CN101888777A - 用拓扑异构酶抑制剂和parp抑制剂的组合治疗癌症 - Google Patents

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Abstract

在一个方面，本发明提供了用于治疗癌症的组合物和试剂盒，其包括拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂的组合。在另一方面，本发明提供了治疗癌症的方法，包括向受试者给药拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂的组合。具体而言，本发明提供了通过抑制聚-ADP-核糖聚合酶和拓扑异构酶而在受试者中治疗癌症的组合物和方法，并提供了制剂和给药这些组合物的方案。

Description

用拓扑异构酶抑制剂和PARP抑制剂的组合治疗癌症
交叉参考
本申请要求2007年12月7日提交的题目为“Treatment ofCancer withCombinations of Topoisomerase Inhibitors and PARP Inhibitors”的美国临时申请61/012,364的优先权，(代理人案号28825-747.101)，在此以其完整引入作为参考。
发明背景
癌症是严重的公众健康威胁。恶性癌性生长，由于它们独特的特性，对于现代医药是严重的挑战。这些特性包括不可控制的细胞增生导致恶性组织的失调的生长，侵入附近和甚至较远组织的能力，细胞分化缺乏控制，和缺乏有效治疗和预防。
癌能够在任何时期任何器官的任何组织中发展。癌症的病因还没有被完全阐明；但是机理(如遗传易感性、染色体断裂疾病、病毒、环境因素和免疫疾病)均与恶性细胞生长和转化相关。癌症包括一大类的医学病症，影响着世界范围数以百万计的个体。所有的癌症类型均开始于异常细胞的失控生长。
有许多类型的癌症，包括肺癌、膀胱癌、***癌、胰腺癌、子***、脑癌、胃癌、结肠直肠癌和黑素瘤。当前，一些主要可行的治疗是手术、放射疗法和化学疗法。手术通常是猛烈的措施，且可能具有严重的后遗症。例如，一些对于子***、膀胱癌、***癌或睾丸癌的治疗可能导致***和/或性功能障碍。治疗胰腺癌的手术方法可能导致部分或全部移除胰腺，且可能对患者带来巨大的风险。对于***癌的一些手术方法带来尿失禁和性无能的风险。对于肺癌患者的方法通常具有明显的手术后疼痛，因为肋骨必须切开以进入和移除癌性肺组织。而且，同时具有肺癌和另一种肺疾病(如肺气肿或慢性支气管炎)的患者手术后通常经历呼吸短促的增加。
放射疗法具有杀死癌细胞的益处，但同时其对于非癌组织也是危险的。化学疗法包括向患者给药多种抗癌药物，但通常伴随不良副作用。
世界范围内，每年超过1千万的人被诊断为癌症，且据估计2020年以前该数字将增加到每年1千5百万的新病例。世界范围内，癌症导致每年6百万人死亡或12％的死亡率。因此，仍需要治疗癌症的方法。这些方法能提供用于预防和治疗人和其它哺乳动物癌症的药物组合物的基础。
发明内容
在一个方面，本发明提供了治疗癌症的方法，包括向患者给药有效量的组合，所述组合为拓扑异构酶抑制剂与式(Ia)表示的PARP抑制剂或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药的组合
Figure GPA00001151571600021
式(Ia)中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2个总为氢，5个取代基中至少1个总为硝基，且与硝基相邻位置的至少1个取代基总为碘；且其中所述癌症不是乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。
在该方法的一些实施方案中，所述PARP抑制剂为下式：
Figure GPA00001151571600022
在该方法的一些实施方案中，所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代谢产物，其包括：
Figure GPA00001151571600031
Figure GPA00001151571600032
Figure GPA00001151571600033
R6选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、异喹啉酮、吲哚、噻唑、噁唑、噁二唑、噻吩或苯基
Figure GPA00001151571600041
Figure GPA00001151571600051
在该方法的一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康或其药学可接受的盐或代谢产物。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康或其药学可接受的盐或代谢产物。在一些实施方案中，所述癌症选自：肾上腺皮质癌、***癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、CNS肿瘤(CNS tumors)、外周CNS癌(peripheral CNS cancer)、卡斯尔曼氏病(Castleman’s Disease)、子***、儿童非霍奇金氏淋巴瘤(childhood Non-Hodgkin’s lymphoma)、结肠和直肠癌、食道癌、尤因家族肿瘤(Ewing’s family oftumors)、眼癌、胆囊癌、胃肠的类癌瘤(gastrointestinal carcinoid tumors)、胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromaltumors)、妊娠性滋养层细胞病(gestational trophoblastic disease)、毛细胞性白血病、霍奇金病、卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、肾癌、喉癌和下咽癌(laryngeal and hypopharyngeal cancer)、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病(acute myeloid leukemia)、儿童白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、肝癌、肺癌、肺的类癌瘤(lung carcinoid tumors)、非霍奇金氏淋巴瘤、恶性间皮细胞瘤(malignant mesothelioma)、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome)、骨髓增生障碍(myeloproliferative disorders)、鼻腔和鼻旁窦癌(nasal cavity and paranasalcancer)、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、成神经细胞瘤、口腔和口咽癌(oralcavity and oropharyngeal cancer)、骨肉瘤、胰腺癌、***癌、垂体瘤、***癌、视网膜母细胞瘤(retinoblastoma)、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人软组织癌)、黑素瘤皮肤癌、非-黑素瘤皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、***癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom’smacroglobulinemia)和病毒来源的癌症(cancers ofviral origin)。在一些实施方案中，所述癌症选自白血病、***癌、膀胱的移行细胞癌(transitional cellcarcinoma ofthe bladder)、胰腺癌、结肠直肠癌、子***和肺癌。
在一些实施方案中，本发明的方法进一步包括给药有效量的式(II)的苯并吡喃酮化合物或其盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物或前药：
Figure GPA00001151571600061
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、任选取代的羟基、任选取代的胺、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的C4-C10杂芳基和任选取代的C3-C8环烷基。
在该方法的一些实施方案中，获得至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为减小肿瘤尺寸、减少转移、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或疾病稳定。在一些实施方案中，与用拓扑异构酶抑制剂但不用PARP抑制剂治疗相比，获得改善的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。在一些实施方案中，临床受益率的改善为至少约60％。在一些实施方案中，该方法进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、辅助性疗法、新辅助性疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂以静脉输注给药。在一些实施方案中，4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物以口服或胃肠外注射或输注或吸入给药。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂的给药先于、同时或晚于拓扑异构酶抑制剂的给药。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂和拓扑异构酶抑制剂在同一制剂中给药。在一些实施方案中，所述PARP抑制剂和拓扑异构酶抑制剂在不同的制剂中给药。
在另一方面，本发明提供了向患者给药用于治疗癌症的组合物，所述组合物包含有效量的组合，所述组合为拓扑异构酶抑制剂与式(Ia)表示的PARP抑制剂或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药的组合：
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2个总为氢，5个取代基中至少1个总为硝基，且与硝基相邻位置的至少1个取代基总为碘；且其中所述癌症不是乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。
在组合物的一些实施方案中，所述PARP抑制剂为下式：
Figure GPA00001151571600072
在组合物的一些实施方案中，所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代谢产物，其选自：
Figure GPA00001151571600081
R6选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、异喹啉酮、吲哚、噻唑、噁唑、噁二唑、噻吩或苯基
Figure GPA00001151571600091
Figure GPA00001151571600101
在组合物的一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康或其药学可接受的盐或代谢产物。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康或其药学可接受的盐或代谢产物。在一些实施方案中，所述癌症选自白血病、***癌、膀胱的移行细胞癌、胰腺癌、结肠直肠癌、子***和肺癌。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含有效量的式(II)的苯并吡喃酮化合物或其盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物或前药：
Figure GPA00001151571600111
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、任选取代的羟基、任选取代的胺、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的C4-C10杂芳基和任选取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，所述组合物以单位剂量形式(unit dosage form)给药。在一些实施方案中，所述单位剂量形式适合口服或胃肠外给药。在一些实施方案中，给药组合物后，获得至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为减小肿瘤尺寸、减少转移、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或疾病稳定。在一些实施方案中，与用拓扑异构酶抑制剂但不用PARP抑制剂相比，给药组合物后，获得改善的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。在一些实施方案中，临床受益率的改善为至少约60％。在一些实施方案中，组合物与手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、辅助性疗法、新辅助性疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或它们的组合进行组合给药。
在另一方面中，本发明提供了用于治疗癌症的试剂盒，其包含：(a)式(Ia)表示的PARP抑制剂或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药：
Figure GPA00001151571600112
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2个总为氢，5个取代基中至少1个总为硝基，且与硝基相邻位置的至少1个取代基总为碘；和(b)拓扑异构酶抑制剂；其中所述癌症不是乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。
在试剂盒的一些实施方案中，所述PARP抑制剂为下式：
Figure GPA00001151571600121
在试剂盒的一些实施方案中，所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代谢产物，其选自：
Figure GPA00001151571600122
Figure GPA00001151571600131
Figure GPA00001151571600132
R6选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、异喹啉酮、吲哚、噻唑、噁唑、噁二唑、噻吩或苯基
在试剂盒的一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康或其药学可接受的盐或代谢产物。在一些实施方案中，所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康或其药学可接受的盐或代谢产物。在一些实施方案中，所述癌症选自白血病、***癌、膀胱的移行细胞癌、胰腺癌、结肠直肠癌、子***和肺癌。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含有效量的式(II)的苯并吡喃酮化合物或其盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物或前药：
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、任选取代的羟基、任选取代的胺、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的C4-C10杂芳基和任选取代的C3-C8环烷基。
在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含给药PARP抑制剂、给药拓扑异构酶抑制剂或给药它们二者的说明书。在试剂盒的一些实施方案中，所述PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂或它们二者为单位剂量形式。
发明详述
定义
“硝基苯甲酰胺化合物”是指式(Ia)化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药
Figure GPA00001151571600152
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2个总为氢，5个取代基中至少1个总为硝基，且与硝基相邻位置的至少1个取代基总为碘。R1、R2、R3、R4和R5还可为卤素，如氯、氟或溴。
“手术”是指任何治疗或诊断方法，其包括用手或用手和器械对人或其它哺乳动物的身体进行的***性行为，以产生治愈、治疗或诊断作用。
“放射疗法(Radiation therapy)”是指将患者暴露于高能放射，包括但不限于x-射线、γ射线和中子。这类治疗包括但不限于外线束治疗、体内放射治疗、植入放射、近距离放射治疗、全身放射疗法和放疗(radiotherapy)。
“化学疗法”是指通过各种方法向癌症患者给药一种或多种抗癌药物，如抗肿瘤化学治疗药、化学预防药、和/或其它药物，所述方法包括静脉、口服、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、含服或吸入或栓剂形式。可以在手术前进行化学疗法以使大肿瘤减小然后进行手术将其移除，或者手术或放射疗法后进行化学疗法以阻止体内任何残余癌细胞的生长。
术语“有效量”或“药学有效量”是指足以提供所需生物学、治疗和/或预防结果的药物的量。该结果可以为减少和/或缓解指征、症状或疾病的病因，或任何其它对于生物学体系的所需改变。例如，对于治疗用途的“有效量”为本文公开的硝基苯甲酰胺化合物本身的量，或包含有本文中的硝基苯甲酰胺化合物的组合物的量，以提供临床上明显地减轻疾病。在任何个体案例中适合的有效量可以由本领域技术人员使用常规实验确定。
“药学可接受的”或“药理学可接受的”是指该材料不是生物学不希望的或其它不希望的，即该材料可以向个体给药而不引起任何不希望的生物学作用，或不以有害方式与组合物中含有的任何成分进行相互作用。
本文使用的术语“治疗”及其表达上的等价物包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指所治疗的基础疾病的根除或改善。例如，在癌症患者中，治疗益处包括基础癌症的根除或改善。而且，治疗益处的实现伴随与基础疾病相关的一种或多种生理学症状的根除或改善，使得在患者中观察到改善，虽然事实可能是患者仍被基础疾病困扰。对于预防益处，可以进行本发明的方法，或将本发明的组合物向具有发展为癌症风险的患者给药，或向报告这类疾病的一种或多种生理学症状的患者给药，即使还没有诊断患有该疾病。
硝基苯甲酰胺化合物
本发明中的有用的化合物为式(Ia)或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药
Figure GPA00001151571600171
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2个总为氢，5个取代基中至少1个总为硝基，且与硝基相邻位置的至少1个取代基总为碘。R1、R2、R3、R4和R5还可以为卤素，如氯、氟或溴。
式Ia的优选化合物为
Figure GPA00001151571600172
本发明提供了上述硝基苯甲酰胺化合物在治疗下述疾病中的用途，所述疾病为：白血病包括外周血液中的急性早幼粒细胞性白血病、肺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌和子***，以及此处所述的其它癌类(美国专利5,464,871，美国专利5,670,518和美国专利6,004,978在此完整引入作为参考)。本发明还提供了上述硝基苯甲酰胺化合物在治疗GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)抵抗的患者人群中的用途。GLEEVEC为酪氨酸激酶抑制剂。
在一些优选的实施方案中，本发明的硝基苯甲酰胺化合物用于治疗子***。在其它实施方案中，本发明的硝基苯甲酰胺化合物用于治疗肺癌，包括小细胞肺癌。在其它实施方案中，本发明的硝基苯甲酰胺化合物用于治疗结肠和直肠癌。在一些优选的实施方案中，本发明的硝基苯甲酰胺化合物用于治疗膀胱和***癌。在一些优选的实施方案中，本发明的硝基苯甲酰胺化合物用于治疗肝和胰腺癌。在一些优选的实施方案中，本发明的硝基苯甲酰胺化合物用于治疗白血病、子***、胶质瘤和黑素瘤。
在进一步优选的实施方案中，本发明的硝基苯甲酰胺化合物用于治疗源自干细胞的癌症。在本文所述的恶性肿瘤中，一定比例的肿瘤细胞-′癌症干细胞′-能够使肿瘤大量增生和转移。干细胞的命运和生长的改变在肿瘤发生中可能起重要作用。上皮干细胞的寿命至少与有机体一样长，因此认为它们对于多次基因突变(multiple genetic hits)敏感，所述基因突变的蓄积可导致肿瘤形成。许多癌症如皮肤和结肠的癌症，在组织中产生，所述组织在生命过程中不断补充细胞。但是导致疾病的重要突变在细胞指数性分化时的组织形成期间可能已经产生。
干细胞区室(目前在每个组织中实际确认的)，可以被定义为稀少细胞的亚群，在有机体的整个生命过程中独特的自我更新和持续产生，这与形成组织块的已分化的细胞不同，但通常特征为有丝***后行为和短暂的寿命。几次突变对于细胞癌化是必需的，这一事实可能表明在许多组织中所述突变可在干细胞中蓄积。对于癌症干细胞自我更新，它们可能来自自我更新的正常干细胞，或来自获得干细胞独特特性的分化程度更高的细胞。一贯地，肿瘤可被认为是组织，包括“已分化的”细胞和“癌症干细胞”亚群二者，其维持肿块并且可能对于形成继发性肿瘤(转移)起作用。因此，本发明的硝基苯甲酰胺可用于靶向源自干细胞的癌症。
在一些实施方案中，本发明提供了上述硝基苯甲酰胺化合物与拓扑异构酶抑制剂组合用于治疗癌症的用途，所述癌症包括但不限于白血病、肺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌和子***，以及此处所述的其它癌症类型(美国专利5,464,871，美国专利5,670,518，和美国专利6,004,978在此完整引入作为参考)。在一些实施方案中，为了进行本发明，使用描述于美国专利7,405,227中的组合物和方法。所有专利和专利申请整个在此引入作为参考。
在一些优选的实施方案中，硝基苯甲酰胺化合物与拓扑异构酶抑制剂组合用于治疗子***。在其它实施方案中，硝基苯甲酰胺化合物与拓扑异构酶抑制剂组合用于治疗肺癌，包括小细胞肺癌。在其它实施方案中，硝基苯甲酰胺化合物与拓扑异构酶抑制剂组合用于治疗结肠和直肠癌。在一些优选的实施方案中，硝基苯甲酰胺化合物与拓扑异构酶抑制剂组合用于治疗膀胱和***癌。在一些优选的实施方案中，硝基苯甲酰胺化合物与拓扑异构酶抑制剂组合用于治疗肝癌和胰腺癌。在一些优选的实施方案中，硝基苯甲酰胺化合物与拓扑异构酶抑制剂组合用于治疗白血病、子***、胶质瘤和黑素瘤。在进一步优选的实施方案中，硝基苯甲酰胺化合物与拓扑异构酶抑制剂组合用于治疗源自干细胞的癌症。在一些实施方案中，本发明的硝基苯甲酰胺化合物为4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)。
本发明公开了在人肿瘤和正常原代细胞以及在小鼠中4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)的非临床药理学。在体外，BA抑制多种人肿瘤细胞(包括结肠、***、子宫颈、肺、黑素瘤、淋巴瘤和白血病)的增生。BA与拓扑异构酶抑制剂(如托泊替康和伊立替康)的组合在致癌动物模型中进行体内评估。每天1次或每周2次给药BA抑制肿瘤在人结肠、肺和子***异种移植模型中(裸小鼠和SCID小鼠两者中)生长，且对于进行每天给药或每周2次给药的动物的存活率具有积极影响。
已经报导硝基苯甲酰胺化合物对于恶性癌细胞具有选择性细胞毒性，但对于非恶性癌细胞没有。参见Rice等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA89：7703-7707(1992)。在一个实施方案中，本发明方法中使用的硝基苯甲酰胺化合物对于肿瘤细胞比对于非肿瘤细胞表现出更具选择性的细胞毒性。
已经报导当与BSO向癌细胞共同给药时，硝基苯甲酰胺和亚硝基苯甲酰胺化合物的细胞毒性被增强。参见Mendeleyev等人，Biochemical Pharmacol.50(5)：705-714(1995)。丁硫氨酸亚砜亚胺(Buthionine sulfoximine)(BSO)抑制γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶，该酶是谷胱甘肽生物合成中的关键酶，对于化学疗法的细胞抗性起部分作用。参见Chen等人，Chem Biol Interact.Apr 24；111-112：263-75(1998)。本发明还提供了治疗癌症的方法，包括给药硝基苯甲酰胺和/或苯并吡喃酮化合物与BSO组合。
除了BSO外，γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶的其它抑制剂能够用于与硝基苯甲酰胺和/或苯并吡喃酮化合物组合。其它合适的BSO的类似物包括，但不限于，丙硫氨酸亚砜亚胺(proprothionine sulfoximine)、甲硫氨酸亚砜亚胺(methionine sulfoximine)、乙硫氨酸亚砜亚胺(ethionine sulfoximine)、甲基丁硫氨酸亚砜亚胺、γ-谷氨酰基-α-氨基丁酸(γ-glutamyl-α-aminobutyrate)和γ-谷氨酰基半胱氨酸。
苯并吡喃酮化合物
在一些实施方案中，苯甲酰胺化合物与式II的苯并吡喃酮化合物组合给药。式II的苯并吡喃酮化合物为
Figure GPA00001151571600201
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、任选取代的羟基、任选取代的胺、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的C4-C10杂芳基和任选取代的C3-C8环烷基，或其盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物或前药(美国专利5,484,951在此完整引入作为参考)。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及下述式II的苯并吡喃酮化合物：
Figure GPA00001151571600202
硝基苯甲酰胺化合物的机理
不限制于一种作用机理，据信本文所述的化合物具有通过调节聚(ADP-核糖)聚合酶的抗癌特性。药物的作用机理与它们作为核酶聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)的配体的能力相关。参见Mendeleyev等人，supra，(1995)。PARP-1在核中表达，且催化β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)转化为烟酰胺和聚-ADP-核糖(PAR)。PARP-1在内稳态中的作用似乎是仅限于DNA的转录和修复。然而，当细胞应激引起DNA损伤时，PARP-1活性显著增加，这对于基因组完整性似乎是必须的。Shall等人，Mutat Res.Jun 30；460(1)：1-15(2000)。
PARP-1的一个功能是合成生物聚合物，聚(ADP-核糖)。聚(ADP-核糖)和PARP-1均与DNA修复、细胞凋亡、基因组稳定性的维持、和致癌作用相关。参见Masutani等人，Genes，Chromosomes，and Cancer 38：339-348(2003)。PARP-1在DNA修复，尤其是碱基切除修复(BER)中起作用。BER是哺乳动物细胞中对于单个碱基DNA断裂的保护机制。PARP-1可通过其锌指结构域与DNA片段的末端以高亲和性结合，由此作为DNA破坏传感器。Gradwohl等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87：2990-2994(1990)；Murcia等人，Trends Biochem Sci19：172-176(1994)。DNA中的断裂引发PARP-1对断裂位点的结合响应。然后PARP-1的催化活性增加几百倍(参见Simonin等人，J Biol Chem 278：13454-13461(1993))，且开始催化其自身的聚ADP-核糖基化(Desmarais等人，Biochim Biophys Acta 1078：179-186(1991))和BER蛋白聚ADP-核糖基化，如DNA-PKcs和分子支架蛋白XRCC-1。参见Ruscetti等人，J.Biol.Chem.Jun 5；273(23)：14461-14467(1998)和Masson等人，MolCell Biol.Jun；18(6)：3563-71(1998)。BER蛋白迅速募集到DNA损伤位点。El-Kaminsy等人，Nucleic Acid Res.31(19)：5526-5533(2003)；Okano等人，MolCell Biol.23(11)：3974-3981(2003)。PARP-1从DNA断裂位点分离，但其保持在DNA修复事件的附近。
抑制PARP分子的活性包括降低这些分子的活性。术语“抑制(inhibits)”及其语法变型，如“抑制性(inhibitory)”不是要求PARP活性的完全降低。该降低优选为至少约50％、至少约75％、至少约90％、且更优选至少约95％的在不存在抑制作用例如在不存在抑制剂(如本发明的硝基苯甲酰胺化合物)时的该分子活性。最优选地，该术语涉及可观察到的或可测量的活性降低。在治疗方面，优选地，该“抑制”在本发明在所治疗的病症中足以产生治疗和/或预防益处。表述“不抑制”及其语法变型不是要求对于活性完全缺少作用。例如，其涉及下述情况，其中在抑制剂(如本发明的硝基苯甲酰胺化合物)存在下，PARP活性的降低少于约20％、少于约10％、且优选少于约5％。
BA代谢产物：
本文所用的“BA”是指4-碘-3-硝基苯甲酰胺；“BNO”是指4-碘-3-亚硝基苯甲酰胺；“BNHOH”是指4-碘-3-羟基氨基苯甲酰胺。
本发明中有用的前体化合物为式(Ia)或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药
Figure GPA00001151571600221
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2个总为氢，5个取代基中至少1个总为硝基，且与硝基相邻位置的至少1个取代基总为碘。R1、R2、R3、R4和R5还可为卤素，如氯、氟或溴取代基。
式Ia的优选前体化合物为：
本发明中一些有用的代谢产物为式(IIa)或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药：
Figure GPA00001151571600231
其中，或者：(1)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少1个总为含硫取代基，且R1、R2、R3、R4和R5的其余取代基独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2个总为氢；或者(2)R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少1个不是含硫取代基，且5个取代基R1、R2、R3、R4和R5中至少1个总为碘，且其中所述碘总是与R1、R2、R3、R4或R5基团相邻，所述R1、R2、R3、R4或R5基团为硝基、亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基。在一些实施方案中，(2)的化合物中碘总是与为亚硝基、羟基氨基、羟基或氨基的R1、R2、R3、R4或R5基团相邻。在一些实施方案中，(2)的化合物中碘总是与R1、R2、R3、R4或R5基团相邻，所述R1、R2、R3、R4或R5基团为亚硝基、羟基氨基或氨基。
下述组分为优选的代谢产物化合物，各自由化学式表示：
Figure GPA00001151571600232
Figure GPA00001151571600241
R6选自氢、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、异喹啉酮、吲哚、噻唑、噁唑、噁二唑、噻吩或苯基
Figure GPA00001151571600242
Figure GPA00001151571600251
Figure GPA00001151571600261
不是限制于任何一种具体的机理，下述提供了MS292通过硝基还原酶或谷胱甘肽结合机理代谢的实例：
硝基还原酶机理
Figure GPA00001151571600262
BA谷胱甘肽结合和代谢：
Figure GPA00001151571600271
已经报导硝基苯甲酰胺代谢产物化合物对于恶性癌细胞具有选择性细胞毒性，但对于非恶性癌细胞没有选择性细胞毒性。参见Rice等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：7703-7707(1992)，在此完整引入作为参考。在一个实施方案中，本发明方法中所用的硝基苯甲酰胺代谢产物化合物，可表现出对于肿瘤细胞比对于非肿瘤细胞更具选择性的细胞毒性。因此，可向有该治疗需要的患者给药本发明的代谢产物，其与具有至少一种拓扑异构酶抑制剂的化学疗法联合。该代谢产物的剂量范围可为约0.0004至约0.5mmol/kg(毫摩尔代谢产物/千克患者体重)，以摩尔质量为基础，该剂量相应于约0.1至约100mg/kg的BA。代谢产物剂量的其它有效范围为0.0024-0.5mmol/kg和0.0048-0.25mmol/kg。该剂量可以每天给药1次、隔一天给药1次、每周2次、每周1次、两周1次、每月1次或其它适合方案。基本上，可将用于BA的相同的给药方式用于代谢产物-如，口服、静脉注射、腹腔注射等。
拓扑异构酶抑制剂
拓扑异构酶抑制剂设计为干扰拓扑异构酶(拓扑异构酶I和II)作用的药物，所述拓扑异构酶为在正常细胞周期中通过催化DNA链的磷酸二酯骨架的断裂和再连接来控制DNA结构改变的酶。对于癌症化学疗法治疗拓扑异构酶已经成为了流行的靶点。认为拓扑异构酶抑制剂阻断细胞周期的连接步骤，产生单链和双链的断裂，其破坏基因组的完整性。这些断裂的引入随后导致细胞凋亡和细胞死亡。拓扑异构酶抑制剂通常根据其抑制的酶的类型分类。拓扑异构酶I，在真核生物中最常见的拓扑异构酶类型，是托泊替康、伊立替康、勒托替康和依沙替康的靶点，这些药物都是市售可得的。托泊替康购自GlaxoSmithKline，商品名为HYCAMPTIN。伊立替康购自Pfizer，商品名为CAMPTOSAR。勒托替康可从Gilead Sciences Inc.以脂质体制剂获得。拓扑异构酶抑制剂可以以有效剂量给药。在一些实施方案中，用于人治疗的有效剂量为约0.01至约10mg/m2/天。该治疗可以每天重复、每两周重复、每半周重复、每周重复或每月重复。在一些实施方案中，治疗周期后可以有1天到几天，或1周到几周的休息期。与PARP-1抑制剂组合，PARP-1抑制剂和拓扑异构酶抑制剂可在同一天给药或在不同天给药。
靶向II型拓扑异构酶的化合物分为2大类：拓扑异构酶毒剂，其靶向拓扑异构酶-DNA复合物，和拓扑异构酶抑制剂，其破坏催化转化(catalyticturnover)。拓扑II(topo II)毒剂包括但不限于真核II型拓扑异构酶抑制剂(拓扑II)：安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷和多柔比星。这些药物为抗癌治疗。拓扑异构酶抑制剂的实例包括ICRF-193。这些抑制剂靶向拓扑II的N-末端ATP酶结构域，且防止拓扑II转化。该化合物与ATP酶结构域结合的结构已经由Classen(Proceedings of the National Academy ofScience，2004)阐明，表明药物以非竞争性方式结合，并锁定(locks down)ATP酶结构域的二聚作用。
伊立替康
伊立替康为拓扑异构酶1抑制剂。化学上，其为天然生物碱喜树碱的半合成类似物。其主要用于结肠癌中，尤其是与其它化学疗法药物组合。这包括由输注5-氟尿嘧啶、亚叶酸和伊立替康组成的方案FOLFIRI。
伊立替康通过水解成SN-38(拓扑异构酶I抑制剂)而活化。然后由尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶1A1(UGT1A1)经葡萄糖苷酸化失活。活性代谢产物SN-38对拓扑异构酶I的抑制最终导致DNA复制和转录均被抑制。
托泊替康：
盐酸托泊替康(商品名为Hycamtin)是拓扑异构酶1抑制剂。盐酸托泊替康被食品药品监督局(FDA)批准在早期化学疗法中不能得到更好效果的癌症患者中用于治疗卵巢癌和小细胞肺癌。其也被批准与顺铂(铂化合物)一起使用在一些不能更好治疗或已经复发的女性中用于治疗子***。盐酸托泊替康对其它类型的癌症的治疗也正在进行研究。托泊替康可以通过静脉注射或口服给药。
临床效果：
临床效果可以通过本领域中已知的任何方法测量。在一些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂与PARP-1抑制剂的组合(如，托泊替康和BA)的临床效果可以通过检测临床受益率(clinical benefit rate)(CBR)确定。临床受益率通过在治疗结束后至少6个月的时间点测定完全缓解(CR)的患者数，部分缓解(PR)的患者数和疾病稳定(SD)的患者数的百分比的总和来确定。该式可以简写成CBR＝CR+PR+SD≥6个月。对于拓扑异构酶抑制剂和PARP-1抑制剂的组合治疗(如，托泊替康和BA；CBRT-B)的CBR可以与单独的托泊替康治疗(CBRT相比较。在一些实施方案中，CBRT-B为至少约40％，至少约50％或至少约60％。
在本文公开的一些实施方案中，所述方法包括可用PARP调节剂治疗的癌症的预先测定。一些这样的方法包括鉴定PARP在患者肿瘤样品中的水平，确定PARP在样品中的表达水平是否大于预先测定的值，且如果PARP表达大于所述预先测定的值，则用拓扑异构酶抑制剂(如托泊替康或伊立替康)和PARP-1抑制剂如BA的组合治疗患者。
PARP抑制剂杀死其中没有DNA修复形式的细胞；因此对于杀死BRCA缺失的肿瘤细胞和其它类似的肿瘤细胞是有效的。正常细胞可不受该药物的影响，因为它们可仍然具有该DNA修复机理。该治疗也可用于行为与BRCA缺失的癌症相似的其它形式的癌症。在一些实施方案中，用PARP抑制剂治疗的优点为其是靶向治疗：肿瘤细胞被杀死而正常细胞不受影响。这时因为PARP抑制剂利用了一些肿瘤细胞的特定基因组成。
BRCA基因缺失的患者具有上调的PARP水平。PARP上调可为其它缺失DNA-修复途径和未识别的BRCA-样基因缺陷的指示。PARP-1基因表达的评估为肿瘤对于PARP抑制剂的敏感性的指示。可用PARP抑制剂治疗的BRCA缺失的患者可通过PARP是否上调而被确认。而且，这样的BRCA缺失的患者能够用PARP抑制剂治疗。
在一些实施方案中，从被怀疑具有癌性损伤的患者中收集样品。而这些样品可以为任何可用的生物学组织，在大多数情况中样品是被怀疑损伤的一部分，通过腹腔镜检查或开放手术获得。然后可分析PARP表达，如果PARP表达高于预先测定的水平(如，相对于正常组织被上调)，患者可以用PARP-1抑制剂与拓扑异构酶抑制剂的组合治疗。
在一些实施方案中，通过评估PARP表达的水平鉴定同源重组缺失的肿瘤。如果观察到PARP上调，则这些肿瘤能够用PARP抑制剂治疗。另一个实施方案为治疗同源重组缺失的癌症的方法，包括评估PARP的表达水平，如果观察到过表达，该癌症可以用PARP抑制剂和拓扑异构酶抑制剂的组合治疗。
BRCA1或BRCA2基因的缺失产生肿瘤，因为肿瘤细胞已经不具有修复受损DNA的特异性机制。BRCA1和BRCA2对于通过同源重组修复DNA双链断裂是重要的，且在这些基因中的突变易于患有许多癌症。PARP涉及碱基切除修复，修复DNA单链断裂的途径。BRCA1或BRCA2功能障碍使细胞对于抑制PARP酶活性敏感，导致染色体不稳定，细胞周期停止和随后的细胞凋亡。
PARP抑制剂杀死其中缺乏DNA修复形成的细胞；因此在杀死BRCA缺失的肿瘤细胞和其它类似肿瘤细胞中是有效的。正常细胞可不受该药物的影响，因为它们仍可具有该DNA修复机制。在一些实施方案中，用PARP抑制剂治疗的优点为靶向治疗：肿瘤细胞被杀死而正常细胞不受影响。这是因为PARP抑制剂利用了一些肿瘤细胞的特定基因组成。不希望束缚于理论，认为PARP抑制剂和拓扑异构酶抑制剂的组合治疗使得给药较低剂量的拓扑异构酶抑制剂是有效的，且因此降低毒性和剂量。在一些实施方案中，与PARP抑制剂一起使用的拓扑异构酶抑制剂的有效剂量可以为单独使用拓扑异构酶抑制剂的有效剂量的约10至约90％，约10至约80％，约10至约60％，约10至约50％，小于约90％，小于约80％，小于约60％，小于约50％或小于约40％。
样品收集、制备和分离
生物学样品可从患者的多种来源收集，包括体液样品或组织样品。收集的样品可以为人正常样品和肿瘤样品，乳突待测物(nipple aspirants)。样品可以经一段时间从个体中重复收集(如，约一天1次，一周1次，一月1次，半年1次或一年1次)。经一段时间从个体获得的多种样品可以用于验证早期检测的结果和/或鉴定生物学模型由于例如疾病进程、药物治疗等产生的改变。
样品制备和分离可涉及任何方法，这取决于所收集的样品的类型和/或PARP的分析。这些方法包括(仅为示例)浓缩、稀释、调节pH、移除高丰度的多肽(如，白蛋白、γ-球蛋白和转铁蛋白等)、加入防腐剂和校准、加入蛋白酶抑制剂、加入变性剂、使样品脱盐、浓缩样品蛋白、提取和纯化脂质。
样品制备也可以分离以非共价键与其它蛋白(如，载体蛋白)复合的分子。该方法可分离那些与特定载体蛋白(如，白蛋白)结合的分子，或使用更一般性的方法，如通过蛋白质变性(例如使用酸)从所有载体蛋白上释放结合的分子，然后移除载体蛋白。
从样品中移除不需要的蛋白质(如，高丰度的、无益的或不可检测的蛋白)可使用高亲和试剂、高分子量滤膜、超速离心和/或电渗析进行。高亲和试剂包括抗体或其它试剂(如，适体)，其选择性结合高丰度的蛋白质。样品制备也可以包括离子交换色谱、金属离子亲和色谱、凝胶过滤、疏水性色谱、色谱聚焦、吸附色谱、等电聚焦和相关的技术。分子量滤膜包括根据大小和分子量分离分子的膜。该滤膜还可使用反渗透、纳米过滤、超滤和微孔过滤。
超速离心为从样品中移除不需要的多肽的方法。超速离心以约15,000-60,000rpm离心样品，同时用光学***监测颗粒沉积(或没有沉积)。电渗析为使用电性膜或半透膜的方法，在该过程中在电势梯度的影响下离子通过半透膜从一种溶液转移到另一种溶液。由于电渗析中使用的膜可具有选择性传递带有正电或负电荷的离子的能力，排斥相反电荷的离子，使得物质根据大小和电荷通过半透膜，因此电渗析对于浓缩、移除或分离电解质是有用的。
本发明中的分离和纯化可包括本领域中已知的任何方法，如毛细管电泳(如，在毛细管中或芯片上)或色谱法(如，在毛细管中、柱子中或芯片上)。电泳为可用于在电场的影响下分离离子分子的方法。电泳可在凝胶中、毛细管中、或芯片的微通道中进行。用于电泳的凝胶的实例包括淀粉、丙烯酰胺、聚氧化乙烯、琼脂糖或其组合。凝胶可通过下述方法改性：自交联、加入清洁剂或变性剂、酶或抗体的固定(亲和电泳)或底物的固定(酶谱法)和引入pH梯度。用于电泳的毛细管的实例包括与电喷雾接口的毛细管。
毛细管电泳(CE)优选用于分离复合的亲水性分子和高带电的溶质。CE技术也可应用到微流芯片上。根据所用的毛细管和缓冲液的类型，CE可进一步分为各种分离技术，如毛细管区域电泳(CZE)、毛细管等电聚焦(CIEF)、毛细管等速电泳(cITP)和毛细管电色谱法(CEC)。偶联CE技术与电喷雾离子化的实施方案包括使用挥发性溶液，例如，包含挥发性酸和/或碱和有机物(如醇或乙腈)的水性混合物。
毛细管等速电泳(cITP)为其中被分析物以恒定的速度移动通过毛细管但由于它们各自的移动性不同而被分离的技术。毛细管区域电泳(CZE)，也称为自由溶液CE(FSCE)，基于物质的电泳移动性的差异(由分子上的电荷确定)和移动过程中分子遇到的摩擦力(其通常与分子的大小成正比)。毛细管等电聚焦(CIEF)使得可较弱电离的两性分子通过电泳在pH梯度中分离。CEC为传统高效液相色谱法(HPLC)和CE之间的杂合技术。
本发明中所用的分离和纯化技术包括本领域中已知的任何色谱法。色谱法可基于某些被分析物的吸附和洗脱的差异，或被分析物在流动相和固定相之间的分配。色谱法的不同实例包括，但不限于，液相色谱法(LC)、气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)等。
鉴定PARP水平
聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)也称为聚(ADP-核糖)合酶和聚ADP-核糖基转移酶。PARP催化聚(ADP-核糖)聚合体的形成，该聚合体能够与核蛋白(以及其自己)相连，由此改变那些蛋白的活性。酶在DNA修复中起作用，但酶也在调节细胞核中的染色质中起作用(综述参见：D.D’amours等人.“Poly(ADP-ribosylation reactions in the regulation of nuclear functions，”Biochem.J.342：249-268(1999))。
PARP-1包含N-末端DNA结合域、自身修饰域(automodification domain)和C-末端催化域，且多种细胞蛋白与PARP-1相互作用。N-末端DNA结合域包含2个锌指结构基序。转录增强因子-1(TEF-1)、类视黄醇X受体α、DNA聚合酶β、X-射线修复交叉补体因子-1(XRCC1)和PARP-1本身与该区域中的PARP-1相互作用。自身修饰域包含BRCT基序，一种蛋白-蛋白相互作用模块。该基序最初在BRCA1(乳腺癌1，早期发作)的C-末端中发现，且存在于与DNA修复、重组和细胞周期检查点控制相关的多种蛋白中。含POU-同源结构域的八聚体转录因子-1(Oct-1)，Yin Yang(YY)1和遍在蛋白缀合酶9(ubc9)可与PARP-1中的该BRCT基序相互作用。
PARP基因家族的超过15个成员存在于哺乳动物基因组中。PARP家族蛋白和聚(ADP-核糖)糖水解酶(PARG)(其将聚(ADP-核糖)降解为ADP-核糖)，可参与到多种细胞调节功能中，包括DNA损伤响应和转录调节，且与致癌作用和癌症的生物学在许多方面中相关。
已经鉴定了一些PARP家族蛋白。已经发现端锚聚合酶为端粒调节因子1(TRF-1)的相互作用蛋白，且参与端粒调节中。穹窿体PARP(Vault PARP)(vPARP)为穹窿体复合物(vault complex)(其作为核-细胞质运载体)中的成分。已经鉴定了PARP-2、PARP-3和2，3，7，8-四氯二苯并-对-二噁英可诱导的PARP(TiPARP)。因此，聚(ADP-核糖)代谢可与多种细胞调节功能相关。
该基因家族中的一员为PARP-1。PARP-1基因产物在细胞核中以高水平表达，且依赖于DNA损伤而活化。不受任何理论限制，认为PARP-1通过氨基末端DNA结合域结合至DNA单链或双链断链。该结合活化了羧基末端催化域，且导致形成ADP-核糖在靶分子上的聚合物。由于位于中间的自身修饰域，PARP-1自身为聚ADP-核糖基化的靶点。PARP-1的核糖基化导致PARP-1分子从DNA上分离。结合、核糖基化和分离的整个过程发生得非常迅速。已经有人提出PARP-1与DNA损伤位点的瞬时结合导致DNA修复***(machinery)的募集，或可作用于抑制重组足够长的时间以募集修复***。
PARP反应的ADP-核糖源为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。NAD在细胞中从细胞ATP库合成，且因此PARP活性的高水平活化可迅速导致细胞能量库的耗竭。已经证明PARP活性的诱导能够导致细胞死亡，其与细胞NAD和ATP库耗竭相关。在许多氧化应激的实例中或炎症过程中PARP活性被诱导。例如，缺血组织再灌注过程中，产生反应性一氧化氮，且一氧化氮导致其它反应性氧物质包括过氧化氢、过氧化硝酸盐和羟基自由基的产生。后述的这些物质可直接损伤DNA，且产生的损伤诱导PARP活性的活化。通常，似乎发生PARP活性的充分活化，使得细胞能量库耗竭且细胞死亡。认为在炎症过程中发生相似的机理，这时内皮细胞和促炎细胞合成一氧化氮，其在周围细胞中产生氧化性的DNA损伤，且随后活化PARP活性。由PARP活化导致的细胞死亡据信是对组织损伤(由于缺血-再灌注或炎症导致的)程度的起主要贡献的因素。
在一些实施方案中，PARP在来自患者的样品中的水平与预先测定的标准样品进行比较。来自患者的样品通常来自疾病组织，如癌细胞或组织。标准样品可来自相同患者或来自不同的受试者。标准样品通常为正常的、非疾病样品。然而，在一些实施方案中，如为了将疾病分期或为了评估治疗效果，标准样品来自疾病组织。标准样品可以是来自几个不同受试者的样品的组合。在一些实施方案中，来自患者的PARP的水平与预先测定的水平相比。该预先测定的水平通常来自正常样品。如本文所述的，“预先测定的PARP水平”可以为用于下述用途的PARP水平，例如，评估可被选择用于治疗的患者，评估对PARP抑制剂治疗的响应，评估对PARP抑制剂和第二种治疗剂组合治疗的响应，和/或诊断患者的癌症、炎症、疼痛和/或相关病症。预先测定的PARP水平可在患有或没有癌症的患者人群中测定。预先测定的PARP水平可以为单个数值，相等地可用于每个患者，或预先测定的PARP水平可根据患者的具体的亚群而改变。例如，男性可能具有与女性不同的预先测定的PARP水平；不吸烟者可能具有与吸烟者不同的预先测定的PARP水平。患者的年龄、体重和身高可能影响个体的预先测定的PARP水平。而且，预先测定的PARP水平可以是对于每个患者个别测定的水平。预先测定的PARP水平可以为任何适合的标准。例如，预先测定的PARP水平可以来自与正在进行患者选择评估后的人相同或不同的人。在一个实施方案中，预先测定的PARP水平可以来自同一患者的以前的评估。以此方式，可以随时间监测患者选择的进程。而且，标准可以来自其他一个或多个人(例如，被选择的人群)的评估。在该方案中，对于选择性正在被评估的人的选择程度，可以与适合的其他人进行比较，所述其他人是与所关注的人具有相似情况的人，如患有相似或相同病症的那些人。
患者中PARP水平的分析是尤其有价值的和有信息的，因为其使得医师根据PARP的上调或下调的水平更有效的选择最好的治疗，以及使用更有力的治疗和治疗方案。更有力的治疗，或治疗和治疗方案的组合能够抵消患者的较差预后和总体存活时间。具有这些信息，医药从业者能够选择提供一些类型的治疗，如用PARP抑制剂和/或更有力的疗法的治疗。
在检测患者的PARP水平中，随时间(其可以为几天、几周、几个月，且在一些情况中几年，或其多种间隔)，患者的体液样品(如血清或血浆)可间隔收集(时间间隔由从业者(如医师或临床医生)确定)，以测定PARP的水平，并与治疗过程中的正常个体的水平比较。例如，根据本发明，患者样品可每月、每2个月或1、2或3个月间隔的组合进行采集和监测。而且，在监测期间，随时间获得的患者的PARP水平可方便地彼此之间进行比较，以及与正常对照的PARP值比较，由此提供患者自身的PARP值，作为内部的或个人的用于长期PARP监测的对照。
PARP抑制剂和拓扑异构酶抑制剂的治疗用途
癌症类型
本发明提供了治疗几种具体癌症或肿瘤的方法。例如，癌症类型包括肾上腺皮质癌、***癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、成人CNS脑肿瘤、儿童CNS脑肿瘤、卡斯特尔曼代病(Castleman’s disease)、子***、儿童非霍奇金氏淋巴瘤、结肠和直肠(结肠直肠)癌、食道癌、尤因家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠的类癌瘤、胃肠道间质瘤、妊娠性滋养层细胞病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌和下咽癌、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、肝癌、肺癌、肺的类癌瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、恶性间皮细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、胰腺癌、***癌、垂体瘤、***癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人软组织癌)、黑素瘤皮肤癌、非-黑素瘤皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、***癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、病毒来源的癌症和病毒相关的癌症。
甲状腺的癌瘤是最常见的内分泌***的恶性肿瘤。甲状腺的癌瘤包括已分化的肿瘤(***状或囊泡状)和没有充分分化的肿瘤(髓状或间变性)。***的癌瘤包括鳞状上皮细胞癌、腺癌、黑素瘤和肉瘤。睾丸癌广义上被分为***瘤和非***瘤型。
胸腺瘤为胸腺上皮肿瘤，其可以或不可以被非肿瘤淋巴细胞广泛地浸润。术语胸腺瘤通常用于描述表现出没有明显非典型的上皮成分的新生瘤。明显的对于胸腺不再特异的细胞学非典型和组织学特性的胸腺上皮肿瘤也称为胸腺癌(也称为C型胸腺瘤)。
本发明提供的方法可包括给药苯甲酰胺化合物与拓扑异构酶抑制剂与其它治疗的组合。可以与本发明的组合物共同给药的治疗选择将部分依赖于所治疗的病症。例如，对于治疗急性髓性白血病，可以使用本发明一些实施方案中的苯甲酰胺化合物与下述组合：放射疗法、单克隆抗体疗法、化学疗法、骨髓移植、基因疗法、DNA/RNA疗法、辅助性疗法、纳米疗法、新辅助性疗法、免疫疗法或其组合。
子***
在另一方面，本发明提供了治疗子***，优选为子宫颈上皮中的腺癌的方法。该癌症中的主要类型为：鳞状上皮细胞癌和腺癌。前者构成全部子***的约80-90％，并且在外宫颈(接近***的位置)和子宫颈内膜(接近子宫的位置)连接处发展。后者在子宫颈内膜的产生粘液的腺细胞中发展。一些子***同时具有这两种特性，且称为腺鳞癌或混合癌。
可用于子***的主要的治疗为手术、免疫疗法、放射疗法和化学疗法。一些可能的手术选择为冷冻手术、子宫切除和根治性子宫切除。对于子***患者的放射疗法包括外线束放射疗法(external beam radiation therapy)或近距离放射治疗治疗。可以作为化学疗法的一部分治疗子***给药的抗癌药物包括：顺铂、卡铂、羟基脲、伊立替康、博来霉素、长春新碱、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、依托泊苷、甲氨蝶呤及其组合。
本发明的方法通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对于子***患者可提供有益的效果。
***癌
在一个其它方面中，本发明提供了治疗***癌的方法，优选的***癌选自下述：腺癌或已转移至骨的腺癌。***癌在男性的***器官中发展，***器官是围绕尿道的第一部分。***具有一些细胞类型，但99％的肿瘤是在负责产生***的腺细胞中发展的腺癌。
手术、免疫疗法、放射疗法、冷冻手术、激素疗法和化学疗法是可用于***癌患者的治疗。可能用于治疗***癌的手术方法包括耻骨后***根治切除术、******根治切除术和腹腔镜下***根治切除术。一些放射疗法选择为外束放射，包括三维适形放射疗法、增强放射疗法和适形质子束放射疗法(conformal proton beam radiation therapy)。近距离放射治疗(粒子植入(seed implantation)或间质放射疗法)也是可用于治疗***癌的方法。冷冻手术是另一种可能用于治疗局部***癌细胞的方法。
激素疗法，也称为雄性激素剥夺疗法或雄性激素抑制疗法，可用于治疗***癌。该治疗的一些方法是可用的，包括睾丸切除术，其中切除产生90％的雄性激素的睾丸。另一种方法是给药促黄体生成激素-释放激素(LHRH)类似物以降低雄性激素水平。可用的LHRH类似物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和组氨瑞林。也可给药LHRH拮抗剂，如阿巴瑞克。
用抗-雄性激素药物(其阻滞体内的雄性激素活性)治疗是另一种可用的治疗。这些药物包括氟他胺、比卡鲁胺和尼鲁米特。该治疗通常与给药LHRH类似物或睾丸切除术组合，其被称为组合的雄性激素阻断(CAB)。
当***肿瘤扩散到***外且激素治疗无效时，化学疗法可能是适合的。可以给药抗癌药物，如多柔比星、雌莫司汀、依托泊苷、米托蒽醌、长春碱、紫杉醇、多西紫杉醇、卡铂和***以减慢***癌的生长，缓解症状并改善生活质量。
本发明提供的方法可通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对于***癌患者提供有益的效果。
胰腺癌
一些实施方案提供了治疗胰腺癌的方法，优选的胰腺癌选自下列：在胰腺导管组织中的上皮癌和在胰管中的腺癌。
最常见类型的胰腺癌为腺癌，胰管的内层(lining)中产生。可用于胰腺癌的可能的治疗为手术、免疫疗法、放射疗法和化学疗法。可能的手术治疗选择包括：远端或全胰切除术和胰管十二指肠切除术(Whipple法)。
放射疗法可以是用于胰腺癌患者的选择，尤其是外束放射，其中辐射通过体外仪器集中在肿瘤上。另一种选择是手术过程中给予的手术中电子束辐射。
化学疗法可用于治疗胰腺癌患者。适合的抗癌药物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、丝裂霉素、异环磷酰胺、多柔比星、链佐星、氯脲菌素及其组合。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对于胰腺癌患者提供有益的效果。
膀胱癌
一些实施方案提供了治疗膀胱癌的方法，优选治疗膀胱中的移行细胞癌的方法。膀胱癌为膀胱内侧膀胱上皮细胞中的膀胱上皮癌(移行细胞癌)或肿瘤。膀胱癌的其余病例为鳞状上皮细胞癌、腺癌和小细胞癌。根据它们是否是非侵袭性的或侵袭性的，和它们是否是***状的或扁平的，可以分为一些亚型的膀胱上皮癌。非侵袭性的肿瘤在膀胱上皮、膀胱的最内层中，而侵袭性的肿瘤已经从膀胱上皮扩散到膀胱主要肌肉壁的更深层。侵袭性的***状膀胱上皮癌为细长手指状凸起，其伸入到膀胱的中空中心，且还向外生长达到膀胱壁。非侵袭性的***状膀胱上皮肿瘤向膀胱的中心生长。而非侵袭性的扁平膀胱上皮肿瘤(也称为原位扁平癌)被限制在最接近膀胱中空部分内部的细胞层，侵袭性的扁平膀胱上皮肿瘤侵入膀胱的更深层，尤其是肌肉层。
为了治疗膀胱癌，可使用手术、放射疗法、免疫疗法、化学疗法或其组合。一些可能的手术选择为经尿道切除术、膀胱切除术或根治性膀胱切除术。用于膀胱癌的放射疗法可包括外束放射和近距离放射治疗治疗。
免疫疗法是另一种用于治疗膀胱癌患者的方法。通常其在膀胱内完成，其通过导管的方法直接将治疗药物给药到膀胱中。一种方法为BacillusCalmette-Guerin(BCG)，其中有时在结核疫苗中使用的细菌通过导管直接给予到膀胱。身体对于细菌产生免疫应答，由此攻击和杀死癌细胞。
免疫疗法的另一种方法为给予干扰素、调节免疫应答的糖蛋白。干扰素α常用于治疗膀胱癌。
在化学疗法中使用以治疗膀胱癌的抗癌药物包括塞替派、甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星、环磷酰胺、紫杉醇、卡铂、顺铂、异环磷酰胺、吉西他滨或其组合。
本发明提供的方法可通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对于膀胱癌患者具有有益效果。
结肠癌和直肠癌
在另一方面，本发明提供了治疗结肠直肠癌的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者单独给药苯并吡喃酮化合物。在其它实施方案中，该方法包括向受试者给药苯并吡喃酮化合物与一种或多种本文所列的抗肿瘤药物组合。
结肠直肠癌包括在结肠、直肠和阑尾的癌性生长。认为许多结肠直肠癌是结肠中的腺瘤性息肉引起的。结肠直肠癌来源于胃肠道内侧的上皮细胞。特定DNA序列中的遗传或体细胞突变(其中包括DNA复制或DNA修复基因，以及APC，K-Ras，NOD2和p53基因)，导致无限制的细胞***。治疗通常通过手术，在很多情况下，接着用化学疗法治疗。Bacillus Calmette-Gu6rin(BCG)正在被研究，在结肠直肠癌的免疫疗法中作为与自体肿瘤细胞混合的佐剂。
在诊断时，有超过20％的患者具有转移的(IV期)结肠直肠癌，且该组中高达25％已经产生可被切除的肝转移。患有结肠癌和对于肝的转移性疾病的患者可以单独的手术或阶段性的手术进行治疗，这依赖于患者对于持续长时间的手术的适应性、结肠或肝切除方案中预期的困难程度，和进行可能复杂的肝手术的舒适度。
本发明提供的方法可通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对于结肠直肠癌患者提供有益效果。
急性髓细胞样白血病
一些实施方案提供了治疗急性髓细胞样白血病(AML)的方法，优选治疗外周血液中的急性早幼粒细胞性白血病。AML从骨髓中开始，但能够扩散到身体的其它部分，包括***、肝、脾、中枢神经***和睾丸。急性表明其发展迅速，且如果在几个月内不治疗可能是致命的。AML的特征在于未成熟的骨髓细胞通常为粒细胞或单核细胞，其持续复制和蓄积。
AML可通过免疫疗法、放射疗法、化学疗法、骨髓或外周血液干细胞移植或其组合治疗。放射疗法包括外束放射，且可能具有副作用。可以在化学疗法中使用治疗AML的抗癌药物包括阿糖胞苷、蒽环类抗生素、蒽醌、伊达比星、柔红霉素、米托蒽醌、硫鸟嘌呤、长春新碱、***、依托泊苷或其组合。
单克隆抗体疗法可用于治疗AML患者。小分子或放射性化学物质可与这些抗体连接，然后向患者给药以提供杀死体内白血病细胞的方式。单克隆抗体，吉姆单抗奥佐米星(其与AML细胞上的CD33结合)，可用于治疗对于之前化学疗法方案不能耐受的AML患者。
骨髓或外周血液干细胞移植可用于治疗AML患者。一些可能的移植方法为同种异体移植或自体移植。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对白血病患者提供有益效果。
有许多其它类型的能够通过本发明提供的方法治疗的白血病，包括但不限于，急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、毛细胞性白血病、脊髓发育不良和骨髓增生障碍。
肺癌
一些实施方案提供了治疗肺癌的方法。最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌(NSCLC)，其占肺癌的约80-85％，且分为鳞状上皮细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌。小细胞肺癌占肺癌的15-20％。
小细胞肺癌为其中在肺的组织中形成恶性(癌性)细胞的疾病。有三种类型的小细胞肺癌。这三种类型包括许多不同类型的细胞。每种类型的癌细胞以不同的方式生长和扩散。小细胞肺癌的类型根据癌中发现的细胞类型以及在显微镜下看到的细胞形态命名：小细胞癌(燕麦细胞癌)；混合小细胞/大细胞癌；和复合性小细胞癌(combined small cell carcinoma)。对于大多数小细胞肺癌患者，目前的治疗不能治愈该癌症。
对于肺癌的治疗选择包括手术、免疫疗法、放射疗法、化学疗法、光动力学治疗或其组合。治疗肺癌的一些可能的手术选择为分段切除术或楔形切除术、叶切除术或肺切除术。放射疗法可以为外线束放射疗法或近距离放射治疗。
可在化学疗法中用于治疗肺癌的一些抗癌药物包括顺铂、卡铂、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨、伊立替康、依托泊苷、长春碱、吉非替尼、异环磷酰胺、甲氨蝶呤或其组合。光动力学治疗(PDT)可用于治疗肺癌患者。
本文所述的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对肺癌患者提供有益效果。
皮肤癌
一些实施方案提供了治疗皮肤癌的方法。有几种开始于皮肤的癌症。最常见的类型为基底细胞癌和鳞状上皮细胞癌，它们为非-黑素瘤皮肤癌。光化性角化病是一种皮肤病症，其有时发展为鳞状上皮细胞癌。非-黑素瘤皮肤癌很少扩散到身体的其它部分。黑素瘤，是皮肤癌最少见的形式，最可能侵入附近的组织并扩散到身体的其它部分。不同类型的治疗可用于患有非-黑素瘤和黑素瘤皮肤癌和光化性角化病的患者，包括手术、放射疗法、化学疗法和光动力学治疗。治疗皮肤癌的一些可能的手术选择为莫氏显微照相手术(mohs micrographic surgery)、单纯切除、电干燥法和刮除术、冷冻手术、激光手术。放射疗法可以为外线束放射疗法或近距离放射治疗治疗。正在临床实验中检测的治疗类型为生物学疗法或免疫疗法、化学免疫疗法、用氟尿嘧啶的局部化学疗法和光动力学治疗。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对皮肤癌患者提供有益效果。
眼癌、视网膜母细胞瘤
一些实施方案提供了治疗眼视网膜母细胞瘤的方法。视网膜母细胞瘤是视网膜的恶性肿瘤。虽然视网膜母细胞瘤可在任何年龄发生，但其最常见在年纪较小的儿童中，通常5岁前出现。该肿瘤可能在一只眼中或两只眼都有。视网膜母细胞瘤通常限制在眼中，且不会扩散到周围组织或身体的其它部分。尝试治愈患者并保存视力的治疗选择包括摘出术(移除眼的手术)、放射疗法、冷冻疗法、光凝固法、免疫疗法、热疗和化学疗法。放射疗法可以为外线束放射疗法或近距离放射治疗治疗。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对眼视网膜母细胞瘤患者提供有益效果。
眼癌、眼内黑素瘤
一些实施方案提供了治疗眼内(眼)黑素瘤的方法。眼内黑素瘤，是罕见的癌症，为在称为葡萄膜的眼的部分发现癌细胞的疾病。葡萄膜包括虹膜、睫状体和脉络膜。眼内黑素瘤最常见在中年人中出现。对于眼内黑素瘤的治疗包括手术、免疫疗法、放射疗法和激光治疗。手术是眼内黑素瘤最常见的治疗。一些可能的手术选择为虹膜切除术、虹膜小梁切除术(iridotrabeculectomy)、虹膜睫状体切除术、脉络膜切除术、摘出术和眶内容物摘除。放射疗法可以为外线束放射疗法或近距离放射治疗治疗。激光治疗可以为破坏肿瘤的强力光线、热疗或光凝固法。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对眼内黑素瘤患者提供有益效果。
肝癌
一些实施方案提供了治疗原发性肝癌(在肝中开始的癌症)的方法。原发性肝癌可在成人和儿童中出现。不同类型的治疗可用于患有原发性肝癌的患者。这些包括手术、免疫疗法、放射疗法、化学疗法和经皮乙醇注射。可使用的手术类型为冷冻手术、肝部分切除术、全肝切除和射频消蚀。放射疗法可以为外线束放射疗法、近距离放射治疗治疗、放射增敏剂或放射标记的抗体。其它类型的治疗包括高温疗法和免疫疗法。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对肝癌患者提供有益效果。
肾癌
一些实施方案提供了治疗肾癌的方法。肾癌(也称为肾细胞癌或肾腺癌)是在肾小管内侧发现恶性肿瘤细胞的疾病。肾癌可以通过手术、放射疗法、化学疗法和免疫疗法治疗。治疗肾癌的一些可能的手术选择为肾部分切除术、单纯肾切除术和根治性肾切除术。放射疗法可以为外线束放射疗法或近距离放射治疗治疗。干细胞移植可用于治疗肾癌。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对肾癌患者提供有益效果。
甲状腺癌
一些实施方案提供了治疗甲状腺癌的方法。甲状腺癌为在甲状腺的组织中发现癌(恶性)细胞的疾病。四种主要类型的甲状腺癌为***状，囊泡状，髓状和未分化癌。甲状腺癌可通过下述治疗：手术、免疫疗法、放射疗法、激素疗法和化学疗法。手术为最常见的甲状腺癌的治疗。一些可能用于治疗甲状腺癌的手术选择为叶切除术、甲状腺次全切除术、甲状腺全切除术和***清除术。放射疗法可以为外部放射疗法或可能需要摄入含放射性碘的液体。激素疗法使用激素以停止癌细胞生长。在治疗甲状腺癌中，激素可用于停止身体产生可使癌细胞生长的其它激素。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对甲状腺癌患者提供有益效果。
AIDS相关癌症
AIDS-相关淋巴瘤
一些实施方案提供了治疗AIDS-相关淋巴瘤的方法。AIDS-相关淋巴瘤为在患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者的淋巴***中形成恶性细胞的疾病。AIDS由人免疫缺陷病毒(HIV)引起，该病毒攻击并减弱身体免疫***。然后免疫***不能对抗感染和侵入身体的疾病。患有HIV疾病的人发展为感染、淋巴瘤和其它类型的癌症的风险增加。淋巴瘤为影响淋巴***的白细胞的癌症。淋巴瘤分为两种一般类型：霍奇金淋巴瘤和非-霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤和非-霍奇金淋巴瘤均可在AIDS患者中出现，但非-霍奇金淋巴瘤更常见。当患有AIDS的人有非-霍奇金淋巴瘤时，称为AIDS-相关淋巴瘤。非-霍奇金淋巴瘤可以为惰性的(缓慢生长的)或攻击性的(快速生长的)。AIDS-相关淋巴瘤通常是攻击性的。三种主要类型的AIDS-相关淋巴瘤为弥散性大B-细胞淋巴瘤、B-细胞免疫母细胞性淋巴瘤和小无核裂细胞淋巴瘤。
AIDS-相关淋巴瘤的治疗组合淋巴瘤的治疗和AIDS的治疗。AIDS患者具有变弱的免疫***，且治疗可引起进一步的损伤。由于该原因，患有AIDS-相关淋巴瘤的患者通常使用比没有AIDS的淋巴瘤患者更低剂量的药物治疗。高活性的抗逆转录病毒疗法(HAART)用于减缓HIV的进程。也使用预防和治疗感染(其可能是严重的)的药物。AIDS-相关淋巴瘤可通过下述治疗：化学疗法、免疫疗法、放射疗法和具有干细胞移植的高剂量化学疗法。放射疗法可以为外线束放射疗法或近距离放射治疗治疗。AIDS-相关淋巴瘤可通过单克隆抗体疗法治疗。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对AIDS-相关淋巴瘤患者提供有益效果。
卡波西肉瘤(Kaposi’s Sarcoma)
一些实施方案提供了治疗卡波西肉瘤的方法。卡波西肉瘤为在口、鼻和***内侧的皮肤或粘膜下的组织中发现癌细胞的疾病。典型的卡波西肉瘤通常发生在犹太人、意大利人或地中海遗传(Mediterranean heritage)的老年男性中。这类卡波西肉瘤进程缓慢，有时超过10-15年。卡波西肉瘤可在接受免疫抑制剂的人中出现。患有获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的患者中的卡波西肉瘤称为流行性卡波西肉瘤。在患有AIDS的人中的卡波西肉瘤通常比其它类型的卡波西肉瘤扩散地更快，且通常在身体的许多部分中出现。卡波西肉瘤可用手术、化学疗法、放射疗法和免疫疗法治疗。外部放射疗法是卡波西肉瘤的常用治疗。一些治疗卡波西肉瘤的可能的手术选择为局部切除，电干燥和刮除术和冷冻疗法。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对卡波西肉瘤提供有益效果。
病毒诱导的癌症
一些实施方案提供了治疗病毒诱导的癌症的方法。一些常见的病毒是明确的或可能导致特定恶性肿瘤的病因的因素。这些病毒一般具有潜伏期，或一些能够持续感染。肿瘤生成可能与被感染的宿主中病毒活化的增加水平相关，表现较重的病毒量或免疫控制的损害。主要病毒-恶性肿瘤***包括乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)和肝细胞癌；1型人亲淋巴病毒(HTLV-1)和成人T-细胞白血病/淋巴瘤；和人***状瘤病毒(HPV)和子***。通常，这些恶性肿瘤在生命的相对早期发生，通常在中年或青年中最多。
病毒诱导的肝细胞癌
HBV和HCV与肝细胞癌或肝癌之间的因果关系通过实际的流行病学证据建立。HBV和HCV似乎都是在肝中的经慢性复制通过引起细胞死亡和随后的再生而起作用。不同类型的治疗可用于肝癌患者。这些包括手术、免疫疗法、放射疗法、化学疗法和经皮乙醇注射。可使用的手术类型为冷冻手术、肝部分切除术、全肝切除和射频消蚀。放射疗法可以为外线束放射疗法、近距离放射治疗治疗、放射增敏剂或放射标记的抗体。其它类型的治疗包括高温疗法和免疫疗法。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法、经皮乙醇注射、高温疗法和免疫疗法或其组合的组合，对病毒诱导的肝细胞癌患者提供有益效果。
病毒诱导的成人T细胞白血病/淋巴瘤
HTLV-1和成人T细胞白血病(ATL)之间的联系被稳固建立。与其它世界范围发现的致癌病毒不同，HTLV-1是高度地域限制的，其主要发现于日本南部、加勒比海、非洲西部和中部和南太平洋群岛。因果关系的证据包括在几乎所有在载体中的ATL病例中病毒基因组的单克隆整合。HTLV-1-相关的恶性肿瘤的风险因素似乎是围产期感染、高病毒负载(high viral load)、和为男性(being male sex)。
成人T细胞白血病为血和骨髓癌。对于成人T细胞白血病/淋巴瘤的标准治疗为放射疗法、免疫疗法和化学疗法。放射疗法可以为外线束放射疗法或近距离放射治疗治疗。其它治疗成人T细胞白血病/淋巴瘤的方法包括免疫疗法和伴随干细胞移植的高剂量化学疗法。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与放射疗法、化学疗法、免疫疗法和伴随干细胞移植的高剂量化学疗法或其组合的组合，对成人T细胞白血病患者提供有益效果。
病毒诱导的子***
子宫颈被人***状瘤病毒(HPV)感染是子***最常见的原因。然而，不是所有的HPV感染的女性都将发展为子***。子***通常随时间缓慢发展。癌症在子宫颈中出现之前，子宫颈细胞经历称为发育不良的改变，其中不正常的细胞开始在子宫颈组织中出现。之后，癌细胞开始生长并更深的扩散到子宫颈和周围区域。子***的标准治疗为手术、免疫疗法、放射疗法和化学疗法。可使用的手术类型为锥形切除术、子宫全切除、双侧输卵管-卵巢切除术、根治性子宫切除、盆腔脏器除去术、冷冻手术、激光手术和电套圈外科切除操作。放射疗法可以为外线束放射疗法或近距离放射治疗。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对成人子***提供有益效果。
CNS癌症
脑和脊髓肿瘤为在颅骨或骨脊柱(它们是中枢神经***(CNS)的主要组成)内组织的异常生长。良性肿瘤是非癌性的，且恶性肿瘤是癌性的。CNS位于坚固的骨包围(即，颅骨和脊柱)中，因此任何异常生长(无论良性或恶性)能够在敏感组织中产生压力并损伤功能。在脑或脊髓产生的肿瘤称为原发性肿瘤。大多数原发性肿瘤是由于围绕和支持神经元的细胞失控生长引起的。在少量个体中，原发性肿瘤可能来自特异性遗传疾病(如多发性神经纤维瘤、结节性硬化症)或来自暴露于辐射或引起癌症的化学物品。大多数原发性肿瘤的原因仍然未知。
诊断脑和脊柱肿瘤的第一检测是神经***检查。也使用专门成像技术(计算机断层摄影术和磁共振影像、正电子成像术)。实验室检测包括EEG和腰椎穿刺。活组织检查、手术方法(其中组织样品从可疑肿瘤中取出)帮助医生诊断肿瘤的类型。
肿瘤根据肿瘤起源的细胞的类型分类。成人中最常见的原发性脑肿瘤来自称为星形胶质细胞的脑细胞，该细胞构成血脑屏障并有助于中枢神经***的营养。这些肿瘤称为神经胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤)，且占所有原发性中枢神经***肿瘤的65％。一些肿瘤为，但不限于，少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑脊膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和成神经管细胞瘤。
CNS的神经上皮肿瘤
星形细胞肿瘤，如星形细胞瘤；间变性(恶性)星形细胞瘤，如半球、间脑、眼(optic)、脑干、小脑的间变性(恶性)星形细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；毛细胞性星形细胞瘤，如半球、间脑、眼、脑干、小脑的毛细胞性星形细胞瘤；室管膜下巨细胞性星形细胞瘤；和多形性黄色星形细胞瘤。少突胶质肿瘤，如少突神经胶质瘤；和间变性(恶性)少突神经胶质瘤。室管膜细胞肿瘤，如室管膜瘤；间变性室管膜瘤；粘液***状室管膜瘤；和室管膜下瘤。混合性神经胶质瘤，如混合型寡星形细胞瘤；间变性(恶性)寡星形细胞瘤；和其它(如，室管膜-星形细胞瘤)。不确定起源的神经上皮肿瘤，如极性神经胶质母细胞瘤；星形母细胞瘤；和大脑神经胶质瘤病。脉络丛的肿瘤，如脉络丛***状瘤；和脉络丛癌(间变性脉络丛***状瘤)。神经元和混合型神经元-神经胶质瘤，如神经节细胞瘤；小脑的发育不良性神经节细胞瘤(Lhermitte-Duclos)；神经节神经胶质瘤；间变性(恶性)神经节神经胶质瘤；促***增生性婴儿神经节神经胶质瘤，如促***增生性婴儿型星形细胞瘤；中枢神经细胞瘤；胚胎期发育不良性神经上皮肿瘤；嗅神经成神经细胞瘤(成感觉神经细胞瘤)。松果体实质肿瘤，如松果体瘤；成松果体细胞瘤；和混合型松果体瘤/成松果体细胞瘤。具有成神经细胞或成神经胶质细胞成分的肿瘤(胚组织肿瘤)，如髓上皮瘤；具有多能分化的原始性神经外胚层瘤，如成神经管细胞瘤；大脑原始性神经外胚层瘤；成神经细胞瘤；视网膜母细胞瘤；和成室管膜细胞瘤。
其它CNS新生瘤
蝶鞍区的肿瘤，如垂体腺瘤；垂体腺癌；和颅咽管瘤。造血细胞肿瘤(Hematopoietic tumor)，如原发性恶性淋巴瘤；浆细胞瘤；和粒细胞性肉瘤。生殖细胞肿瘤，如生殖细胞瘤；胚胎性癌；卵黄囊瘤(内胚层窦瘤)；绒毛膜癌；畸胎瘤；和混合型生殖细胞肿瘤。脑膜的肿瘤，如脑脊膜瘤；非典型性脑脊膜瘤；和间变性(恶性)脑脊膜瘤。脑膜的非脑膜上皮瘤(Non-menigothelialtumors)，如良性间质瘤(Benign Mesenchymal)；恶性间质瘤(MalignantMesenchymal)；原发性黑色素损害；造血细胞新生瘤(HemopoieticNeoplasms)；和未确定的组织发生的肿瘤，如成血管细胞瘤(毛细血管血管母细胞瘤)。颅和脊神经的肿瘤，如神经鞘瘤(神经细胞瘤(neurinoma)，神经鞘瘤(neurilemoma))；神经纤维瘤；恶性外周神经神经鞘瘤(恶性神经鞘瘤)，如上皮样细胞、趋异***(divergent mesenchymal)或上皮细胞分化，和黑色素沉着。来自区域肿瘤的局部扩散；如神经节细胞瘤(化学感受器瘤)；脊索瘤；软骨瘤(chodroma)；软骨肉瘤；和癌瘤。转移的肿瘤、未分类的肿瘤和囊肿和肿瘤样损伤，如腊特克氏裂囊肿(Rathke cleft cyst)；表皮样；皮样；第三脑室的胶样囊肿；肠原性囊肿；神经胶质囊肿；颗粒细胞瘤(迷芽瘤，垂体细胞瘤)；下丘脑神经元错构瘤；鼻部神经胶质异位(nasal glialherterotopia)；和浆细胞肉芽肿。
可用的化学疗法剂为，但不限于，烷化剂，如环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、BCNU、CCNU、氨烯咪胺、丙卡巴肼、白消安和塞替派；抗代谢药，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨(GEMZAR)、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨和克拉屈滨；蒽环类抗生素，如柔红霉素、多柔比星、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌；抗生素，如博来霉素；喜树碱，如伊立替康和托泊替康；紫杉烷类，如紫杉醇和多西紫杉醇；和铂类，如顺铂、卡铂和奥沙利铂。
治疗为手术、放射疗法、免疫疗法、高温(hyperthermia)疗法、基因疗法、化学疗法和放射疗法与化学疗法的组合。医生也可使用类固醇以降低CNS内的肿胀。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对CNS癌提供有益效果。
PNS癌
周围神经***由从脑和脊髓伸出的神经组成。这些神经形成CNS和身体部分的联络网。周围神经***进一步被分为躯体神经***和自主神经***。躯体神经***由进入皮肤和肌肉的神经组成，且涉及有意识的活动。自主神经***由连接CNS与内脏器官(如心脏、胃和肠)的神经组成。其调节无意识的活动。
听神经瘤为从平衡神经(balance nerve)(也称为第八脑神经或前庭蜗神经)引起的良性纤维生长。这些肿瘤是非恶性的，是指它们不会扩散或转移到身体的其它部分。这些肿瘤的位置为颅内深层，与脑干中的重要脑中枢相邻。随肿瘤扩大，它们影响具有重要功能的周围结构。在大多数病例中，这些肿瘤在几年时间缓慢生长。
恶性周围神经神经鞘瘤(MPNST)为良性软组织肿瘤(如神经纤维瘤和神经鞘瘤)的恶性副本。其最常见于深层软组织中，通常接近神经干。最常见的位点包括坐骨神经、臂神经丛和骶神经丛。最常见的症状为疼痛，其通常需要活组织检查。罕见的，攻击性的，和致命的眼眶新生瘤通常从成人三叉神经的感觉分支产生。恶性PNS肿瘤沿着神经扩散到脑，且大多数患者在临床诊断5年内死亡。MPNST可以分为3大类：上皮样细胞、***或腺性特性。一些MPNST包括但不限于，软骨性分化的皮下恶性上皮样细胞神经鞘瘤、腺性恶性神经鞘瘤、神经束膜分化的恶性周围神经神经鞘瘤、具有杆状特性的表皮上皮样细胞恶性神经神经鞘瘤、表皮上皮样细胞MPNST、恶性蝾螈瘤(成横纹肌细胞分化的MPNST)、成横纹肌细胞分化的神经鞘瘤。罕见的MPNST病例包含多发性肉瘤组织类型，尤其是骨肉瘤、软骨肉瘤和血管肉瘤。这些有时与软组织的恶性间叶瘤不能区分。
其它类型的PNS癌包括但不限于，恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑脊膜瘤、恶性间皮细胞瘤和恶性混合型苗勒肿瘤。
治疗为手术、放射疗法、免疫疗法、化学疗法和放射与化学疗法的组合。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对PNS癌提供有益效果。
口腔和口咽癌
口腔和口咽癌患者的处理仍然是艰巨的任务。癌症，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌、口咽癌等已经用下述方法治疗：手术、免疫疗法、化学疗法、化学疗法和放射疗法的组合。依托泊苷和放线菌素D(两种常用的抑制拓扑异构酶II的肿瘤药)以有用的量不能通过血-脑屏障。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对口腔和口咽癌提供有益效果。
胃癌
胃癌是胃内层细胞改变的结果。有三种主要类型的胃癌：淋巴瘤、胃间质肿瘤和类癌肿瘤。淋巴瘤为免疫***组织的癌症，其有时见于胃壁。胃间质肿瘤从胃壁的组织发展。类癌肿瘤为胃产生激素的细胞的肿瘤。
胃癌的原因尚有争论。遗传和环境(饮食、吸烟等)的组合均认为其部分作用。治疗的常用方法包括手术、免疫疗法、化学疗法、放射疗法、化学疗法和放射疗法的组合或生物疗法。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对胃癌提供有益效果。
胆囊癌
在另一方面，本发明提供了治疗胆囊癌的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者单独给药苯并吡喃酮化合物。在其它实施方案中，该方法包括向受试者给药苯并吡喃酮化合物与一种或多种本文所列的抗肿瘤药物组合。
胆囊癌是罕见的癌症，其中恶性细胞见于胆囊组织中。胆囊存储胆汁，胆汁为肝产生的流体以消化脂肪。胆囊壁具有3个主要的组织层：粘膜(最内)层、肌(中间，肌肉)层、和浆膜(外)层。这些层之间为支持***。原发性胆囊癌在最内层开始，随着生长扩散到外层。仅在胆囊癌扩散前发现时，其能够被治愈，这时通过手术移除。如果癌症已经扩散，姑息疗法能够通过控制该疾病的症状和并发症改善患者的生活质量。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对胆囊癌患者提供有益效果。
食管癌
在另一方面，本发明提供了治疗食管癌的方法。在一些实施方案中，该方法包括向受试者单独给药苯并吡喃酮化合物。在其它实施方案中，该方法包括向受试者给药苯并吡喃酮化合物与本文所列的一种或多种抗肿瘤药物组合。
食管癌为食管的恶性肿瘤。有多种亚型。大多数食管的肿瘤是恶性的。非常小部分(10％以下)为平滑肌瘤(平滑肌肿瘤)或胃肠道间质瘤(GIST)。恶性肿瘤通常为腺癌、鳞状上皮细胞癌和偶尔为小细胞癌。后者与小细胞肺癌共享许多特性，且与其它类型相比对于化学疗法是相对敏感的。
小的和局部的肿瘤进行手术治疗有治愈可能。较大肿瘤不能手术，且因此不能治愈；它们的生长仍能够通过化学疗法、放射疗法或二者组合来延迟。在一些病例中，化学疗法和放射疗法能够使较大肿瘤可以手术。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对食管癌患者提供有益效果。
睾丸癌
睾丸癌为通常在年轻男性的一侧或两侧睾丸中发展的癌症。睾丸癌在一些称为生殖细胞的细胞中发展。在男性中出现的2种主要的生殖细胞肿瘤(GCTs)类型为***瘤(60％)和非***瘤(40％)。该肿瘤也在睾丸的支持性的和产生激素的组织或间质中产生。该肿瘤称为性腺基质细胞瘤。2种主要类型为莱迪希细胞肿瘤和塞托利细胞肿瘤。继发性睾丸肿瘤为那些在其它器官中开始然后扩散到睾丸的肿瘤。淋巴瘤为最常见的继发性睾丸癌。
常见的治疗方法包括手术、免疫疗法、化学疗法、放射疗法、化学疗法和放射疗法的组合或生物疗法。通常用于治疗睾丸癌一些药物：PLATINOL(顺铂)、VEPESID或VP-16(依托泊苷)和BLENOXANE(硫酸博来霉素)。而且，也可使用IFEX(异环磷酰胺)、VELBAN(硫酸长春碱)等。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对睾丸癌提供有益效果。
胸腺癌
胸腺为位于胸上/前部分的小器官，从咽喉底部伸向心脏前面。胸腺包含2种主要类型的细胞，胸腺上皮细胞和淋巴细胞。胸腺上皮细胞是胸腺瘤和胸腺癌的起源。淋巴细胞，无论在胸腺或在***中，能够变为恶性的，且发展为称为霍奇金疾病和非霍奇金淋巴瘤的癌症。胸腺还包含另一种少见类型的细胞，称为库尔切茨基细胞或神经内分泌细胞，其正常释放某些激素。这些细胞能够产生癌症，称为类癌或类癌肿瘤，其通常释放相同类型的激素，且与来自身体其它位置的神经内分泌细胞的其它肿瘤相似。
常见的治疗方法包括手术、免疫疗法、化学疗法、放射疗法、化学疗法和放射疗法的组合或生物疗法。已经用于治疗胸腺瘤和胸腺癌的抗癌药物为多柔比星(阿霉素)、顺铂、异环磷酰胺和皮质类固醇(***)。通常，这些药物组合给药以增加它们的效果。用于治疗胸腺癌的组合包括顺铂、多柔比星、依托泊苷和环磷酰胺，以及顺铂、多柔比星、环磷酰胺和长春新碱的组合。
本发明提供的方法能够通过给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂，或给药硝基苯甲酰胺化合物和拓扑异构酶抑制剂与手术、放射疗法、化学疗法或其组合的组合，对胃癌提供有益效果。
组合治疗
一些实施方案提供了本文所述的一种或多种PARP抑制剂与本文所述的一种或多种拓扑异构酶抑制剂的组合。在一些实施方案中，PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其药学可接受的盐、前药或代谢产物。在一些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂为托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康或其药学可接受的盐或代谢产物。在一些优选的实施方案中，所述组合为BA或BA的药学可接受的盐或代谢产物与托泊替康或托泊替康药学可接受的盐。
在本发明的其它方案中，本发明的方法进一步包括通过向受试者给药PARP抑制剂与至少一种拓扑异构酶抑制剂以及与下述其它抗癌治疗组合来治疗癌症，所述其它抗癌治疗包括，但不限于：手术、放射疗法(如X射线)、基因疗法、免疫疗法、DNA疗法、辅助性疗法、新辅助性疗法、病毒疗法、RNA疗法或纳米疗法。
当组合治疗进一步包括非药物治疗时，所述非药物治疗可在任何时间进行，只要治疗药物与非药物治疗的组合的共同作用获得有益效果。例如，在适合的病例中，当非药物治疗暂时从给药治疗药物中移除明显的一段时间时，仍然获得有益效果。缀合物(conjugate)和其它药理学活性药物可以同时地、顺序地或组合向患者给药。应理解，当使用本发明的组合时，本发明的化合物和其它药理学活性药物可以在相同的药学可接受的载体中，且因此同时给药。它们可以在同时服用的分开的药学载体(如常规口服剂型)中。术语″组合″还涉及下述情况，其中以分开的剂型提供所述化合物，且顺序给药。
放射疗法
放射疗法(或放射治疗)为电离辐射作为癌症治疗的一部分以控制恶性细胞的医学用途。放射治疗可用于治愈性或辅助性癌症治疗。其用作姑息疗法(其中不可能治愈，且目标是局部疾病控制或症状缓解)或作为治疗性治疗(其中治疗具有存活益处，且其可被治愈)。放射治疗用于治疗恶性肿瘤，且可以用作初始治疗(primary therapy)。还通常将放射治疗与手术、化学疗法、激素疗法或其一些混合形式组合。大多数常见的癌症类型能够用放射治疗以一些方式治疗。精确的治疗目的(治愈、辅助性、新辅助性、治疗或姑息)将取决于肿瘤的类型、位置和阶段，以及患者的总体健康。
放射疗法通常用于癌性肿瘤。放射区域也可包括引流***，如果它们临床上或放射学上与肿瘤相关，或如果认为有亚临床恶性扩散的风险。需要包括围绕肿瘤的正常组织的边缘以考虑每天情况的变化和内部肿瘤的动向。
放射疗法通过破坏细胞的DNA起作用。该破坏通过光子、电子、质子、中子或离子束直接或间接离子化组成DNA链的原子而产生。由于水的离子化发生直接离子化，形成自由基，特别是羟基自由基，然后其破坏DNA。在最常见的放射疗法形式中，大多数放射效果是通过自由基。由于细胞具有修复DNA损伤的机制，在两条链上都破坏DNA证实是改变细胞特性的最有效的技术。由于癌细胞通常是未分化的和干细胞样的，所以它们复制的更多，且与大多数健康分化的细胞相比对于修复亚致死性损伤的能力降低。DNA损伤是通过细胞***传递的，将损伤蓄积到癌细胞中，使它们死亡或复制更慢。质子放射治疗通过发出改变动能的质子以精确地停止在肿瘤处。
γ射线也用于治疗一些类型的癌症。在称作γ刀手术的方法中，多个浓集的γ射线束直接作用于生长以杀死癌细胞。来自不同角度的光束使辐射集中作用于生长，同时使周围组织的损伤最小化。
基因疗法药物
基因疗法药物将基因拷贝***到患者细胞的特定位点，且能够靶向癌细胞和非癌细胞。基因疗法的目标是用功能性基因替换改变的基因，以激发患者对于癌症的免疫应答，使癌细胞对于化学疗法更敏感，以将“***”基因置于癌细胞中，或抑制血管发生。基因可以使用病毒、脂质体、或其它载体或携带体递送到靶细胞。这可以通过将基因-载体组合物直接注射到患者中，或用体外感染的细胞回输至患者中来进行。这样的组合物适于用于本发明中。
辅助性疗法
辅助性疗法是初始治疗(primary treatment)后给予的治疗以增加治愈的机会。辅助性疗法可包括化学疗法、放射疗法、激素疗法或生物疗法。基于癌症的类型和时期，选择对于患者最好的辅助性疗法。
由于辅助性疗法的主要目的是杀死可能已经扩散的任何癌细胞，因此治疗通常是全身的(使用经由血流的物质，达到和影响全身的癌细胞)。
辅助化学疗法为使用药物杀死癌细胞。化学疗法能够到达接近身体的每个部分以杀死癌细胞。辅助化学疗法通常为抗癌药物的组合，已经表明这样比单个抗癌药物更有效。
一些癌症对于激素是敏感的。通过减少激素产生或通过阻断癌接受激素的能力，激素疗法可防止癌细胞生长。激素疗法可用于与手术、放射疗法或化学疗法组合。
放射疗法有时用作局部辅助治疗。当***切除术之前或之后给予放射疗法时，认为其是辅助性治疗。
新辅助性疗法
新辅助性疗法是指初始治疗之前给予的治疗。新辅助性疗法的实例包括化学疗法、放射疗法和激素疗法。
溶瘤病毒疗法
对于癌症的病毒疗法使用一类称为溶瘤病毒的病毒。溶瘤病毒为能够感染和裂解癌细胞的病毒，同时对正常细胞无害，使得它们在癌症治疗中是潜在有用的。溶瘤病毒的复制促进肿瘤细胞的破坏，而且还在肿瘤位点产生剂量放大。它们还可作为抗癌基因的载体，将抗癌基因特异地递送到肿瘤位点。
产生肿瘤选择性的2种主要的方法为：转导靶向和非转导靶向。转导靶向涉及改变病毒壳蛋白的特异性，因此增加靶细胞进入同时降低非靶细胞进入。非转导靶向涉及改变病毒的基因组，使其仅能够在癌细胞中复制。这能够通过转录靶向(其中，将对于病毒复制必需的基因置于肿瘤特异性启动子的控制下)，或通过衰减(attenuation)(其涉及将缺失引入到病毒基因组，以消除在癌细胞中非必需的而在正常细胞中必需的功能)实现。还有其它稍微冷门的方法。
Chen等人(2001)在小鼠中***癌上使用CV706(***-特异性腺病毒)与放射治疗组合。组合治疗导致细胞死亡发生协同性增加，以及病毒释放规模(从每个细胞裂解中释放的病毒颗粒的数量)明显增加。
ONYX-015已经进行了与化学疗法组合的实验。组合治疗与每个单独治疗相比提供了更好的响应，但结果还尚未完全定论。ONYX-015已经显示出有希望与放射治疗组合。
静脉给药病毒剂能够尤其有效地抵抗对于常规治疗尤其困难的转移的癌症。然而，血液传播病毒可能被抗体灭活，并通过如库弗细胞(肝中活性很高的吞噬细胞，其负责腺病毒清除)迅速从血流中清除。逃避免疫***直到肿瘤被破坏可能是溶瘤病毒治疗成功的最大障碍。至今，用于逃避免疫***的技术都不能完全满意。正是与常规癌症治疗结合，溶瘤病毒方表现出最有希望，因为组合治疗协同进行而没有明显不良作用。
溶瘤病毒的特异性和适应性是指它们具有治疗广泛的癌症而具有最小的副作用的潜力。溶瘤病毒具有解决选择性杀死癌细胞的问题的潜力。
纳米疗法
纳米-大小的颗粒具有新颖的光学、电子、和结构特性，这些特性在单个分子或大块固体中是不可用的。当与肿瘤靶向部分如肿瘤特异性配体或单克隆抗体连接时，这些纳米颗粒能够用于以高亲和性和精确性靶向癌症特异性受体、肿瘤抗原(生物标记)和肿瘤脉管***。用于癌症纳米治疗的制剂和制备方法描述于美国专利7179484，和文章M.N.Khalid，P.Simard，D.Hoarau，A.Dragomir，J.Leroux，Long Circulating Poly(Ethylene Glycol)Decorated LipidNanocapsules Deliver Docetaxel to Solid Tumors，Pharmaceutical Research，23(4)，2006中，所有在此完整引入作为参考。
RNA疗法
包括但不限于siRNA、shRNA、微小RNA的RNA可用于调节基因表达和治疗癌症。双链寡核苷酸通过将2个不同的寡核苷酸序列组装而形成，其中一条链的寡核苷酸序列与第二条链的寡核苷酸序列互补；该双链寡核苷酸通常由2个分别的寡核苷酸组装(如，siRNA)，或由自身折叠形成双链结构的单一分子组装(如，shRNA或小发夹RNA)。本领域中已知的这些双链寡核苷酸均具有共同的特征，即双链每条链具有不同的核苷酸序列，其中仅有一个核苷酸序列区域(指导序列或反义序列)与靶核酸序列具有互补性，且另一条链(有义序列)包含与靶核酸序列同源的核苷酸序列。
微小RNAs(miRNA)为长度为约21-23个核苷酸的单链RNA分子，其调节基因表达。miRNAs由从DNA转录的但没有翻译为蛋白质的基因编码(非编码RNA)；而它们从称为pri-miRNA的初级转录物加工成称为前-miRNA的短的茎-环结构，并最终成为功能miRNA。成熟的miRNA分子与一个或多个信使RNA(mRNA)分子部分互补，且它们的主要功能是下调基因表达。
一些RNA抑制剂可用于抑制与癌症表型相关的信使RNA(“mRNA”)的表达或翻译。适合本文使用的这些试剂的实例包括，但不限于，短干扰性RNA(“siRNA”)、核酶和反义寡核苷酸。适合用于本文的RNA抑制剂的具体实例包括，但不限于Cand5、Sirna-027、福米韦生和angiozyme。
小分子酶抑制剂
一些小分子治疗药物能够靶向酪氨酸激酶活性或一些细胞受体(如表皮生长因子受体(“EGFR”)或血管内皮生长因子受体(“VEGFR”))的下游信号转导信号。通过小分子治疗的该靶向能够产生抗癌效果。适合用于本文的这些药物的实例包括，但不限于，伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、ZD6474、索拉非尼(BAY 43-9006)、ERB-569及它们的类似物和衍生物。
抗转移药物
癌细胞从原始肿瘤的位置扩散到身体的其他位置的过程称为癌转移。一些药物具有抗转移特性，设计为用于抑制癌细胞扩散。适合用于本文的这些药物的实例包括，但不限于，马立马司他、贝伐单抗、曲妥单抗、利妥昔单抗、厄洛替尼、MMI-166、GRN163L、猎杀肽(hunter-killer peptides)、金属蛋白酶类的组织抑制剂(TIMPs)、它们的类似物、衍生物和变体。
化学预防药
一些药物可用于预防癌症的原始发生，或预防复发或转移。给予这些化学预防药与本发明的依洛尼塞-NSAID缀合物的组合能够用作治疗和预防癌症的复发。适合用于本文的化学预防药物的实例包括，但不限于，它莫西芬、雷洛昔芬、替勃龙、二膦酸盐类、伊班膦酸盐、***受体调节剂、芳香酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)、促黄体生成激素-释放激素激动剂、戈舍瑞林、维生素A、视黄醛、视黄酸、芬维A胺、9-顺-类视黄酸(retinoid acid)、13-顺-类视黄酸、全-反-视黄酸、异维A酸、维甲酸、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、环氧合酶抑制剂、非甾抗炎药(NSAIDs)、阿司匹林、布洛芬、塞来考昔、多酚、多酚E、绿茶提取物、叶酸、葡萄糖二酸、干扰素-α、茴香脑二硫杂环戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、锌、吡哆醇、非那雄胺、多沙唑嗪、硒、吲哚-3-甲醛、α-二氟甲基鸟氨酸、类胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素、抗氧化剂、辅酶Q10、黄酮类、槲皮素、姜黄、儿茶素、表没食子儿茶素没食子酸酯、N-乙酰基半胱氨酸、吲哚-3-甲醇、六磷酸肌醇酯、异黄酮、葡萄糖酸、迷迭香、大豆、沙巴棕和钙。适合用于本发明的化学预防药物的其它实例为癌症疫苗。这些可以通过使用经疫苗接种过程而靶向的全部或部分癌细胞类型免疫患者而制备。
制剂、给药途径和有效剂量
本发明的另一方面涉及包含硝基苯甲酰胺化合物的药物组合物的制剂和给药途径。这些药物组合物可以用以上详细描述的方法治疗癌症。
式Ia化合物可作为前药提供和/或可在给药后在体内转化为亚硝基苯甲酰胺。即，硝基苯甲酰胺形式和/或亚硝基苯甲酰胺形式，或药学可接受的盐可用于开发用于本发明的制剂。而且，在一些实施方案中，所述化合物可与一种或多种其它化合物组合或以一种或多种其它形式使用。例如，制剂可以包含硝基苯甲酰胺化合物和特定比例的酸形式，这取决于每种化合物的相对能力和所要治疗的适应症。两种形式可以一起配制在同一的剂量单位中，如在一种乳膏、栓剂、片剂、胶囊或用于溶解在饮料中的袋装粉末中；或每种形式可以配制到分开的剂量单位中，如两种乳膏、两种栓剂、两种片剂、两种胶囊、片剂和用于溶解片剂的液体、袋装粉末和用于溶解粉末的液体等。
在组合物中包含有硝基苯甲酰胺化合物与其它活性药物的组合是有效的。两种化合物和/或化合物形式可一起配制在同一剂量单位中，如在一种乳膏、栓剂、片剂、胶囊或用于溶解在饮料中的袋装粉末中；或每种形式可配制到分开的剂量单位中，如两种乳膏、两种栓剂、两种片剂、两种胶囊、片剂和用于溶解片剂的液体、粉末袋和用于溶解粉末的液体等。
术语“药学可接受的盐”是指那些保持本发明化合物的生物学有效性和性质的盐，且其不是生物学不希望的或其它不希望的。例如，药学可接受的盐不会干扰本发明化合物在治疗癌症中的有益效果。
一般的盐为无机离子，如钠、钾、钙和镁离子的盐。这些盐包括与无机酸或有机酸的盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。而且，如果本发明中所用的化合物包含羧基或其它酸性基团，则其可转化为与无机或有机碱的药学可接受的加成盐。适合的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环已基胺、二环已基-胺、乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。
对于口服给药，化合物可以通过使活性化合物与本领域中已知的药学可接受的载体混合而方便地配制。这些载体能够使本发明的化合物配制成片剂包括咀嚼片剂、丸剂、糖衣锭、胶囊、锭剂、硬糖剂(hard candy)、液体、凝胶、糖浆剂、膏剂(slurries)、散剂、混悬剂、酏剂、薄片(wafers)等，用于待治疗患者口服吸收。这些制剂可包含药学可接受的载体，其包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和多种无毒有机溶剂。通常，本发明的化合物将以下述浓度水平包含在其中：基于口服剂型的总组合物的重量，约0.5％、约5％、约10％、约20％或约30％至约50％、约60％、约70％、约80％或约90％，其量足以提供所需的剂量单位。
水性混悬剂可包含硝基苯甲酰胺化合物和药学可接受的赋形剂，如助悬剂(如，甲基纤维素)、润湿剂(如，卵磷脂、溶血卵磷脂和/或长链脂肪醇)、以及着色剂、防腐剂、调味剂等。
在一些实施方案中，由于例如存在较大亲脂部分，可能需要油或非水性溶剂以将化合物带入溶液。或者，可使用乳剂、混悬剂或其它制剂，例如，脂质体制剂。对于脂质体制剂，可以使用任何已知的制备用于治疗病症的脂质体的方法。参见，例如，Bangham等人，J.Mol.Biol，23：238-252(1965)和Szoka等人，Proc.Natl Acad.Sci 75：4194-4198(1978)，在此引入作为参考。配体还可以与脂质体相连以使这些组合物指向特定的作用位点。本发明化合物还可加入到食品，如奶油干酪、黄油、色拉调味汁或冰奶油中以促进增溶作用、给药和/或在一些患者人群中的顺应性。
口服使用的药物制剂可以用固体赋形剂获得，视需要加入适合的辅料后任选研磨所得混合物，并加工颗粒混合物，得到片剂或锭芯。适合的赋形剂为(尤其是)，填充剂如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；调味成分，纤维素制剂，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。化合物也可配制为缓释制剂。
可以对锭芯提供适合的包衣。为此目的，可以使用浓糖溶液，其可任选包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solutions)、和适合的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素加入到片剂或锭包衣中用于鉴别或表征活性化合物剂量的不同组合。
可用于口服的药物制剂包括明胶制成的推入契合胶囊，以及明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软的、密封胶囊。推入契合胶囊可含有活性成分与填充剂如乳糖、粘合剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石或硬脂酸镁)，和任选的稳定剂的混合物。在软胶囊中，活性化合物可溶解或混悬于适合的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。而且，可以添加稳定剂。用于口服给药的所有制剂应该为适合给药的剂量。
对于注射剂，本发明的抑制剂可配制为水溶液，优选在生理学相容的缓冲液中，如汉克斯氏液、林格溶液或生理盐水缓冲液。这些组合物还可包括一种或多种赋形剂，例如，防腐剂、增溶剂、填充剂、润滑剂、稳定剂、白蛋白等。配制方法是本领域中已知的，例如Remington’s PharmaceuticalSciences，最新版，Mack Publishing Co.，Easton P中所述。这些化合物还可配制为用于经粘膜给药、含服给药、吸入给药、胃肠外给药、经皮给药和直肠给药。
除以前所述的制剂，该化合物也可配制为贮库制剂。这些长效制剂可通过植入或经皮递送(例如皮下或肌内)、肌内注射或使用透皮贴片给药。因此，例如，该化合物可用适合的聚合或疏水材料(例如，在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制，或作为略溶的衍生物(例如，略溶盐)进行配制。
适合用于本发明的药物组合物包括：其中活性成分以有效量存在(即在至少一种本文所述的癌症中获得治疗和/或预防益处的有效量)的组合物，。对于具体使用有效的实际量将取决于待治疗的一种或多种病症、受试者的情况、制剂、和给药途径，以及本领域技术人员已知的其它因素。根据本文的公开，确定硝基苯甲酰胺化合物的有效量在本领域技术人员的能力范围内，且将使用常规最佳技术确定。
在一些实施方案中，为了进行本发明，使用属于BiPar的其它专利和专利申请中所述的组合物和方法。例如，用于治疗癌症的制剂可以使用描述于美国专利申请12/015,403和PCT申请PCT/US2008/51214中的内容。所有专利和专利申请在此完整引入作为参考。
实施例
实施例1：4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)与伊立替康的体外组合效果
使用人小细胞肺癌细胞(LX-1细胞)检测4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)与盐酸伊立替康的体外组合效果。
细胞培养
人小细胞肺癌细胞株LX-1获自ATCC(American Type CultureCollection)。在包含D-MEM(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)和10％胎牛血清(FCS)的培养基中，传代培养人小细胞肺癌细胞株LX-1。在5％CO2，37℃在培养箱中进行培养。相同的培养基也用于下述实验。将传代培养的LX-1细胞进行胰蛋白酶处理，悬浮在培养基中，在不同浓度的化合物或DMSO对照存在下，以105细胞/P100细胞培养皿或104细胞/P60细胞培养皿进行平板接种。处理后，使用库耳特计数器，并通过用1％亚甲基蓝染色，检测贴壁细胞数。亚甲基蓝溶于甲醇和水的50％-50％混合物中。将细胞接种于24-或96-孔板中，并如计划进行处理，吸去培养基，细胞用PBS洗涤，在甲醇中固定5-10分钟，抽吸甲醇，并使板完全干燥。将亚甲基蓝溶液加入到孔中，并将板孵育5分钟。移除染色溶液，且将板用dH2O水洗涤直到洗涤液不再为蓝色。板完全干燥后，将少量1N HC1加入到每个孔中以提取亚甲基蓝。使用OD读取器(于600nm)和校正曲线检测细胞数。
化合物
待测药物如下制备。盐酸伊立替康获自Daiichi Pharmaceutical Co.，Ltd.，且用使用的培养基以2倍系列稀释后提供。对于每个单独的实验，苯甲酰胺化合物直接从干燥粉末溶解为在DMSO中的10mM储备液。对照实验用匹配的体积/浓度的溶媒(DMSO)进行；在这些对照中，细胞在它们的生长或细胞周期分布中没有改变。
PI排斥、细胞周期和TUNEL实验
加入药物并孵育后，细胞用胰蛋白酶处理，并将样品等分用于计数和PI(碘化丙啶)排斥实验。将一部分细胞离心，并重悬于0.5ml冰冷的PBS(含5μg/ml的PI)中。另一部分的细胞固定于冰冷的70％乙醇中，并在冰箱中储存过夜。对于细胞周期分析，细胞用碘化丙锭(PI)通过标准方法染色。细胞DNA含量通过流式细胞仪使用BD LSRII FACS确定，并使用ModFit软件确定在G1、S或G2/M中的细胞的百分比。
用“In Situ Cell Death Detection Kit，Fluorescein”(Roche DiagnosticsCorporation，Roche Applied Science，Indianapolis，IN)标记凋亡细胞。简言之，将固定的细胞离心，在磷酸盐缓冲的盐水(PBS)(含1％牛血清白蛋白(BSA))中洗涤一次，然后于室温重悬于2ml渗透缓冲液(0.1％Triton X-100和0.1％柠檬酸钠的PBS溶液)中25分钟，并在0.2ml PBS/1％BSA中洗涤两次。将细胞重悬于50μl TUNEL反应混合物(TdT酶和标记溶液)中，并于37℃在潮湿黑暗的气氛中在培养箱中孵育60分钟。标记的细胞在PBS/1％BSA中洗涤一次，然后于0.5ml冰冷的PBS(含1μg/ml 4`，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI))中重悬至少30分钟。所有细胞样品用BD LSR II(BDBiosciences，San Jose，CA)分析。
溴脱氧尿苷(BrdU)标记实验
加入50μl的BrdU(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)储备液(1mM)得到10μM的BrdU的最终浓度。细胞在37℃孵育30分钟，然后在冰冷的70％乙醇中固定，并在冷库(4℃)中存储过夜。将固定的细胞离心，并在2mlPBS中洗涤，然后于37℃在黑暗中于0.7ml变性溶液(denaturation solution)(0.2mg/ml胃蛋白酶在2N的HC1中)中重悬15分钟，然后混悬于1.04ml的1M Tris缓冲液(Trizma base，Sigma Chemical Co.)中，并在2ml PBS中洗涤。然后细胞重悬于以1∶100稀释于TBFP渗透缓冲液(0.5％Tween-20、1％牛血清白蛋白和1％胎牛血清的PBS溶液)的100-μl抗-BrdU抗体(DakoCytomation，Carpinteria，CA)中，并在室温于黑暗中孵育25分钟，并在2ml PBS中洗涤。将所述一抗标记的细胞重悬于以1∶200稀释于TBFP渗透缓冲液中的100μl的山羊抗-小鼠的IgG(H+L)的Alexa Fluor F(ab′)2片段(2mg/mL)(Molecular Probes，Eugene，OR)中，并在室温黑暗中孵育25分钟，然后在2ml PBS中洗涤，然后重悬于0.5ml冰冷的PBS(含1μg/ml的4`，6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI))中至少30分钟。所有细胞样品用BD LSR II(BDBiosciences，San Jose，CA)分析。
4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)与拓扑异构酶抑制剂(即伊立替康或托泊替康)的组合已经在癌症的体外和体内模型中进行了检测。在LX-1小细胞肺癌细胞株中进行的BA与伊立替康的组合的评估表明，BA能够增强S-和G2/M细胞周期阻滞并增强伊立替康诱导的细胞毒性。
实施例2：4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)和伊立替康的组合在治疗结肠直 肠癌中的体内抗肿瘤活性
3种结肠直肠癌细胞株：CACO-2、HT-29和DHD/K12/TRb(PROb)分别皮下移植到6周龄的裸小鼠(59只动物)中。从肿瘤移植开始的11天后，36只动物的肿瘤体积为约100-300mm3，将它们分为5组，每组6只动物。在同一天，动物分别接受胃肠外给药，半胱氨酸缓冲液为″溶媒组¨，每两周50mg/kg或15mg/kg的BA(腹腔注射)为″单独给药BA组″，50mg/kg或15mg/kg的伊立替康(腹腔注射)为″单独给药伊立替康组″，50mg/kg的BA(腹腔注射)和50mg/kg的伊立替康(腹腔注射)为″组合给药组(较高剂量)″，15mg/kg的BA(腹腔注射)和15mg/kg的伊立替康(腹腔注射)为¨组合给药组(较低剂量)¨。之后，检测小鼠的肿瘤体积和体重30天。
对于各个单独实验，BA直接从干粉溶解为在DMSO中的10mM储备液。对照实验用匹配的体积/浓度的溶媒(DMSO)进行。伊立替康通过向腹膜内给予(腹腔注射)50mg/kg或15mg/kg的伊立替康来给药。
终点
研究期间，每周测量肿瘤2次。当动物的肿瘤达到预定终点大小(1,000mm3)时，处死动物。通过下述方程计算每个小鼠到达终点的时间(TTE)：
Figure GPA00001151571600621
其中TTE以天数表示，终点体积以mm3表示，m为通过对数转换的肿瘤生长数据集的线性回归所得直线的斜率，b为截距。数据集由超过研究终点体积的第一次观测和即将到达终点体积前的3次连续观测组成。计算的TTE通常小于动物达到肿瘤尺寸被处死的天数。没有达到终点的动物在研究终点被处死，且指定TTE值等于最后的天数(68天)。治疗效果由肿瘤生长延迟(TGD)确定，其定义为相对于对照组，治疗组的TTE中位数的增加：
TGD＝T-C，
以天数表示，或以相对于对照组TTE中位数的百分比表示：
% TGD = T - C C × 100
其中：
T＝治疗组的TTE中位数，
C＝对照组的TTE中位数。
消退响应(regression responses)的MTV和标准
治疗效果还从研究中最后一天剩余的动物的肿瘤体积确定，和从消退响应数确定。MTV(n)定义为：在肿瘤还没有达到终点体积的剩余的动物(数(n))的第61天(D61)的肿瘤体积中位数。治疗可导致动物中肿瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。PR表示：对于研究过程中的3次连续检测，肿瘤体积为其第一天(D1)肿瘤体积的50％或更小，且对于该3次检测中的一次或多次，肿瘤体积等于或大于13.5mm3。CR表示：对于研究过程中的3次连续检测，肿瘤体积小于13.5mm3。在研究终点，具有CR的动物进一步列为“无肿瘤存活(TFS)者”。
统计学和图形分析
通过比较两组的Kaplan-Meier曲线，使用时序检验(logrank test)分析两组的TTE值之间差异的显著性。时序检验对组中所有动物的数据进行分析，但不包括NTR死亡的。以P＝0.05，使用用于Windows的Prism 3.03(GraphPad)进行双边统计学分析。Prism报导时序检验结果为P＞0.05则没有显著性差异，0.01＜P ≤0.05则有显著性差异，0.001＜P≤0.01则显著性差异明显，和P≤0.001显著性差异极其明显。由于时序检验确定统计学显著性，且不提供组间差异大小的评估，所以在这些报告中，所有水平的显著性以“有显著性差异或没有显著性差异”报告。
结果：
肿瘤生长曲线表示组肿瘤体积中位数与时间的函数。各种剂量的BA与伊立替康的组合与单独使用伊立替康治疗相比，大大降低了肿瘤体积。
当动物由于肿瘤尺寸或TR死亡退出研究时，对于该动物记录的最终肿瘤体积包括在用于计算随后时间点的体积中位数的数据中。因此，该曲线表示的最终肿瘤体积中位数可能与MTV不同，MTV为在研究的最后一天剩余的小鼠(排除了具有已经达到终点肿瘤的所有小鼠)的肿瘤体积中位数。如果在组中发生多于1例的TR死亡，肿瘤生长中位数曲线在第二例TR死亡前的最后检测的时间点截断。此外，在当组中超过50％可评估的动物的肿瘤已经达到终点体积时，肿瘤生长曲线截断。
实施例3：4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)和托泊替康的组合在治疗小细胞肺 癌中的抗肿瘤效果
在已建立的SCLC的皮下异种移植物模型中评估BA和托泊替康(一种批准用于治疗人的小细胞肺癌(SCLC)的药物)的组合的抗肿瘤效果。通过皮下注射到小鼠的右肋侧，将SCID小鼠(24只动物)接种人小细胞肺癌SW-2细胞(8x106细胞/动物)。当肿瘤达到约80mm3大小时，将小鼠随机分为4组(每组6只动物)。第一组小鼠经腹腔内给药托泊替康治疗。该组小鼠进一步分为3个亚组，分别为腹腔内接受0.5mg/kg、1mg/kg或2mg/kg的托泊替康。第二组动物用4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)治疗。BA经
Figure GPA00001151571600631
渗透泵(Model1002)通过连续输注(静脉注射)给药(CI)，将约100μL的总体积以0.25μL/小时递送14天。每个泵经14天以25mg/kg/周递送总剂量的BA。Alzet模型渗透泵在第1、15和29天植入。泵在37℃预热约1小时，然后在异氟烷麻醉的小鼠的左肋侧皮下(s.c.)植入。第三组小鼠接受托泊替康和BA的组合，使用与第1和2组相同的剂量和方案。对照组动物使用与第2组动物相同的方案接受磷酸盐缓冲的盐水(PBS)。每周2次检查肿瘤尺寸来监测肿瘤生长。肿瘤尺寸使用下式计算：长度×宽度×高度x(1/2)。
每周2次然后每天监测肿瘤尺寸的改变。在对照组动物中，44天中肿瘤生长至约8003mm。用托泊替康单独治疗导致肿瘤生长延迟12天。用BA单独治疗导致6只动物中的3只肿瘤生长延迟34天。该组中的其余3只动物具有完全肿瘤消退。用托泊替康和BA的组合治疗表现出增强的抗肿瘤效果，导致6只被治疗的动物中的5只动物的肿瘤完全消退。这些动物在第78天(最后检测点)没有肿瘤。因此，与单个药物相比，托泊替康和BA的组合在该人SCLC异种移植物模型中具有协同作用。
实施例4：4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)和托泊替康的组合在治疗子宫颈 癌中的抗肿瘤效果
免疫缺陷(SCID)小鼠接受两种剂量水平的托泊替康作为单一治疗，和托泊替康与4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)组合，其通过3次相续的14-天输注给药。治疗开始为第1天(D1)，且当它们的肿瘤达到750mm3终点体积时，将动物处死。
该研究在具有已建立的SiHa癌瘤的SCID小鼠中检测连续BA输注对托泊替康活性和耐受性的影响。
小鼠
在研究的第一天(D1)，雌性CB.17SCID小鼠(Charles River)为10周龄，且体重(BW)范围为15.2-26.6g。动物随意饮水(反渗透，1ppm Cl)和取食NIH31Modified and Irradiated Lab
Figure GPA00001151571600641
(含18，0％粗蛋白，5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维)。小鼠使用经照射的
Figure GPA00001151571600642
Figure GPA00001151571600643
Laboratory AnimalBedding在静态式微隔离器(static microisolators)中饲养，条件为在AAALACInternational(Association for Assessment and Accreditation of Laboratory)认可的实验室中21-22℃(70-72°F)和40-60％湿度的12-小时昼循环，以确保符合对于实验室动物饲养和使用的可接受的标准。
肿瘤移植
人SiHa细胞(来自手术切除的子***)通过连续植入(serial engraftment)保持在无胸腺裸小鼠中。将肿块(1mm3)皮下植入到每个待测小鼠的右肋侧。每周2次监测肿瘤，然后当它们的体积接近80-120mm3时每天监测。在研究的第一天(D1)，将动物分到各治疗组，肿瘤尺寸为63-144mm3，且组平均肿瘤尺寸为～102mm3。
肿瘤尺寸(mm3)如下计算：
Figure GPA00001151571600651
可假设1mg相当于1mm3的肿瘤体积，估算肿瘤重量。
治疗
将小鼠分到各组(n＝10)，并根据方案治疗。
将4-碘-3-硝基苯甲酰胺(BA)以15mg/kg或50mg/kg每2周腹膜内给药(腹腔注射)。对照组1小鼠接受溶媒。托泊替康以下述方案静脉给药(静脉注射)，在第1-5、8-12和15-19天分别以0.5和1mg/kg每天给药1次(qd x5/2/5/2/5)。从第16天开始，以0.5mg/kg、1mg/kg或2mg/kg腹膜内给药托泊替康(腹腔注射)。
终点
研究期间，每周测量肿瘤2次。当动物的肿瘤达到预定终点大小(1,000mm3)时，处死动物。通过下述方程计算每个小鼠到达终点的时间(TTE)：
Figure GPA00001151571600652
其中TTE以天数表示，终点体积以mm3表示，m为通过对数转换肿瘤生长数据集的线性回归所得直线的斜率，b为截距。数据集由超过研究终点体积的第一次观测和即将到达终点体积前的3次连续观测组成。计算的TTE通常小于动物达到肿瘤尺寸而被处死的天数。没有达到终点的动物在研究终点被处死，且指定TTE值等于最后的天数(68天)。治疗效果从肿瘤生长延迟(TGD)确定，其定义为相对于对照组，治疗组的TTE中位数的增加：
TGD＝T-C，
以天数表示，或以相对于对照组TTE中位数的百分比表示：
% TGD = T - C C × 100
其中：
T＝治疗组的TTE中位数，
C＝对照组的TTE中位数。
消退响应(regression responses)的MTV和标准
治疗效果还从研究中最后一天剩余的动物的肿瘤体积确定，和从消退响应数确定。MTV(n)定义为：在肿瘤还没有达到终点体积的剩余的动物(数(n))中的第61天(D61)的肿瘤体积中位数。治疗能够导致动物中肿瘤的部分消退(PR)或完全消退(CR)。PR表示：对于研究过程中的3次连续检测，肿瘤体积为其第一天(D1)肿瘤体积的50％或更小，且对于该3次检测中的一次或多次，肿瘤体积等于或大于13.5mm3。CR表示：对于研究过程中的3次连续检测，肿瘤体积小于13.5mm3。在研究终点，具有CR的动物进一步列为“无肿瘤存活(TFS)者”。
统计学和图形分析
通过比较两组的Kaplan-Meier曲线(图1)，使用时序检验分析两组的TTE值之间差异的显著性。时序检验分析组中所有动物的数据，但不包括NTR死亡的。以P＝0.05，使用用于Windows的Prism 3.03(GraphPad)进行双边统计学分析。Prism报导时序检验结果为：P＞0.05则没有显著性差异，0.01＜P≤0.05则有显著性差异，0.001＜P≤0.01则显著性差异明显，和P≤0.001则显著性差异极其明显。由于时序检验确定统计学显著性，且不提供组间差异大小的评估，所以在这些报告中，所有水平的显著性以“有显著性差异或没有显著性差异”报告。肿瘤生长曲线表示组肿瘤体积中位数与时间的函数。与单独使用托泊替康治疗相比，BA与托泊替康的组合大大降低了肿瘤体积。
当动物由于肿瘤尺寸或TR死亡退出研究时，对于该动物记录的最终肿瘤体积包括在用于计算随后时间点的体积中位数的数据中。因此，该曲线表示的最终肿瘤体积中位数可能与MTV不同，MTV为在研究的最后一天剩余的小鼠(排除了具有已经达到终点肿瘤的所有小鼠)的肿瘤体积中位数。如果在组中发生多于1例的TR死亡，肿瘤生长中位数曲线在第二例TR死亡前的最后检测的时间点截断。此外，在当组中超过50％可评估的动物的肿瘤已经达到终点体积时，肿瘤生长曲线截断。
上述实施例不是为了限制本发明的范围。而且，本领域技术人员能够理解能够采用许多改变和修改而没有背离所附权利要求的精神或范围，且认为这些改变或修改包括在本发明的范围内。
对于本领域技术人员是明显的，能够采用许多改变和修改而没有背离所附权利要求的精神或范围。

Claims (39)

1.治疗癌症的方法，其包括向患者给药有效量的组合，所述组合为拓扑异构酶抑制剂与式(Ia)表示的PARP抑制剂或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药的组合
Figure FPA00001151571500011
式(Ia)中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2个总为氢，5个取代基中至少1个总为硝基，且与硝基相邻位置的至少1个取代基总为碘，
其中所述癌症不是乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。
2.权利要求1的方法，其中所述PARP抑制剂为下式：
3.权利要求1的方法，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代谢产物，其选自：
Figure FPA00001151571500021
Figure FPA00001151571500031
4.权利要求1的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康或其药学可接受的盐或代谢产物。
5.权利要求1的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康或其药学可接受的盐或代谢产物。
6.权利要求1的方法，其中所述癌症选自肾上腺皮质癌、***癌、再生障碍性贫血、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨转移、CNS肿瘤、外周CNS癌、卡斯尔曼氏病、子***、儿童非霍奇金氏淋巴瘤、结肠和直肠癌、食道癌、尤因家族肿瘤、眼癌、胆囊癌、胃肠的类癌瘤、胃肠道间质瘤、妊娠性滋养层细胞病、毛细胞性白血病、霍奇金病、卡波西肉瘤、肾癌、喉癌和下咽癌、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞样白血病、儿童白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞样白血病、肝癌、肺癌、肺的类癌瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、恶性间皮细胞瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓增生障碍、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、口腔和口咽癌、骨肉瘤、胰腺癌、***癌、垂体瘤、***癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤(成人软组织癌)、黑素瘤皮肤癌、非-黑素瘤皮肤癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、***癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和病毒来源的癌症。
7.权利要求1的方法，其中所述癌症选自白血病、***癌、膀胱的移行细胞癌、胰腺癌、结肠直肠癌、子***和肺癌。
8.权利要求1的方法，进一步包括给药有效量的式(Ⅱ)的苯并吡喃酮化合物，或其盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物或前药：
Figure FPA00001151571500051
式Ⅱ
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、任选取代的羟基、任选取代的胺、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的C4-C10杂芳基和任选取代的C3-C8环烷基。
9.权利要求1的方法，其中获得至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为减小肿瘤尺寸、减少转移、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或疾病稳定。
10.权利要求1的方法，其中，与用拓扑异构酶抑制剂但不用PARP抑制剂治疗相比，获得改善的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。
11.权利要求10的方法，其中临床受益率的改善为至少约60％。
12.权利要求1的方法，其进一步包括手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、辅助性疗法、新辅助性疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或它们的组合。
13.权利要求1的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂以静脉输注给药。
14.权利要求1的方法，其中4-碘-3-硝基苯甲酰胺或其代谢产物通过口服或胃肠外注射或输注或吸入给药。
15.权利要求1的方法，其中所述PARP抑制剂的给药先于、或同时、或晚于拓扑异构酶抑制剂的给药。
16.权利要求1的方法，其中所述PARP抑制剂和拓扑异构酶抑制剂在同一制剂中给药。
17.权利要求1的方法，其中所述PARP抑制剂和拓扑异构酶抑制剂在不同制剂中给药。
18.用于向患者给药以治疗癌症的组合物，所述组合物包含有效量的组合，所述组合为拓扑异构酶抑制剂与式(Ia)表示的PARP抑制剂或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药的组合
Figure FPA00001151571500061
式(Ia)中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2个总为氢，5个取代基中至少1个总为硝基，且与硝基相邻位置的至少1个取代基总为碘；
其中所述癌症不是乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。
19.权利要求18的组合物，其中所述PARP抑制剂为下式：
20.权利要求18的组合物，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代谢产物，其选自：
Figure FPA00001151571500071
Figure FPA00001151571500081
21.权利要求18的组合物，其中所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康或其药学可接受的盐或代谢产物。
22.权利要求18的组合物，其中所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康或其药学可接受的盐或代谢产物。
23.权利要求18的组合物，其中所述癌症选自：白血病、***癌、膀胱的移行细胞癌、胰腺癌、结肠直肠癌、子***和肺癌。
24.权利要求18的组合物，其进一步包含有效量的式(Ⅱ)的苯并吡喃酮化合物或其盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物或前药：
Figure FPA00001151571500091
式Ⅱ
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、任选取代的羟基、任选取代的胺、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的C4-C10杂芳基和任选取代的C3-C8环烷基。
25.权利要求18的组合物，其中所述组合物以单位剂量形式给药。
26.权利要求25的组合物，其中所述单位剂量形式适合用于口服或胃肠外给药。
27.权利要求18的组合物，其中给药组合物后，获得至少一种治疗效果，所述至少一种治疗效果为减小肿瘤尺寸、减少转移、完全缓解、部分缓解、病理学完全应答或疾病稳定。
28.权利要求18的组合物，其中，与用拓扑异构酶抑制剂但不用PARP抑制剂的治疗相比，给药组合物后，获得改善的临床受益率(CBR＝CR+PR+SD≥6个月)。
29.权利要求28的组合物，其中临床受益率的改善为至少约60％。
30.权利要求18的组合物，其中所述组合物与下列方法组合给药：手术、放射疗法、化学疗法、基因疗法、DNA疗法、辅助性疗法、新辅助性疗法、病毒疗法、RNA疗法、免疫疗法、纳米疗法或其组合。
31.用于治疗癌症的试剂盒，其包含：
(a)式(Ia)表示的PARP抑制剂或其药学可接受的盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物、类似物或前药：
Figure FPA00001151571500101
其中R1、R2、R3、R4和R5独立地选自氢、羟基、氨基、硝基、碘、溴、氟、氯、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C7)环烷基和苯基，其中5个R1、R2、R3、R4和R5取代基中至少2个总为氢，5个取代基中至少1个总为硝基，且与硝基相邻位置的至少1个取代基总为碘；和
(b)拓扑异构酶抑制剂；
其中所述癌症不是乳腺癌、子宫癌或卵巢癌。
32.权利要求31的试剂盒，其中所述PARP抑制剂为下式：
Figure FPA00001151571500102
33.权利要求31的试剂盒，其中所述PARP抑制剂为4-碘-3-硝基苯甲酰胺的代谢产物，其选自：
Figure FPA00001151571500111
Figure FPA00001151571500121
Figure FPA00001151571500131
34.权利要求31的试剂盒，其中所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康、伊立替康、勒托替康、依沙替康或其药学可接受的盐或代谢产物。
35.权利要求31的试剂盒，其中所述拓扑异构酶抑制剂为托泊替康或其药学可接受的盐或代谢产物。
36.权利要求31的试剂盒，其中所述癌症选自白血病、***癌、膀胱的移行细胞癌、胰腺癌、结肠直肠癌、子***和肺癌。
37.权利要求31的试剂盒，其进一步包含有效量的式(Ⅱ)的苯并吡喃酮化合物或其盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、代谢产物或前药：
Figure FPA00001151571500141
式Ⅱ
其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、任选取代的羟基、任选取代的胺、任选取代的低级烷基、任选取代的苯基、任选取代的C4-C10杂芳基和任选取代的C3-C8环烷基。
38.权利要求31的试剂盒，其进一步包含给药PARP抑制剂、给药拓扑异构酶抑制剂或给药它们二者的说明书。
39.权利要求31的试剂盒，其中所述PARP抑制剂、拓扑异构酶抑制剂，或它们二者为单位剂量形式。
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