CN101875644B - 噻二唑类杂环化合物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备一类含4-甲基-1，2，3-噻二唑的衍生物及其合成方法和用途，本发明涉及含1，2-二唑的杂环化合物，具体为4-甲基-1，2，3-噻二唑，它们具有如下的化学结构通式：
其中：R1为C1-C6的直链烷基、C3-C6的环烷基、苯基或取代的苯基；R2为苯基或取代的苯基；R3为环己基或异丙基。本发明公开了这些化合物的化学结构及其合成方法，以及其用于农业领域和园艺领域进行植物保护对植物病毒病害、真菌病害、细菌病害和虫害防治上的用途，同时公开了这些化合物诱导农业植物和园艺植物产生抗病效果在农业领域和园艺领域中进行植物保护的应用，还公开了这些化合物与商品化的抗病毒药剂、杀菌剂和杀虫剂组合使用在防治农业植物和园艺植物病毒和病原菌及农业昆虫中的应用。
Description
技术领域
本发明的技术方案涉及含1，2-二唑的杂环化合物，具体涉及含1，2，3-噻二唑衍生物。
背景技术
杂环化合物是具有生理活性的先导化合物的重要来源，目前申请的专利中，半数新化合物均未杂环化合物，1，2，3-噻二唑具有广泛的生物活性，噻酰菌胺(TDL)和苯并噻二唑(BTH)均是已经商品化的植物激活剂，植物激活剂是今后植物保护的重要研究方向之一，该类化合物是真正意义上的“绿色农药”，发明人在国家自然科学基金(20672062和20872071)、“973”计划(2003CB114402)和天津市自然科学基金(07JCYBJC01200)以及天津市科技支撑计划国际科技合作项目(07ZCGHHZ01400)和国家自然科学基金国际合作研究项目(20911120069)的资助下，设计合成了BTH和TDL系列衍生物，发现甲噻酰胺具有很好的诱导活性(ZL200610013185.5)。
多组分Ugi反应是一种由醛、胺、酸和异腈之间的定向四组分缩合反应，在组合化学中有广泛的应用，有很好的立体选择性，在基于反应组分官能团的合理设计、固相反应和全合成中有广泛的应用，该反应有很好的原子经济性，属绿色化学反应，其反应机理如下：
我们的前期研究利用Ugi反应进行了探索性研究，合成了部分新化合物，部分化合物具有一定诱导活性，部分化合物具有一定杀菌活性(CN101250167A)，本发明对这类化合物进行深入的结构衍生，从活性亚结构拼接的原理出发，将前期专利(CN101250167A)中的R1基团由烷基改变成含苯基或取代的苯基后合成的部分化合物的直接的抗病毒活性得到了意想不到的提高，且本发明的R1为烷基的部分衍生物其直接的抗病毒活性和保护活性以及治疗活性得到了大幅提高。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供新的各种N-取代-4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物的合成方法，提供这类化合物抑制病原真菌的活性和诱导抗病的活性及直接的抗植物病毒活性如半叶枯斑法的活性和保护活性以及治疗活性，同时提供这些化合物作为农用化学品在农业领域和园艺领域在植物保护中的应用。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有杀菌活性和诱导活性及直接抗病毒活性的N-取代-4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物的化学结构通式如图I，具体化合物的化学结构见表1：
其中：R1为正丙基，R3为环己基时，R2为邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对羟基苯基等取代的苯基；
R1为对甲基邻氯苯基，R3为环己基时，R2为苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、间羟基苯基、对羟基苯基等取代的苯基；
R1为对甲基邻氟苯基，R3为环己基时，R2为邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对羟基苯基等取代的苯基；
R1为对甲基邻氟苯基，R3为异丙基时，R2为苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、间羟基苯基、对羟基苯基等取代的苯基。
本发明的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环衍生物的合成方法如下：
其中：R1为C1-C6的直链烷基、C3-C6的环烷基、苯基或经取代基单取代或双取代的苯基，所述取代基为选自甲基和(或)卤素的基团；R2为选自苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对羟基苯基的基团；R3为选自环己基或异丙基的基团。
具体分为以下步骤：
A.含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环衍生物(ZX-U系列)的制备：
在50毫升圆底烧瓶中加入10mL甲醇，再加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析，洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯，根据产物的不同，体积比为8∶1～1∶5之间，用所得纯品计算收率，测定熔点、进行MS和1HNMR的测定，合成化合物的用量按相应比例扩大或缩小；
B.含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物对病原真菌生长活性影响的测定：
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物杀菌活性或抑菌活性的测定方法如下：
采用菌体生长率测定法，具体过程是，取5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2～3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括多种农业上常见植物病原菌，如：CB：甜菜褐斑病菌(Cercospora beticola)；FO：黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)；CA：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；AS：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；GZ：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；PP：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；BC：黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)；PO：水稻稻瘟病菌(Phyricularia oryzae)；PS：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；CL西瓜炭疽病菌：(Colletotrichum lagenarium)；RS：立枯丝核菌(Rhizoctonia solani)；PI：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)等；
C.本发明的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物活体生物活性的测定：
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑的杂环衍生物抗TMV活性的测定采用半叶枯斑法进行；活体直接抗病毒活性测定包括保护活性和治疗活性的测定采用摩擦接种法进行；诱导烟草抗烟草花叶病毒的活性采用活体诱导摩擦接种的方法进行。
本发明的有益效果是：本发明对具有自主知识产权的植物激活剂甲噻酰胺-一个1，2，3-噻二唑的衍生物-进行了***的先导结构的优化，利用活性亚结构拼接的原理设计合成了系列新化合物并对合成的新化合物进行了广泛的生物活性测定，测定的活性包括杀菌活性和直接抗植物病毒活性及诱导植物产生抗病性的活性，这类化合物可以用于农业领域和园艺领域的植物保护。
本发明将通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体地说明含4-甲基-1，2，3-噻二唑的杂环衍生物或甲噻酰胺衍生物的合成和生物活性及用途，但所述实施例仅用于具体的说明本发明而非限制本发明，尤其是其生物活性的研究仅仅是举例说明，而不是限制本专利，具体的实施方式如下：
实施例1：化合物ZX-2-2的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和邻氯苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应迅速析出固体，用甲醇洗涤得产品，收率：56％，熔点：159-162度，HRMS(m/z)：457.1443(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.62-7.23(m，4H)，6.21(m，1H)，5.63(m，1H)，3.87-3.83(m，1H)，3.16-2.94(m，2H)，2.78(s，3H)，1.93-0.40(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例2：化合物ZX-2-3的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和间氯苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5小时后，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：58％，熔点：89-92度，HRMS(m/z)：457.1443(M+23)；1HNMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.38-7.36(m，4H)，5.78-5.70(m，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.19(m，2H)，2.77(s，3H)，1.93-0.52(m，15H)。其1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例3：化合物ZX-2-4的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和对氯苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应，过夜析出固体，用甲醇洗涤得产品，收率：30％，熔点：127-131度，HR MS(m/z)：457.1428(M+23)，457.00(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.41(m，4H)，5.78-5.59(m，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.19(m，2H)，2.78(s，3H)，1.93-0.52(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例4：化合物ZX-2-5的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和邻氟苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5小时后，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：52％，熔点：98-101度，HR MS(m/z)：441.1729(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.60-7.10(m，4H)，6.11-5.79(m，2H)，3.89-3.79(m，1H)，3.22-3.12(m，2H)，2.75(s，3H)，1.94-0.49(m，15H)。其1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例5：化合物ZX-2-6的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和间氟苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5小时后，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：57％，熔点：94-96度HR MS(m/z)：441.1727(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.44-7.09(m，4H)，5.78-5.66(m，2H)，3.84-3.82(m，1H)，3.21-3.18(m，2H)，2.78(s，3H)，1.94-0.52(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例6：化合物ZX-2-7的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和对氟苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应缓慢析出晶体，用甲醇洗涤得产品，收率：15％，熔点：115-120度，HRMS(m/z)：441.1729(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.46-7.09(m，4H)，5.82-5.58(m，2H)，3.89-3.77(m，1H)，3.18-3.13(m，2H)，2.77(s，3H)，1.93-0.49(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例7：化合物ZX-2-8的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和邻三氟甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应缓慢析出晶体，用甲醇洗涤得产品，收率：89％，熔点：75-80度，HR MS(m/z)：491.1697(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.81-7.55(m，4H)，6.16(m，1H)，5.33(m，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.16-2.93(m，2H)，2.77(s，3H)，1.95-0.41(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例8：化合物ZX-2-9的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和间三氟甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，晾干溶剂析出晶体，用甲醇洗涤得产品，收率：26％，熔点：124-126度，HR MS(m/z)：491.1694(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.70-7.54(m，4H)，5.89-5.76(m，2H)，3.90-3.81(m，1H)，3.21-3.17(m，2H)，2.78(s，3H)，1.95-0.52(m，15H)。其1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例9：化合物ZX-2-10的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和对三氟甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5小时后，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：58％，熔点：149-153度，HR MS(m/z)：491.1704(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.71-7.61(m，4H)，5.81-5.72(m，2H)，3.89-3.79(m，1H)，3.20(m，2H)，2.78(s，3H)，1.95-0.53(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例10：化合物ZX-2-11的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和间硝基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，晾干溶剂析出晶体，用甲醇洗涤得产品，收率：64％，熔点：86-88度，HR MS(m/z)：468.1669(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ8.03-7.58(m，4H)，6.29-6.28(m，1H)，5.87(m，1H)，3.85-3.79(m，1H)，3.21(m，2H)，2.79(s，3H)，1.94-0.55(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例11：化合物ZX-2-12的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和间硝基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应48小时后，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：45％，熔点：204-207度，HR MS(m/z)：491.1704(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.54-6.89(m，4H)，5.89-5.75(m，2H)，3.80-3.78(m，1H)，3.20-2.73(m，2H)，2.73(s，3H)，1.87-0.46(m，15H)。其1H NMR显示与其化学结构相一致。
实施例12：化合物ZX-2-13的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和对硝基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应，一周后析出固体，用甲醇洗涤得产品，收率：33％，熔点：123-129度，HR MS(m/z)：468.1674(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ8.29-7.26(m，4H)，5.88-5.80(m，2H)，3.89-3.80(m，1H)，3.24(m，2H)，2.78(s，3H)，1.95-0.57(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例13：化合物ZX-2-14的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和邻甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应，晾干溶剂析出固体，用甲醇洗涤得产品，收率：48％，熔点：153-156度，HR MS(m/z)：437.1977(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.35-7.22(m，4H)，6.25(m，1H)，5.40(m，1H)，3.90-3.80(m，1H)，3.13(m，2H)，2.80(s，3H)，2.37(s，3H)，1.95-0.32(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例14：化合物ZX-2-15的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和间甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5小时后，脱溶剂后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：78％，熔点：98-102度，HR MS(m/z)：437.1978(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.33-7.21(m，4H)，5.85-5.51(m，1H)，3.85-3.82(m，1H)，3.17(m，2H)，2.79(s，3H)，2.38(s，3H)，1.93-0.47(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例15：化合物ZX-2-16的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和对甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5小时后，脱溶剂后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：29％，熔点：149-153度，HR MS(m/z)：437.1980(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.34-7.21(m，4H)，5.83-5.50(m，2H)，3.87-3.79(m，1H)，3.15(m，2H)，2.79(s，3H)，2.39(s，3H)，1.91-0.45(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例16：化合物ZX-2-17的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、正丙胺和对羟基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应5小时后，脱溶剂后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：19％，熔点：178-183度，HR MS(m/z)：439.1771(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.35-6.87(m，4H)，5.81-5.22(m，3H)，3.83-3.81(m，1H)，3.15(m，2H)，2.79(s，3H)，2.39(s，3H)，1.91-0.46(m，15H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例17：化合物ZX-3-1的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应1分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：50％，熔点：175-180度，HR MS(m/z)：505.1433(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.29-6.94((m，8H)，6.17(s，1H)，5.39-5.38(d，J＝8Hz，1H)，3.90-3.82(m，1H)，2.87(s，3H)，2.25(s，3H)，1.99-1.00(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例18：化合物ZX-3-2的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和邻氯苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应2天析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：52％，熔点：176-180度，HR MS(m/z)：529.1047(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.39-6.89((m，7H)，6.57(s，1H)，5.51-5.49(d，J＝8Hz，1H)，3.92-3.85(m，1H)，2.86(s，3H)，2.21(s，3H)，2.05-1.01(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例19：化合物ZX-3-3的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和间氯苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应10分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：76％，熔点：198-203度，HR MS(m/z)：539.1041(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.28-7.01(m，7H)，6.08(s，1H)，5.45-5.44(d，J＝8Hz，1H)，3.89-3.81(m，1H)，2.87(s，3H)，2.28(s，3H)，2.00-1.03(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例20：化合物ZX-3-4的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和对氯苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应1分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：78％，熔点：215-218度，HR MS(m/z)：539.1038(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.24-6.97(m，7H)，6.11(s，1H)，5.41-5.39(d，J＝8Hz，1H)，3.88-3.81(m，1H)，2.87(s，3H)，2.28(s，3H)，2.00-1.02(m，10H。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例21：化合物ZX-3-5的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和邻氟苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应1分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：55％，熔点：132-135度，HR MS(m/z)：523.1341(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.29-6.93((m，7H)，6.44(s，1H)，5.44-5.42(d，J＝8Hz，1H)，3.93-3.84(m，1H)，2.86(s，3H)，2.23(s，3H)，2.03-1.01(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例22：化合物ZX-3-6的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和间氟苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应2分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：72％，熔点：206-208度，HR MS(m/z)：523.1348(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.25-6.91(m，7H)，6.10(s，1H)，5.45-5.43(d，J＝8Hz，1H)，3.89-3.82(m，1H)，2.87(s，3H)，2.27(s，3H)，2.01-1.03(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例23：化合物ZX-3-7的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和对氟苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应2分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：89％，熔点：213-217度，HR MS(m/z)：523.1348(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.16-6.92(m，7H)，6.14(s，1H)，5.41-5.39(d，J＝8Hz，1H)，3.89-3.81(m，1H)，2.87(s，3H)，2.27(s，3H)，2.01-1.02(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例24：化合物ZX-3-8的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和间羟基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：8％，熔点：152-158度，HR MS(m/z)：573.1304(M+23)。MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例25：化合物ZX-3-9的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和间三氟甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：48％，熔点：205-207度，HR MS(m/z)：573.1308(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.54-6.95((m，7H)，6.20(s，1H)，5.50-5.48(d，J＝8Hz，1H)，3.90-3.83(m，1H)，2.88(s，3H)，2.26(s，3H)，2.02-1.02(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例26：化合物ZX-3-10的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和对三氟甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：81％，熔点：214-216度，HR MS(m/z)：573.1304(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.54-6.98(m，7H)，6.16(s，1H)，5.45-5.43(d，J＝8Hz，1H)，3.88-3.84(m，1H)，2.88(s，3H)，2.28(s，3H)，1.98-1.02(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例27：化合物ZX-3-11的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和邻硝基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应2天析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：45％，熔点：171-173度，HR MS(m/z)：550.1288(M+23)；HR MS(m/z)：δ7.93-6.91((m，7H)，6.63(s，1H)，5.67-5.65(d，J＝8Hz，1H)，3.88-3.81(m，1H)，2.86(s，3H)，2.21(s，3H)，2.03-1.01(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例28：化合物ZX-3-12的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和间硝基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：71％，熔点204-208度，HR MS(m/z)：550.1285(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ8.16-7.00((m，7H)，6.21(s，1H)，5.60-5.58(d，J＝8Hz，1H)，3.90-3.84(m，1H)，2.89(s，3H)，2.27(s，3H)，2.03-1.05(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例29：化合物ZX-3-13的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和对硝基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应25分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：75％，熔点：113-115度，HRMS(m/z)：550.1287(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ8.12-7.00((m，7H)，6.18(s，1H)，5.56-5.54(d，J＝8Hz，1H)，3.90-3.83(m，1H)，2.88(s，3H)，2.28(s，3H)，2.02-1.04(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例30：化合物ZX-3-14的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和间甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：47％，熔点：131-134度，HR MS(m/z)：519.1591(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.20-6.81((m，7H)，6.51(s，1H)，5.30-5.28(d，J＝8Hz，1H)，3.92-3.84(m，1H)，2.88(s，3H)，2.43(s，3H)，2.22(s，3H)，1.98-1.00(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例31：化合物ZX-3-15的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和间甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应7分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：46％，熔点：172-173度，HR MS(m/z)：519.1598(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.14-6.89((m，7H)，6.13(s，1H)，5.39-5.37(d，J＝8Hz，1H)，3.89-3.82(m，1H)，2.87(s，3H)，2.26(s，6H)，1.99-1.01(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例32：化合物ZX-3-16的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和对甲基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：60％，熔点：209-211度，HR MS(m/z)：519.1593(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.06-6.94((m，7H)，6.13(s，1H)，5.37-5.35(d，J＝8Hz，1H)，3.88-3.81(m，1H)，2.87(s，3H)，2.30(s，3H)，2.26(s，3H)，1.99-1.00(m，10H)。其1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例33：化合物ZX-3-18的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和间羟基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：3％，熔点：169-172度，HR MS(m/z)：521.1383(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ6.99-6.69((m，7H)，6.17-6.07(m，2H)，5.50-5.48(d，J＝8Hz，1H)，3.87-3.80(m，1H)，2.84(s，3H)，2.26(s，3H)，1.95-0.98(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例34：化合物ZX-3-19的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氯苯胺和对羟基苯甲醛及环己基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：40％，熔点：135-139度，HR MS(m/z)：521.1387(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ6.97-6.69((m，8H)，6.05(s，1H)，5.58-5.56(d，J＝8Hz，1H)，3.86-3.78(m，1H)，2.82(s，3H)，2.26(s，3H)，1.95-1.01(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例35：化合物ZX-4-1的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应缓慢析出晶体，甲醇洗得产品，收率：52％，熔点：183-185度，HR MS(m/z)：489.1470(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.28-6.87(m，9H)，6.19(s，1H)，5.39-5.37(d，J＝8Hz，1H)，3.93-3.84(m，1H)，2.86(s，3H)，2.15-2.15(d，J＝2Hz，1H)，1.99-1.00(m，10H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例36：化合物ZX-4-2的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和邻氯苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应缓慢析出晶体，甲醇洗得产品，收率：22％，熔点：171-174度，HR MS(m/z)：523.1344(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.37-6.85(m，7H)，6.58(s，1H)，5.51-5.50(d，J＝6Hz，1H)，3.93-3.84(m，1H)，2.86(s，3H)，2.11-2.11(d，J＝2Hz，1H)，2.04-1.03(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例37：化合物ZX-4-3的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间氯苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应5分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：81％，熔点：200-201度，HR MS(m/z)：523.1347(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.21-6.93(m，7H)，6.11(s，1H)，5.44-5.42(d，J＝8Hz，1H)，3.88-3.83(m，1H)，2.88(s，3H)，2.18-2.18(d，J＝2Hz，1H)，2.00-1.03(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例38：化合物ZX-4-4的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对氯苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5分钟析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：78％，熔点：223-225度，HR MS(m/z)：523.1341(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.23-6.91(m，7H)，6.13(s，1H)，5.40-5.38(d，J＝8Hz，1H)，3.88-3.81(m，1H)，2.87(s，3H)，2.18-2.18(d，J＝2Hz，1H)，2.00-1.01(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例39：化合物ZX-4-5的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和邻氟苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5小时后，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：62％，熔点：139-141度，HR MS(m/z)：507.1642(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.28-6.89(m，7H)，6.45(s，1H)，5.55-5.53(d，J＝8Hz，1H)，3.93-3.83(m，1H)，2.86(s，3H)，2.14-2.13(d，J＝2Hz，1H)，2.03-1.04(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例40：化合物ZX-4-6的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间氟苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2天析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：75％，熔点：223-225度，HR MS(m/z)：507.1639(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.24-6.90(m，7H)，6.12(s，1H)，5.44-5.42(d，J＝8Hz，1H)，3.89-3.82(m，1H)，2.88(s，3H)，2.18-2.17(d，J＝2Hz，1H)，2.01-1.03(m，10H)。其1HNMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例41：化合物ZX-4-7的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对氟苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2天析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：78％，熔点：204-206度，HR MS(m/z)：507.1640(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.16-6.91(m，7H)，6.16(s，1H)，5.41-5.39(d，J＝8Hz，1H)，3.88-3.83(m，1H)，2.87(s，3H)，2.18-2.17(d，J＝2Hz，1H)，2.00-1.01(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例42：化合物ZX-4-8的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和邻三氟甲基苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2天析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：52％，熔点：167-169度，HR MS(m/z)：557.1606(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.70-6.87(m，7H)，6.58(s，1H)，5.29-5.27(d，J＝8Hz，1H)，3.87-3.80(m，1H)，2.85(s，3H)，2.13-2.13(d，J＝2Hz，1H)，2.04-0.96(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例43：化合物ZX-4-9的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间三氟甲基苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5小时后，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷)(体积比为10∶3∶3)得纯品，收率：46％，熔点：168-170度，HR MS(m/z)：557.1612(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.54-6.93(m，7H)，6.22(s，1H)，5.48-5.46(d，J＝8Hz，1H)，3.90-3.83(m，1H)，2.89(s，3H)，2.16-2.16(d，J＝2Hz，1H)，2.01-1.02(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例44：化合物ZX-4-10的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对三氟甲基苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5小时后，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷)(体积比为10∶3∶3)得纯品，收率：58％，熔点：224-226度，HR MS(m/z)：557.1597(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.53-6.93(m，7H)，6.18(s，1H)，5.45-5.43(d，J＝8Hz，1H)，3.89-3.82(m，1H)，2.88(s，3H)，2.18-2.18(d，J＝2Hz，1H)，2.01-1.02(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例45：化合物ZX-4-11的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和邻硝基苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：68％，熔点：187-189度，HR MS(m/z)：534.1577(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.93-6.87(m，7H)，6.63(s，1H)，5.60-5.58(d，J＝9Hz，1H)，3.89-3.83(m，1H)，2.88(s，3H)，2.12-2.12(d，J＝2Hz，1H)，2.04-1.02(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例46：化合物ZX-4-12的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间硝基苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：90％，熔点：217-219度，HR MS(m/z)：534.1586(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ8.15-6.96(m，7H)，6.23(s，1H)，5.61-5.59(d，J＝8Hz，1H)，3.91-3.83(m，1H)，2.89(s，3H)，2.17-2.17(d，J＝2Hz，1H)，2.04-1.05(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例47：化合物ZX-4-13的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对硝基苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：71％，熔点：231-233度，HR MS(m/z)：534.1586(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ8.12-6.97(m，7H)，6.21(s，1H)，5.55-5.53(d，J＝8Hz，1H)，3.91-3.84(m，1H)，2.89(s，3H)，2.20-2.19(d，J＝2Hz，1H)，2.04-1.05(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例48：化合物ZX-4-14的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和邻甲基苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：62％，熔点：170-172度，HR MS(m/z)：503.1882(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.19-6.81(m，7H)，6.52(s，1H)，5.32-5.30(d，J＝8Hz，1H)，3.92-3.84(m，1H)，2.88(s，3H)，2.43(s，3H)，2.12-2.12(d，J＝1Hz，1H)，2.00-1.00(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例49：化合物ZX-4-15的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间甲基苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：62％，熔点：209-211度，HR MS(m/z)：503.1881(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.13-6.89(m，7H)，6.15(s，1H)，5.39-5.37(d，J＝8Hz，1H)，3.89-3.82(m，1H)，2.88(s，3H)，2.25(s，3H)，2.16-2.16(d，J＝2Hz，1H)，1.98-1.00(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例50：化合物ZX-4-16的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对甲基苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：84％，熔点：178-180度，HR MS(m/z)：503.1887(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.02-6.88(m，7H)，6.15(s，1H)，5.36-5.34(d，J＝8Hz，1H)，3.88-3.81(m，1H)，2.87(s，3H)，2.30(s，3H)，2.16-2.16(d，J＝2Hz，1H)，1.97-0.99(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例51：化合物ZX-4-17的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对羟基苯甲醛及环己基异腈各2毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出白色固体，甲醇洗得产品，收率：79％，熔点：171-174度，HR MS(m/z)：505.1672(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.02-6.67(m，7H)，6.13(s，1H)，5.39-5.37(d，J＝9Hz，1H)，5.04(s，1H)，3.88-3.81(m，1H)，2.87(s，3H)，2.17-2.16(d，J＝2Hz，1H)，1.98-1.01(m，10H)。其1H NMR数据显示与其化学结构相一致。
实施例52：化合物ZX-5-1的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，体系在室温搅拌反应析出固体，甲醇洗涤得产品，收率：43％，熔点：144-146度，HR MS(m/z)：449.1424(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.30-6.88(m，8H)，6.17(s，1H)，5.34-5.32(d，J＝8Hz，1H)，4.22-4.12(m，1H)，2.88(s，3H)，2.16-2.15(d，J＝2Hz，3H)，1.19-1.18(d，J＝7Hz，3H)，1.11-1.09(d，J＝7Hz，3H)。其1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例53：化合物ZX-5-2的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和邻氯苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应，脱溶剂后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：54％，HR MS(m/z)：461.1206(M+1)；熔点：166-168度，1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.37-6.85(m，7H)，6.58(s，1H)，5.51-5.49(d，J＝7Hz，1H)，4.25-4.14(m，1H)，2.86(s，3H)，2.11-2.11(d，J＝1Hz，3H)，1.24-1.22(d，J＝7Hz，3H)，1.11-1.09(d，J＝6Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例54：化合物ZX-5-3的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间氯苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出固体，甲醇洗涤得产品，收率：45％，熔点：169-172度，HR MS(m/z)：461.1209(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.27-6.93(m，7H)，6.08(s，1H)，5.40-5.38(d，J＝8Hz，1H)，4.21-4.12(m，1H)，2.88(s，3H)，2.18-2.18(d，J＝2Hz，3H)，1.21-1.19(d，J＝7Hz，3H)，1.12-1.11(d，J＝7Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例55：化合物ZX-5-4的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对氯苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温下搅拌反应析出固体，甲醇洗涤得产品，收率：70％，熔点：176-178度，HR MS(m/z)：461.1210(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.24-6.92(m，7H)，6.11(s，1H)，5.36-5.34(d，J＝7Hz，1H)，4.23-4.11(m，1H)，2.87(s，3H)，2.18(s，3H)，1.20-1.19(d，J＝6Hz，3H)，1.11-1.10(d，J＝7Hz，3H)。其1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例56：化合物ZX-5-5的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和邻氟苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出固体，用甲醇洗涤得产品，收率：40％，HR MS(m/z)：445.1507(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.23-6.89(m，7H)，6.44(s，1H)，5.50-5.48(d，J＝6Hz，1H)，4.22-4.17(m，1H)，2.87(s，3H)，2.14-2.14(d，J＝2Hz，3H)，1.24-1.23(d，J＝7Hz，3H)，1.14-1.13(d，J＝7Hz，3H)。其1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例57：化合物ZX-5-6的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间氟苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应析出固体，用甲醇洗涤得产品，熔点：163-165度，HR MS(m/z)：445.1505(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.23-6.89(m，7H)，6.10(s，1H)，5.41-5.39(d，J＝7Hz，1H)，4.19-4.13(m，1H)，2.88(s，3H)，2.18-2.17(d，J＝2Hz，3H)，1.21-1.19(d，J＝7Hz，3H)，1.12-1.11(d，J＝7Hz，3H)。其1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例58：化合物ZX-5-7的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对氟苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应析出固体，甲醇洗涤得产品，收率：71％，熔点：179-182度，HR MS(m/z)：445.1511(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.16-6.91(m，7H)，6.14(s，1H)，5.36-5.34(d，J＝7Hz，1H)，4.22-4.11(m，1H)，2.88(s，3H)，2.18-2.17(d，J＝2Hz，3H)，1.21-1.19(d，J＝7Hz，3H)，1.14-1.10(d，J＝7Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例59：化合物ZX-5-8的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和邻三氟甲基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应，脱溶剂后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：46％，HR MS(m/z)：495.1476(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.71-6.90(m，7H)，6.57(s，1H)，5.25-5.23(d，J＝8Hz，1H)，4.16-4.11(m，1H)，2.86(s，3H)，2.14-2.13(d，J＝2Hz，3H)，1.23-1.21(d，J＝7Hz，3H)，1.07-1.05(d，J＝7Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例60：化合物ZX-5-9的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加10ml甲醇，再加自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间三氟甲基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应析出固体，甲醇洗涤得产品，收率：48％，熔点：184-188度，HR MS(m/z)：495.1473(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.54-6.93(m，7H)，6.20(s，1H)，5.43-5.41(d，J＝8Hz，1H)，4.20-4.13(m，1H)，2.89(s，3H)，2.17-2.16(d，J＝2Hz，3H)，1.22-1.21(d，J＝7Hz，3H)，1.12-1.10(d，J＝7Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构一致。
实施例61：化合物ZX-5-10的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加10ml甲醇，再加自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对三氟甲基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应析出固体，甲醇洗涤得产品，收率：58％，熔点：196-198度，HR MS(m/z)：495.1477(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.53-6.92(m，7H)，6.16(s，1H)，5.41-5.39(d，J＝8Hz，1H)，4.23-4.14(m，1H)，2.88(s，3H)，2.18-2.18(d，J＝2Hz，3H)，1.22-1.20(d，J＝7Hz，3H)，1.13-1.11(d，J＝7Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构一致。
实施例62：化合物ZX-5-11的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和邻硝基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应，脱溶剂后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：37％，HR MS(m/z)：494.1267(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.93-6.87(m，7H)，6.63(s，1H)，5.66-5.64(d，J＝7Hz，1H)，4.15-4.09(m，1H)，2.87(s，3H)，2.12-2.12(d，J＝2Hz，3H)，1.23-1.22(d，J＝7Hz，3H)，1.11-1.10(d，J＝7Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例63：化合物ZX-5-12的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间硝基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应，脱溶剂后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：99％，HR MS(m/z)：494.1268(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ8.16-6.96(m，7H)，6.21(s，1H)，5.57-5.55(d，J＝8Hz，1H)，4.21-4.16(m，1H)，2.90(s，3H)，2.18-2.18(d，J＝2Hz，3H)，1.24-1.23(d，J＝7Hz，3H)，1.15-1.13(d，J＝7Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例64：化合物ZX-5-13的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对硝基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应，脱溶剂后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：13％，HR MS(m/z)：472.1446(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ8.12-6.72(m，7H)，6.18(s，1H)，5.50-5.48(d，J＝8Hz，1H)，4.22-4.13(m，1H)，2.89(s，3H)，2.19-2.19(d，J＝2Hz，3H)，1.24-1.22(d，J＝7Hz，3H)，1.14-1.12(d，J＝7Hz，3H。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例65：化合物ZX-5-14的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和邻甲基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，将反应体系室温搅拌反应，脱溶剂后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：49％，熔点：136-139度，HR MS(m/z)：441.1757(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.19-6.81(m，7H)，6.51(s，1H)，5.27-5.25(m，1H)，4.22-4.17(m，1H)，2.88(s，3H)，2.43(s，3H)，2.13-2.12(d，J＝2Hz，3H)，1.20-1.19(d，J＝7Hz，3H)，1.13-1.11(d，J＝6Hz，3H)。其1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例66：化合物ZX-5-15的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间甲基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应，脱溶剂后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：19％，HR MS(m/z)：441.1758(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.13-6.88(m，7H)，6.13(s，1H)，5.32-5.30(d，J＝9Hz，1H)，4.19-4.17(m，1H)，2.88(s，3H)，2.26(s，3H)，2.16-2.16(d，J＝2Hz，3H)，1.19-1.17(d，J＝6Hz，3H)，1.11-1.09(d，J＝7Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例67：化合物ZX-5-16的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对甲基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，反应体系在室温搅拌反应析出固体，用甲醇洗涤得产品，收率：54％，熔点：170-172度，HR MS(m/z)：441.1757(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：7.04-6.89(m，7H)，6.14(s，1H)，5.32-5.30(d，J＝7Hz，1H)，4.20-4.11(m，1H)，2.87(s，3H)，2.30(s，3H)，2.16(s，3H)，1.18-1.16(d，J＝6Hz，3H)，1.10-1.09(d，J＝6Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例68：化合物ZX-5-17的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，然后加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和间羟基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：48％，HR MS(m/z)：443.1550(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.11-6.64(m，7H)，6.27(s，1H)，6.03(s，1H)，5.58-5.56(d，J＝9Hz，1H)，4.18-4.10(m，1H)，2.83(s，3H)，2.16-2，16(d，J＝2Hz，3H)，1.18-1.16(d，J＝7Hz，3H)，1.10-1.08(d，J＝7Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例69：化合物ZX-5-18的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入10ml甲醇，再加入自己合成的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、对甲基邻氟苯胺和对羟基苯甲醛及异丙基异腈各3毫摩尔将反应体系在室温下搅拌反应，脱溶剂，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：48％，熔点：159-162度，HR MS(m/z)：443.1554(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：δ7.01-6.68(m，7H)，6.211(s，1H)，5.36-5.32(m，2H)，4.19-4.11(m，1H)，2.87(s，3H)，2.17-2，17(d，J＝2Hz，3H)，1.19-1.17(d，J＝7Hz，3H)，1.11-1.09(d，J＝7Hz，3H)。其1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例70：本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物的抑菌活性：
本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号见测定方法部分，这些菌种能够代表农业生产中农业领域和园艺领域田间或保护地发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，本发明合成的部分化合物对测定的部分病原真菌的生长具有不同程度抑菌作用：在50微克/毫升时，ZX-2-7、ZX-2-8、ZX-3-4和ZX-4-9对PS的抑制率大于等于50％，ZX-3-14、ZX-3-18、ZX-3-19和ZX-4-9对AS的抑制率大于等于50％，ZX-3-1、ZX-3-10、ZX-3-12、ZX-3-19和ZX-4-9、ZX-4-12、ZX-4-14对CA的抑制率大于50％，大部分化合物如ZX-2-5、ZX-2-10、ZX-2-15、ZX-3-1、ZX-3-2、ZX-3-3、ZX-3-6、ZX-3-7、ZX-3-8、ZX-3-15、ZX-3-16、ZX-4-9、ZX-4-14、ZX-5-9、ZX-5-18对RS的抑制率大于等于50％，ZX-2-3和ZX-3-16以及ZX-4-14对PO的抑制率大于等于50％，ZX-4-8、ZX-4-10、ZX-4-11、ZX-4-14对CB的抑制率大于等于50％，ZX-4-7和ZX-4-8对PI的抑制率大于等于50％，ZX-4-9对GZ、PP和CL也具有很好的杀菌活性，抑制率大于60％。大部分化合物的抑菌活性均大于阳性对照药剂商品化的TDL。我们前期申请的专利(CN101250167A)中合成的化合物仅ZX-U-17对CA的活性为53.33％，ZX-U-22对BC的活性为62.86％，其他化合物没有抑菌活性，本发明再次对这两个化合物进行了对比试验，结果发现，本发明合成的部分化合物的抑菌活性与之对比，由于苯基及取代苯基的引入，其抑菌活性有了大幅度的提高(见表2)。
本发明的化合物I与如下的杀菌剂中的一种或多种混合使用具有增效或相加作用：霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、多菌灵、腐霉利、异菌脲、克菌丹、乙霉威、酯菌脲、氟酰胺、苯菌灵、环唑醇、磺菌威、苯锈啶、恶酰胺、***酮、甲基托布津、甲霜灵、精甲霜灵、苯霜灵、土菌消、烯酰吗啉、氟吗啉、十三吗啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、恶霉灵、恶醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙环唑、苯并噻二唑、水杨酸、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻酰胺等，这些组合物可以用于农业植物病害和园艺植物病害的防治，防治对象包括卵菌纲的绵霉属、丝囊霉属、腐霉属、疫霉属、指梗霉属、单轴霉属、假霜霉属、霜霉属等二十余个属产生的病害，如稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病等多种粮食作物和经济作物的其他病害等，使用的剂型可以是可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂等等，本发明的化合物I在组合物中的比例可以是重量比为1％-90％，药剂的防治效果好，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物。
实施例71：本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物的抗植物病毒活性：
本发明合成的大部分化合物对烟草花叶病毒的生长具有较好的抑制作用，测定结果见表3：在500微克/毫升和100微克/毫升时，半叶枯斑法测得，化合物ZX-2-8、ZX-2-10、ZX-2-11、ZX-2-17、ZX-3-16、ZX-4-7、ZX-4-8、ZX-4-9、ZX-4-12、ZX-4-13、ZX-4-14、ZX-4-16、ZX-4-17和ZX-5-1、ZX-5-3、ZX-5-4、ZX-5-5、ZX-5-6、ZX-5-8、ZX-5-9、ZX-5-10、ZX-5-11、ZX-5-12、ZX-5-14、ZX-5-16对TMV的活性与阳性对照药剂病毒唑或TDL相当或高于病毒唑或TDL。对部分化合物保护作用和治疗作用以及诱导作用的测定结果见表4。表4表明：ZX-2-8、ZX-2-11、ZX-4-1、ZX-4-8、ZX-4-9、ZX-4-12、ZX-4-17和ZX-5-6、ZX-5-14、ZX-5-16既有很好的保护活性又有很好诱导效果，其活性均高于相应的阳性对照药剂病毒唑或TDL，可以看出，BTH具有很好的保护和治疗以及诱导活性，宁南霉素也具有很好的保护和治疗以及诱导效果。已测定的系列ZX-5的化合物具有很好的治疗活性，其活性明显高于阳性对照药剂病毒唑。前期专利(CN101250167A)中合成的化合物仅ZX-U23具有较好的诱导活性，本发明再次在同一条件下详细对比研究了该化合物的生物活性，结果发现，ZX-U23对TMV半叶枯斑法的活性很差，且没有保护活性和治疗活性，仅具有诱导活性，其诱导活性与阳性对照药剂TDL相当(表4)，因此，本发明合成的大部分心化合物直接的抗病毒活性如保护活性和治疗活性以及诱导活性因苯基或取代苯基的引入得到了显著的提高。
初步的生物测定试验的结果表明，本发明的所有4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物与现有的抗植物病毒药剂如苯并噻二唑、水杨酸、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻酰胺以及4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸乙酯、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、宁南霉素、安托芬、病毒星和XY-13、XY-30等其它已知任何可作为抗植物病毒的药剂中的任意一种或两种组合使用可以用于农业植物和园艺植物病毒病害的防治，防治对象包括烟草、番茄、蔬菜、瓜类、水果、粮食以及豆类作物等的烟草花叶病毒病、黄瓜花叶病毒病、番茄病毒病、甘薯病毒病、辣椒病毒病、马铃薯病毒病、瓜类病毒病以及玉米矮花叶病等。使用的剂型可以是可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂等等，本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物在组合物中的比例可以是重量比为1％-90％，药剂的防治效果理想，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物。
实施例72：本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物与常见农药复配制剂的加工方法和稳定性
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物与常见农药的混合制剂加工方法见表5，表5可见，大部分药剂均可按照表述的方法进行加工，液体制剂主要的组分为有效成分和助溶剂以及表面活性剂以及增效剂和抗冻剂等其他的组分，固体制剂的组成主要包括有效成分、表面活性剂以及填料等其他组分，对加工的制剂进行冷储试验，液体制剂在0±2度放置1周无沉淀析出，固体制剂在54±2度放置2周，药剂不出现结块现象，所有制剂储存放置前后的药剂药效无显著差异，混合有效成分的分解率在5％以内，说明药剂稳定性合格。
表1本发明合成的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环衍生物的化学结构
表1本发明合成的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环衍生物的化学结构(续)
表2本发明合成的含4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物的抑菌活性(/％)(浓度为50微克/毫升)
| 化合物 | CB | FO | CA | AS | GZ | PP | BC | PO | PS | CL | RS | PI |
| ZX-2-2 | 14.29 | 20.93 | 15.79 | 8.33 | 20.93 | 16.13 | 20.00 | ND | 0 | 48.72 | ND | 0 |
| ZX-2-3 | 16.67 | 28.57 | 9.09 | 26.32 | ND | 8.77 | ND | 52.38 | 25.77 | 33.33 | 36.67 | 11.11 |
| ZX-2-4 | 16.67 | 21.43 | 0 | 15.79 | ND | 8.77 | ND | 14.29 | 21.65 | 11.11 | 36.67 | 11.11 |
| ZX-2-5 | 16.67 | 21.43 | 9.09 | 31.58 | ND | 0 | ND | 33.33 | 36.08 | 22.22 | 63.33 | 11.11 |
| ZX-2-6 | 0 | 21.43 | 9.09 | 21.05 | ND | 1.75 | ND | 4.76 | 25.77 | 22.22 | 30.00 | 11.11 |
| ZX-2-7 | 14.30 | 18.80 | 26.70 | 10.00 | 5.30 | 25.00 | 44.40 | ND | 54.00 | 25.00 | ND | 0 |
| ZX-2-8 | 28.60 | 12.50 | 46.70 | 30.00 | 5.30 | 33.30 | 44.40 | ND | 58.00 | ND | ND | 7.70 |
| ZX-2-9 | 16.67 | 28.57 | 9.09 | 26.32 | ND | 8.77 | ND | 33.33 | 46.39 | 11.11 | 36.67 | 11.11 |
| ZX-2-10 | 16.67 | 21.43 | 0 | 26.32 | ND | 8.77 | ND | 0 | 5.15 | 22.22 | 63.33 | 11.11 |
| ZX-2-11 | 0 | ND | 42.86 | 50.00 | 11.54 | 34.62 | ND | 14.29 | 26.09 | 26.32 | 40.00 | 41.18 |
| ZX-2-12 | 0 | ND | 28.57 | 25.00 | 26.92 | 0 | ND | 14.29 | 21.74 | 31.58 | 37.14 | 35.29 |
| ZX-2-13 | 16.67 | 21.43 | 9.09 | 26.32 | ND | 8.77 | ND | 4.76 | 25.77 | 22.22 | 46.67 | 11.11 |
| ZX-2-14 | 16.67 | 21.43 | 9.09 | 15.79 | ND | 0 | ND | 14.29 | 36.08 | 0 | 30.00 | 11.11 |
| ZX-2-15 | 16.67 | 21.43 | 18.18 | 31.58 | ND | 8.77 | ND | 42.86 | 15.46 | 33.33 | 56.67 | 27.78 |
| ZX-2-16 | 16.67 | 21.43 | 9.09 | 10.53 | ND | 8.77 | ND | 4.76 | 5.15 | 0 | 36.67 | 11.11 |
| ZX-2-17 | 16.67 | 7.14 | 9.09 | 15.79 | ND | 8.77 | ND | 0 | 15.46 | 11.11 | 43.33 | 11.11 |
| ZX-3-1 | 36.36 | 25.00 | 60.87 | 31.58 | ND | 21.74 | ND | 40.00 | 16.67 | 9.09 | 62.96 | 32.35 |
| ZX-3-2 | 27.27 | 0 | 47.83 | 26.32 | ND | 13.04 | ND | 40.00 | 11.90 | 4.55 | 66.67 | 26.47 |
| ZX-3-3 | 18.18 | 10.71 | 39.13 | 21.05 | ND | 26.09 | ND | 20.00 | 11.90 | 9.09 | 64.81 | 20.59 |
| ZX-3-4 | 0 | ND | 28.57 | 37.50 | 34.62 | 26.92 | ND | 28.57 | 50.00 | 31.58 | 40.00 | 41.18 |
| ZX-3-5 | 12.50 | ND | 42.86 | 37.50 | 46.15 | 30.77 | ND | 14.29 | 32.61 | 47.37 | 48.57 | 35.29 |
| ZX-3-6 | 27.27 | 21.43 | 39.13 | 21.05 | ND | 21.74 | ND | 15.00 | 16.67 | 9.09 | 68.52 | 20.59 |
| ZX-3-7 | 27.27 | 0 | 26.09 | 36.84 | ND | 26.09 | ND | 25.00 | 11.90 | 4.55 | 66.67 | 35.29 |
| ZX-3-8 | 0 | ND | 28.57 | 37.50 | 11.54 | 46.15 | ND | 42.86 | 32.61 | 52.63 | 60.00 | 41.18 |
| ZX-3-9 | 22.22 | 31.25 | 21.05 | 32.35 | ND | 31.03 | ND | 23.53 | 29.85 | 20.00 | 20.00 | 20.00 |
| ZX-3-10 | 0 | ND | 57.14 | 31.25 | 19.23 | 19.23 | ND | 14.29 | 21.74 | 15.79 | 37.14 | 29.41 |
| ZX-3-11 | 11.11 | 21.88 | 15.79 | 35.29 | ND | 41.38 | ND | 23.53 | 22.39 | 32.00 | 28.57 | 0 |
ND：未测定
表2本发明合成的含4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物的抑菌活性(/％)(浓度为50微克/毫升)(续)
| 化合物 | CB | FO | CA | AS | GZ | PP | BC | PO | PS | CL | RS | PI |
| ZX-3-12 | 0 | ND | 57.14 | 37.50 | 11.54 | 19.23 | ND | 0 | 19.57 | 26.32 | 40.00 | 41.18 |
| ZX-3-13 | 11.11 | 21.88 | 15.79 | 35.29 | ND | 37.93 | ND | 17.65 | 25.37 | 24.00 | 28.57 | 12.00 |
| ZX-3-14 | 0 | ND | 14.29 | 56.25 | 23.08 | 34.62 | ND | 0 | 43.48 | 36.84 | 42.86 | 35.29 |
| ZX-3-15 | 27.27 | 17.86 | 17.39 | 36.84 | ND | 34.78 | ND | 10.00 | 23.81 | 13.64 | 62.92 | 35.29 |
| ZX-3-16 | 27.27 | 17.86 | 34.78 | 42.11 | ND | 26.09 | ND | 50.00 | 23.81 | 18.18 | 68.52 | 26.47 |
| ZX-3-18 | 44.44 | 34.38 | 47.37 | 55.88 | ND | 48.28 | ND | 29.41 | 22.39 | 44.00 | 42.86 | 24.00 |
| ZX-3-19 | 33.33 | 37.50 | 52.63 | 50.00 | ND | 31.03 | ND | 41.18 | 37.31 | 8.00 | 45.71 | 32.00 |
| ZX-4-1 | 33.33 | ND | 21.43 | 0 | 44.83 | 0 | ND | 14.29 | 0 | 1429 | 27.91 | 5.26 |
| ZX-4-2 | 0 | ND | 28.57 | 18.75 | 23.08 | 30.77 | ND | 14.29 | 21.74 | 26.32 | 37.14 | 47.06 |
| ZX-4-3 | 12.50 | ND | 14.29 | 25.00 | 26.92 | 7.69 | ND | 28.57 | 28.26 | 15.79 | 34.29 | 29.41 |
| ZX-4-4 | 0 | ND | 0 | 37.50 | 11.54 | 23.08 | ND | 42.86 | 21.74 | 36.84 | 42.86 | 23.53 |
| ZX-4-5 | 0 | ND | 28.57 | 37.50 | 0 | 30.77 | ND | 42.86 | 32.61 | 42.11 | 48.57 | 41.18 |
| ZX-4-6 | 16.67 | ND | 21.43 | 0 | 37.93 | 0 | ND | 0 | 0 | 4.76 | 41.86 | 5.26 |
| ZX-4-7 | 0 | ND | 42.86 | 43.75 | 7.69 | 19.23 | ND | 14.29 | 17.39 | 26.32 | 40.00 | 29.41 |
| ZX-4-8 | 75.00 | ND | 28.57 | 43.75 | 15.38 | 23.08 | ND | 28.57 | 10.87 | 47.37 | 37.14 | 52.94 |
| ZX-4-9 | 0 | ND | 71.43 | 100 | 61.54 | 84.62 | ND | 14.29 | 73.91 | 94.74 | 97.14 | 88.24 |
| ZX-4-10 | 50.00 | ND | 57.14 | 0 | 24.14 | 0 | ND | 14.29 | 6.12 | 4.76 | 34.88 | 0 |
| ZX-4-11 | 66.67 | ND | 21.43 | 0 | 41.38 | 0 | ND | 0 | 0 | 4.76 | 37.21 | 5.26 |
| ZX-4-12 | 33.33 | ND | 57.14 | 0 | 27.59 | 31.91 | ND | 14.29 | 44.90 | 9.52 | 30.23 | 10.53 |
| ZX-4-13 | 16.67 | ND | 14.29 | 0 | 34.48 | 0 | ND | 0 | 0 | 0 | 39.53 | 15.79 |
| ZX-4-14 | 66.67 | ND | 78.57 | 44.44 | 34.48 | 53.19 | ND | 57.14 | 16.33 | 42.86 | 51.16 | 47.37 |
| ZX-4-15 | 33.33 | ND | 21.43 | 0 | 34.48 | 0 | ND | 0 | 0 | 0 | 27.91 | 0 |
| ZX-4-16 | 16.67 | ND | 14.29 | 0 | 27.59 | 0 | ND | 28.57 | 0 | 0 | 32.56 | 5.26 |
| ZX-4-17 | 16.67 | ND | 35.71 | 0 | 24.14 | 0 | ND | 14.29 | 14.29 | 4.76 | 39.53 | 0 |
| ZX-5-1 | 0 | ND | 14.29 | 11.11 | 17.24 | 10.64 | ND | 14.29 | 6.12 | 28.57 | 39.53 | 21.05 |
| ZX-5-2 | 0 | ND | 14.29 | 5.56 | 31.03 | 44.68 | ND | 14.29 | 0 | 23.81 | 41.86 | 5.26 |
| ZX-5-3 | 0 | ND | 14.29 | 0 | 10.34 | 14.89 | ND | 14.29 | 0 | 19.05 | 18.60 | 0.00 |
| ZX-5-4 | 0 | ND | 14.29 | 11.11 | 20.69 | 31.91 | ND | 14.29 | 0 | 23.81 | 48.84 | 5.26 |
| ZX-5-5 | 0 | ND | 14.29 | 0 | 10.34 | 31.91 | ND | 0 | 2.04 | 19.05 | 16.28 | 5.26 |
| ZX-5-6 | 0 | ND | 14.29 | 16.67 | 20.69 | 10.64 | ND | 14.29 | 0 | 19.05 | 34.88 | 10.53 |
| ZX-5-7 | 0 | ND | 7.14 | 0 | 17.24 | 40.43 | ND | 0 | 0 | 33.33 | 27.91 | 15.79 |
| ZX-5-8 | 16.67 | ND | 21.43 | 22.22 | 10.34 | 23.40 | ND | 0 | 0 | 23.81 | 16.28 | 15.79 |
| ZX-5-9 | 0 | ND | 35.71 | 27.78 | 44.83 | 44.68 | ND | 28.57 | 16.33 | 28.57 | 55.81 | 21.05 |
| ZX-5-10 | 0 | ND | 21.43 | 11.11 | 6.90 | 14.89 | ND | 14.29 | 0 | 19.05 | 39.53 | 10.53 |
| ZX-5-11 | 0 | ND | 21.43 | 22.22 | 20.69 | 27.66 | ND | 0 | 0 | 42.86 | 48.84 | 21.05 |
| ZX-5-12 | 0 | ND | 14.29 | 16.67 | 24.14 | 19.15 | ND | 0 | 0 | 19.05 | 23.26 | 21.05 |
| ZX-5-13 | 0 | ND | 14.29 | 16.67 | 27.59 | 48.94 | ND | 0 | 0 | 14.29 | 39.53 | 10.53 |
| ZX-5-14 | 0 | ND | 14.29 | 22.22 | 34.48 | 31.91 | ND | 0 | 0 | 33.33 | 41.86 | 15.79 |
| ZX-5-15 | 0 | ND | 14.29 | 11.11 | 17.24 | 36.17 | ND | 14.29 | 0 | 19.05 | 46.51 | 10.53 |
| ZX-5-16 | 0 | ND | 14.29 | 22.22 | 24.14 | 27.66 | ND | 14.29 | 0 | 23.81 | 32.56 | 15.79 |
| ZX-5-17 | 0 | ND | 21.43 | 0 | 24.14 | 27.66 | ND | 14.29 | 0 | 23.81 | 25.58 | 15.79 |
| ZX-5-18 | 0 | ND | 21.43 | 22.22 | 34.48 | 23.40 | ND | 28.57 | 0 | 14.29 | 60.47 | 5.26 |
| TDL | 25.00 | ND | 36.36 | 56.25 | 9.09 | 0 | ND | 14.29 | 39.13 | 50 | 86.96 | 18.75 |
| ZX-U-17 | 0 | ND | 50.00 | 16.67 | 0 | 0 | ND | 14.29 | 0 | 9.09 | 16.28 | 5.26 |
| ZX-U-22 | 0 | ND | 11.11 | 22.22 | 0 | 0 | ND | 14.29 | 0 | 11.11 | 18.60 | 10.53 |
ND：未测定
表3本发明中的含4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物抗烟草花叶病毒的活性(半叶枯斑法)
ND：未测定
表4本发明中的部分4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物直接抗烟草花叶病毒的活性和诱导活性
ND：未测定
表54-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物与常规农药混合使用制剂的加工方法
| 液体制剂组成 | 液体制剂含量(％) | 固体制剂组成 | 固体制剂含量(％) | 说明 |
| 化合物I+其他农药 | 1-90 | 化合物I+其他农药 | 1-90 | 组合的原则是考增效或虑兼治和减轻劳动以及节约施药成本 |
| 助溶剂 | 2-8 | 十二烷基硫酸钠 | 1-5 | - |
| 表面活性剂 | 2-10 | 硅藻土 | 5-30 | - |
| 抗冻剂 | 2-5 | 木质素磺酸钠 | 2-8 | - |
| 增效剂 | 2-8 | 其他成分 | 1-5 | - |
| 其他成分 | 1-5 | 高岭土 | 补足100％ | - |
| 甲苯(水) | 补足100％ | - |
Claims (7)
1.4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物，其特征在于：具有如下通式I的化学结构：
其中：R1为苯基或经取代基单取代或双取代的苯基，所述取代基为选自甲基、卤素的基团；R2为选自苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对羟基苯基的基团；R3为选自环己基或异丙基的基团。
2.权利要求1所述的化合物I的合成方法，其特征在于总的合成路线是：
其中：R1为苯基或经取代基单取代或双取代的苯基，所述取代基为选自甲基、卤素的基团；R2为选自苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对氯苯基、邻氟苯基、间氟苯基、对氟苯基、邻三氟甲基苯基、间三氟甲基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、对甲基苯基、对羟基苯基的基团；R3为选自环己基或异丙基的基团；
化合物I具体的合成步骤如下：
在50毫升圆底烧瓶中加入10mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的化合物II、胺类化合物III和醛类化合物IV以及异腈类化合物V各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应5小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析，洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯，根据产物的不同，体积比为8∶1～1∶8之间，根据所得纯品I，计算收率，测定熔点、进行MS和1H NMR的测定，合成化合物的用量根据相应比例扩大或缩小。
3.权利要求1所述的化合物I用作农业植物和园艺植物杀菌剂或抗病毒剂的用途。
4.一种杀菌剂或抗病毒剂，其特征在于：该组合物中含有如权利要求1所述的化合物I和农业上可接受的助剂或增效剂。
5.权利要求1所述的化合物I在制备植物激活剂用于诱导植物产生对病原物抗性中的应用。
6.权利要求1所述的化合物I与一种或多种选自下组的抗病毒剂：BTH、TDL、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、宁南霉素、安托芬和噻酰胺、甲噻酰胺和水杨酸组合用于制备防治植物病毒病害药剂的应用。
7.一种杀菌组合物，其特征在于：该组合物中含有如权利要求1所述的化合物I与一种或多种选自下组的杀菌剂：霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、多菌灵、腐霉利、异菌脲、克菌丹、乙霉威、酯菌脲、氟酰胺、苯菌灵、环唑醇、磺菌威、苯锈啶、恶酰胺、***酮、甲基托布津、甲霜灵、精甲霜灵、苯霜灵、土菌消、烯酰吗啉、氟吗啉、十三吗啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、恶霉灵、恶醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙环唑、苯并噻二唑、水杨酸、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻酰胺以及农业上可接受的助剂；该组合物用于对农业植物病害和园艺植物病害的防治，其中所述的化合物I在组合物中的比例为1-90重量％；加工的剂型选自缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂。
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