CN101704827B - 一种头孢硫脒化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新路线的头孢硫脒化合物，即采用N，N′-二异丙基硫脲和碳酸氢钠反应，加入2-溴乙酸反应，将三光气和三苯基氧磷作为催化剂，和N，N’-二异丙基脒硫基乙酸反应得到溶液(A)，然后滴加到7-ACA的水溶液中反应得到目标产物。通过本发明的方法制备的头孢硫脒化合物纯度和收率都有很大提高，且具有使用的原料便宜、合成工艺简单、设备简单、产物容易分离提纯的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢类化合物，具体涉及一种头孢硫脒化合物的合成方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
头孢硫脒，其化学名称为：(6R，7R)-3[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N，N′-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式C19H28N4O6S2，分子量472.59，结构式为：
是一种β-内酰胺类抗生素，第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对G+菌有较强的抗菌作用，特别是对G+肠球菌有独特疗效，是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染，临床使用无菌结晶性粉末。
头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，产品在存放过程中易变色，导致颜色加深。在头孢硫脒的合成中，中国专利CN1640878A使用溴乙酰溴，在产品中易残留溴离子，此外如缩合反应中，溶剂***的选择不好，对杂质的去除率不高，粗品含量较低。美国专利USP3646025和《中国药物化学杂质》2001，10，第11期，均介绍了头孢硫脒的合成方 法，但都很复杂，不容易实现，成本较高，难操作、质量难以保障。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢硫脒化合物的合成方法，解决了上述现有技术存在的问题，更适合于大规模工业化生产，成本低，质量更高。
本发明采用N，N′-二异丙基硫脲和碳酸氢钠反应，加入2-溴乙酸反应，将三光气和三苯基氧磷作为催化剂，和N，N’-二异丙基脒硫基乙酸反应得到溶液(A)，然后滴加到7-ACA(7-氨基头孢烷酸)的水溶液中反应得到目标产物。我们惊喜地发现，通过本发明的方法制备的头孢硫脒化合物纯度和收率都有很大提高，且使用的原料便宜、合成工艺简单、设备简单、最终产物容易分离提纯。
本发明提供的技术方案如下：
一种头孢硫脒化合物的合成方法，其包括如下步骤：
(1)在混合溶剂中加入N，N′-二异丙基硫脲和碳酸氢钠，搅拌，然后加入2-溴乙酸，搅拌反应，调节pH值为3-4，生成N，N’-二异丙基脒硫基乙酸；
(2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于溶剂中，滴加直至反应完成，将反应液滴加到含有N，N’-二异丙基脒硫基乙酸的溶剂中，搅拌反应，得溶液(A)；
(3)将溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氢氧化钠调节pH值为11-12，反应后，用盐酸调节pH值为3-4，分层，干燥，减压浓缩，加入异丙醇搅拌，析出固体，过滤，干燥，得头孢硫脒。
上述所述的合成方法，步骤(1)中混和溶剂为丙酮和水，二者的体积比为4∶1。
上述所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种。
上述所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中控制反应温度为2℃至8℃，优选反应温度为5℃。
作为本发明一具体优选方案，本发明提供的头孢硫脒化合物的合成方法，包括如下步骤：
(1)在丙酮和水体积比为4∶1的混合溶剂中加入N，N′-二异丙基硫脲和碳酸氢钠，搅拌，然后加入2-溴乙酸的丙酮溶液，室温搅拌反应，再用1-5mol/L盐酸溶液调节pH值，冷却，析出固体，过滤，干燥，得N，N’-二异丙基脒硫基乙酸；
(2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于1，2-二氯乙烷中，三苯基氧磷滴加到三光气中反应，控制反应温度为2℃至8℃，反应后，将反应液滴加到含有N，N’-二异丙基脒硫基乙酸的1，2-二氯乙烷中，搅拌反应，得溶液(A)；
(3)将溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氢氧化钠调节pH值，反应后，用盐酸调节pH值，分层，用固体干燥剂干燥，减压浓缩，加入异丙醇搅拌，析出固体，过滤，真空干燥，得头孢硫脒。
上述所述的合成方法，步骤(1)和步骤(3)中用盐酸调节pH值为3-4，优选调节pH值为3；步骤(3)中用氢氧化钠调节pH值为10-12，优选为11。
上述所述的合成方法，步骤(3)中固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝，优选为无水硫酸钠。
合成路线为：
在头孢硫脒的合成过程中7-ACA与溴乙酰溴反应之后，与N，N′-二异丙基硫脲的对接的反应收率多比较低，且产品的纯度也比较低，为了改善此反应，我们对对接调节做了研究，通过N，N′-二异丙基硫脲先与2-溴乙酸反应，通过活化酸，与7-ACA对接，对反应温度、反应溶剂和催化剂的使用做了研究，使收率和产品的质量都有很大提高，产品的纯度符合注射剂的要求。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
1、N，N’-二异丙基脒硫基乙酸的合成
在2升的丙酮和500ml的水的混合溶剂中加入320克的N，N′-二异丙基硫脲和200克碳酸氢钠，搅拌10min，然后加入278克的2-溴乙酸的500ml的丙酮溶液，在室温搅拌反应2小时，然后用2mol/L的盐酸调节反应的pH为3，然后冷却到0℃，搅拌析出固体，过滤，干燥，得产品410克，收率 94％。
2、头孢硫脒的合成
将510克三苯基氧磷溶于1升1，2-二氯乙烷中，滴加到含有550克的三光气的1升2-二氯乙烷中，滴加时维持反应温度维持在5℃，滴加完后，在此温度下反应2小时，然后将此混合液滴加到200克的N，N’-二异丙基脒硫基乙酸的800ml的1，2-二氯乙烷中，在5℃下反应1.5小时，得溶液(A)；
将溶液(A)滴加到249克的7-ACA的2升水溶液中，温度控制在0℃，用氢氧化钠调节pH值为11，滴加完之后，反应1小时，用盐酸调节pH值为3，分层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩的产品加入1升异丙醇搅拌，析出固体，过滤，在20℃下真空干燥，得目标产品398克，收率：92％。
3、元素分析(C19H28N4O6S2)：C：46.62％；H：6.40％；N：11.61％。
IR(cm-1)：3427.58，3225.36，2979.52，2938.87，1773.96，1737.52。
m/z：473，413，354，275，242，201。
1HNMR(D2O)：5.60-5.59(1H)，5.11-5.10(1H)，4.86-4.84(1H)，4.69-4.65(1H)，4.22(1H)，3.97-3.93(2H)，3.92(1H)，3.64-3.59(1H)，3.37-3.33(1H)，2.05(3H)，1.25(12H)。
实施例2
1、N，N’-二异丙基脒硫基乙酸的合成
在4升的丙酮和1000ml的水的混合溶剂中加入640克的N，N′-二异丙基硫脲和400克碳酸氢钠，搅拌10min，然后加入556克的2-溴乙酸的1000ml的丙酮溶液，在室温搅拌反应2小时，然后用5mol/L的盐酸调节反应的pH为3.5，然后冷却到0℃，搅拌析出固体，过滤，干燥，得产品813.9克， 收率93.3％。
2、头孢硫脒的合成
将1020克三苯基氧磷溶于2升1，2-二氯乙烷中，滴加到含有1100克的三光气的2升2-二氯乙烷中，滴加时维持反应温度维持在4℃，滴加完后，在此温度下反应2小时，然后将此混合液滴加到400克的N，N’-二异丙基脒硫基乙酸的1600ml的1，2-二氯乙烷中，在4℃下反应2小时，得溶液(A)；
将溶液(A)滴加到498克的7-ACA的4升水溶液中，温度控制在0℃，用氢氧化钠调节pH值为11.5，滴加完之后，反应1小时，用盐酸调节pH值为3.5，分层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩的产品加入2升异丙醇搅拌，析出固体，过滤，在20℃下真空干燥，得目标产品805.5克，收率：93.1％。
3、元素分析(C19H28N4O6S2)：C：46.60％；H：6.41％；N：11.60％。IR(cm-1)：3427.58，3225.36，2979.52，2938.87，1773.96，1737.52。m/z：473，413，354，275，242，201。
1HNMR(D2O)：5.60-5.59(1H)，5.11-5.10(1H)，4.86-4.84(1H)，4.69-4.65(1H)，4.22(1H)，3.97-3.93(2H)，3.92(1H)，3.64-3.59(1H)，3.37-3.33(1H)，2.05(3H)，1.25(12H)。
Claims (7)
1.一种头孢硫脒化合物的合成方法，其包括如下步骤：
(1)将N，N’-二异丙基硫脲和碳酸氢钠加入到丙酮和水体积比为4∶1的混合溶剂中，搅拌，然后加入2-溴乙酸，搅拌反应，调节pH值为3-4，生成N，N’-二异丙基脒硫基乙酸；
(2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于溶剂中，并将三苯基氧磷滴加到三光气中直至反应完成，将反应液滴加到含有N，N’-二异丙基脒硫基乙酸的溶剂中，搅拌反应，得溶液(A)，其中所述溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种；
(3)将溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氢氧化钠调节pH值为10-12，反应后，用盐酸调节pH值为3-4，分层，干燥，减压浓缩，加入异丙醇搅拌，析出固体，过滤，干燥，得头孢硫脒。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中控制反应温度为2℃至8℃。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(2)中控制反应温度为5℃。
4.根据权利要求1所述的的合成方法，其进一步包括如下步骤：
(1)在丙酮和水体积比为4∶1的混合溶剂中加入N，N’-二异丙基硫脲和碳酸氢钠，搅拌，然后加入2-溴乙酸的丙酮溶液，室温搅拌反应，再用1-5mol/L盐酸溶液调节pH值，冷却，析出固体，过滤，干燥，得N，N’-二异丙基脒硫基乙酸；
(2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于1，2-二氯乙烷中，三苯基氧磷滴加到三光气中反应，控制反应温度为2℃至8℃，反应后，将反应液滴加到含有N，N’-二异丙基脒硫基乙酸的1，2-二氯乙烷中，搅拌反应，得溶液(A)；
(3)将溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中，用氢氧化钠调节pH值，反应后，用盐酸调节pH值，分层，用固体干燥剂干燥，减压浓缩，加入异丙醇搅拌，析出固体，过滤，真空干燥，得头孢硫脒。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤(1)和步骤(3)中用盐酸调节pH值为3；步骤(3)中用氢氧化钠调节pH值为11。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于步骤(3)中固体干燥剂选自无水硫酸钠。
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