一种头孢硫脒化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种头孢类化合物,具体涉及一种头孢硫脒化合物的合成方法,属于化学合成技术领域。
背景技术
头孢硫脒,其化学名称为:(6R,7R)-3[(乙酰氧)甲基]-7-[α-(N,N′-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐,分子式C19H28N4O6S2,分子量472.59,结构式为:
是一种β-内酰胺类抗生素,第一代头孢菌素,抗菌谱与头孢噻吩相似,对G+菌有较强的抗菌作用,特别是对G+肠球菌有独特疗效,是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染,临床使用无菌结晶性粉末。
头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构,遇热不稳定,产品在存放过程中易变色,导致颜色加深。在头孢硫脒的合成中,中国专利CN1640878A使用溴乙酰溴,在产品中易残留溴离子,此外如缩合反应中,溶剂***的选择不好,对杂质的去除率不高,粗品含量较低。美国专利USP3646025和《中国药物化学杂质》2001,10,第11期,均介绍了头孢硫脒的合成方 法,但都很复杂,不容易实现,成本较高,难操作、质量难以保障。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢硫脒化合物的合成方法,解决了上述现有技术存在的问题,更适合于大规模工业化生产,成本低,质量更高。
本发明采用N,N′-二异丙基硫脲和碳酸氢钠反应,加入2-溴乙酸反应,将三光气和三苯基氧磷作为催化剂,和N,N’-二异丙基脒硫基乙酸反应得到溶液(A),然后滴加到7-ACA(7-氨基头孢烷酸)的水溶液中反应得到目标产物。我们惊喜地发现,通过本发明的方法制备的头孢硫脒化合物纯度和收率都有很大提高,且使用的原料便宜、合成工艺简单、设备简单、最终产物容易分离提纯。
本发明提供的技术方案如下:
一种头孢硫脒化合物的合成方法,其包括如下步骤:
(1)在混合溶剂中加入N,N′-二异丙基硫脲和碳酸氢钠,搅拌,然后加入2-溴乙酸,搅拌反应,调节pH值为3-4,生成N,N’-二异丙基脒硫基乙酸;
(2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于溶剂中,滴加直至反应完成,将反应液滴加到含有N,N’-二异丙基脒硫基乙酸的溶剂中,搅拌反应,得溶液(A);
(3)将溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中,用氢氧化钠调节pH值为11-12,反应后,用盐酸调节pH值为3-4,分层,干燥,减压浓缩,加入异丙醇搅拌,析出固体,过滤,干燥,得头孢硫脒。
上述所述的合成方法,步骤(1)中混和溶剂为丙酮和水,二者的体积比为4∶1。
上述所述的合成方法,其特征在于步骤(2)中溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯甲烷中的一种或几种。
上述所述的合成方法,其特征在于步骤(2)中控制反应温度为2℃至8℃,优选反应温度为5℃。
作为本发明一具体优选方案,本发明提供的头孢硫脒化合物的合成方法,包括如下步骤:
(1)在丙酮和水体积比为4∶1的混合溶剂中加入N,N′-二异丙基硫脲和碳酸氢钠,搅拌,然后加入2-溴乙酸的丙酮溶液,室温搅拌反应,再用1-5mol/L盐酸溶液调节pH值,冷却,析出固体,过滤,干燥,得N,N’-二异丙基脒硫基乙酸;
(2)将三苯基氧磷和三光气分别溶于1,2-二氯乙烷中,三苯基氧磷滴加到三光气中反应,控制反应温度为2℃至8℃,反应后,将反应液滴加到含有N,N’-二异丙基脒硫基乙酸的1,2-二氯乙烷中,搅拌反应,得溶液(A);
(3)将溶液(A)滴加到7-ACA的水溶液中,用氢氧化钠调节pH值,反应后,用盐酸调节pH值,分层,用固体干燥剂干燥,减压浓缩,加入异丙醇搅拌,析出固体,过滤,真空干燥,得头孢硫脒。
上述所述的合成方法,步骤(1)和步骤(3)中用盐酸调节pH值为3-4,优选调节pH值为3;步骤(3)中用氢氧化钠调节pH值为10-12,优选为11。
上述所述的合成方法,步骤(3)中固体干燥剂选自无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钠、无水硫酸钙或活性氧化铝,优选为无水硫酸钠。
合成路线为:
在头孢硫脒的合成过程中7-ACA与溴乙酰溴反应之后,与N,N′-二异丙基硫脲的对接的反应收率多比较低,且产品的纯度也比较低,为了改善此反应,我们对对接调节做了研究,通过N,N′-二异丙基硫脲先与2-溴乙酸反应,通过活化酸,与7-ACA对接,对反应温度、反应溶剂和催化剂的使用做了研究,使收率和产品的质量都有很大提高,产品的纯度符合注射剂的要求。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步解释或说明本发明内容。但所提供的实施例不应被理解为对本发明保护范围构成限制。
实施例1
1、N,N’-二异丙基脒硫基乙酸的合成
在2升的丙酮和500ml的水的混合溶剂中加入320克的N,N′-二异丙基硫脲和200克碳酸氢钠,搅拌10min,然后加入278克的2-溴乙酸的500ml的丙酮溶液,在室温搅拌反应2小时,然后用2mol/L的盐酸调节反应的pH为3,然后冷却到0℃,搅拌析出固体,过滤,干燥,得产品410克,收率 94%。
2、头孢硫脒的合成
将510克三苯基氧磷溶于1升1,2-二氯乙烷中,滴加到含有550克的三光气的1升2-二氯乙烷中,滴加时维持反应温度维持在5℃,滴加完后,在此温度下反应2小时,然后将此混合液滴加到200克的N,N’-二异丙基脒硫基乙酸的800ml的1,2-二氯乙烷中,在5℃下反应1.5小时,得溶液(A);
将溶液(A)滴加到249克的7-ACA的2升水溶液中,温度控制在0℃,用氢氧化钠调节pH值为11,滴加完之后,反应1小时,用盐酸调节pH值为3,分层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,将浓缩的产品加入1升异丙醇搅拌,析出固体,过滤,在20℃下真空干燥,得目标产品398克,收率:92%。
3、元素分析(C19H28N4O6S2):C:46.62%;H:6.40%;N:11.61%。
IR(cm-1):3427.58,3225.36,2979.52,2938.87,1773.96,1737.52。
m/z:473,413,354,275,242,201。
1HNMR(D2O):5.60-5.59(1H),5.11-5.10(1H),4.86-4.84(1H),4.69-4.65(1H),4.22(1H),3.97-3.93(2H),3.92(1H),3.64-3.59(1H),3.37-3.33(1H),2.05(3H),1.25(12H)。
实施例2
1、N,N’-二异丙基脒硫基乙酸的合成
在4升的丙酮和1000ml的水的混合溶剂中加入640克的N,N′-二异丙基硫脲和400克碳酸氢钠,搅拌10min,然后加入556克的2-溴乙酸的1000ml的丙酮溶液,在室温搅拌反应2小时,然后用5mol/L的盐酸调节反应的pH为3.5,然后冷却到0℃,搅拌析出固体,过滤,干燥,得产品813.9克, 收率93.3%。
2、头孢硫脒的合成
将1020克三苯基氧磷溶于2升1,2-二氯乙烷中,滴加到含有1100克的三光气的2升2-二氯乙烷中,滴加时维持反应温度维持在4℃,滴加完后,在此温度下反应2小时,然后将此混合液滴加到400克的N,N’-二异丙基脒硫基乙酸的1600ml的1,2-二氯乙烷中,在4℃下反应2小时,得溶液(A);
将溶液(A)滴加到498克的7-ACA的4升水溶液中,温度控制在0℃,用氢氧化钠调节pH值为11.5,滴加完之后,反应1小时,用盐酸调节pH值为3.5,分层,用无水硫酸钠干燥,减压浓缩,将浓缩的产品加入2升异丙醇搅拌,析出固体,过滤,在20℃下真空干燥,得目标产品805.5克,收率:93.1%。
3、元素分析(C19H28N4O6S2):C:46.60%;H:6.41%;N:11.60%。IR(cm-1):3427.58,3225.36,2979.52,2938.87,1773.96,1737.52。m/z:473,413,354,275,242,201。
1HNMR(D2O):5.60-5.59(1H),5.11-5.10(1H),4.86-4.84(1H),4.69-4.65(1H),4.22(1H),3.97-3.93(2H),3.92(1H),3.64-3.59(1H),3.37-3.33(1H),2.05(3H),1.25(12H)。