CN108403648A - 一种治疗骨髓增生异常综合症药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种治疗骨髓增生异常综合症药物组合物及其制备方法。该组合物包含来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅、油酸聚乙二醇甘油酯。上述辅料的选择降低热熔挤出温度，易化挤出工艺，又可获得足够强度的螺杆剪切作用；同时，还能起到增溶作用，可以将热熔温度降低至120‑140℃，不但降低了能耗，而且保证了药物的稳定性，提高溶出速率。制备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，易于连续化大生产。

Description

一种治疗骨髓增生异常综合症药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种治疗骨髓增生异常综合症药物组合物及其制备方法。
背景技术
骨髓增生异常综合征(MDS)，又有称白血病前期，是一组起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病，其特征性病理生理改变是克隆性造血干/祖细胞发育异常和无效造血，其基本临床特征是骨髓中造血细胞有发育异常的形态学表现和外周血细胞减少，以及转变为剂型髓系白血病的危险性很高。MDS的病因可能与遗传、环境或某些因素如并病毒性肝炎、肿瘤放化疗后及一些细胞毒类药物有关。MDS主要见于老年人，90％的患者年龄>60岁。据统计，目前本病全球大约有30万患者。在中国，MDS的发病率约为十万分之三，且患者发病年龄比西方国家年轻10岁左右。随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，以及国家工业化程度的提高，该病的发生呈上升趋势。
MDS的病因尚不明确，推测是由于生物、化学或物理等因素引起基因突变，染色体异常使某个恶变的细胞克隆性增生。业已公认，诱变剂如病毒，某些药物(如化疗药)，辐射(放疗)，工业反应剂(如苯，聚乙烯)以及环境污染可引起染色体的重排或基因重排，也可能只引起基因表达的改变导致MDS。
MDS的治疗一直是血液学界的棘手地带。目前临床上骨髓增生异常综合症的常用治疗方法有支持治疗(红细胞输注和祛铁治疗、血小板输注、造血生长因子等)，免疫抑制治疗(抗胸腺细胞球蛋白和抗淋巴细胞球蛋白、环孢菌素A、肾上腺皮质激素)，化疗，造血干细胞移植等。但同时也会带来易感染等不可避免的副作用。MDS生病的分子机制的阐明给MDS治疗带来了新的希望，初期研究显示，以生存信号及遗传完整性为靶向治疗有望阻断MDS进展。
多发性骨髓瘤(MM)是一种起源于骨髓浆细胞导致骨破坏和骨髓衰竭的恶性肿瘤，在血液***恶性肿瘤中发病率仅次于恶性淋巴瘤居第二位。在欧美等国家的年发病率约为4/10万，男性与女性患者之比为3：2。MM为浆细胞恶性增殖的克隆性疾病，目前仍为不可治愈的疾病。初治的患者可以联合应用美法仑、阿霉素、***、***、免疫调节剂(如沙利度胺及来那度胺)及蛋白酶体抑制剂(如硼替佐米)等治疗。有合适供者的患者还可以接受干细胞移植。
以往，多发性骨髓瘤患者大多采用干扰素治疗，化疗如MP、VAD或DVD等治疗方案，或自体骨髓、自体外周血干细胞及异体骨髓移植，但此类疾病的复发率高，而且可使用的救援治疗很少。来那度胺是一种新的调节免疫型、非化学疗法抗癌药物，其化学成分与沙利度胺(thalidomide)相类似，但在实验应用中疗效更显著，而且没有出现服用沙利度胺所经常产生的一些副作用。
来那度胺(Lenalidomide/Revlimid)，化学名为3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮，分子式C13H 13N 3O 3，其分子量为259.2606。其化学结构式如下：
来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，是沙利度胺的类似物，但比沙利度胺的副作用更小，且不引起新生儿畸形。临床上主要用于骨髓增生异常综合征(MDS)、多发性骨髓瘤(MM)，白血病和套细胞淋巴瘤等的治疗，于2005年获得FDA获准上市。来那度胺是新一代免疫调节剂的代表药物，具有双重的作用机制。
来那度胺是一种难溶药，该药物的难溶性质导致在部分病人体内吸收差。因而，增加其溶出度和生物利用度在目前来看是十分必要的。常用提高难溶性药物生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。
现有技术制备的普通片剂存在溶出度低、生物利用度不高等问题，其制备方法操作步骤长，制粒及干燥耗时较长、耗能较高，需要的设备较多、制备效率低、生产成本高；制粒孔隙率、比表面积等性质的重现性受影响因素较多，对药物溶出的稳定性的影响较大。
专利号为201610877553.4提供了一种来那度胺的药物组合物及其制备方法，其由微粉化的来那度胺和其他辅料组成，但药物微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚集的趋势，降低了微粉化效果。且微粉化过程效率低，耗费时长，不利于大生产进行。
专利号为201310752093.9提供了一种来那度胺的药物组合物及其制备方法，其由来那度胺、载体、增溶剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂等组成，通过将来那度胺和载体研磨制成固体分散体，以提高产品稳定性和溶出度。但研磨法制备的固体分散体载药量较少，溶出度及生物利用度都比较差。
近年来，热熔挤出法作为一种新型的制备固体分散体的方法备受国内外药剂学研究者的关注。该方法通过在逐段加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传递输送，剪切混合和熔融挤压。相对于传统的固体分散体制备方法，热熔挤出具有生产效率高，无需有机溶剂，适于工业化生产等特点。但是来那度胺的熔点为269-271℃，对于这种具有较高熔点的药物，热熔挤出法容易导致药物载体的热分解，从而限制了此方法的广泛应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种易于大生产、易于溶出的治疗骨髓增生异常综合症药物固体分散体及其制备方法。
为了实现上述发明目的，发明人进行了大量实验工作，发现利用热熔挤出法制备固体分散体，将原料药、特定辅料同时加到挤出机中，在螺杆地带动下，物料实现熔融、排气、混料、增压挤出等操作，最终获得高度混合分散的来那度胺固体分散体。
本发明提供一种来那度胺的固体分散体。具体的，该固体分散体包括来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅和油酸聚乙二醇甘油酯。上述辅料的选择不仅可以降低热熔挤出温度，易化挤出工艺，又可获得足够强度的螺杆剪切作用，从而有效改善药物在载体中的分散状态，同时，还能起到增溶作用。
进一步，本发明提供由上述来那度胺的固体分散体制备的来那度胺制剂。即将上述来那度胺的固体分散体进一步制备成颗粒、散剂、胶囊剂、片剂，层积法包裹在微丸上或在制剂外表面包衣，制成相应固体制剂。
具体地，一种抗癌药物固体分散体组合物，包括以下重量比的成分：
优选为包括以下重量比的成分的固体分散体组合物:
进一步优选为包括以下重量比的成分的固体分散体组合物:
本发明的另一目的在于提供一种治疗骨髓增生异常综合症固体分散体组合物的制备方法。所述的来那度胺固体分散体组合物的制备方法是采用热熔挤出技术，包括以下步骤：
(1)按处方量进行称量；
(2)将来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅、油酸聚乙二醇甘油酯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍；
(3)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120-300℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤(2)中的混合过筛物加入到挤出机中，经过升温熔融、挤压，最后以条带状挤出；
(4)将条状物置于20℃以下冷却，冷却后经80目粉碎处理，得到药物固体分散体颗粒或粉末；
(5)将步骤(4)中所得颗粒或粉末作为颗粒剂或散剂直接分装，或者加工制成胶囊剂、片剂等固体制剂。
本发明采用差示扫描热法对来那度胺的热熔挤出固体分散体进行了考察。差示扫描热分析结果显示来那度胺吸热峰均消失。
与传统工艺相比，本发明具有以下突出的有益效果：
1、来那度胺的熔点在269-271℃，本发明中，发明人在来那度胺热熔挤出中创造性的联用了油酸聚乙二醇甘油酯和气相二氧化硅，作为载体和稳定剂，取得了意想不到的效果，可以将热熔温度降低到120-140℃，不但降低了能耗，克服了来那度胺熔点高的技术难题，而且保证了药物的稳定性。
2、本发明中，发明人在来那度胺热熔挤出中创造性的使用了十八烯酸乙酯，其润滑效果使来那度胺在载体材料中分散更加均匀，同时，在溶出介质中起到了快速溶出的效果。提高了难溶性药物的生物利用度，降低给药剂量，减少药物不良反应。由该固体分散体制得的胶囊剂、片剂等溶出度高、稳定性好。
3、本发明提供的设备工艺简单，能耗小，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，易于实现连续化大生产。
附图说明
图1：实施例3中制备的来那度胺固体分散体(挤出物)、对比实施例4(物理混合物)、来那度胺原料药的差示扫描量热分析(DSC)图谱；
其中，1为固体分散体；2为原料药；3为物理混合物；
图2：来那度胺原料药、物理混合物和来那度胺固体分散体(实施例1-5，对比实施例1-4)的药物溶出曲线图。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
实施例1
制备由如下配方组成的来那度胺热熔挤出固体分散体：
按处方量进行称量，将来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅、油酸聚乙二醇甘油酯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤混合过筛物加入到挤出机中，升温到120℃完全熔融，挤出得到条带状物，20℃下冷却，粉碎过80目筛，得到来那度胺固体分散体颗粒或粉末。
实施例2
按处方量进行称量，将来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅、油酸聚乙二醇甘油酯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤混合过筛物加入到挤出机中，升温到130℃完全熔融，挤出得到条带状物，20℃下冷却，粉碎过80目筛，得到来那度胺固体分散体颗粒或粉末。
实施例3
按处方量进行称量，将来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅、油酸聚乙二醇甘油酯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤混合过筛物加入到挤出机中，升温到140℃完全熔融，挤出得到条带状物，20℃下冷却，粉碎过80目筛，得到来那度胺固体分散体颗粒或粉末。
实施例4
按处方量进行称量，将来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅、油酸聚乙二醇甘油酯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤混合过筛物加入到挤出机中，升温到120℃完全熔融，挤出得到条带状物，20℃下冷却，粉碎过80目筛，得到来那度胺固体分散体颗粒或粉末。
实施例5
按处方量进行称量，将来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅、油酸聚乙二醇甘油酯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤混合过筛物加入到挤出机中，升温到140℃完全熔融，挤出得到条带状物，20℃下冷却，粉碎过80目筛，得到来那度胺固体分散体颗粒或粉末。
对比实施例1
来那度胺 100g
气相二氧化硅 400g
油酸聚乙二醇甘油酯 2500g
按处方量进行称量，将来那度胺、气相二氧化硅、油酸聚乙二醇甘油酯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤混合过筛物加入到挤出机中，升温到140℃完全熔融，挤出得到条带状物，20℃下冷却，粉碎过80目筛，得到来那度胺固体分散体颗粒或粉末。
对比实施例2
来那度胺 100g
十八烯酸乙酯 300g
油酸聚乙二醇甘油酯 2500g
按处方量进行称量，将来那度胺、十八烯酸乙酯、油酸聚乙二醇甘油酯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤混合过筛物加入到挤出机中，升温到270℃完全熔融，挤出得到条带状物，20℃下冷却，粉碎过80目筛，得到来那度胺固体分散体颗粒或粉末。
对比实施例3
按处方量进行称量，将来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅、聚乙二醇6000混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍。设定双螺杆挤出机的挤出温度为120℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤混合过筛物加入到挤出机中，升温到267℃完全熔融，挤出得到条带状物，20℃下冷却，粉碎过80目筛，得到来那度胺固体分散体颗粒或粉末。
对比实施例4
来那度胺100g
十八烯酸乙酯 300g
气相二氧化硅 400g
油酸聚乙二醇甘油酯 2500g
混合均匀制备成物理混合物。
验证实施例1
将实施例3中制备的来那度胺固体分散体、对比实施例4所得物理混合物以及来那度胺原料药进行差示扫描量热分析(DSC)实验，相应图谱见图1；
差示扫描量热分析方法：称取10毫克的样品置于铝盘中，以氧化铝坩埚为参比物，在氮气流中升温范围为20℃～300℃，以10℃/min-1的速率升温扫描。
由图1可知：来那度胺原料药的谱线中存在明显的帕博西尼吸热峰；该峰在对比实施例4所得物理混合物中明显减小，但仍然存在；实施例3中制备的来那度胺固体分散体的谱线中该峰完全消失；本发明技术方案所得来那度胺的热熔挤出固体分散体中药物来那度胺在载体材料中分散更均匀。
验证实施例2
溶出度测定：参照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二法)，转速为每分钟50转，温度37℃±0.5℃，分别于投药后的0min、5min、10min、15min、20min、30min取样，取样10ml，即时补充相同温度、相同体积的溶出介质。样品经0.8um水系微孔滤膜滤过，弃去初滤液3ml，取续滤液，HPLC测定含量。将来那度胺原料药、物理混合物和实施例1～5、对比实施例1～4所得来那度胺固体分散体颗粒进行溶出实验，相应数据见表1和图2。
表1药物溶出曲线数据
名称时间 0min 5min 10min 15min 20min 30min
实施例1(％) 0 76.6 91.0 95.2 98.2 99.5
实施例2(％) 0 77.9 90.1 95.5 97.3 99.3
实施例3(％) 0 76.2 90.1 95.2 98.2 99.4
实施例4(％) 0 76.8 90.1 95.8 98.4 99.6
实施例5(％) 0 76.2 91.1 94.8 98.4 99.4
对比实施例1(％) 0 30.2 41.5 58.3 66.2 70.5
对比实施例2(％) 0 73.3 86.3 90.1 94.1 95.8
对比实施例3(％) 0 73.7 87.1 91.5 94.6 95.8
对比实施例4(％) 0 13.4 24.8 30.0 34.7 40.6
来那度胺原料(％) 0.0 5.5 8.7 11.1 13.5 15.4
从表1和图2中可以看出：本发明实施例1-5，熔融温度低，溶出迅速；对比实施例1，未用十八烯酸乙酯，熔融温度低，但溶出度差；对比实施例2，未用气相二氧化硅，溶出快，但熔融温度高；对比实施例3，换用聚乙二醇6000代替油酸聚乙二醇甘油酯作为固体分散体载体，溶出快，熔融温度较高；对比实施例4，仅为一物理混合物体系，未形成固体分散体，溶出差；来那度胺原料因溶解度差，故单纯原料测定溶出时，溶出最差。溶出度测定结果进一步验证了气相二氧化硅和油酸聚乙二醇甘油酯联用降低了熔融温度，十八烯酸乙酯提高了产品的溶出度。
验证实验例3
将实施例1-5和对比实施例1-4所得组合物灌装成胶囊，按2015《中国药典》二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则对所述来那度胺药物组合物进行影响因素试验。高温试验：取实施例及对照实施例置60℃温度下放置30天，于第15天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。高湿试验：取实施例及对照品置RH92.5％±RH5％下放置30天，于第15天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。强光照射试验：取实施例及对照实施例放在装有日光灯的光照箱内，于照度为4500lx±500lx的条件下放置30天，于第15天和第30天取样，按稳定性重点考察项目进行检测；影响因素试验结果见表2。
表2影响因素试验结果
从表2可以看出：实施例1-5杂质含量低，溶出度稳定，产品质量无不良趋势；对比例1未使用十八烯酸乙酯，产品溶出度低，且稳定性差；对比例2未使用气相二氧化硅，熔融温度高导致有关物质高；对比例3未使用油酸聚乙二醇甘油酯，熔融温度高导致有关物质高；对比例4为非固体分散体，产品不稳定，有关物质升高明显。以上进一步验证了本发明的优越性。

Claims (6)

1.一种治疗骨髓增生异常综合症药物组合物，其特征在于，该组合物包含来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅、油酸聚乙二醇甘油酯。
2.如权利要求1所述的一种治疗骨髓增生异常综合症药物组合物，其特征在于，该组合物可用于制备片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂或微丸剂。
3.如权利要求1所述的一种治疗骨髓增生异常综合症药物组合物，其特征在于，包括以下重量比的成分:
4.如权利要求3所述的一种治疗骨髓增生异常综合症药物组合物，其特征在于，包括以下重量比的成分:
5.如权利要求4所述的一种治疗骨髓增生异常综合症药物组合物，其特征在于，包括以下重量比的成分:
6.如权利要求1-5任一权利要求所述的一种治疗骨髓增生异常综合症药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)按处方量进行称量；
(2)将来那度胺、十八烯酸乙酯、气相二氧化硅、油酸聚乙二醇甘油酯用混合机混合均匀，并将混合后物料过60目筛两遍；
(3)设定双螺杆挤出机的挤出温度为120-300℃，温度升到设定值后启动螺杆，将步骤(2)中的混合过筛物加入到挤出机中，经过升温熔融、挤压，最后以条带状挤出；
(4)将条状物置于20℃以下冷却，冷却后经80目粉碎处理，得到药物固体分散体颗粒或粉末；
(5)将步骤(4)中所得颗粒或粉末作为颗粒剂或散剂直接分装，或者加工制成胶囊剂、片剂等固体制剂。
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