选自碱金属氰化物和碱金属六氰合铁(II)酸盐。
13.权利要求12的方法，其中所述金属氰化物试剂包含一种或多种化合物，所述化合物选自***、***、六氰合铁(II)酸钠和六氰合铁(II)酸钾。
14.权利要求13的方法，其中所述金属氰化物包含***。
15.权利要求1的方法，其中X为Br，并且式1的化合物被制备为固体，所述方法包括：使式2的化合物与适宜的有机溶剂接触以形成混合物，并且然后相继加入所述金属氰化物试剂、铜(I)盐试剂、碘化物盐试剂和一种或更多种式3的化合物，将所述混合物的温度在介于约145℃和180℃之间保持约6至约12h，将所述混合物冷却至介于约0℃和50℃之间，将水加入到所述混合物中，任选搅拌约1至约2h，并且然后从所述混合物中回收固体形式的式1的化合物。
16.权利要求1或15的方法，其中式1的化合物为2-氨基-5-氰基-N，3-二甲基苯甲酰胺。
17.制备式4的化合物的方法
Figure FPA00001205472500041
其中
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基、或甲基环丙基；
Z为CR15或N；
R12为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R13为F、Cl或Br；
R14为H、F或Cl；并且
R15为H、F、Cl或Br；
所述方法使用了式1的化合物
Figure FPA00001205472500042
其中
R1为NHR3或OR4；并且
R4为H或C1-C4烷基；
其特征在于：
由权利要求1的方法制备所述式1的化合物。
18.制备式4的化合物的方法
Figure FPA00001205472500051
其中
R2为CH3或Cl；
R3为H、C1-C4烷基、环丙基、环丙基环丙基、环丙基甲基、或甲基环丙基；
Z为CR14或N；
R11为Cl、Br、CF3、OCF2H或OCH2CF3；
R12为F、Cl或Br；
R13为H、F或Cl；并且
R14为H、F、Cl或Br；
所述方法使用了式1的化合物
Figure FPA00001205472500061
其中
R1为NHR3或OR4；并且
R4为H或C1-C4烷基；
其特征在于：
使用由权利要求1的方法制备的式1的化合物作为所述式1的化合物。
19.权利要求17或权利要求18的方法，其中R2为CH3，R3为CH3，R11为Br，R12为Cl，R13为H，并且Z为N。
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