CN101898979B - 含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物及其用途 - Google Patents

含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物及其药学上可接受的盐，这些化合物可以用于治疗哺乳动物细胞过度增生疾病，例如癌症，亦可用作神经保护剂。本发明还公开了所述化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

Description

含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物及其用途
技术领域
本发明涉及含二苯乙烯片段的苯基硝酮类化合物及其药学上可接受的盐，该类化合物用于治疗哺乳动物细胞过度增生疾病，例如癌症，亦可用作神经保护剂。本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有这些化合物的药用组合物以及这些化合物在抗肿瘤药物制备中的用途。 
技术背景
肿瘤的治疗一直是一个世界性的难题，随着人们对肿瘤细胞信号转导途径知识的不断增加，针对肿瘤特异性分子靶点设计抗肿瘤药物越来越受到关注。加上晶体衍射技术、组合化学、分子模型、高通量筛选技术以及计算机化学的发展，靶向性药物日新月异，为肿瘤的治疗提供了新策略。基于结构和作用机制的药物设计已成为当前发展抗肿瘤药物的主流方式。 
癌症耐药性是目前肿瘤治疗中最棘手的难题之一。要解决这一难题，必须从了解癌细胞的抗药机制入手，这样才能有针对性地研发出具有靶向选择性的新药来解决癌细胞的耐药性问题。酪氨酸蛋白酶体是近年来研究得比较深入的肿瘤靶向目标之一。蛋白酶体的主要功能有对癌细胞增殖起关键作用、阻碍化疗药物所诱导的细胞凋亡、帮助癌细胞对抗化疗药物。因此，抑制蛋白酶的活性，有帮助解决癌细胞耐药性难题。酪氨酸蛋白酶体抑制剂也是目前抗癌药物的发展方向之一。已经指出很多其它化合物，如苯乙烯衍生物，例如有文献(Drug Resist Updat 2006，9，263～273)报道白藜芦醇等天然二苯乙烯类化合物具有酪氨酸激酶抑制性能。 
癌症组织中由于血管结构异常和癌症细胞生长过快等因素，而容易造成局部缺氧的状态。缺氧细胞常见于各种癌症组织之中，它的存在有助于癌细胞抵抗化学治疗及放射治疗。因此，靶向作用于缺氧癌细胞的药物研究是目前抗癌药物的研究课题之一。以下列出了全球目前正在研发中的一些对缺氧癌细胞有靶向作用的化合物。 
其中，AQ4N目前由Novacea Inc公司和KuDOS Pharmaceuticals公司合作开展临床研究，并适用于各种癌症。关于quinoxaline 1，4-di-N-oxide的报道，参考(Bioorg Med Chem，2001，9，2395～2401)的报道。Tirapazamine目前由sanofi-aventis公司开展临床研究，并适用于各种癌症。它的作用机制可能为：在体内被多种还原酶活化并在缺氧细胞中产生自由基，进而诱导DNA的单链及双链破裂，碱基对受损，最终使细胞死亡。缺氧细胞在实体瘤中普遍存在。Tirapazamine只被缺氧细胞所活化而发挥作用，因而该药物具有较好的靶向选择性。 
苯基硝酮类化合物研究可见阿斯利康新近研发的一种抗自由基药物NXY-059，它具有较强的捕获自由基的能力，一旦其与自由基结合形成一种稳定的新化合物，此时自由基即失去了活性，不能再破坏细胞组织和参与一系列的生物化学变化。 
近年来对苯基硝酮类化合物生物活性的分析，该类化合物是一类具有多重药理作用的小分子化合物，有很多问题亟待解决：如何使此类药物只作用于肿瘤细胞的拟定靶点，而不作用于正常细胞的相同靶点；在联合疗法中，如何进行疗效相加或协同的选择等。这些都阻碍了靶向抗肿瘤药物的临床应用。因此关于靶向抗肿瘤药物的作用机制和适用范围等的研究具有深远的意义。 
已经指出很多其它化合物，如苯乙烯衍生物，具有酪氨酸激酶抑制性能。有部分专利公开EP556226A1、EP602851A1、EP635507A1、EP635489A1、和EP520722A1公开了某些喹唑啉衍生物具有由酪氨酸激酶抑制性质引起的抗癌性能。PCT申请WO92/20642也公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的单环或双环的 芳基和杂芳基化合物。 
虽然上述抗癌化合物对本领域做出了很大的贡献，但为改进抗癌药物，本领域仍在继续进行研究。本发明涉及一系列具有新的结构特征的含二苯乙烯片段的苯基硝酮类衍生物，其主要表现在其取代的二苯乙烯片段、取代的苯基硝酮类片段、以及取代的芳环片段等化学组成片段的连接方式与上述专利文献报道的化合物存在差异，本发明人惊奇发现，通过这些差异获得的新型化合物具有突出的抗肿瘤性质，由此可以作为抗肿瘤药物进行开发。 
发明内容
本发明是关于下式(I)苯基硝酮类化合物及其药学上可接受的盐和其前药。 
首先，本发明的一个方面，是提供如下通式(I)的化合物： 
Figure BSA00000168032600031
其中，p，q单独表示0～4的整数，条件是p≤4和q≤4；b表示可以存在或不存在的双键；当双键存在时，式(I)化合物为E或Z构型，当双键不存在时，式(I)化合物的立体中心具有R-或S-构型； 
R和R′单独表示H；C1-C20直链或支链烷基；C2-C20直链或支链烯基；-CO2Z′，其中Z′是H、钠、钾、或其他药学上可接受的反荷离子如钙、镁、铵、氨基丁三醇、四甲基铵等；-CO2R′″；-NH2；-NHR′″；-NR2′″；-OH；卤素；取代的C1-C20直链或支链烷基或取代的C2-C20直链或支链烯基；-OR′″，其中R′″表示C1-C20直链或支链烷基、直链或支链烯基或芳烷基-(CH2)x-Ar，其中x是1～6的整数；-CO2R″″，其中R″″表示H、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20直链或支链烷基、可任意取代的C2-C20烯基、或可任意取代的C6-C10芳基或表示吗啉、哌啶、哌嗪等的环状部分； 
A，A′表示单取代或多取代的基团，独立地表示H、C1-C20酰氨基、C1-C20 酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基；或者 
A，A′代表可任意取代的直链或支链C1-C20烷基或C2-C20烯基；或形成亚甲二氧基或亚乙二氧基团； 
本发明的进一步方面，提供式(I)化合物的优选化合物： 
如下通式(I)的化合物： 
Figure BSA00000168032600041
其中，p，q独立地表示0～4的整数，条件是p≤4和q≤4；b表示可以存在或不存在的双键；当双键存在时，可以为E或Z构型，当双键不存在时，获得的立体中心可以具有R-或S-构型； 
R和R′独立地表示H；-CO2Z′，其中Z′是H、钠、钾、或其它药学上可接受的反荷离子如钙、镁、铵、氨基丁三醇、四甲基铵等；-CO2R″″，其中R″″单独表示H、可任意取代的C1-C20烷基、可任意取代的C1-C20直链或支链烷基，优选可任意取代的C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或丙氧基)、可任意取代的C2-C20烯基、或可任意取代的C6-C10芳基或表示吗啉、哌啶、哌嗪等的环状部分； 
A，A′表示单取代或多取代的基团，可以是H、C1-C20酰氨基、C1-C20酰氧基、C1-C20烷酰基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基、C1-C20烷氨基、C1-C20烷羧氨基、芳酰基、芳烷酰基、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基；或者 
A，A′也可表示任意取代的直链或支链C1-C20烷基或C2-C20烯基；或形成亚甲二氧基或亚乙二氧基团； 
更优选的化合物：本发明的代表性化合物包括： 
[1](E)-3，5-二甲氧基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(6)； 
[2](E)-3，5-二苄氧基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(7)； 
[3](E)-3-甲氧基-4-苄氧基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(8)； 
[4](E)-3-甲氧基-4-苯甲酸酯基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(9)； 
[5](E)-3-甲氧基-4-乙酸酯基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(10)； 
[6](E)-3-甲氧基-4-羟基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(11)； 
[7](E)-4-氟-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(12)； 
[8](E)-4-苄氧基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(13)； 
[9](E)-4-羟基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(14)； 
[10](E)-3-氯-4-氟-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(15)； 
[11](E)-3-腈基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(16)； 
[12](E)-4-(3-氟-苄氧基)-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(17)。 
其次，本发明进一步提供通式(I)的化合物的制备方法，下文以本发明的代表性化合物6为例说明本发明化合物的制备方法。 
本发明之合成路线1如下所示： 
Figure BSA00000168032600051
根据路线1的方法，本发明合成了以下一些代表性的化合物： 
Figure BSA00000168032600061
其二，本发明进一步提供含有通式(I)化合物的药用组合物，所述组合物包括治疗有效量的通式(I)化合物以及生理学上可接受的载体。 
所述治疗有效量是指药用组合物所含通式(I)化合物的量足以产生临床期望的治疗效应，例如使用药者的肿瘤大小降低至临床可接受的范围内。 
本发明的药用组合物可以通过静脉内、皮内、肌内、皮下、口服等途径给药，其药用组合物的剂型可以是胃肠道用药制剂如片剂、胶囊剂、丸剂等，也可以是胃肠外用药制剂如注射剂、外用制剂等。 
此外，本发明还提供治疗抗肿瘤和相关疾病的方法，该方法包括对患有癌症或相关病况的患者使用治疗有效量的所述通式(I)的化合物。 
具体实施方式
下文以具体实施例进一步说明本发明，但不对本发明的范围形成任何限制。 
通用方法：在RT-1熔点仪(天津分析仪器厂)设备上测量熔点，温度经校正。Bruker AV400(400MHz)光谱仪中记录1HNMR光谱并且将其以TMS的百万分之一份(ppm)低磁场进行说明。在Nicolet Magna 550FT-IR付立叶分光光度计上记录红外光谱。用HP1100 Esquire2000液相色谱/质谱联用仪记录质谱。在岛津UV2410紫外分光光度计记录UV光谱。在硅胶GF254高效板(烟台市芝罘硅胶开发试验厂)上进行TLC。WZZ-1S旋光测定仪(上海精密科学仪器有限公司)上进行旋光测定。 
实施例1按照路线1合成式(I)化合物 
1.1化合物(2)的合成
将溴甲基苯甲酸甲酯1(5g，0.022mol)与亚磷酸三乙酯(5.4g，0.033mol)加入到50mL甲苯中，加热至105℃回流24小时，降至室温，旋转蒸发除去甲苯，得到微黄色液体2(5.8g，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.11-1.15(m，6H)，3.03-3.05(m，2H)，3.88(s，3H)，4.07-4.10(m，4H)，7.17(m，2H)，7.85(m，2H)；MS(EI)m/z 166[M]+。 
1.2化合物(3)的合成
将甲醇钠(2.5g，0.046mol)溶于50mL***中，化合物2(5.8g，0.035mol)与3，5-二甲氧基苯甲醛(2.5g，0.015mol)溶解在25mL***中后缓慢滴加到甲醇钠溶液中，约0.5小时加完，室温搅拌20分钟后板层析(TLC)监测反应完全，加入70mL二氯甲烷，100mL水，用稀盐酸中和，分液，水相用二氯甲烷150mL洗三次，合并二氯甲烷相，无水硫酸镁干燥，柱色谱层析，得到白色固体3(4.2g，96％)。Mp(熔点)：101～102℃。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.83(s，6H)，3.92(s，3H)，6.42(m，1H)，6.69-6.72(m，2H)，7.07-7.17(m，2H)，7.54-7.56(d，J＝7.8Hz，2H)，8.01-8.03(d，J＝7.8Hz，2H)；MS(EI)m/z 298[M]+。 
1.3化合物(4)的合成
将化合物3(4g，0.013mol)溶解于100mL干燥***中，搅拌下分批次加入氢化铝锂(0.5g，0.013)，板层析(TLC)监测反应完全，冰浴下缓慢滴加水使反应停止，稀硫酸调pH至5～7，二氯甲烷萃取，无水硫酸镁干燥，柱层析得到白色固体4(3.2g，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(s，6H)，4.79(s，2H)，6.40(m，1H)，6.68-6.73(m，2H)，7.06-7.15(m，2H)，7.50-7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，8.02-8.04 (d，J＝7.8Hz，2H)；MS(EI)m/z 270[M]+。 
1.4化合物(5)的合成
将化合物4(1.8g，0.007mol)溶于50mL二氯甲烷中，加入活性二氧化锰(7.3g，0.084mol)，室温搅拌7小时，板层析(TLC)监测反应完全，抽滤，二氧化锰用二氯甲烷反复洗，蒸干后得到黄色固体1.6g，产率90％。Mp(熔点)：94-95℃。 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.84(s，6H)，4.79(s，2H)，6.44-6.45(m，1H)，6.69-6.70(m，2H)，7.09-7.26(m，2H)，7.64-7.66(d，J＝7.8Hz，2H)，7.87-7.88(d，J＝7.8Hz，2H)，9.99(s，1H)；MS(EI)m/z268[M]+。 
1.5化合物(6)的合成
在三颈烧瓶中将化合物5(1.0g，0.004mol)溶解在50mL甲醇中，加入羟胺甲醇(0.435g，0.005mol)，氮气保护下加热回流2小时，再加入羟胺甲醇(0.435g，0.05mol)，继续回流18～24小时，板层析(TLC)监测反应完全后，柱层析得到黄色固体(0.9g，75％)。Mp(熔点)：130-131℃。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.59(s，9H)，3.79(s，6H)，6.44(m，1H)，6.52-6.54(m，2H)，7.07-7.17(m，2H)，7.63-7.66(d，J＝11.4Hz，2H)，7.84(m，1H)，8.34-8.36(d，J＝11.4Hz，2H)；MS(EI)m/z339[M]+。 
实施例2通过Caliper方法筛选化合物 
在该实施例中，利用Caliper方法，对体外激酶EGFR、HER2、PDGFRa、PDGFRb和SRC进行12个化合物的筛选，并采用化合物staurosporine作为标准对照，每个化合物稀释成10个浓度点复孔检测。反应条件和结果分别见表1和表2。 
表1 
  激酶   酶浓度(nM)   ATP浓度(μM)   有无MnCl2   反应时间
  EGFR   8   2.3   含10mM MnCl2   1小时
  HER2   18   15   含10mMMnCl2   1小时
  PDGFRa   3.5   134     5小时
  PDGFRb   6   38     5小时
  SRC   1   36     1小时
表2 
Figure BSA00000168032600091
实施例3化合物对细胞增殖活性影响 
以MTT法检测上述化合物6-17对HepG2、A549、BGC-823和HCT116四个细胞株增殖活性的影响。 
用DMSO配制10mM的化合物，1∶5比例稀释，每个化合物自终浓度50μM开始检测，从相应的化合物板中移取0.5μl加入细胞培养板中，在37℃培养箱中孵育72小时。然后在倒置显微镜下观察细胞形态，每孔加入20μl5mg/ml由无菌PBS配制的MTT溶液。在37℃培养箱中孵育5小时，加入100μl三联溶解液，37℃生化培养箱过夜溶解。使用Flexstation3检测吸光度值。记录分析所得的IC50值。上述12个化合物对细胞株增殖抑制率如表3所示。 
表3化合物6-17对4个细胞株的增殖抑制率 
Figure BSA00000168032600092
Figure BSA00000168032600101
结论
根据化合物对细胞增殖抑制率和IC50的影响结果，可见化合物6、15在HepG2和A549细胞株上有一定的抗细胞增殖活性；化合物7、11、14、16和17在HCT116细胞株上有一定的抗细胞增殖活性。 
实施例4化合物6、15对A549荷瘤裸鼠的抑瘤作用 
实验方法：取对数生长期的A549细胞收集重悬至无血清培养基中，使终浓度为5.0×107cells/ml。70只BALB/c裸鼠(周龄6～7周)皮下接种0.2ml A549细胞悬液，接种密度为1.0×107cells/mouse。动物每天监测，观察日常行为表现。利用游标卡尺每周测量三次肿瘤面积(长×宽)，肿瘤体积以公式(长×宽2)/2计算。肿瘤体积达到平均约150mm3时，按照60％-70％的筛选率进行随机分组，剩余的动物进行安乐死。48只动物随机分为6组进行给药：送样有3个化合物，其中包括1个阳性对照药，每天给药一次，连续给药时间为3周，化合物处理方式：溶于DMSO配成10倍终浓度的母液，给药前以1∶9稀释在生理盐水中。 
◆Group 1：N＝8；溶剂对照(生理盐水) 
◆Group 2：N＝8；阳性药(中剂量＝20mg/Kg)，DMSO母液为20mg/ml； 
◆Group 3：N＝8；化合物6，(高剂量＝35mg/Kg)，DMSO母液为35mg/ml； 
◆Group 4：N＝8；化合物6，(低剂量＝5mg/Kg)，DMSO母液为5mg/ml； 
◆Group 5：N＝8；化合物15，(高剂量＝35mg/Kg)，DMSO母液为35mg/ml； 
◆Group 6：N＝8；化合物15，(低剂量＝5mg/Kg)，DMSO母液为5mg/ml； 
受试药给药途径为灌胃，给药体积均为0.1ml/10g。 
动物每天给药之前测量体重，肿瘤体积每周测量两次。动物每天监测日常行为表现。健康观察的内容包括动物死亡率，外表，自发活动，体态以及摄食摄水状况。一旦发现任何上述副作用将做记录。一旦动物出现显著体重降低(相对体重变化率大于20％)，恶病质或肿瘤过大等严重影响动物活力(摄食摄水，行动能力)的现象，该动物将被实施安乐死；如动物出现严重溃疡，或血性肿瘤，也将处以安乐死。实验结束后，剥离肿瘤称重，并进行样本收集，用于进行后续的检测。整个体内研究过程为28天。 
肿瘤体积、肿瘤重量、肿瘤生长抑制率和体重相对变化率见下表4。 
表4化合物6和15对A549荷瘤裸鼠的抑瘤作用和毒性分析 
Figure BSA00000168032600111
**p＜0.01vs.Vehicle；*p＜0.05vs.Vehicle；One-way ANOVA后进行Dunnett t检验。 
给药当天定义为第0天，也就是D0。TGI％＝(1-(Ti-T0)/(Ti-T0))×100％；Ti为测量当天的肿瘤体积；T0为随机分组时的肿瘤体积；RCBW％(相对体重变化率)＝(BWi-BW0)/BW0×100％；BWi为测量当天的体重；BW0为随机分组时的体重。 
结论
化合物6高剂量组，化合物15高剂量组和化合物6低剂量组在28天给药后，与对照组相比在抑制A549荷瘤裸鼠肿瘤生长方面有统计学意义，化合物15低剂量组则无统计学意义，即未显著抑制肿瘤生长。 
实施例5共同给药 
根据本发明的化合物可以与生理学可接受的载体或媒介结合以提供药物组合物，如形式为含有各种填料和粘结剂的片剂或胶囊的低压冻干粉末。相似地，化合物可以与其它药剂共同给药，共同给药应该表示至少对患者使用两种药剂以提供两种药剂结合的有益效果。例如，可以在一定时间内同时或按顺序使用药剂。可以广泛地由本领域技术人员选择经验确定组合物中化合物的有效剂量。另外，根据适应症和所需治疗效果，本发明的化合物可以单独使用或与一种或多种额外的药剂结合使用。由本发明设想的联合治疗包括，例如，本发明化合物和额外药剂在单一药物配方中的使用以及本发明化合物和额外药剂在分开药物配方中的使用。 
本发明化合物可单独，或者与可药用载体或稀释剂，任选与已知辅药例如微晶纤维素一起在依据标准药物实践的药物组合物中施用给乳动物、优选人。化合物可口服给药或非胃肠道给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。 
对于本发明化疗化合物的口服应用，所选的化合物可例如以片剂或胶囊的形式或者作为水溶液或悬浮液施用。对于口服片剂，通常加入常用载体包括乳糖和玉米淀粉，以及润滑剂例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，可使用的稀释剂包括乳糖和无水玉米淀粉，当需要口服使用的水悬浮液时，将活性组分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要的话，可加入一些甜味剂和/或矫味剂。对于肌内、腹膜内、皮下或静脉内应用，应当控制溶质的总浓度以使制剂等渗。 
5.1含有化合物6的药物组合物
处方1： 
化合物6                80mg 
微晶纤维素          40mg 
乳糖                50mg 
低取代羟丙基纤维素  8mg 
硬脂酸镁            2mg 
总量                180mg 
处方2： 
化合物6             60mg 
微晶纤维素          40mg 
乳糖                50mg 
交联羧甲基纤维素钠  8mg 
硬脂酸镁            2mg 
总量                160mg 
处方3： 
化合物6         100mg 
微晶纤维素      40mg 
乳糖            50mg 
交联聚维酮      8mg 
硬脂酸镁        2mg 
总量            200mg 
处方4： 
化合物6         100mg 
乳糖            94mg 
交联聚维酮      4mg 
硬脂酸镁        2mg 
总量            200mg 
处方5： 
化合物6         100mg 
微晶纤维素      40mg 
乳糖            58mg 
硬脂酸镁        2mg 
总量                200mg 
处方6： 
化合物6             160mg 
微晶纤维素          41mg 
乳糖                50mg 
交联聚维酮          6mg 
硬脂酸镁            3mg 
总量                260mg 
处方7： 
化合物11            120mg 
微晶纤维素          40mg 
乳糖                48mg 
交联聚维酮          8mg 
硬脂酸镁            4mg 
总量                220mg 
5.2制剂的制备方法
按比例取本发明的活性化合物、崩解剂和填充剂过60～100目筛，混合均匀，用2～20％的聚维酮K30的乙醇溶液制软材，过20～50目筛制粒，40～90℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得。 
具体地，上述实施例的药物组合物也可通过如下方法制备：按50倍处方量称取化合物6、填充剂和崩解剂依次过60、80目筛，混合均匀，用2～20％聚维酮K30的50％乙醇溶液制软材，30目筛制粒，60℃干燥，颗粒水分控制在3％以内，20目筛整粒后加入适量的润滑剂，混合均匀，压片，即得产品。 
可以在如上所述和如下权利要求定义的本发明中进行各种改进。 

Claims (5)

1.如下通式（I）表示的化合物：
Figure FDA00003464878200011
其中，所述化合物选自：
(E)-3,5-二甲氧基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(6)；
(E)-3,5-二苄氧基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(7)；
(E)-3-甲氧基-4-苄氧基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(8)；
(E)-3-甲氧基-4-苯甲酸酯基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(9)；
(E)-3-甲氧基-4-乙酸酯基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(10)；
(E)-3-甲氧基-4-羟基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(11)；
(E)-4-氟-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(12)；
(E)-4-苄氧基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(13)；
(E)-4-羟基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(14)；
(E)-3-氯-4-氟-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(15)；
(E)-3-腈基-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(16)；
(E)-4-(3-氟-苄氧基)-4’-N-叔丁基硝酮基-二苯乙烯(17)。
2.如权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.一种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物以及生理学上可接受的载体。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药用组合物通过静脉内、皮内、肌内、皮下、口服途径给药，所述药物组合物的剂型为选自片剂、胶囊剂和丸剂的胃肠道用药制剂或选自注射剂、外用制剂的胃肠外用药制剂。
5.一种以权利要求1所述的化合物作为活性成分的片剂，其特征在于，包括重量比为30～80%的活性成分，2～20%的崩解剂，0.2～2%的润滑剂，其余为填充剂。
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