CN101896457A - 组蛋白脱乙酰基酶抑制剂 - Google Patents

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斯里拉姆·拉加戈帕尔
拉贞德兰·普拉维恩
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Abstract

具有抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)酶活性的新的通式(I)化合物，它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型体、水合物、溶剂合物、中间体、药学上可接受的盐、药物组合物、其代谢产物及前药。本发明更特别地提供了新的通式(I)化合物。还包括治疗哺乳动物中的癌症、银屑病、增殖性病症和由HDAC所介导的病症的方法，包括给予有效量的新的式(I)化合物。

Description

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂
技术领域
描述了式(I)化合物，它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型体、水合物、溶剂合物、中间体、药学上可接受的盐、药物组合物、其代谢产物和前药。
Figure GPA00001155444700011
本文描述了制备上述均二苯代乙烯类的(I)化合物，它们的衍生物、类似物、立体异构体、多晶型体、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、药物组合物、其代谢产物及前药的方法。
本文中所描述的化合物是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂并且还阻止赘生性细胞中的细胞生长，由此抑制增殖。它们可被用作涉及细胞生长，诸如恶性肿瘤、自身免疫性疾病、皮肤病、感染等疾病的治疗剂。
背景技术
转录调控是细胞分化、增殖和凋亡中的主要事件。一组基因的转录活化决定了细胞的终点，为此转录受到多个因子的密切调控。它在所述过程中所涉及的调控机制之一是改变DNA的三级结构，从而影响了转录因子对其靶DNA管理。核小体的完整性受到核心组蛋白的乙酰化状态的调控以允许转录。
转录因子的调控被认为涉及染色质结构的变化。使组蛋白的蛋白质对核小体中的卷曲DNA的亲和力发生变化，从而改变了染色质的结构。据信，低度乙酰化的组蛋白对DNA具有更高的亲和力，并且形成紧密结合的DNA-组蛋白复合物，从而使得所述DNA难以进行转录调控。组蛋白的乙酰化状态受到组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的平衡活性的控制。
在1964年描述了从细胞的粗的核提取物中首次分离组蛋白脱乙酰基酶，但是最近才获得所述酶的亚型的分子特征。组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)的抑制剂是负责组蛋白和非-组蛋白的蛋白质底物的N-乙酰基赖氨酸残基的脱乙酰基作用的锌水解酶类。人类HDAC被分为两个不同的类别，即HDAC和sirtuin。所述HDAC基于其与酵母组蛋白脱乙酰基酶的相似性被分为两个亚类，即RPD 3(I类，包括HDAC 1、2、3、8和11)和Hda 1(II类，包括HDAC 4、6、7、9和10)。所有的HDAC具有高度保守的锌依赖性催化结构域。存在日益增长的蛋白质的乙酰化状态的证据，因此HDAC酶家族在包括转录和细胞周期在内的多种生物学过程的调节中起着至关重要的作用。
最近，已经发现HDAC抑制剂阻止包括结肠癌、T-细胞淋巴瘤和红白血病细胞在内的几种类型的癌症细胞的生长和凋亡(M.Paris等，J.Med.Chem.，2008，51，1505-1529)。
发现HDAC抑制剂MG3290是在曲霉菌属和念珠菌属种类(包括光滑念珠菌)中的几种唑类抗真菌剂的有效的、真菌选择性的增强剂，并且还发现所述MG3290增强唑类抗光滑念珠菌的突变株。(WO2008/021944和US 2008/0139673)。
考虑到凋亡是癌症进展的至关重要的因素，因此HDAC抑制剂是作为凋亡的有效诱导剂而用于癌症治疗的富有前景的试剂。
最近，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)开始被作为抗肿瘤剂用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤(CTCL)，并且是已知的HDAC抑制剂。HDAC抑制剂的若干结构种类已经被鉴定并且在Marks，P.A.等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1210-1215中进行综述。更具体地，WO 98/55449和US 5,369,108专利报道了具有HDAC抑制活性的烷酰基氧肟酸盐(alkanoyl hydroxamate)。能够抑制HDAC活性的其它的化合物是曲古抑菌素A(TSA)、PXD101、Tropoxin(TPX)、丁酸钠(NaB)、丙戊酸钠(VPA)、含氧肟酸的环肽类(Cyclic hydroxamicacid containing peptides)(CHAPs)、缩酚酸肽FK-228、MGCD0103和MS-275，所述化合物可以抑制这些基因，从而导致体外的抗增殖性作用和体内的抗肿瘤作用。
1)WO 2001038322公开了用于抑制组蛋白脱乙酰基酶的酶活性的化合物和方法，并且所述化合物具有下述式I和II。
Cy-L2-Ar-Y2-C(O)NH-Z    Cy-L3-Ar-Y3-C(O)NH-Z
        I                       II
其中，Cy是环烷基、芳基、杂芳基、或杂环基，任意所述基团可以是任选被取代的；L2是C1-C6饱和的亚烷基或C1-C6亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基可任选被取代；Ar是亚芳基，其中所述亚芳基可任选另外被取代。Y2是化学键或者直链或支链的饱和的亚烷基，其可任选被取代；Z选自下述基团：苯胺基、吡啶基、噻二唑基和-O-M，M是H。L3选自下述基团：C1-C6亚烷基或C1-C6亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基可任选被取代；Y3是C2-3亚烯基或C2-3亚炔基；
2)US 6,624,197B1公开了一类式A的二苯乙烯类：
Figure GPA00001155444700031
其中，R是氢或-CO2Z，Z是氢或阳离子；和R1、R2和R3各自独立地是H，-OH或-OR4，其中R4是1-12个碳原子的直链或支链烷基；条件是当R是氢和R2＝R3＝-OMe时，那么R1不是-OH。环绕双键的构型可以是E/Z。还提供了一类式B的苯乙烯类：
其中，R5是氢或甲基；R6和R7独立地是氢或OMe；R8是氢或羟基。环绕双键的构型可以是E/Z。提供了用于治疗糖尿病的式A或B的化合物的药物组合物，包括在生理学上可接受的载体中的治疗有效量的化合物。还提供了治疗糖尿病的方法，包括对患有糖尿病病症的受试者经口给予治疗有效量的式A或B化合物。
3)US 20050038125描述了治疗和/或预防具有升高的PGE2水平的障碍(诸如关节炎、纤维肌痛(fybromyalgia)和疼痛)和/或升高的LTB4水平的障碍(诸如哮喘症、过敏症、关节炎、纤维肌痛和炎症)的方法，包括对哺乳动物给予有效量的紫檀组分(PS组分)、PS组分的药学上可接受的盐或PS组分的前体，其中所述PS组分具有式C：
Figure GPA00001155444700041
其中R1、R2和R3独立地选自氢、C1-50烃基、C1-50被取代的烃基、C1-50杂烃基、C1-50被取代的杂烃基；和其中至少R1和R2之一不是氢。
4)US 2004/0077726公开了某种活性氨基甲酸化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂合物、酰胺类、酯类、醚类、化学上的保护形式及前药，其抑制HDAC活性并且具有下式D：
Figure GPA00001155444700042
其中，A是芳基基团；Q1是共价键或芳基先导基团；J是选自下述的磺酰胺键：-S(＝O)2NR1-和-NR1S(＝O)2-；R1是亚磺酰氨取代基；和Q2是酸前导基团；条件是如果J是-S(＝O)2NR1-，那么Q1是芳基前导基团。还描述了包括这种化合物的药物组合物以及它们抑制增殖性病症的用途。还描述了式E的化合物，其中Q1是共价键，J是-NR1SO2-，Q2是亚苯基-间-反式-乙烯。RB表示氟、氯、甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、吗啉代、乙酰氨基、硝基和苯基。m是0-4的整数。
Figure GPA00001155444700051
5)WO 2008/054154公开了作为HDAC抑制剂的式1a-1d的萘基氧基丙烯基衍生物，其中R1是被一个或多个取代基取代的或未被取代的烷基基团。
发明内容
新的取代的式(I)HDAC抑制剂：
Figure GPA00001155444700053
它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型体、溶剂合物、中间体、药学上可接受的盐、药物组合物、其代谢产物及前药，
其中，环绕双键的构型可以是E/Z；
R表示被取代的或未被取代的基团，所述基团选自芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂芳基炔基；
R1表示被取代的或未被取代的基团，所述基团选自芳基和杂芳基基团；
R2和R3独立地表示氢、烷基、-COOR5、-CONR5R6、-CH2NR5R6，-CH2CH2NR5R6、-CH2CH2OR5、-CH2OR5、-CH2OCONR5R6和-CH2NR5COR6；其中当R2或R3之一是氢或未被取代的烷基时，另一个既不是氢也不是未被取代的烷基。
R5和R6独立地表示氢、被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂芳基炔基，或者R5或R6可结合形成3-8元环，所述环含0-2个杂原子，诸如N、O或S；
R4表示OR7、芳基、邻位被取代的苯胺、氨基芳基和氨基杂芳基，其可进一步被取代；其中，R7表示氢、-COR8、被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其中，R8表示被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基；X表示-O-、-NR7-、-CONR7-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-SO2O-、O-SO2-、-CH2NR7-、-NR7CONR7-和-NR7CO-；
Y表示芳基、芳基烯基和杂芳基；
m是0-3的整数；n是0-1的整数；o是0-7的整数和p是0-1的整数；
条件是，如果n、o和p＝0，那么m＝0-1；并且
条件是，如果n＝1、o＝3-7和p＝0，那么m＝0-1；并且
条件是，如果n、o和p＝1，那么m＝0-1。
附图说明
图1显示在HCT-116异种移植模型中的化合物105的效力。
发明详述
新的式(I)化合物：
它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型体、溶剂合物、中间体、药学上可接受的盐、药物组合物、其代谢产物及前药，
其中环绕双键的构型可以是E/Z；
R表示被取代的或未被取代的基团，所述基团选自芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂芳基炔基；
R1表示被取代的或未被取代的基团，所述基团选自芳基和杂芳基；
R2和R3独立地表示氢、烷基、-COOR5、-CONR5R6、-CH2NR5R6、-CH2CH2NR5R6、-CH2CH2OR5、-CH2OR5、-CH2OCONR5R6和-CH2NR5COR6；其中当R2或R3之一是氢或未被取代的烷基时，另一个既不是氢也不是未被取代的烷基；
R5和R6独立地表示氢、被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂芳基炔基；或R5和R6可结合形成3-8元饱和的或不饱和的环，所述环含0-2个杂原子，诸如N、O或S；
R4表示OR7、芳基、邻位被取代的苯胺、氨基芳基和氨基杂芳基，其可进一步被取代；其中，R7表示氢、-COR8、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其中，R8表示任选被取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
X表示-O-、-NR7-、-CONR7-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-SO2O-、O-SO2-、-CH2NR7-、-NR7CONR7-和-NR7CO-；
Y表示芳基、芳基烯基和杂芳基；
m是0-3的整数；n是0-1的整数；o是0-7的整数和p是0-1的整数。
当基团R，R1，R5，R6，R7和R8被取代时，所述取代基可以是一个或多个选自下述的基团：卤素，诸如氟、氯、溴、碘；羟基；硝基；氰基；氧代(＝O)；硫代(＝S)；叠氮基；亚硝基；氨基；肼基；甲酰基；烷基；烷氧基；芳基；卤代烷基基团，诸如三氟甲基、三溴甲基和三氯甲基；卤代烷氧基，所述卤代烷氧基包括-OCH2Cl；芳基烷氧基，所述芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基；环烷基；-O-环烷基；芳基；烷氧基；杂环基；杂芳基；烷基氨基；-O-CH2-环烷基；-COORa；-C(O)Rb；-C(S)Ra；-C(O)NRaRb；-NRaC(O)NRbRc；-N(Ra)SORb；-N(Ra)SO2Rb；-NRaC(O)ORb；-NRaRb；-NRaC(O)Rb-；NRaC(S)Rb-；-SONRaRb-；-SO2NRaRb-；-ORa；-ORaC(O)ORb-；-OC(O)NRaRb；OC(O)Ra；-OC(O)NRaRb-；-RaNRbRc；-RaORb-；-SRa；-SORa和-SO2Ra；Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子；被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基；芳基；芳基烷基；环烷基；杂环基；杂芳基和杂芳基烷基；
所述取代基又被下述基团进一步取代：卤素，诸如氟、氯、溴和碘；羟基；硝基；环烷基；氰基；叠氮基；亚硝基、氨基、肼基、甲酰基；烷基；卤代烷基基团，诸如三氟甲基和三溴乙基；
条件是，如果n、o和p＝0，那么m＝0-1；并且
条件是，如果n＝1、o＝3-7和p＝0，那么m＝0-1；并且
条件是，如果n、o和p＝1，那么m＝0-1。
术语“烷基”指具有特定数目的碳原子的直链或支链的脂肪族烃基，其通过单个原子连接至剩余的分子。这种烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基。
术语“芳基”指具有6-14个碳原子的芳香族原子团，诸如苯基、萘基、联苯基、茚满基，被取代的或未被取代的亚芳基基团，诸如亚苯基、亚联苯基、亚萘基、亚蒽基、亚菲基和亚茚满基。
术语“芳基烷基”指直接连接至烷基基团的芳基基团，这种烷基基团的实例包括但不限于苄基和苯基乙基。
术语“杂环基”指稳定的3-15元环原子团，其由碳原子和1-5个杂原子组成，所述杂原子选自氮、磷、氧和硫。为了本发明的目的，所述杂环原子团可以是单环、二环或三环***，并且所述杂环原子团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选被氧化成不同的氧化状态。此外，所述氮原子可任选季铵化；并且所述环原子团可以是部分或完全饱和的。这种杂环原子团的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊二烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、吲嗪基、二氮萘基、全氢氮杂
Figure GPA00001155444700091
基(perhydroazepinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡啶基，喋啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氧氮杂卓基(2-oxoazepinyl)、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、噁唑啉基、***基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻吩基、吗啉基，硫代吗啉基，硫代吗啉基亚砜(thiamorpholinylsulfoxide)、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、色满基和异色满基。在任意的杂原子或碳原子处，所述杂环基环的原子团可连接至主结构，从而导致稳定结构的产生。
术语“杂芳基”指如上定义的芳香族杂环的原子团。在任意的杂原子或碳原子处，所述杂芳基环的原子团可连接至主结构，从而导致稳定结构的产生。
术语“杂芳基烷基”指直接连接至烷基基团的如上定义的杂芳基环的原子团。所述杂芳基烷基的原子团可从烷基基团的任意的碳原子连接至主结构。
术语“环烷基”指约3-12个碳原子的非芳香族单环或多环的环***。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛烷基并且多环的实例包括全氢化萘基、金刚烷基和降莰烷基(norbonyl)基团，桥环基团或螺双环基团，例如螺[4.4]-壬-2-基。
术语“烯基”指含有碳-碳双键的脂肪族烃基，并且其可以是具有约2-10个碳原子的直链或支链，并且烯基基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
术语“芳基烯基”指直接连接至烯基基团的芳环的原子团。所述芳环的原子团可从烯基基团的任意碳连接至主结构。这种芳基烯基基团的实例包括但不限于苯基乙烯基和苯基丙烯基。
术语“杂芳基烯基”指直接连接至烯基基团的杂芳基环的原子团。所述杂芳基原子团可从烯基基团的任意碳连接至主结构。这种杂芳基烯基基团的实例包括但不限于噻吩基丙烯基、吲哚基丙烯基、吡啶基乙烯基和吲哚基丙烯基。
术语“烷氧基”指经氧键连接至剩余分子的烷基基团。那些基团的代表性的实例包括但不限于-OCH3和-OC2H5。
术语“芳基氧基”指经氧键连接至剩余分子的芳基基团。那些基团的代表性的实例包括但不限于-O-苯基和-O-联苯基。
术语“烷基氨基”指经氨基键连接至剩余分子的如上定义的烷基基团。那些基团的代表性的实例包括但不限于-NHCH3和-N(CH3)2。
术语“炔基”指具有至少一个碳-碳三键得直链或支链烃基，并且其具有范围是2-12个碳原子。那些基团的代表性的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基和丁炔基。
术语“芳基炔基”指直接连接至炔基基团的芳环的原子团。所述芳基的原子团可从炔基基团的任意碳连接至主结构。
术语“杂芳基炔基”指直接连接至炔基基团的杂芳基的原子团。所述杂芳基原子团可从炔基基团的任意碳连接至主结构。
此外，式(I)化合物可以是它的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、几何异构体、多晶型体、溶剂合物、中间体、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢产物和前药。
药学上可接受的溶剂合物可以是水合物或包括结晶的其它溶剂，诸如醇类。
本文中所描述的化合物可以是E或Z几何异构体，并且在某种情况下还可以以混合物存在。在其中两个或多个双键存在于式I的情况下，可产生多于两种的几何异构体，并且在这些情况下本发明涵盖所有的异构体。
可以理解的是，包括互变异构体和立体异构体(在“E”或“Z”构型异构体中的非对映立体异构体、对映异构体和几何异构体或E和Z异构体的混合物)在内的同分异构形式包括在式(I)的化合物的家族中。还可以理解的是，一些同分异构形式，诸如非对映异构体、对映异构体和几何异构体可通过物理和/或化学方法并且通过本领域的技术人员来分离。
本文中所公开的化合物可作为单个的立体异构体、外消旋体和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物存在。所有这种单个的立体异构体、外消旋体及其混合物意欲包括在所描述的主题范围内。
短语“药学上可接受的”指当对哺乳动物给药时，在生理学上是耐受的并且典型地不产生过敏反应或类似的不利反应(包括但不限于，胃不安或头晕)的化合物或组合物。
药学上可接受的盐包括衍生自无机碱，诸如像Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn的盐；衍生自有机碱，诸如N，N’-二乙酰基乙二胺、葡萄糖胺、三乙胺、胆碱、二环己胺、苄胺、三烷基胺和硫胺、胍、二乙醇胺、α-苯乙胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟基乙基吡咯烷、羟基乙基哌啶等等的盐、铵或被取代的铵盐、铝盐。所述盐还包括氨基酸盐，诸如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、胍等的盐。所述盐可包括酸加成盐，其中适宜的是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐(palmoate)、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐和酮戊二酸盐。
本文描述了式(I)化合物的前药，其在给药时通过代谢过程经历化学转化，随后成为活性药理学物质。一般而言，这种前药将是本发明的化合物的功能性衍生物，其在体内很容易地转化为本发明的化合物。
“前药”指在体内通过代谢手段(即，通过水解、还原或氧化)转化为式(I)化合物的化合物。例如，含有羟基基团的式(I)化合物的酯前药可通过在体内水解转化为母体分子。
所公开的活性化合物还可被制备成任何固体或液体物理形式，例如所述化合物可以是结晶形式、无定形形式并且具有任意粒度。此外，所述化合物粒子可被微粉化或纳米化(nanoized)，或可以是聚附的、微粒颗粒、粉末剂、油状物、油状悬浮液或固体或液体物理形式的其它形式。
本文还描述了用于治疗和/或增殖性障碍的药物组合物，包含与通常药学上使用的载体、稀释剂等等相结合的一个或多个如上定义的通式(I)化合物，它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型体、水合物、代谢产物、前药、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物。
所述药物组合物可以是通常使用的形式，诸如片剂、胶囊、粉末剂、糖浆剂、溶液、悬浮液等等，其可含调味剂，甜味剂等，存在于合适的固体或液体载体或稀释剂中，或存在于合适的无菌介质中以形成注射溶液或悬浮液。所述组合物可通过本领域公知的方法来制备。合适的药学上可接受的载体包括固体填料或稀释剂以及无菌水溶液或有机溶液。所述活性化合物将以足够提供如上所述范围的所需剂量的量存在于这种药物组合物中。合适的给药途径包括全身给药，诸如经口或通过非肠道给药，诸如皮下、肌肉内、静脉内和真皮内途径。因此，为了口服给药，所述化合物可与合适的固体或液体载体或稀释剂相结合以形成胶囊、片剂、粉末剂、糖浆剂、溶液、悬浮液等等。如果需要，所述药物组合物可含有另外的组分，诸如调味剂、甜味剂、赋形剂等等。为了非肠道给药，所述化合物可与无菌水性介质或有机介质相结合以形成注射溶液或悬浮液。例如，可使用在芝麻油或花生油中的溶液、丙二醇水溶液等等，以及化合物的水溶性的药学上可接受的酸加成盐或碱金属或碱土金属盐的水溶液。然后，以这种方式制备的注射溶液可静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内给予。
式(I)化合物还可作为在药学上可接受的载体中的药物组合物来给予，优选地配制用于口服给药。
本文所描述的化合物还可表现出多晶型现象。本发明进一步包括化合物的不同的多晶型体。术语多晶型体指物质的特定的晶态，其具有特定的物理性质，诸如X-射线衍射、IR光谱、熔点等等。
除了以上列出的化合物之外，本发明意欲涵盖所述化合物的同系物和类似物的用途。在本文上下文中，同系物是具有与上述化合物相似的基本结构的分子，并且类似物是不考虑结构相似性而具有基本的生物学相似性的分子。
术语‘组蛋白脱乙酰基酶抑制剂’或‘组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂’被用于鉴定能够与组蛋白脱乙酰基酶相互作用并且抑制其活性(更特别地，抑制其酶活性)的化合物。抑制组蛋白脱乙酰基酶的酶活性指降低组蛋白脱乙酰基酶从组蛋白中除去乙酰基基团的能力。优选地，这种抑制是特异性的，即所述组蛋白脱乙酰基酶抑制剂以一定浓度降低组蛋白脱乙酰基酶从组蛋白中除去乙酰基基团的能力，所述浓度低于产生某些其它不相关的生物学效应所需要抑制剂的浓度。
术语‘组蛋白脱乙酰基酶’和‘HDAC’意旨从位于组蛋白的N-末端的赖氨酸残基的ε-氨基基团除去乙酰基基团的酶的任一家族。除非本文另有说明，术语“组蛋白”意旨来自任何物种中的任何组蛋白的蛋白质，包括H1、H2A、H2B、H3、H4和H5。人类HDAC蛋白质或基因产物，包括但不限于HDAC-1、HDAC-2、HDAC-3、HDAC-4、HDAC-5、HDAC-6、HDAC-7、HDAC-8、HDAC-9和HDAC-10。所述组蛋白脱乙酰基酶还可衍生自原生动物来源或真菌来源。
本发明还提供在患者中治疗癌症的方法，包括给予治疗有效量的式(I)化合物。
本发明提供治疗由细胞增殖和/或血管发生的***所引起的、相关的或伴随的障碍的方法，包括给予治疗有效量的式(I)化合物。
所述障碍是增殖性障碍或选自下述疾病但并不限于下述疾病：癌症、炎性疾病/免疫障碍、纤维变性疾病(例如肝纤维化)、糖尿病、自身免疫性疾病、慢性和急性神经变性疾病、亨廷顿氏病和传染病。
本文所描述的化合物用于治疗或预防癌症。所述癌症可包括实体瘤或血液恶性肿瘤。
本发明提供了可通过抑制HDAC酶来治疗的障碍、疾病或病症的治疗方法，包括给予治疗有效量的式(I)化合物。
本发明提供了在患者中治疗癌症的方法，包括给予有效量的式(I)。所述癌症可以是血液恶性肿瘤和这种恶性肿瘤形式选自：B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤和白血病。在实体瘤的情况下，所述肿瘤选自乳腺癌、肺癌、卵巢癌、***癌、头部癌症、颈癌、肾癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和脑癌。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足够产生有益或所需效果的量。有效量可在一次或多次给药中给予。有效量典型地是足够缓和、改善、稳定、逆转、减慢或延缓疾病状态的进展。
在另一方面，化合物可通过将式(I)化合物与一种或多种单独的药剂相联合在联合治疗中给予，其并不限于靶点，诸如HDAC，DNA甲基转移酶、热休克蛋白(例如HSP90)激酶和其它基质金属蛋白酶。
“联合治疗”包括主题化合物与其它生物学活性成分(诸如，但不限于不同的抗肿瘤剂)和非药物疗法(诸如，但不限于手术或辐射治疗)进一步联合给予。本文所描述的化合物可与其它药学上的活性化合物联合使用，优选地，所述活性化合物将增强本发明化合物的作用。所述化合物可与其它药物疗法同时或连续给予。
在另一方面，主题化合物可与抑制一个或多个生物学靶点的抗肿瘤剂(例如小分子、单克隆抗体、反义RNA和融合蛋白质)相联合。这种联合可增强治疗效果，从而高于任何单独药剂所获得的效力，并且可预防或延缓耐药变种的出现。
在另一方面，主题化合物可与抑制一个或多个生物学靶点的抗真菌药(例如，唑类)相联合。这种联合可增强治疗效果，从而高于任何单独药剂所获得的效力，并且可预防或延缓耐药变种的出现。
本发明的化合物可与化疗剂联合给予。化疗剂由在肿瘤学领域中的宽范围的治疗疗法组成。在疾病的不同阶段给予这些药剂以实现下述目的：缩小肿瘤、破坏手术后所遗留的残余癌症细胞、诱导缓解、维持缓解和/或减轻相关癌症的症状或其治疗。
本文中所使用的术语″受试者″意旨包括需要治疗的所有的哺乳动物，并且特别是人类。治疗有效量将随着受试者和待治疗的疾病情况、受试者的体重和年龄、疾病情况的严重程度、所选择的特定的式(I)化合物、要遵循的给药方案、给药时间、给药方式等等而改变，所有这些都是本领域的技术人员能够容易地确定的。
代表性的化合物包括：
1.N-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
2.N-甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
3.N，N-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
4.2-苯基-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
5.N-环丙基-2-(噻吩-2-基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
6.N-环丙基-2-苯基-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
7.N-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
8.N-环丙基-2-(吡啶-3-基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
9.N-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
10.N-环丙基-2-(2-氯苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
11.N-环丙基-2-(2-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
12.N-环丙基-2-(3-氯苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
13.N-环丙基-2-[苯并间二氧杂环戊二烯-5-基]-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
14.N-环丙基-2-(4-甲基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
15.N-吗啉代-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
16.N-吗啉代-2-(2-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
17.N-吗啉代-2-(3-甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
18.N-硫代吗啉代-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
19.N-环辛基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
20.N-环丙基-2-(3-甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
21.N-环丙基-2-(3-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
22.N-异丙基-2-(3-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
23.N-异丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
24.N-异丙基-2-(3，4-二氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
25.N-环丙基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
26.N-异丙基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
27.N-环丙基-2-(3，4-二氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
28.2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
29.2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺；
30.N-吡咯烷并-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
31.N-环丙基-2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
32.N-环丙基-2-(4-苄氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
33.N-环丙基-2-(4-环戊基氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
34.N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
35.N-环丙基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
36.N-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
37.N-环丙基-2-(吲哚-3-基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
38.N-环丙基-2-(噻吩-3-基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
39.N-环丙基-3-(4-氟苯基)-2-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
40.N-环丙基-3-(4-氟苯基)-2-(3-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
41.N-环丙基-2-(3-环丙基甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
42.2-(3-环丙基甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺；
43.N-环丙基-2-(3-环戊基氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
44.2-(3-环戊基氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺；
45.N-环丙基-2-(联苯基-4-基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
46.2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺；
47.N-环丙基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
48.N-环丙基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
49.N-环丙基-3-(4-环丙基甲氧基苯基)-2-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
50.N-环丙基-3-(4-环戊基氧基苯基)-2-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
51.N-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺；
52.2-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；
53.N-环丙基-3-(4-氟苯基)-2-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙烯酰胺；
54.N-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(3-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺
55.3-(4-((1E)-3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
56.3-(4-((1E)-3-(环丙基氨基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
57.3-(4-((1E)-2-(3-环戊基氧基苯基)-3-(环丙基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
58.3-(4-((1E)-2-(3-氯苯基)-3-(环丙基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
59.N-环丙基-3-(4-(3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基苯基)-2-(4-氟苯基)丙烯酰胺；
60.3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺；
61.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
62.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
63.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(2-氯苯基)丙烯酰胺；
64.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-[苯并间二氧杂环戊二烯-5-基]-丙烯酰胺；
65.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(2-氟苯基)丙烯酰胺；
66.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(3-氯苯基)丙烯酰胺；
67.(E)-N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(4-甲基苯基)丙烯酰胺；
68.N-吗啉代-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(4-氟苯基)丙烯酰胺；
69.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(3-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
70.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-苯基丙烯酰胺；
71.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(噻吩-2-基)丙烯酰胺；
72.N-吗啉代-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(2-氟苯基)丙烯酰胺；
73.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(3，4-二氟苯基)丙烯酰胺；
74.N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺；
75.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
76.6-((1E)-3-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
77.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
78.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
79.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-[苯并间二氧杂环戊二烯-5-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
80.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
81.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
82.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
83.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
84.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
85.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
86.6-((1E)-3-(4-(3-(吗啉代)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
87.6-((1E)-3-(4-(3-(吗啉代)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
88.6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
89.4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
90.4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
91.4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
92.4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
93.4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
94.4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
95.4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
96.4-(((1E)-3-(4-(3-(吗啉代)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
97.4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
98.4-(((1E)-3-(4-(3-(吗啉代)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
99.4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
100.4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
101.4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
102.4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
103.4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
104.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
105.(E)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
106.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
107.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
108.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
109.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
110.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
111.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(1，3-苯并间二氧杂环戊二烯-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
112.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
113.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
114.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
115.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
116.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
117.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
118.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
119.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
120.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
121.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-萘基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
122.N-(2-氨基苯基)-4-(3-苯基氨基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
123.N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(2-(4-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
124.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-3-氧代-2-(1H-吲哚-3-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
125.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-3-氧代-2-联苯基-4-基-丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
126.4-(2-(4-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺；
127.N-(2-氨基苯基)-4-[3-(环丙基氨基)-3-氧代-2-吡啶-3-基-丙-1-烯-1-基]苯甲酰胺；
128.N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-羟基苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
129.N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2，6-二氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
130.N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2，5-二氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
131.N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氟苯基)-3-(异丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
132.N-(2-N-(4-氨基联苯基-3-基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酰胺；
133.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
134.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(甲基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
135.(Z)-N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
136.N-(2-氨基苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-3-吗啉-4-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲酰胺；
137.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
138.N-(2-氨基苯基)-3-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
139.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(苯基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
140.4-[3-氨基-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺；
141.N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-环戊基氧基苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
142.N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
143.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(苄基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
144.N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
145.4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-((E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)苯甲酰胺；
146.4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-((E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)苯甲酰胺；
147.4-(3-(环丙基氨基)-2-[苯并间二氧杂环戊二烯-5-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-((E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)苯甲酰胺；
148.4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
149.4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
150.4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
151.4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
152.4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
153.4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
154.4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
155.4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺
156.4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
157.4-(3-(环丙基氨基)-2-[苯并间二氧杂环戊二烯-5-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
158.4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
159.4-(3-(环丙基氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
160.4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺；
161.4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺；
162.4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺；
163.4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺；
164.4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺；
165.N-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N’-羟基辛烷二酰胺和
166.N-(2-氨基苯基)-4-((4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酰胺。
还提供了用于制备式(I)化合物的如下述合成路线-1的方法，其中所有基团是如早先定义的。
用于制备其中R2＝COOH的式(I)化合物的所述方法，包括下述步骤：
A)在有机碱的存在下，式1a化合物与式1b化合物在乙酸酐中缩合产生式1c化合物，其中R3＝H或未被取代的烷基，R、R1、X、Y、m、n、o和p是如早先定义的；
Figure GPA00001155444700271
B)1)式1c化合物与酸活化剂，诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并***(HOBt)等等和胺NHR5R6反应产生式2a化合物，其中R、R1、X、Y、m、n、o和p是如早先定义的。
2)式1c化合物与合适的羧酸活化试剂和碱反应在原位产生酸酐，其与合适的还原剂还原产生式2b化合物，其中R、R1、R3、X、Y、m、n、o和p是如早先定义的。
3)2b与合适的氧化剂的氧化产生相应的醛，其与HNR5R6还原氨化产生式2c化合物，其中R、R1、X、Y、m、n、o和p是如早先定义的。
Figure GPA00001155444700281
C)式2a或2b或2c化合物与碱水解产生相应的酸。在各自的胺R4NH2的存在下，酸与活化剂诸如EDCI、HOBt等等偶合产生通式(I)化合物或在碱的存在下式2a或2b或2c化合物与R4NH2反应产生通式(I)化合物，其中R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、m、n、o和p是如早先定义的。
Figure GPA00001155444700282
本文还提供了从式(II)化合物制备式(I)化合物的方法，其中当R2或R3之一是氢或未被取代的烷基时，另一个既不是氢也不是未被取代的烷基，R4、R3、R2、R1、R、X、Y、m、n、o和p是如早先定义的。
通过适宜地选择酸和羰基化合物，使用如上所述合成的合成路线的步骤A-C，按照相同的方法合成式(I)化合物，其中R2＝H或未被取代的烷基并且R3＝COOH。
所有的如上所述的可供选择的反应可在0℃至室温来进行，并且所述反应的持续时间的范围可以是2-24小时。
制备式(I)化合物的药学上可接受的盐。酸加成盐通过经酸在溶剂中处理来制备，所述酸诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、马来酸、水杨酸、羟基萘甲酸、抗坏血酸、棕榈酸、琥珀酸、苯甲酸、苯磺酸、酒石酸等等，所述溶剂像乙酸乙酯、***、醇类、丙酮、四氢呋喃(THF)、二噁烷等。还可使用溶剂的混合物。
仅仅通过例证的方式提供如下给出的实施例，因此其不应被理解为限制本发明的保护范围。
实施例1：
N-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺的合成。
步骤-I
(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444700292
将(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸(2g，10.5mmol)在甲醇(30mL)中的悬浮液冷却至5℃，然后在搅拌下加入浓H2SO4(3mL)并且在60℃加热2小时。通过蒸发除去溶剂且所获得化合物与水搅拌(100mL)15分钟。过滤沉淀白色固体，用水洗涤(300mL)并且干燥以获得纯的产物(1.9g，86％产率)。
步骤-II
2-(4-氟苯基)-3-(4-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的制备
在搅拌下，将4-氟苯基乙酸(2.5g，13.2mmol)和(E)-3-(4-甲酰基苯基)丙烯酸甲酯(2.03g，13.2mmol)的混合物与乙酸酐(8mL)溶解。向该混合物中，加入二异丙基乙胺(DIPEA)(3.4mL，19.7mmol)并且在30℃搅拌2小时。一旦完成(使用100％乙酸乙酯作为洗脱剂通过TLC监测)，将反应混合物倾注到水中，并且使用稀释的HCl(1∶1)将pH调节至1。水层用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。合并的乙酸乙酯层用水洗涤，直到洗涤液呈中性并且用无水Na2SO4干燥。将所述乙酸乙酯层蒸发至干燥以获得粘性化合物，并且与冷的二氯甲烷(DCM)进一步研磨以提供白色固体。过滤所获得的固体并且真空干燥以提供标题化合物(2g，47％产率)。
步骤-III
3-(E)(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444700301
在搅拌下，将2-(4-氟苯基)-3-(4-((E)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(0.23g，0.71mmol)和环丙胺(0.03g，0.60mmol)、EDCI(0.27g，1.4mmol)、HOBt(0.10g，0.71mmol)的混合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)。在不断搅拌下，将三乙胺(TEA)(0.75mL，36mmol)滴加至上述反应混合物中，并且将其在30℃搅拌2小时。随后，所述反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且依次用水(3x50mL)和盐水(3x50mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并浓缩以提供纯的化合物(0.25g，96％产率)。
步骤-IV
N-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备。
Figure GPA00001155444700311
在0℃将在甲醇(3mL)中的盐酸羟胺(0.86g，12.3mmol)与在甲醇(3mL)中的KOH(0.69g，12.3mmol)混合并且超声处理2分钟，过滤形成白色沉淀。将滤液加入在DCM(1.5mL)中的3-(E)(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯(0.25g，0.68mmol)中，并且室温搅拌所述混合物30分钟。所述反应混合物用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。所述乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以获得粘性化合物，其与DCM(15mL)研磨。过滤所获得的淡棕色固体并且用DCM(3x5mL)洗涤以提供标题化合物(0.07g，28％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.49-0.53(2H，dd，-CH2)，0.61-0.66(2H，m，-CH2)，2.72-2.77(1H，m，-CH)，6.38-6.42(1H，d，＝CH)，7.00-7.02(2H，d，Ar-H)，7.16-7.27(5H，m，Ar-H和＝CH)，7.33-7.43(3H，m，Ar-H和＝CH)，7.81-7.82(1H，d，-NH)，9.04(1H，s，-OH)，10.73(1H，s，-NH)。MS m/z：367.1(M++1)。
根据实施例1中给出的操作制备下述化合物
Figure GPA00001155444700312
Figure GPA00001155444700321
Figure GPA00001155444700331
Figure GPA00001155444700341
Figure GPA00001155444700351
Figure GPA00001155444700361
Figure GPA00001155444700371
Figure GPA00001155444700381
Figure GPA00001155444700391
Figure GPA00001155444700401
Figure GPA00001155444700411
Figure GPA00001155444700431
Figure GPA00001155444700441
Figure GPA00001155444700451
Figure GPA00001155444700461
Figure GPA00001155444700471
Figure GPA00001155444700481
实施例55：
(1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺的合成
Figure GPA00001155444700482
步骤-I
3-(1E)-(4-(2-(4-氟苯基)-3-羟基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444700483
在不断搅拌下在5℃，向2-(4-氟苯基)-3-(4-(3-(E)-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(2g，6.1mmol，根据实施例1步骤-II中所描述的操作制备)在THF(10mL)中的悬浮液中，加入三乙胺(0.85mL，6.67mmol)。在30分钟的时间段内在5℃，向该溶液中滴加氯甲酸甲酯(0.53mL，6.67mmol)，并且在相同的温度下搅拌30分钟。向该反应混合物中，一次性加入硼氢化钠(0.9g，24.5mmol)并且在搅拌下滴加甲醇(5mL)，并且在30℃搅拌反应混合物2小时。反应结束之后，反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并且依次用水(2x100mL)和盐水(1x100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供粗的化合物，其使用12％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过柱色谱法纯化以提供纯的化合物，为白色固体(1.5g，79％产率)。
步骤-II
3-(1E)(4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444700491
在不断的搅拌下，向氯铬酸吡啶鎓(PCC，0.75g，3.5mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中，加入一滴3-(E)(4-(2-(4-氟苯基)-3-羟基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯(0.9g，2.9mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，并且所述反应混合物在室温搅拌1小时。所述反应物质用***(200mL)稀释并且通过硅藻土层过滤，滤液依次用饱和的NaHCO3水溶液(3x100mL)和水(1x100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供纯的标题化合物，为白色固体(0.5g，56％产率)。
步骤-III
3-(1E)-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444700501
将3-(1E)(4-(2-(4-氟苯基)-3-羟基丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯(0.44g，1.4mmol)和环丙胺(0.14g，2.4mmol)的混合物与MeOH(40mL)搅拌3小时。向该反应混合物中，加入硼氢化钠(0.09g，2.3mmol)并且搅拌30分钟。随后，所述反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并且依次用水(2x100mL)和盐水(1x100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供纯的标题化合物，为淡黄色粘性化合物(0.4g，80％产率)。
步骤-IV
(1E)-3-(4-((3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺的制备
Figure GPA00001155444700502
在0℃，将在甲醇(20mL)中的盐酸羟胺(5g，71.8mmol)与在甲醇(18mL)中的KOH(4g，71.8mmol)混合和超声处理2分钟并且过滤。将滤液加入到在二氯甲烷(5mL)和KOH(0.67g，12mmol)中的3-(1E)(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯(1.4g，4mmol)。所述反应混合物在室温搅拌30分钟。浓缩所述反应混合物以获得黄色粘性化合物，将其溶解于水(200mL)中并且使用稀释的乙酸调节至pH 8，用乙酸乙酯萃取(2x150mL)。所述乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以获得粗的化合物，其使用0.4％DCM：MeOH作为洗脱剂通过快速色谱法纯化以提供纯的标题化合物，为黄色固体(0.56g，40％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.74-0.76(2H，d，-CH2)，0.85(2H，s，-CH2)，2.73(1H，s，-CH)，4.13(2H，s，-CH2)，6.38-6.42(1H，d，＝CH)，6.96-6.98(3H，d，Ar-H)，7.23-7.28(2H，t，Ar-H和＝CH)，7.34-7.40(5H，m，Ar-H和＝CH)，9.00(2H，d，-NH和-OH)，10.79(1H，s，-NH)。MS m/z：352.9(M++1)。
根据在实施例55中给出的操作制备下述化合物。
实施例59：
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基苯基)-2-(4-氟苯基)-丙烯酰胺的合成
步骤-I
3-(1E)-(4-(3-环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸的制备
向3-(1E)-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸甲酯(1g，2.7mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中，加入NaOH(0.44g，4.4mmol)在水(1mL)中的溶液。所述反应混合物在70℃搅拌2小时。随后，通过蒸发完全除去溶剂，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。将水层用稀释的HCl水溶液(1∶1)酸化至pH 2，并且使其在4℃放置30分钟，过滤沉淀出的固体并且真空干燥以产生预期的产物，为白色固体(0.67g，70％产率)。
步骤-II
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基苯基)-2-(4-氟苯基)-丙烯酰胺的制备
Figure GPA00001155444700532
向3-(1E)-(4-(3-环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酸(0.21g，0.6mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中，加入EDCI(0.23g，1.2mmol)、HOBt(0.08g，0.6mmol)、邻苯二胺(0.06g，0.54mmol)，然后加入三乙胺(0.25mL，1.8mmol)。所述反应混合物搅拌1小时，然后将所述混合物加入至冷水(20mL)中。水层用乙酸乙酯萃取(1x150mL)，用水(2x50mL)和盐水(1x100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以获得粗的化合物。将粗的黄色的化合物与乙酸乙酯(20mL)研磨以提供标题化合物，为黄色固体(0.06g，24％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.52(2H，m，-CH2)，0.64-0.65(2H，d，-CH2)，2.75(1H，m，-CH)，4.93(2H，s，-NH2)，6.57(1H，t，＝CH)，6.75(1H，d，Ar-H)，6.82-6.86(1H，d，＝CH)，6.91(1H，t，Ar-H)，7.03-7.05(2H，d，Ar-H)，7.19-7.22(4H，m，Ar-H)，7.29(1H，s，＝CH)，7.31-7.33(1H，d，Ar-H)，7.43-7.47(3H，t，Ar-H)，7.97-7.98(1H，d，-NH)，9.35(1H，s，-NH)。MS m/z：442.2(M++1)。
根据在实施例59中给出的操作制备下述化合物。
Figure GPA00001155444700541
Figure GPA00001155444700561
Figure GPA00001155444700571
Figure GPA00001155444700581
Figure GPA00001155444700591
实施例75：
6-(3-(1E)-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺的合成
Figure GPA00001155444700602
步骤-I
6-(3-(1E)-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)己烯酸甲酯的制备
向3-(1E)-(4-(2-(4-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(根据在实施例59，步骤-I中的操作来制备)(0.35g，1mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液中，加入EDCI(0.83g，2mmol)、HOBt(0.13g，1mmol)、6-氨基己酸甲酯(0.16g，0.9mmol)，随后加入三乙胺(0.4mL，3mmol)。所述反应混合物搅拌2小时，然后将所述混合物加入至冷水(50mL)中。水层用乙酸乙酯萃取(1x150mL)，用水(2x50mL)和盐水(1x100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以获得粗的化合物。粗的黄色的化合物用乙酸乙酯/己烷(0.5/9.5，2x20mL)洗涤以提供标题化合物，为黄色固体(0.25g，52％产率)。
步骤-II
6-(3-(1E)-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺的制备
Figure GPA00001155444700611
在0℃，将在甲醇(3mL)中的盐酸羟胺(0.63g，9mmol)与在甲醇(3mL)中的KOH(0.51g，12.3mmol)混合，和超声处理2分钟并且过滤所形成的白色沉淀。将滤液加入至在DCM(1.5mL)中的6-(3-(E)-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)己烯酸甲酯(0.24g，0.5mmol)中并且所述混合物在室温搅拌30分钟。所述反应混合物用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(1x200mL)萃取。乙酸乙酯层用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩以获得粘性化合物，随后与DCM(15mL)研磨，以获得固体。过滤所获得的固体并且用DCM洗涤(5mL)以提供标题化合物(0.075g，32％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.51(2H，m，-CH2)，0.62-0.64(2H，t，-CH2)，1.24(2H，m，-CH2)，1.40-1.49(4H，m，-CH2)，1.91-1.93(2H，d，-CH2)，2.74-2.76(1H，m，-CH)，3.12-3.13(2H，d，-CH2)6.53-6.57(1H，d，＝CH)，6.99-7.01(2H，d，Ar-H)，7.18-7.22(4H，m，Ar-H)，7.27(1H，s，＝CH)，7.28-7.32(1H，d，＝CH)，7.37-7.39(2H，d，Ar-H)，7.82-7.83(1H，d，-NH)，8.06(1H，s，-NH)，8.67(1H，s，-OH)，10.34(1H，s，-NH)。MS m/z：480.3(M++1)。
根据在实施例75中给出的操作制备下述化合物。
Figure GPA00001155444700621
Figure GPA00001155444700631
Figure GPA00001155444700641
Figure GPA00001155444700651
Figure GPA00001155444700661
实施例89：
4-((3-(1E)-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的合成
Figure GPA00001155444700681
步骤-I
4-((3-(1E)-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444700682
向(1E)-3-(4-(2-(4-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酸(根据在实施例59，步骤-II中的操作来制备，0.35g，1mmol)在DMF(15mL)中的悬浮液中，加入EDCI(0.83g，2mmol)、HOBt(0.13g，1mmol)和4-氨基甲基苯甲酸甲酯的盐酸盐(0.18g，0.9mmol)，随后加入三乙胺(0.4mL，3mmol)。所述反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后将所述混合物加入至冷水(50mL)中。水层用乙酸乙酯(1x150mL)萃取并且用水(2x50mL)，10％稀释的HCl(50mL)和盐水(1x100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供粗的化合物(0.225g，53.5％产率)。
步骤-II
4-((3-(1E)-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001155444700691
在0℃，将在甲醇(2mL)中的盐酸羟胺(0.55g，8mmol)与在甲醇(2mL)中的KOH(0.45g，8mmol)混合和超声处理2分钟，并且过滤所形成的白色沉淀。将滤液加入至在DCM(1.5mL)中的4-((3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.22g，0.44mmol)中并且将所述混合物室温搅拌1.5小时。所述反应混合物用水(200mL)稀释和用乙酸乙酯(1x200mL)萃取。乙酸乙酯层用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩以获得粗的化合物，随后与DCM(15mL)研磨。将所获得固体过滤并且用DCM洗涤(5mL)以提供标题化合物(0.044g，20％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.51(2H，m，-CH2)，0.62-0.65(2H，m，-CH2)，2.73-2.75(1H，m，-CH)，4.37-4.38(2H，d，-CH2)，6.62-6.66(1H，d，＝CH)，7.00-7.02(2H，d，Ar-H)，7.15-7.19(3H，m，Ar-H)，7.21-7.27(3H，d，Ar-H和＝CH)，7.35(2H，d，Ar-H)，7.38-7.40(2H，m，Ar-H和NH)，7.69-7.71(2H，d，Ar-H)，7.83-7.84(1H，d，＝CH)，8.63(1H，t，NH)。MS m/z：500.1(M++1)。
根据在实施例89中给出的操作制备下述化合物。
Figure GPA00001155444700692
Figure GPA00001155444700701
Figure GPA00001155444700711
Figure GPA00001155444700721
实施例99：
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺的合成
步骤-I
3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-(4-甲基苯基)丙烯酸的制备
在搅拌下，将4-甲基苯基乙酸(3g，20mmol)和4-甲酰基苯甲酸甲酯(3.3g，20mmol)的混合物与Ac2O(8mL)溶解。向该混合物中，加入二异丙基乙胺(DIPEA)(5.2mL，30mmol)并且在30℃搅拌6小时。使用100％乙酸乙酯作为洗脱剂通过TLC监测，一旦完成，将所述反应混合物倾注到水中并且使用稀释的HCl水溶液(1∶1)调节pH至3。水层用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用水洗涤直到洗涤物呈中性，并且用无水Na2SO4干燥。将乙酸乙酯层蒸发至干燥以获得粘性化合物，其与冷的二氯甲烷(DCM)研磨提供淡黄色固体。使其过滤并且真空干燥以提供标题化合物(3.88g，66％产率)。
步骤-II
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444700741
在搅拌下，将3-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-(4-甲基苯基)丙烯酸(0.23g，0.71mmol)、环丙胺(3.88g，13mmol)、EDCI(5g，26mmol)、HOBt(1.8g，13mmol)的混合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(6mL)中。在不断搅拌下，将三乙胺(TEA)(5.5mL，39mmol)滴加至上述反应混合物中。将所述反应混合物在30℃搅拌4小时。随后，将所述反应混合物倾注到冰水(150mL)中，在室温放置1小时，并且过滤所形成的白色沉淀和用己烷(100mL)洗涤，真空干燥以提供纯的化合物(2.9g，66％产率)。
步骤-III
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸的制备
Figure GPA00001155444700751
向4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(4g，12mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入NaOH(1.4g，36mmol)在水(1mL)中的溶液。所述反应混合物在70℃回流两小时。通过蒸发除去溶剂，倾注到冰冷的水中。水层用柠檬酸酸化至pH 3并且使其在4℃放置30分钟。过滤沉淀出的固体并且真空干燥以获得淡黄色固体(3.2g，83％产率)。
步骤-IV
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺的制备
向4-(3-(环丙基氨基)-2-(对甲苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸(0.1g，0.3mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中，加入苯并***-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP试剂，0.23g，0.55mmol)、HOBt(0.04g，0.3mmol)、盐酸羟胺(0.03g，0.35mmol)，随后加入DIPEA(0.16mL，0.9mmol)。将所述反应混合物搅拌1小时，然后将所述混合物加入至冷水(100mL)中并且在0℃保持1小时，形成白色固体。将所获得固体过滤并且用水(50mL)洗涤，真空干燥以提供标题化合物，为白色固体(0.080g，77％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.46-0.51(2H，m，-CH2)，0.58-0.60(2H，m，-CH2)，2.29(3H，s，CH3)，2.69-2.70(1H，m，-CH)，6.81(4H，m，Ar-H)，6.97-7.03(3H，m，Ar-H)，7.36-7.38(I+1H，d，Ar-H和＝CH)，7.70(1H，d，NH)，8.99(1H，s，OH)，11.10(1H，s，NH)，MS m/z：337.1(M++1)。
根据在实施例99中给出的操作制备下述化合物。
Figure GPA00001155444700761
Figure GPA00001155444700771
实施例104：
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺的合成
Figure GPA00001155444700772
步骤-I
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001155444700773
向4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸(0.2g，0.6mmol，根据在实施例99，步骤I-III中的操作来制备)在DMF(3mL)中的悬浮液中，加入EDCI(0.23g，1.1mmol)、HOBt(0.08g，5mmol)、邻苯二胺(0.08g，0.7mmol)，随后加入TEA(0.23mL，15mmol)。将所述反应混合物搅拌4小时，然后将所述混合物加入至冷水(100mL)中并且在0℃保持1小时以获得淡黄色固体。过滤所述固体并且用水(50mL)洗涤，真空干燥以提供标题化合物(0.110g，45％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.51(2H，m，-CH2)，0.63-0.65(2H，m，-CH2)，2.33(3H，s，-CH3)，2.67-2.75(1H，m，-CH)，4.87(2H，s，-NH2)，6.55-6.58(1H，m，Ar-H)，6.74-6.76(1H，m，Ar-H)，6.93-6.97(1H，m，Ar-H)，7.04(2H，d，Ar-H)，7.11(3H，m，Ar-H)，7.19(2H，m，Ar-H)，7.25(1H，s，＝CH)，7.76-7.78(3H，m，Ar-H和-NH)，9.57(1H，s，-NH)，MS m/z：412.2(M++1)。
根据在实施例104中给出的操作制备下述化合物。
Figure GPA00001155444700781
Figure GPA00001155444700801
Figure GPA00001155444700811
Figure GPA00001155444700831
Figure GPA00001155444700841
Figure GPA00001155444700851
Figure GPA00001155444700861
Figure GPA00001155444700871
Figure GPA00001155444700881
Figure GPA00001155444700891
Figure GPA00001155444700901
Figure GPA00001155444700911
Figure GPA00001155444700921
实施例144：
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)苯甲酰胺的合成
步骤-I
3-(4-(2-(4-氟苯基)-3-羟基丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酸甲酯的制备
在不断搅拌下在5℃，向2-(4-氟苯基)-3-(4-(甲氧基羰基)苯基)丙烯酸(3g，10mmol)(根据在实施例99，步骤-I中的操作来制备)在THF(30mL)中的悬浮液中，加入三乙胺(1.5mL，12mmol)。在5℃，向该溶液中，滴加氯甲酸甲酯(0.86mL，12mmol)并且在相同的温度搅拌30分钟。向该反应混合物中，立刻加入硼氢化钠(1.5g，40mmol)并且在搅拌下滴加甲醇(20mL)，并且所述反应混合物在30℃搅拌1小时。反应结束之后，所述反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供粗的化合物。使用10％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂通过柱色谱法纯化所述粗的产物以提供纯的化合物，为白色固体(1.4g，51％产率)。
步骤-II
4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444700933
将氯铬酸吡啶鎓(PCC)(1.12g，5.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中。在不断的搅拌下，滴加3-(4-(2-(4-氟苯基)-3-羟基丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酸甲酯(1.14g，4mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液并且将所述反应混合物室温搅拌1小时。所述反应混合物用***(100mL)稀释并且通过硅藻土过滤；滤液用饱和的NaHCO3水溶液(2x100mL)和水(100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供纯的标题化合物，为白色固体(0.58g，53％产率)。
步骤-III
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444700941
将4-(2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯(0.568g，2mmol)和环丙胺(0.17g，3mmol)的混合物与MeOH(50mL)搅拌3小时。将NaBH4(0.114g，3mmol)加入至反应混合物中，并且使其搅拌30分钟。随后，所述反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并且用水(3x50mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供纯的标题化合物，为淡黄色粘性化合物(0.51g，76％产率)。
步骤-IV
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸的制备
Figure GPA00001155444700942
向4-((4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.5g，1.5mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入NaOH(0.088g，3.8mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将所述反应混合物在70℃回流1小时。通过蒸发除去溶剂，并且将残余部分倾注到冰冷的水中。水层用柠檬酸酸化至pH 3，过滤沉淀出的固体并且真空干燥以获得淡黄色固体(0.4g，77％产率)。
步骤-V
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯基)苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001155444700951
向4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯甲酸(0.4g，1.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，加入EDCI(0.49g，2.6mmol)、HOBt(0.175g，1.3mmol)和TEA(0.54mL，3.9mmol)，随后加入邻苯二胺(0.280g，2.6mmol)。将所述反应混合物室温搅拌2小时，随后将残余物倾注到水中并且用乙酸乙酯(300mL)萃取并且用水(3x50mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供粗的化合物。使用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂用快速色谱法纯化所获得化合物，蒸发纯的级分以提供标题化合物(0.040g，9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.24-0.25(2H，m，-CH2)，0.37-0.39(2H，m，-CH2)，2.13-2.14(1H，m，-CH)，3.57(2H，s，-CH2)，4.86(2H，s，-NH2)，6.55-6.59(1H，t，Ar-H)，6.70(1H，s，＝CH)，6.74-6.76(1H，d，Ar-H)，6.93-6.95(1H，t，Ar-H)，7.02-7.04(2H，m，Ar-H)，7.10-7.12(1H，d，Ar-H)，7.16-7.26(4H，m，Ar-H)，7.74-7.76(2H，d，Ar-H)，9.52(1H，s，-NH)，MS m/z：402.2(M++1)。
实施例145：
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)苯甲酰胺的合成
Figure GPA00001155444700961
步骤-I
3(4-((4-((1E)-3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444700962
向4-((1E)-3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸(0.3g，0.9mmol，根据在实施例99，步骤-III中的操作来制备)在DMF(5mL)中的悬浮液中，加入EDCI(0.35g，1.8mmol)、HOBt(0.12g，0.9mmol)、4-氨基甲基肉桂酸甲酯(0.237g，1.1mmol)，随后加入三乙胺(0.4mL，3mmol)。将所述反应混合物搅拌8小时，然后将所述混合物倾注至冷水(100mL)中，并且过滤所形成的白色沉淀，用水(1x150mL)洗涤，真空干燥以提供标题化合物，为黄色固体(0.4g，87％产率)。
步骤-II
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)-N-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001155444700971
在0℃，将在甲醇(2mL)中的盐酸羟胺(0.5g，7.2mmol)与在甲醇(2mL)中的KOH(0.4g，7.2mmol)混合和超声处理2分钟，并且过滤所形成的白色沉淀。将滤液加入至在DCM(1.5mL)中的3(4-((4-(1E)-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酰氨基)甲基)苯基)丙烯酸甲酯(0.20g，0.4mmol)中并且将所述混合物室温搅拌30分钟。所述反应混合物用水(200mL)稀释和用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。乙酸乙酯层用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩以获得粗的化合物，其与DCM(15mL)研磨以获得固体，使其过滤并且用DCM洗涤(5mL)以提供标题化合物(0.050g，25％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.51-052(2H，m，-CH2)，0.63-0.65(2H，m，-CH2)，2.74-2.75(1H，m，-CH)，4.43-4.44(2H，d，CH2)，6.39-6.43(1H，d，＝CH)，7.05-7.07(2H，d，Ar-H)，7.16-7.22(4H，m，Ar-H)，7.29-7.32(3H，m，Ar-H和＝CH)，7.40-7.44(1H，d，＝CH)，7.49-7.51(2H，d，Ar-H)，7.68-7.70(2H，d，Ar-H)，7.89-7.90(1H，d，-NH)，9.00(2H，m，NH和OH)，10.73(1H，s，NH)，MS m/z：498.1(M+-1)。
根据在实施例145中给出的操作制备下述化合物。
Figure GPA00001155444700981
实施例148：
4-3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺的合成
Figure GPA00001155444700982
步骤-I
4-((4-3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)甲基)苯甲酸的制备
向3-(4-((2-(4-甲基苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)苯甲酸甲酯(0.26g，0.5mmol，用适宜的反应物类似于在实施例145，步骤-II中的操作来制备)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入NaOH(0.06g，1.6mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将所述反应混合物在70℃搅拌3小时。通过蒸发完全除去溶剂，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。水层用稀释的HCl水溶液(1∶1)酸化至pH 3并且使其在4℃放置30分钟，过滤沉淀出的固体并且真空干燥以产生白色固体(0.22g，88％产率)。
步骤-II
4-3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001155444700992
向4-3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯基)-苯甲酸(0.22g，0.5mmol)在DMF(5mL)中的悬浮液中，加入EDCI(0.4g，0.9mmol)、HOBt(0.06g，0.5mmol)、盐酸羟胺(0.05g，0.7mmol)，随后加入三乙胺(0.25mL，1.4mmol)。将所述反应混合物搅拌1小时，然后将所述混合物加入至冷水(20mL)中。在室温放置10分钟，过滤所形成的沉淀，用水(20mL)洗涤并且真空干燥以提供标题化合物(0.14g，61％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.51(2H，m，-CH2)，0.62-0.64(2H，m，-CH2)，2.32(3H，s，-CH3)，2.74-2.75(1H，m，-CH)，4.45(2H，d，-CH2)，7.02(2H，s，Ar-H)，7.06(2H，d，Ar-H)，7.18(2H，d，Ar-H)，7.22(IH，s，＝CH)，7.33(2H，d，Ar-H)，7.67-7.77(4H，m，Ar-H)，7.78(1H，d，NH)，9.02(2H，m，NH和OH)，11.17(1H，s，NH)，MS m/z：470.4(M++1)。
根据在实施例148中给出的操作制备下述化合物。
Figure GPA00001155444701001
Figure GPA00001155444701011
Figure GPA00001155444701021
Figure GPA00001155444701031
Figure GPA00001155444701041
实施例160：
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺的合成
步骤-I
6-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰氨基)己酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444701043
向3-(4-2-(4-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酸(0.4g，1.2mmol，根据在实施例99，步骤-III中的操作来制备)在DMF(5mL)中的悬浮液中，加入EDCI(0.47g，2.4mmol)、HOBt(0.17g，1.2mmol)、6-氨基己酸甲酯(0.27g，1.4mmol)，随后加入三乙胺(0.5mL，3.6mmol)。将所述反应混合物搅拌8小时，然后将所述混合物加入至冷水(50mL)中。水层用乙酸乙酯(1x150mL)萃取，用水(2x50mL)和盐水(1x100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以获得粗的化合物，其用己烷(2x20mL)洗涤以提供标题化合物，为白色固体(0.5g，89％产率)。
步骤-II
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺的制备；
Figure GPA00001155444701051
在0℃，将在甲醇(3mL)中的盐酸羟胺(0.55g，8mmol)与在甲醇(3mL)中的KOH(0.45g，8mmol)混合和超声处理2分钟，并且过滤所形成的白色沉淀。将滤液加入至在DCM(1.5mL)中的6-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酰氨基)己酸甲酯(0.2g，0.4mmol)中并且将所述混合物室温搅拌30分钟。所述反应混合物用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。乙酸乙酯层用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供标题化合物(0.040g，20％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.52(2H，m，-CH2)，0.63-0.64(2H，m，-CH2)，1.23-1.25(2H，m，CH2)，1.44-1.50(4H，m，CH2)，1.90-1.94(2H，m，CH2)，2.74-2.75(1H，m，-CH)，3.17-3.19(2H，m，CH2)，7.04(2H，d，Ar-H)，7.16-7.22(4H，m，Ar-H)，7.28(IH，s，＝CH)，7.63(2H，d，Ar-H)，7.89(1H，d，NH)，8.36(1H，t，NH)，8.66(1H，s，-OH)，10.32(1H，s，NH)，MS m/z：452.2(M+-1)。
根据在实施例160中给出的操作制备下述化合物。
Figure GPA00001155444701052
Figure GPA00001155444701061
Figure GPA00001155444701071
实施例165：
N-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-N’-羟基辛二酰胺的合成
Figure GPA00001155444701072
步骤-I
2-(4-氨基苯基)-N-环丙基-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺的制备
Figure GPA00001155444701073
向4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.8g，2mmol，使用适宜的反应物，类似于在实施例1，步骤II-III中的操作来制备)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.44mL，6mmol)。将所述反应混合物搅拌2小时，随后蒸发DCM和将其用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用10％碳酸氢钠溶液(3x50mL)，水(3x50mL)洗涤。有机层使用无水Na2SO4干燥并且蒸发以提供粗的标题化合物(0.53g，90％产率)。
步骤-II
8-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)-8-氧代辛酸乙酯的制备
Figure GPA00001155444701081
向2-(4-氨基苯基)-N-环丙基-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺(0.53g，1.7mmol)在DMF(6mL)中的悬浮液中，加入BOP试剂(1.5g，3.4mmol)、HOBt(0.2g，1.7mmol)、辛二酸乙酯(0.34g，1.7mmol)，随后加入三乙胺(0.7mL，5.1mmol)。将所述反应混合物室温搅拌2.5小时。反应结束之后，将所述混合物加入至冷水(50mL)中。水层用乙酸乙酯(1x150mL)萃取，用水(2x50mL)，和盐水(1x100mL)洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥并且浓缩以提供粗的化合物(0.3g，35％产率)。
步骤-II
N-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)-N’-羟基辛二酰胺的制备
Figure GPA00001155444701082
在0℃，将在甲醇(2mL)中的盐酸羟胺(0.78g，11.2mmol)与在甲醇(2mL)中的KOH(0.63g，11.2mmol)混合，将所述反应混合物超声处理2分钟并且过滤所形成的白色沉淀。将滤液加入至在甲醇(1.5mL)中的8-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)-8-氧代辛酸乙酯(0.3g，0.62mmol)中并且将所述混合物室温搅拌1.5小时。随后，所述反应混合物用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(1x200mL)萃取。乙酸乙酯层用水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并且浓缩以获得粗的化合物，其使用1.2％MeOH/DCM作为洗脱剂通过快速色谱法纯化，蒸发纯的级分提供标题化合物(0.056g，20％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.47-0.51(2H，m，-CH2)，0.60-0.64(2H，m，-CH2)，1.25-1.29(4H，m，-CH2)，1.48-1.53(2H，m，-CH2)，1.54-1.59(2H，m，-CH2)，1.92-1.96(2H，t，-CH2)，2.29-2.32(2H，t，-CH2)，2.73-2.74(1H，m，-CH)，7.04-7.06(6H，m，Ar-H)，7.21(1H，s，＝CH)，7.58-7.60(3H，m，Ar-H和NH)，8.66(1H，s，-NH)，9.97(1H，s，-OH)，10.34(1H，s，-NH)，MS m/z：468.3(M++1)。
实施例166：
N-(2-氨基苯基)-4-((4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酰胺的合成
步骤-I
4-((4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
Figure GPA00001155444701092
在搅拌下在37℃，向2-(4-氨基苯基)-N-环丙基-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺(0.34g，1.15mmol，根据实施例165，步骤-I所描述的操作制备)在二氯乙烷(25mL)中的溶液中，加入4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.185g，1.15mmol)。在搅拌5分钟之后，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.39g，1.85mmol)加入到反应混合物中，随后加入乙酸(0.3mL)。将所述反应混合物在室温搅拌8小时。随后，所述反应混合物用乙酸乙酯∶水(1∶1，100mL)处理并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。有机层用盐水(100mL)洗涤并且用无水硫酸钠干燥并且蒸发提供标题化合物(0.42g，80％产率)。
步骤-II
4-((4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酸的制备
Figure GPA00001155444701101
向4-((4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(0.42g，0.9mmol)在甲醇(10mL)中的溶液中，加入NaOH(0.075g，18mmol)在水(0.5mL)中的溶液。所述反应混合物在70℃回流1小时。通过蒸发除去溶剂并且将残余部分倾注至冰冷的水中。水层用柠檬酸酸化至pH 3并且使其在4℃放置30分钟，过滤沉淀的固体，并且真空干燥以产生淡黄色固体(0.22g，51％产率)。
步骤-III
N-(2-氨基苯基)-4-((4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酰胺的制备
Figure GPA00001155444701102
向4-((4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酸(0.215g，0.5mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中，加入EDCI(0.23g，1.1mmol)、HOBt(0.08g，0.55mmol)，邻苯二胺(0.086g，0.7mmol)，随后加入TEA(0.2mL，1.5mmol)。将所述反应混合物搅拌4小时，然后将所述混合物加入至冷水(100mL)中并且在0℃保持1小时。过滤所形成的淡黄色固体并且用乙酸乙酯(15mL)洗涤，真空干燥以提供标题化合物(0.020g，8％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：0.46-0.47(2H，m，-CH2)，0.60-0.62(2H，m，-CH2)，2.70-2.71(1H，m，-CH)，4.36-4.37(2H，d，-CH2)，4.88(2H，s，-NH2)，6.55-6.61(4H，m，Ar-H和-NH)，6.76-6.82(3H，m，Ar-H)，6.93-6.94(1H，t，Ar-H)，6.98-7.04(3H，m，Ar-H)，7.06-7.17(3H，m，Ar-H)，7.48-7.50(3H，m，Ar-H和＝CH)，7.93-7.95(2H，d，Ar-H和-NH)，9.61(1H，s，-NH)，MS m/z：521.1(M++1)。
抗癌实验方法
抗癌筛选：
在三个细胞系中对每个化合物使用五种浓度来筛选用于抗癌活性的实验药物。将细胞系-HCT 116(结肠)、NCIH460(肺)和U251(神经胶质瘤)维持在含10％胎牛血清的DMEM中。将在100μL的细胞悬浮液(5x104细胞/mL)中的细胞接种到96-孔微量滴定板，并在37℃，5％CO2，95％空气和100％的相对湿度下保持24小时。还接种了一块含有这些细胞系的单独的板以测定加入化合物之前的细胞存活力(T0)。
加入实验药物：
在24-小时的孵育之后，将受试化合物加入至96孔板。每块板含有上述细胞系之一，并且下述样品一式三份：四个受试化合物的五种不同的稀释度(0.01、0.1、1、10和100μM)，细胞毒标准和生长培养基(未处理)孔的适宜稀释度。在加药当天，将受试化合物溶解在DMSO中以制备20mM储备液并且在完全生长培养基以2x强度进行连续稀释以使得被加入到孔中的100μL在所述孔中产生终浓度(0.01、0.1、1、10和100μM)。在这些实验中，使用SAHA作为标准药物。
终点测量：
为了T0测量，在接种细胞24小时后，向‘T0’板的每个孔加入20μL的3-(4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基-2H-四唑鎓(MTT)溶液，并且在37℃的CO2培养箱中孵育3小时。含有细胞和受试化合物的板在孵育48小时之后经类似地处理。加入MTT 3小时之后，小心抽吸孔中的内含物，随后每个孔加入150μL DMSO。摇动所述板以确保甲晶体在DMSO中溶解，并且在570nm读取吸光度(A570)。
GI 50 、TGI和LC 50 的计算：
如下所述，相对于对照和零测量孔(T0)计算生长百分数(PG)：
PG＝(A570测定-A570T0)/(A570对照-A570T0)x100(如果A570测定＞A570T0)
PG＝(A570测定-A570T0)/(A570T0)x100(如果A570测定＜A570T0)，
对药物浓度绘制PG值以获得下述值：GI50是相对于对照而言使PG降低50％所需要的浓度；TGI是相对于对照而言使PG降低100％所需要的浓度并且LC50是相对于T0而言使PG降低50％所需要的浓度。(Mosmann T.细胞生长和存活率的快速比色测定：用于增殖和细胞毒性的测定。(J.Immunol.Methods.1983，65(1-2)，55-63；AnneMonks等)。使用不同组的培养的人类肿瘤细胞系进行高通量抗癌药物筛选的可行性″(JNCI，Vol.83，No.11，1991)。
在表-1中给出了合成化合物的生长抑制的结果。
HDAC活性筛选：
使用Boc-Lys(Ac)-AMC底物的组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制测定：HDAC的抑制已经牵涉到调节癌症细胞中的转录和诱导癌症细胞中的凋亡或分化。荧光测定提供了一种快速并且基于荧光方法，所述方法消除了如在传统测定中所使用的放射性，提取或色谱法。所述测定基于下述两个步骤。第一步，含有乙酰化赖氨酸侧链的HDAC荧光底物与具有HDAC活性的样品(小鼠肝提取物)孵育。在第二步中，底物的脱乙酰化使该底物敏化；用胰蛋白酶终止液处理产生荧光团，所述荧光团可使用荧光平板读取器容易地分析。
在96-孔黑色微孔板中进行测定，并且测定的总体积是100μL。以1∶6用HDAC缓冲液稀释小鼠肝脏酶(10mg/ml)。酶合剂由10μL的稀释酶和30μL的HDAC缓冲液组成。向每个孔加入40μl的酶合剂，随后加入10μL的受试化合物(1μM和10μM)或缓冲液(对照)。在37℃预孵育所述板5分钟。通过加入50μl的HDAC底物Boc-Lys(Ac)-AMC(Bachem AG，Switzerland)启动HDAC反应。所述板在37℃孵育30分钟。通过加入100μL的胰蛋白酶终止液终止所述反应，并且在37℃孵育15-30分钟。在360nm的激发波长和460nm的发射波长测量荧光以监测AMC的释放。单独的缓冲液和单独的底物起空白的作用。对于所选择的化合物而言，通过在0.001、0.01、0.1、1和10μM的宽的浓度范围检测来测定IC50(50％HDAC抑制浓度)。(Dennis Wegener等，Anal.Biochem，321，2003，202-208)。
在表-1中显示在1和10μM对HDAC抑制的结果和IC50值
表-1：抑制癌症细胞生长和HDAC酶活性：
  实施例编号   NCI-H460GI50μM   HCT-116GI50μM   U-251GI50μM   HDAC抑制％(1μM)   HDAC抑制％(10μM)   HDAC抑制的IC50(μM)
  1   1.8   1.4   0.02   71.4   89.9   0.048
  2   28.0   7.8   4.5   79.1   95.9   -
  3   48.0   8.5   21.8   73.4   95.5   -
  4   35.0   7.3   11.0   75.0   97.8   -
  5   10.0   2.9   2.3   89.6   100.0   0.45
  6   4.4   2.3   1.5   87.1   99.8   0.35
  7   3.9   1.5   0.5   84.1   100.0   0.1
  8   25.0   14.0   ＞100   84.3   100.0   -
  9   15.0   15.0   0.7   91.7   99.5   -
  10   32.0   0.8   1.5   85.8   100.0   -
  11   13.0   6.0   7.0   85.6   95.2   0.09
  12   0.5   0.5   1.0   89.7   96.8   0.03
  13   0.7   0.4   3.2   87.6   96.8   0.034
  14   0.4   0.5   0.8   82.8   96.7   0.034
  15   10.0   12.0   10.0   96.3   99.3   -
  16   2.1   2.8   11.0   98.1   99.9   0.35
  18   1.1   2.7   3.5   77.5   96.0   0.1
  19   2.1   2.8   1.8   68.6   94.4   0.99
  20   8.0   3.0   1.8   91.2   100.0   0.068
  21   10.1   2.0   4.2   87.9   98.0   0.04
  22   6.0   2.6   10.5   85.5   97.9   0.09
  23   11.0   3.0   10.5   77.0   96.2   0.08
  24   20.0   1.2   10.5   78.3   95.0   -
  25   9.1   1.1   3.0   91.7   100.0   0.015
  26   7.5   2.1   3.5   88.2   99.1   0.043
  27   8.0   1.8   4.0   88.2   100.0   0.03
  28   30.0   6.0   6.1   80.5   100.0   -
  29   4.0   0.2   1.1   52.7   60.2   0.2
  30   10.2   5.5   2.8   72.4   90.3   0.41
  31   0.7   0.2   0.1   87.2   95.2   0.004
  32   2.5   2.0   2.0   80.0   96.9   0.039
  33   0.8   1.0   1.0   87.4   95.0   0.018
  34   1.2   1.3   1.5   64.8   94.3   0.19
  35   6.8   1.8   2.1   89.7   98.0   0.09
  36   1.5   3.1   2.1   86.9   93.5   0.042
  37   0.03   3.5   1.6   91.2   98.7   0.044
  38   0.1   2.9   1.5   84.4   95.5   0.21
  39   11   0.01   4   92.9   98.3   0.052
  40   13   29   10.1   85.3   97.9
  41   4.6   3   5   85.5   98.2   0.077
  42   2.6   5.2   5   81.4   97.6   0.28
  43   7   6   6   84.9   98.1   0.056
  44   6.3   7   5   77.4   95.9   0.37
  45   1.1   0.01   1.7   95.6   99.3   0.01
  46   0.8   1.6   2.8   73.5   98.5   0.019
  47   14   15   20   89.3   97.1
  48   4   1   2.8   91.8   98.8   0.005
  49   30   1   19   55.7   92.1   0.14
  50   2   0.7   1.2   81.8   94.4   0.083
  55   0.3   0.02   0.28   96.3   97.9   0.006
  59   59.2   20   -   11.5   49.9
  60   29.0   23.0   22.0   28.3   34.2   -
  61   ＞100   68.0   -   12.3   14.6   -
  62   ＞100   64.0   -   27.1   58.0   -
  63   32.0   30.0   ＞100   27.5   49.2   -
  64   52.0   44.0   78.0   22.6   48.8   -
  65   80.0   ＞100   82.0   31.2   56.2   -
  66   ＞100   ＞100   ＞100   41.6   72.4   -
  67   40.0   36.0   ＞100   31.5   59.5   -
  68   80.0   -   -   19.1   21.1   -
  69   74.0   94.0   ＞100   25.5   54.4   -
  70   ＞100   ＞100   ＞100   34.0   36.0   -
  71   ＞100   ＞100   0.6   28.0   37.0   -
  72   50.0   20.0   20.0   24.8   52.0   -
  73   ＞100   10.1   ＞100   12.0   21.8   -
  74   ＞100   100   90   12.3   12.1   -
  75   38   23   30   70.3   94.4   -
  76   20.0   10.0   -   91.4   96.5   -
  77   2.3   5.0   10.5   97.8   100.0   0.003
  78   10.3   5.6   22.0   98.1   99.9   -
  79   2.2   8.2   3.2   99.1   100.0   0.014
  80   19.0   4.0   0.8   100.0   100.0   ＜0.001
  81   11.0   5.0   0.4   97.0   100.0   0.01
  82   1.0   3.0   7.0   93.2   98.6   0.0085
  83   10.5   6.0   10.0   98.8   99.6   0.001
  84   70.0   24.0   24.0   93.5   96.5   -
  85   69.0   26.0   10.1   96.0   100.0   -
  86   50.0   19.0   10.5   95.6   98.6   -
  87   70.0   40.0   20.0   91.0   98.6   -
  88   ＞100   11.0   18.0   97.9   98.8   -
  89   ＞100   40   13   42.1   70.3   -
  90   11.0   3.5   4.5   94.6   100.0   0.013
  91   25.0   0.2   0.2   99.8   100.0   ＜0.001
  92   0.1   3.0   24.0   85.8   99.7   0.0017
  93   32.0   35.0   52.0   74.0   91.6   -
  94   20.0   8.0   1.8   99.8   100   ＜0.001
  95   90.0   4.0   15.0   97.6   100.0   -
  96   ＞100   85.0   5.0   100.0   100.0   -
  97   7.5   6.5   2.3   100.0   100.0   0.0025
  98   ＞100   9.0   18.0   91.5   98.8   -
  99   66.00   32.00   12.00   40.2   59.0   -
  100   67.0   58.0   -   39.8   76.2   -
  101   60.0   44.0   -   44.6   84.9   -
  102   48.0   17.0   19.0   50.1   80.4   -
  103   68.0   29.0   20.0   43.6   80.0   -
  104   5.00   6.00   7.00   44.7   58.4   -
  105   0.9   1.0   4.8   46.0   71.3   15.8
  106   20.0   4.0   15.0   35.8   42.9   -
  107   5.0   2.0   4.5   34.1   58.4   12.0
  108   80.0   ＞100   82.0   39.1   61.7   -
  109   6.5   4.1   21.0   35.8   66.8   -
  110   5.5   0.3   5.0   45.7   71.4   5.0
  111   2.1   1.1   1.5   24.8   52.2   8.0
  112   1.1   6.0   20.0   29.9   55.7   4.5
  113   25.0   11.0   20.0   34.6   51.8   -
  114   5.0   0.4   4.0   34.5   59.0   5.5
  115   6.0   0.1   15.0   31.1   50.1   8.3
  116   6.1   0.4   11.0   32.4   55.7   9.0
  117   10.0   68.0   3.8   36.2   66.6   -
  118   90.0   10.0   4.2   21.0   46.0   -
  119   28.0   32.0   18.0   28.9   33.9   -
  120   21.0   10.5   10.0   36.9   59.3   -
  121   3.1   1.7   9   35.0   63.5   -
  122   11   2.6   50   28.9   54.1   -
  123   28   16   20   19.0   50.7   -
  124   4.5   2   2.6   34.7   63.2   -
  125   35   3.6   20   31.5   45.4   -
  126   40   14   22   36.9   53.9   -
  127   12   22   40   36.9   55.4   -
  128   26   24   28   31.8   55.1   -
  129   12   3.5   22   30.0   54.6   -
  130   9   5.8   16   34.7   56.0   -
  131   18   4   19   28.6   57.4   -
  132   ＞100   ＞100   ＞100   23.5   25.3   -
  133   6.6   2.8   12   39.6   56.7   -
  134   12   6   7.5   38.2   63.3   -
  135   76   6.8   9.8   8.6   16.6   -
  136   80   40   21   36.1   67.9   -
  137   ＞100   17   58   2.7   40.8   -
  138   ＞100   60   60   6.2   26.5   -
  144   10   5.5   8   36.3   62.3   -
  145   0.50   1.6   0.08   94.7   100   0.044
  146   1.3   3.0   0.8   86.8   99.8   0.008
  147   95.0   20.0   19.0   94.6   100.0   -
  148   0.10   2.00   0.08   86.9   97.8   0.022
  149   52.0   12.0   12.0   61.7   88.0   -
  150   45.0   31.0   21.0   91.7   98.1   -
  151   40.0   10.0   12.0   92.3   99.4   -
  152   25   30   22   88.7   98.0   -
  153   19   10.2   21   87.5   97.1   -
  154   33   27   20   87.2   97.5   -
  155   16   30   26   88.8   99.3   -
  156   26   26   26   88.4   98.1   -
  157   18   19   60   82.2   96.6   -
  158   25   30   22   88.7   98.0   -
  159   20   12   11   89.3   97.0   -
  160   0.30   20.00   0.10   86.0   98.0   -
  161   5.3   8.2   3.2   87.8   97.5   0.006
  162   46.0   19.0   2.0   86.1   95.7   -
  163   10.0   32.0   41.0   81.7   97.7   -
  164   28.0   15.0   30.0   91.9   100.0   -
  165   15   5.6   11   91.5   96.8   -
‘-’未检测
HDAC亚型的选择性：
由于已知苯甲酰胺类型的化合物具有对HDAC1类的特异性的潜力，因此测定活性化合物对HDAC1抑制活性。如前面描述的使用重组HDAC1酶(BIOMOL，USA)并且按照生产商的说明书进行测定。为了IC50值的测定，在五种不同浓度(0.001、0.01、0.1、1和10μM)检测了化合物。在表-2中所示的结果表明这些化合物在纳摩尔浓度抑制HDAC1酶，其与在小鼠肝脏酶中的总HDAC活性相比更低，从而表明了对HDAC亚型的特异性活性。
表-2：HDAC亚型的特异性活性
  受试化合物   HDAC1抑制(IC50，nM)
  105   77.0
  107   180.0
  110   150.0
  111   100.0
  112   49.0
  114   44.0
  115   68.0
  116   60.0
组蛋白(H3)乙酰化，微管蛋白乙酰化和p21诱导的检测：
按照生产厂商的说明书通过夹心ELISA方法(Cell SignalingTechnology，USA，Cat No：分别是7232、7204和7167)在细胞裂解液中检测乙酰化的组蛋白(H3)，乙酰化的微管蛋白和p21水平。简言之，在37℃的CO2培养箱中将结肠癌细胞(HCT116、10,000/孔)与受试化合物(1和10μM)或培养基(对照)孵育4小时。对于p21诱导，孵育持续18小时。孵育之后，通过在冰上超声处理在细胞裂解缓冲液中制备细胞裂解液。离心之后收集裂解液，并且经历ELISA测定的操作。将在稀释缓冲液中的100μL的每个稀释的细胞裂解液(1∶1)加入到涂覆有适宜的捕获抗体的微孔之中，并且在4℃孵育过夜。洗涤之后，加入100μL的检测抗体，在37℃保持1小时。在第二次洗涤之后，加入100μL的HRP-结合的二抗，在37℃保持30分钟。最后，在适宜的洗涤之后，加入100μL的TMB底物，在37℃保持10分钟，随后加入100μL的终止液。使用分光光度计读出单个孔在450nm的吸光度(A450)。结果表示为相对于对照所增加的倍数(A450测定/A450对照)，并且在表-3中显示。在这些测定中，检测所选择的化合物，并且发现在结肠癌细胞中与未处理的对照相比引起组蛋白和微管蛋白乙酰化并且诱导p21表达增加数倍。因此，除了在分离的酶制备物中的活性之外，这些化合物还证实了良好的细胞HDAC活性。
表-3：在细胞中HDAC抑制的作用(组蛋白乙酰化、微管蛋白乙酰化和p21诱导)
Figure GPA00001155444701201
在肝微粒体中的体外代谢稳定性：
代谢稳定性被定义为：取决于测定的目的，在肝微粒体、肝S9或肝细胞的存在下，随着时间而消失的母体化合物的百分数。在早期探索中，通过理解化合物的代谢稳定性，可将化合物归类用于进一步研究，并且可降低候选药物由于药物代谢动力学的原因而在开发中失败的可能性。
制备磷酸盐缓冲液(pH 7.4)和受试化合物的储备溶液(通常在DMSO或水中)。在不同时间点，例如10、15、30和60分钟或单个时间点，例如60分钟孵育含有冷冻保存的小鼠或人肝微粒体(1mg/mL)、受试化合物(50μM)和NADPH的反应混合物。通过加入NADPH启动反应，并且通过加入冰冷的乙腈之后加入样品制备物，为了筛选测定立即或在60分钟之后终止反应，或加入冰冷的乙腈之后加入样品制备物，为了更精确的评价清除而在5、15、30和60分钟终止反应。使用HPLC或LC-MS方法进行母体化合物(相对于零时间点对照和/或不含NADPH-对照)的损失的测定。代谢被表示为：在某一时间之后代谢的受试化合物的百分数。采用标记物反应和标记物底物(例如，睾酮)作为微粒体代谢能力的质量标准(Rodrigues，A.D.，Use of in vitrohuman metabolism studies in drug development.An industrialperspective.Biochem Pharm，48(12)：2147-2156，1994)。代谢稳定性被表示为：在活性微粒体的存在下，孵育30分钟之后化合物的代谢百分数。具有低于30％的代谢百分数的化合物被定义为高度稳定的。具有30％-60％的代谢百分数的化合物被定义为中度稳定的，并且具有高于60％的代谢百分数的化合物被定义为不稳定的。已经发现若干化合物是高度至中度稳定的。
体外抗肿瘤活性：
使用6-8周龄雌性无胸腺SCID(严重联合免疫缺陷)小鼠进行实验。所述小鼠饲养在恒定温度(22±3℃)和湿度(50±20％)的独立通风笼盒(IVC)中。它们可自由进食和饮水。肿瘤从ATCC，USA获得，并且根据标准报道的操作通过在健康小鼠中进行肿瘤碎片(约×30mg)皮下传代使其体内维持。所有的动物方案获得了机构动物伦理委员会，ORLL，Chennai的批准。每个实验组包括6-8只带有s.c.肿瘤的小鼠。使用Trocar通过穿刺将肿瘤移植到腋窝区，并且通过使用游标卡尺测量肿瘤直径来监测肿瘤生长。根据下式计算肿瘤体积(TV)：
TV(mm3)＝LxW2x0.5，
其中，L和W分别是肿瘤的最长直径和最短直径。当肿瘤明显(150-200mm3)时，开始化合物治疗。
通过经口喂食5-10ml/kg的体积来给予受试化合物，每天给予药物一次，持续21天的时间段。对照小鼠给予等体积的媒介物。每周测量肿瘤大小两次，并且在给药前每天记录体重。
通过计算相对于未处理对照(C)的基于肿瘤体积(TV)的若干参数评价受试化合物(T)的效力。常规评价的参数是T/C％[TV测定/TV对照x100]和肿瘤体积抑制(TVI＝1-T/C％)。其它参数是相对的肿瘤体积、肿瘤体积变化百分数、肿瘤的延缓和杀死细胞的Log值。
通过体重减少的百分数来评价药物治疗的毒性作用。致死性毒性被定义为：在任何对照死亡之前在治疗组所出现的任何死亡。每天检察小鼠的死亡和毒性临床体征。
异种移植实验的结果：
在HCT116(结肠)异种移植模型中，化合物105显示出良好的体内抗癌活性。在实验过程中，与媒介物处理对照相比，用化合物105治疗(100mg/kg p.o.qdx21)带来了39.4％的最大肿瘤体积抑制(TVI)(图-1)。此外，与对照相比，化合物治疗并未导致明显的体重减轻或与治疗相关的死亡。

Claims (11)

1.式(I)的化合物：
它们的衍生物、类似物、互变异构形式、立体异构体、多晶型体、水合物、溶剂合物、中间体、药学上可接受的盐、药物组合物、其代谢产物及前药；
其中，环绕双键的构型可以是E/Z；
R表示被取代的或未被取代的基团，所述基团选自芳基、环烷基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂芳基炔基；
R1表示被取代的或未被取代的基团，所述基团选自芳基和杂芳基；
R2和R3独立地表示氢、烷基、-COOR5、-CONR5R6、-CH2NR5R6、-CH2CH2NR5R6、-CH2CH2OR5、-CH2OR5、-CH2OCONR5R6和-CH2NR5COR6；其中当R2或R3之一是氢或未被取代的烷基时，另一个既不是氢也不是未被取代的烷基；
R5和R6独立地表示氢、被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂芳基炔基；或R5和R6可结合形成3-8元饱和的或不饱和的环，所述环具有含N、O或S的0-2个杂原子；
R4表示OR7、芳基、邻位被取代的苯胺、氨基芳基和氨基杂芳基，其可进一步被取代；其中，R7表示氢、-COR8、任选被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基；其中，R8表示任选被取代的烷基、芳基、杂芳基和杂环基；
X表示-O-、-NR7-、-CONR7-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-SO2O-、O-SO2-、-CH2NR7-、-NR7CONR7-和-NR7CO-；
Y表示芳基、芳基烯基和杂芳基；
m是0-3的整数；n是0-1的整数；o是0-7的整数和p是0-1的整数，
当基团R、R1、R5、R6、R7和R8被取代时，所述取代基可以是一个或多个选自下述的基团：卤素，所述卤素包括氟、氯、溴、碘；羟基；硝基；氰基；氧代(＝O)；硫代(＝S)；叠氮基；亚硝基；氨基；肼基；甲酰基；烷基；烷氧基；芳基；卤代烷基基团，所述卤代烷基基团包括三氟甲基、三溴甲基和三氯甲基；卤代烷氧基，所述卤代烷氧基包括-OCH2Cl；芳基烷氧基，所述芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基；环烷基；-O-环烷基；芳基；烷氧基；杂环基；杂芳基；烷基氨基；-O-CH2-环烷基；-COORa；-C(O)Rb；-C(S)Ra；-C(O)NRaRb；-NRaC(O)NRbRc；-N(Ra)SORb；-N(Ra)SO2Rb；-NRaC(O)ORb；-NRaRb；-NRaC(O)Rb-；NRaC(S)Rb-；-SONRaRb-；-SO2NRaRb-；-ORa；-ORaC(O)ORb-；-OC(O)NRaRb；OC(O)Ra；-OC(O)NRaRb-；-RaNRbRc；-RaORb-；-SRa；-SORa和-SO2Ra；Ra、Rb和Rc各自独立地表示氢原子；被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基；芳基；芳基烷基；环烷基；杂环基；杂芳基和杂芳基烷基；
所述取代基又被下述基团进一步被取代：卤素，所述卤素包括氟、氯、溴和碘；羟基、硝基、环烷基、氰基、叠氮基、亚硝基、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基基团，所述卤代烷基基团包括三氟甲基和三溴乙基；
条件是，如果n、o和p＝0，那么m＝0-1；并且
条件是，如果n＝1、o＝3-7和p＝0，那m-0-1；并且
条件是，如果n、o和p＝1，那m＝0-1。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R表示被取代的或未被取代的基团，所述基团选自芳基基团，所述芳基基团包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；环烷基基团，所述环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛烷基；杂芳基基团，所述杂芳基基团包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、三嗪基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基(pyrimidinyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和喹啉基；芳基烷基基团，所述芳基烷基基团包括苄基和苯基乙基；芳基烯基基团，所述芳基烯基基团包括苯基乙烯基和苯基丙烯基；芳基炔基基团，所述芳基炔基基团包括苯基乙炔基和苯基丙炔基；杂环基基团，所述杂环基基团包括氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基和咔唑基；杂芳基烷基基团，所述杂芳基烷基基团包括噻吩基丙基、吡啶基乙基和吲哚基丙基；杂芳基烯基基团，所述杂芳基烯基基团包括噻吩基丙烯基、吡啶基乙烯基和吲哚基丙烯基；和杂芳基炔基基团，所述杂芳基炔基基团包括噻吩基丙炔基、吡啶基乙炔基和吲哚基丙炔基；
R1表示被取代的或未被取代的基团，所述基团选自芳基基团，所述芳基基团包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；和杂芳基基团，所述杂芳基基团包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吲哚基、和喹啉基；
R2和R3独立地表示氢、烷基基团，所述烷基基团包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基；-COOR5、-CONR5R6、-CH2NR5R6、-CH2CH2NR5R6、-CH2CH2OR5、-CH2OR5、-CH2OCONR5R6和-CH2NR5COR6；其中，当R2或R3之一是氢或未被取代的烷基时，另一个既不是氢也不是未被取代的烷基；
R5和R6独立地表示氢、被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基基团，所述烷基包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基；环烷基基团，所述环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛烷基；杂环基基团，所述杂环基基团包括氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基和咔唑基；芳基基团，所述芳基基团包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；芳基烷基基团，所述芳基烷基基团包括苄基和苯基乙基；芳基烯基基团，所述芳基烯基基团包括苯基乙烯基和苯基丙烯基；芳基炔基基团，所述芳基炔基基团包括苯基乙炔基和苯基丙炔基；杂芳基基团，所述杂芳基基团包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吲哚基和喹啉基；杂芳基烷基基团，所述杂芳基烷基基团包括噻吩基丙基、吡啶基乙基和吲哚基丙基；杂芳基烯基基团，所述杂芳基烯基基团包括噻吩基丙烯基、吡啶基乙烯基和吲哚基丙烯基；和杂芳基炔基基团，所述杂芳基炔基基团包括噻吩基丙炔基、吡啶基乙炔基和吲哚基丙炔基；或R5和R6可结合形成3-8元饱和的或不饱和的环，所述环具有含N、O或S的0-2个杂原子；
R4表示OR7、芳基，所述芳基包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；邻位被取代的苯胺、氨基芳基和氨基杂芳基，其是任选被取代的；
其中，R7表示氢、-COR8、被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基基团，所述烷基基团包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基；环烷基基团，所述环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛烷基；芳基基团，所述芳基基团包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；杂芳基基团，所述杂芳基基团包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和喹啉基；和杂环基基团，所述杂环基基团包括氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基和咔唑基；
其中，R8表示被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基基团，所述烷基基团包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基和辛基；芳基基团，所述芳基基团包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；杂芳基基团，所述杂芳基基团包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和喹啉基，以及杂环基基团，所述杂环基基团包括氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊二烯基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基和咔唑基；
X表示-O-、-NR7-、-CONR7-、-NR7SO2-、-SO2NR7-、-SO2O-、O-SO2-、-CH2NR7-、-NR7CONR7-和-NR7CO-；
Y表示芳基基团，所述芳基基团包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；芳基烯基基团，所述芳基烯基基团包括苯基乙烯基和苯基丙烯基，以及杂芳基基团，所述杂芳基基团包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和喹啉基；
当基团R、R1、R5、R6、R7和R8被取代时，所述取代基可以是一个或多个选自下述的基团：卤素，所述卤素包括氟、氯、溴、碘；羟基；硝基；氰基；叠氮基；亚硝基；氨基；肼基；甲酰基；烷基；烷氧基；芳基；卤代烷基基团，所述卤代烷基基团包括三氟甲基、三溴甲基和三氯甲基；卤代烷氧基，所述卤代烷氧基包括-OCH2Cl；芳基烷氧基，所述芳基烷氧基包括苄氧基和苯基乙氧基；环烷基；-O-环烷基；芳基；烷氧基；杂环基；杂芳基；烷基氨基；-O-CH2-环烷基；-COORa；-C(O)Rb；-C(S)Ra；-C(O)NRaRb；-NRaC(O)NRbRc；-N(Ra)SORb；-N(Ra)SO2Rb；-NRaC(O)ORb；-NRaRb；-NRaC(O)Rb-；NRaC(S)Rb-；-SONRaRb-；-SO2NRaRb-；-ORa；-ORaC(O)ORb-；-OC(O)NRaRb；OC(O)Ra；-OC(O)NRaRb-；-RaNRbRc；-RaORb-；-SRa；-SORa和-SO2Ra；上述每一个基团中的Ra、Rb和Rc可以是氢原子；被取代的或未被取代的基团，所述基团选自烷基；芳基；芳基烷基；环烷基；杂环基；杂芳基；和杂芳基烷基；
所述取代基又被下述基团进一步被取代：卤素，所述卤素包括氟、氯、溴和碘；羟基；硝基；环烷基；氰基；叠氮基；亚硝基；氨基；肼基；甲酰基；烷基；卤代烷基基团，所述卤代烷基基团包括三氟甲基和三溴乙基。
3.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自：
N-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N，N-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
2-苯基-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(噻吩-2-基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-苯基-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(吡啶-3-基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(2-氯苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(2-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(3-氯苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-[苯并间二氧杂环戊二烯-5-基]-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(4-甲基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-吗啉代-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-吗啉代-2-(2-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-吗啉代-2-(3-甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-硫代吗啉代-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环辛基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(3-甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(3-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-异丙基-2-(3-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-异丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-异丙基-2-(3，4-二氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-异丙基-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(3，4-二氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺；
N-吡咯烷并-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(4-苄氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(4-环戊基氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-(4-氟苄基)-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(吲哚-3-基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(噻吩-3-基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-氟苯基)-2-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-氟苯基)-2-(3-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(3-环丙基甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
2-(3-环丙基甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(3-环戊基氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
2-(3-环戊基氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(联苯基-4-基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-苯基丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-丙基-3-(4-甲氧基苯基)-2-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-环丙基甲氧基苯基)-2-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-环戊基氧基苯基)-2-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丁-2-烯酰胺；
2-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(4-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-环丙基丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-氟苯基)-2-(4-(3-(羟基氨基)-3-氧代丙基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-2-(4-氟苯基)-3-(3-((1E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰胺
3-(4-((1E)-3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((1E)-3-(环丙基氨基)-2-苯基丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((1E)-2-(3-环戊基氧基苯基)-3-(环丙基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
3-(4-((1E)-2-(3-氯苯基)-3-(环丙基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)-N-羟基丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-(3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基苯基)-2-(4-氟苯基)丙烯酰胺；
3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-2-(4-氟苯基)-N，N-二甲基丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(吡啶-3-基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(2-氯苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-[苯并间二氧杂环戊二烯-5-基]-丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(2-氟苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(3-氯苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(4-甲基苯基)丙烯酰胺；
N-吗啉代-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(4-氟苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(3-甲氧基苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-苯基丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(噻吩-2-基)丙烯酰胺；
N-吗啉代-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(2-氟苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(3，4-二氟苯基)丙烯酰胺；
N-环丙基-3-(4-((1E)-3-(2-氨基苯基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基}苯基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(N，N-二甲基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-[苯并间二氧杂环戊二烯-5-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(吗啉代)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(吗啉代)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
6-((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)-N-羟基己酰胺；
4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(((1E)-3-(4-(3-(吗啉代)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(((1E)-3-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(((1E)-3-(4-(3-(吗啉代)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)丙烯酰氨基)甲基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-羟基苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
(E)-N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(苯并间二氧杂环戊二烯-5-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(噻吩-2-基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(苯基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-萘基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-苯基氨基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基-4-氟苯基)-4-(2-(4-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-3-氧代-2-(1H-吲哚-3-基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-3-氧代-2-联苯基-4基-丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
4-(2-(4-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-[3-(环丙基氨基)-3-氧代-2-吡啶-3-基-丙-1-烯-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-羟基苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2，6-二氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(2，5-二氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氟苯基)-3-(异丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-N-(4-氨基联苯基-3-基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(甲基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
(Z)-N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-氟苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-[2-(4-氟苯基)-3-吗啉-4-基-3-氧代丙-1-烯-1-基]苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-3-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(苯基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
4-[3-氨基-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基]-N-(2-氨基苯基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-环戊基氧基苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(2-(4-环丙基甲氧基苯基)-3-(环丙基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(苄基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
N-(2-氨基苯基)-4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)丙-1-烯-1-基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-((E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-((E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-[苯并间二氧杂环戊二烯-5-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-((E)-3-(羟基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氯苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-[苯并1，3间二氧杂环戊二烯-5-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-三氟甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(3，4-二氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(4-(羟基氨基甲酰基)苄基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-苯基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(2-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺；
4-(3-(环丙基氨基)-2-(3-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-N-(6-(羟基氨基)-6-氧代己基)苯甲酰胺；
N-(4-(3-(环丙基氨基)-2-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N’-羟基辛烷二酰胺；和
N-(2-氨基苯基)-4-((4-(3-(环丙基氨基)-1-(4-氟苯基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)苯基氨基)甲基)苯甲酰胺。
4.从式(II)化合物制备如在权利要求1中所要求保护的式(I)化合物的方法，其中，当R2或R3之一是氢或未被取代的烷基时，另一个既不是氢也不是未被取代的烷基，并且R4、R3、R2、R1、R、X、Y、m、n、o、p是如前定义的
Figure FPA00001155444600171
5.式(II)化合物，或它的立体异构体，对映异构体，非对映异构体或其药学上可接受的盐，其中，当R2或R3之一是氢或未被取代的烷基时，另一个既不是氢也不是未被取代的烷基，并且R3、R2、R1、R、X、Y、m、n、o、p是如前定义的
Figure FPA00001155444600172
6.药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1和3的式(I)化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或溶剂合物。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中所述组合物是片剂、胶囊、粉末剂、糖浆剂、溶液、气雾剂或悬浮液的形式。
8.抑制细胞中HDAC的方法，包括用有效量的权利要求1的化合物处理所述细胞。
9.用于治疗HDAC所介导的病症的方法，包括对患有HDAC所介导的病症的受试者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.用于治疗和/或预防增殖性病症或癌症的方法，包括对患有增殖性病症或癌症的受试者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.通过对有此需要的哺乳动物给予权利要求1的化合物以及其它临床上相关的细胞毒剂或非细胞毒剂的组合来治疗癌症的方法。
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