CN101250167A - 含噻二唑的杂环化合物及其合成方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备一类含4－甲基－1，2，3－噻二唑的衍生物及其合成方法和用途，本发明涉及含1，2－二唑的杂环化合物，具体为4－甲基－1，2，3－噻二唑，它们具有如上的化学结构通式，其中：R1为环己基、环戊基、正丙基等C1－C6的环烷基；R2为苯基、2－氟苯基、2－三氟甲基苯基、2－硝基苯基、3－氟苯基、3－三氟甲基苯基、3－硝基苯基、4－氯苯基、4－氟苯基、4－羟基苯基、4－三氟甲基苯基、2，6－二氯苯基等取代的苯基；R3为环己基等C1－C6的环烷基。本发明公开了这些化合物的化学结构以及合成这些化合物的合成方法及其用于农业病虫草害防治的作用用途，以及这些化合物诱导植物产生抗病效果在农业领域的应用。同时公开了这些化合物与商品化的抗病毒药剂以及杀菌剂组合使用在防治农业和园艺病毒和病原菌中的应用。
Description
技术领域
本发明的技术方案涉及含1，2-二唑的杂环化合物，具体涉及含1，2，3-噻二唑衍生物。
背景技术
新农药创制是复杂的***工程，寻找新的先导化合物是其关键技术难题，由于杂环化合物具有广泛的生物活性，因此，成为研究的热点，在杂环化合物中有关1，2，3-噻二唑类杂环化合物生物活性的研究报道不多见(Bakulev V A，Dehaen W.The Chemistry of 1，2，3-thiadiazole，2004，John Wiley & Sons，Inc.)，目前在农业化学品中只有3个化合物(BTH、TDL和TDZ)，BTH和TDL是典型的植物激活剂，是真正意义上的“绿色农药”，是今后植物保护和农药学研究重要领域和方向。TDL即3′-氯-4，4′-二甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰苯胺是日本农药株式会社开发的新型稻田防治稻瘟病的杀菌剂(倪长春，抗性诱导型杀菌剂噻酰菌胺(tiadinil)的开发沿革.世界农药.2007，29(1)：18-23)，2003年其ブイゲツト-粒剂(Tiadinil颗粒剂)、ブイゲツトプリンス粒剂(Tiadinil·氟虫腈颗粒剂)和ブイゲツトアドマイヤ-粒剂(Tiadinil·吡虫啉颗粒剂)以及Vget-Dynaman Ryuzai(Tiadinil噻酰菌胺60％+Clomeprop稗草胺11.6％+Indanofan茚草酮4.6％+杜邦的苄嘧磺隆2.5％)颗粒剂在日本已取得正式登记，诱导活性的研究证实该化合物能诱导烟草植株抗性基因的表达并产生对TMV抗性(Yasuda M，Nakashita H and Yoshida S.Tiadinil，anovel class of activator of systemic acquired resistance，induces defence gene expression and diseaseresistance in tobacco.J.Pestic.Sci.2004，29：46-49)。发明人从基础研究出发，在国家自然科学基金(30270883和20672062)、“973”计划(2003CB114402)和天津市自然科学基金(07JCYBJC01200)以及天津市科技支撑计划国际科技合作项目(07ZCGHHZ01400)的资助下，设计合成并发现N-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰胺(以下简称甲噻酰胺)具有很好的生物活性(范志金等，新型[1，2，3]噻二唑衍生物及其合成方法和用途，中华人民共和国国家发明专利，公开号：CN1810808A.公开日期：2006年8月2日；范志金等，具有诱导金丝桃属植物次生代谢活性的新化合物，中华人民共和国国家发明专利，公开号：CN2020667A，公开日期：2007年8月22日)；毒性试验结果发现，该化合物为低毒或微毒化合物，目前正在进行田间试验的验证工作，为了扩大筛选的范围，设计合成更多更高活性的新化合物，本发明对拟对甲噻酰胺进行结构优化并进行相关生物活性的研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供新的N-取代-4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物的合成方法，提供这类化合物抑制病原真菌的活性和诱导抗病的活性及其测定方法，这些化合物在农业领域和园艺领域的应用。
本发明解决该技术问题所采用的技术方案是：具有杀菌活性和诱导活性的N-取代-4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物的化学结构通式如下图所示，部分具体的化学结构式表示见表1：
其中：R1为环己基、环戊基、正丙基等C3-C6的环烷基；R2为苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基等取代的苯基；R3为环己基等C3-C6的环烷基。
表1本发明合成的部分含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环衍生物的化学结构特征
本发明的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环衍生物的合成方法如下：
其中：R1为环己基、环戊基、正丙基等C3-C6的环烷基；R2为苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基等取代的苯基；R3为环己基等C3-C6的环烷基。
具体分为以下步骤：
A.含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环衍生物(ZX-U系列)的制备：
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)，根据产物的不同，体积比为8∶1～1∶5之间，根据所得纯品，计算收率，测定熔点、进行MS和1H NMR的测定，合成化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小；
B.含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物对病原真菌生长活性影响的测定：
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物杀菌活性或抑菌活性的测定方法如下：
采用菌体生长率测定法，具体过程是，取5毫克样品溶解在适量二甲基甲酰胺内，然后用含有一定量吐温20乳化剂水溶液稀释至500微克/毫升的药剂，将供试药剂在无菌条件下各吸取1毫升注入培养皿内，再分别加入9毫升培养基，摇匀后制成50微克/毫升含药平板，以添加1毫升灭菌水的平板做空白对照，用直径4毫米的打孔器沿菌丝外缘切取菌盘，移至含药平板上，呈等边三角形摆放，每处理重复3次，将培养皿放在24±1度恒温培养箱内培养，待对照菌落直径扩展到2～3厘米后调查各处理菌盘扩展直径，求平均值，与空白对照比较计算相对抑菌率，供试菌种包括多种农业上常见植物病原菌，如：F：番茄早疫病菌(Alternaria solani)；D：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；I：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；L：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；T：水稻纹枯病菌(Pelliculariasasakii)；C：黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)；A：甜菜褐斑病菌(Cercospora beticola)；G：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；AK：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)deBary)；U西瓜炭疽病菌：(Colletotrichum lagenarium)等；
C.本发明的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物对小麦叶锈病生长活性影响的测定：
本发明的本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物对小麦叶锈病(Urediospore of puccinia.recondita Rob.ex Desm.f.sp.puccinia triticina Eriks)的杀菌或抑菌活性的测定方法如下：
采用活体植株法(in vivo)，具体过程是，将精选的感病种子，用自来水浸泡4h，清洗干净，置于28度恒温摧芽24小时，播种，当小麦幼苗长至1叶1心时，即可用于实验，将备用小麦幼苗先喷水，随即喷上孢子粉，将保湿架用塑料布盖严，控制温度20±2度，湿度为RH90％以上，保湿24小时。将保湿的小麦叶片喷洒待测的化合物，当对照充分发病时，调查所有叶片的孢子堆数，计算出每个处理，包括空白对照的叶平均孢子堆数，按下式计算出供试化合物对小麦叶锈病的抑制效果：
其中：E为相对效果，单位：％
CK为空白对照叶平均孢子堆数，单位：堆
T为处理组平均孢子堆数，单位：堆；
D.本发明的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物诱导抗病活性的测定：
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物诱导烟草抗烟草花叶病毒(TMV)活性的筛选方法如下：
I.标准植物诱导抗病激活剂的选择：选择噻酰菌胺(TDL)(纯度大于99.5％)为标准的植物诱导抗病激活剂；
II.新化合物诱导烟草抗TMV活性的筛选方法：离体直接抗病毒活性的测定采用半页法进行；活体诱导是将苗龄一致的普通烟，3盆为一组，分别于接种前7天前处理过的烟苗，处理方式包括：喷施供试化合物溶液2到3次，每次10毫升，或土壤处理，每次10毫升，第7天于新长出的烟叶上摩擦接种TMV，将烟苗置于其生长适宜温度及光照下培养3天后，检查发病情况，综合病斑数目按下式计算出供试化合物对TMV的诱导抗病毒效果，每一处理设3次重复，对照分空白对照和标准药剂处理对照2种；测试化合物的相对效果分为4级：A、B、C、D，具体数据为A级：诱导效果＞70％，为优；B级：诱导效果70～50％，为良；C级：诱导效果30～50％，为差；D级：诱导效果＜30％视为无诱导效果：
其中，R为新化合物对烟草抗TMV的诱导效果，单位：％
CK为清水对照叶片的平均枯斑数，单位：个
I为经化合物诱导处理后叶片的平均枯斑数，单位：个；
本发明的有益效果是：本发明对甲噻酰胺进行了先导结构的优化，并对新合成的新化合物进行了抑菌活性的筛选和诱导活性的测定，这类化合物可以用于农业领域和园艺领域的植物保护。
本发明将通过特定制备和生物活性测定实施例更加具体地说明含甲噻酰胺衍生物的合成和生物活性及其应用，但所述实施例仅用于具体的说明本发明而非限制本发明，尤其是其生物活性仅仅是举例说明，而不是限制本专利，具体的实施方式如下：
实施例1
化合物ZX-U5的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为8∶1)得纯品，收率：69％，熔点：203～205度，MS(m/z)：439.26(M-1)，440.99(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.926～2.023(20H，br，CH2)，2.779(3H，s，CH3)，3.279～3.482(1H，m，CH)，3.740～3.867(1H，m，CH)，4.966(1H，s，NH)，5.864～6.025(1H，br，CH)，7.358～7.478(5H，br，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例2
化合物ZX-U6的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为8∶1)得纯品，收率：44％，熔点：163～164度，MS(m/z)：508.88(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.923～2.059(20H，br，CH2)，2.815(3H，s，CH3)，3.209～3.349(1H，m，CH)，3.700～3.850(1H，m，CH)，5.075～5.166(1H，d，J＝7.5Hz，NH)，5.307(1H，s，CH)，7.336～7.372(1H，q，Ar-H)，7.480～7.517(1H，d，J＝2.1Hz，Ar-H)，7.633～7.735(1H，br，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例3
化合物ZX-U7的合成及结构鉴定
化合物ZX-U6的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为8∶1)得纯品，收率：37％，熔点：220～222度，MS(m/z)：455.07(M-1)，457.00(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.807～2.028(20H，br，CH2)，2.760(3H，s，CH3)，3.290～3.420(1H，m，CH)，3.746～3.850(1H，m，CH)，4.874(1H，s，NH)，5.821(1H，br，CH)，6.786～6.750(2H，d，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.286～7.230(2H，br，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例4
化合物ZX-U8的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为4∶1)得纯品，收率：43％，熔点：204～207度，MS(m/z)：484.15(M-1)，486.11(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.984～1.987(20H，br，CH2)，2.808(3H，s，CH3)，3.395～3.526(1H，m，CH)，3.813～3.944(1H，m，CH)，5.115(1H，s，NH)，6.498～6.604(1H，br，CH)，7.570～7.632(1H，t，J＝8Hz，Ar-H)，7.711～7.785(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)，8.206～8.275(2H，m，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例5
化合物ZX-U9的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为8∶1)得纯品，收率：47％，熔点：90～94度，MS(m/z)：399.39(M-1)，401.33(M+1)；1HNMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.317～0.585(3H，br，CH3)，0.994～1.212(4H，m，CH2)，1.286～1.440(2H，m，CH2)，1.545～1.741(4H，m，CH2)，1.849～1.995(2H，br，CH2)，2.788(3H，s，CH3)，2.995～3.284(2H，br，CH2)，3.775～3.925(1H，m，CH)，5.461～5.606(1H，br，NH)，5.791～5.950(1H，br，CH)，7.425(5H，br，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例6
化合物ZX-U16的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为8∶1)得纯品，收率：55％，熔点：200～201度，MS(m/z)：457.34(M-1)，459.16(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.912～2.016(20H，br，CH2)，2.772(3H，s，CH3)，3.290～3.452(1H，m，CH)，3.723～3.875(1H，m，CH)，4.934(1H，s，NH)，5.823～6.035(1H，br，CH)，7.050～7.169(2H，t，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.381～7.502(2H，br，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例7
化合物ZX-U17的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为1∶1)得纯品，收率：33％，熔点：161～163度，MS(m/z)：507.42(M-1)，508.96(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.944～2.004(20H，br，CH2)，2.787(3H，s，CH3)，3.329～3.491(1H，m，CH)，3.757～3.901(1H，m，CH)，5.041(1H，s，NH)，6.136～6.303(1H，br，CH)，7.493～7.625(2H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.634～7.734(2H，d，J＝8.4Hz，Ar-H)。该化合物的1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例8
化合物ZX-U18的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为8∶1)得纯品，收率：63％，熔点：199～201度，MS(m/z)：457.46(M-1)，459.38(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.969～1.987(20H，br，CH2)，2.789(3H，s，CH3)，3.289～3.447(1H，m，CH)，3.757～3.901(1H，m，CH)，4.958(1H，s，NH)，6.046～6.163(1H，br，CH)，7.018～7.106(1H，m，Ar-H)，7.136～7.233(2H，br，Ar-H)，7.349～7.410(1，br，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例9
化合物ZX-U20的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为1∶2)得纯品，收率：44％，熔点：162～163度，MS(m/z)：407.27(M-1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.848～2.080(20H，br，CH2)，2.838(3H，s，CH3)，3.248～3.398(1H，m，CH)，3.681～3.838(1H，m，CH)，4.778～4.910(1H，d，J＝7.8Hz，NH)，5.317(1H，s，CH)，7.513～7..611(1H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.631～7.725(1H，t，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.755～7.842(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)，7883～8.009(1H，br，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例10
化合物ZX-U21的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为8∶1)得纯品，收率：55％，熔点：194～198度，MS(m/z)：459.15(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.628～2.093(20H，m，CH2)，2.791(3H，s，CH3)，3.185～3.426(1H，m，CH)，3.711～3.915(1H，m，CH)，5.261(1H，s，NH)，5.519～5.722(1H，br，CH)，7.087～7..260(2H，m，Ar-H)，7.341～7.481(1H，m，Ar-H)，7.611～7.828(1H，m，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例11
化合物ZX-U22的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为8∶1)得纯品，收率：51％，熔点：185～186度，MS(m/z)：473.11(M-1)，475.23(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.957～2.032(20H，br，CH2)，2.777(3H，s，CH3)，3.263～3.480(1H，m，CH)，3.737～3.889(1H，m，CH)，4.926(1H，s，NH)，5.919～6.123(1H，br，CH)，7.346～7.548(4H，br，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例12
化合物ZX-U23的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为3∶1)得纯品，收率：19％，熔点：175～176度，MS(m/z)：507.26(M-1)，509.32(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.982～2.162(20H，br，CH2)，2.781(3H，s，CH3)，3.324～3.517(1H，m，CH)，3.774～3.947(1H，m，CH)，5.054(1H，s，NH)，6.197～6.446(1H，br，CH)，7.482～7.811(4H，br，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例13
化合物ZX-U27的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为8∶1)得纯品，收率：61％，熔点：165～167度，MS(m/z)：427.23(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.785～2.243(18H，br，CH2)，2.804(3H，s，CH3)，3.719～3.999(2H，br，CH)，4.752～7.931(1H，br，NH)，5.642～5.889(1H，br，CH)，7.303～7.540(5H，s，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例14
化合物ZX-U28的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为1∶5)得纯品，收率：15％，熔点：86～88度，MS(m/z)：444.47(M-1)，469.10(M+23)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.416～0.684(3H，br，CH3)，0.978～1.264(4H，m，CH2)，1.297～1.432(2H，m，CH2)，1.574～1.789(4H，m，CH2)，1.833～2.017(2H，br，CH2)，2.791(3H，s，CH3)，3.034～3.359(2H，br，CH2)，3.724～3.900(1H，m，CH)，5.706～5.978(1H，br，NH)，6.178～6.386(1H，br，CH)，7.557～7.777(3H，m，Ar-H)，7.984～8.061(1H，d，J＝7.8Hz，Ar-H)。该化合物的1HNMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例15
化合物ZX-U30的合成及结构鉴定
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)(体积比为8∶1)得纯品，收率：15％，熔点：135～136度，MS(m/z)：401.04(M+1)；1H NMR(溶剂：CDCl3，化学位移)：0.454～0.852(3H，br，CH3)，1.027～1.746(10H，br，CH2)，1.855～2.011(2H，br，CH2)，2.755(3H，s，CH3)，3.273～3.293(2H，br，CH2)，3.769～3.963(1H，m，CH)，5.844(1H，s，NH)，5.981～6.185(1H，br，CH)，7.162～7.565(5H，br，Ar-H)。该化合物的1H NMR和MS数据显示与其化学结构相一致。
实施例16
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物的抑菌活性：
本发明测试的常见植物病原真菌的名称和代号包括F：番茄早疫病菌(Alternariasolani)；D：花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)；I：苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)；L：黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)；T：水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)；C：黄瓜枯萎病菌(Fusarium oxysporum)；A：甜菜褐斑病菌(Cercospora beticola)；G：小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)；AK：马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans(Mont.)de Bary)；U西瓜炭疽病菌：(Colletotrichum lagenarium)等，这些菌种具有很好的代表性，能够代表农业生产中田间发生的大部分病原菌的种属。菌体生长率法测定结果见表2，表2表明，本发明合成的部分化合物对测定的部分病原真菌的生长具有不同程度抑菌作用：在50微克/毫升时，ZX-U-17对D[花生褐斑病菌(Cercospora arachidicola)]的抑制率为53.33％，ZX-U-22对L[黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)]的抑制率为62.86％。
表2本发明中的化合物的杀菌活性(/％)
| 化合物 | 浓度微克/毫升 | F | U | D | L | I | T | G | C | AK | A |
| ZX-U-16 | 50 | 0 | 0 | 0 | 8.57 | 9.68 | 17.24 | 0 | 0 | 5.56 | 33.33 |
| ZX-U-17 | 50 | 0 | 0 | 53.33 | 37.14 | 29.03 | 6.90 | 0 | 12.50 | 0 | 0 |
| ZX-U-18 | 50 | 0 | 0 | 6.67 | 20.00 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ZX-U-20 | 50 | 0 | 14.29 | 20.00 | 20.00 | 6.45 | 34.48 | 0 | 0 | 0 | 33.33 |
| ZX-U-22 | 50 | ND | 0 | 20.00 | 62.86 | 24.19 | 37.93 | 0 | 0 | 0 | 33.33 |
| ZX-U-23 | 50 | 0 | 0 | 6.67 | 11.43 | 16.13 | 0 | 0 | 22.22 | 0 |
ND：未测定
实施例17
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物对小麦叶锈病的效果：
生物测定试验的结果表明，本发明发现的部分4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物对小麦叶锈病的防治效果较差。
实施例18
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物诱导烟草抗烟草花叶病毒的效果：
诱导活性的测定试验的结果见表3，表3表明，标准的植物诱导抗病激活剂BTH和噻酰菌胺能诱导烟草产生对TMV的抗性，本发明的部分1，2，3-噻二唑衍生物具有一定的诱导烟草抗TMV的活性，ZX-U23在100微克/毫升灌根10毫升时的诱导效果为85％。
实施例19
本发明的1，2，3-噻二唑衍生物诱导烟草后烟草体内苯丙氨酸解氨酶(PAL)的活性变化
取经上述化合物诱导后新长出的并接种MV的烟草叶片待测，加3毫升0.2摩尔/升硼砂缓冲液(pH8.8，含0.005摩尔/升的巯基乙醇，0.001摩尔/升的EDTA)及约样品重量1/10的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，在冰浴中匀浆。10000转/分钟，4度下离心20分钟，上清液作酶活测定。测定***由2毫升0.2摩尔/升pH8.8的硼砂缓冲液。1毫升0.02摩尔/升L-苯丙氨酸和0.8毫升酶液组成。测定OD290后，于37度水浴反应1小时，再测定OD290值，对照为硼砂缓冲液3毫升加酶液0.8毫升。蛋白质含量的测定采用考斯亮蓝G250法，以BSA为标准蛋白。PAL测定的结果见表4，由表4可见，化合物ZX-23诱导后烟草体内PAL酶的活性升高最大，与生物测定的结果一致。
表3本发明中的化合物诱导烟草抗烟草花叶病毒的活性
| 试验代号 | 500微克/毫升叶面诱导 | 100微克/毫升灌根诱导 |
| ZX-U5 | 50 | ND |
| ZX-U6 | 30 | ND |
| ZX-U7 | 70 | ND |
| ZX-U8 | 4 | 0 |
| ZX-U9 | ND | 0 |
| ZX-U16 | ND | 0 |
| ZX-U17 | ND | 10 |
| ZX-U18 | ND | 0 |
| ZX-U20 | ND | 0 |
| ZX-U21 | ND | 0 |
| ZX-U22 | ND | 0 |
| ZX-U23 | ND | 85 |
| ZX-U27 | ND | 0 |
| ZX-U28 | ND | 0 |
| ZX-U30 | ND | 0 |
| TDL | 50 | 96 |
| BTH | 95 | 95 |
ND：未测定
表4本发明的化合物诱导烟草抗烟草花叶病毒后体内的苯丙氨酸解氨酶(PAL)活性的变化
| 试验代号 | 比活力U/毫克蛋白·分钟 | 试验代号 | 比活力U/毫克蛋白·分钟 |
| ZX-8 | 14.89 | ZX-22 | 3.06 |
| ZX-9 | 3.06 | ZX-23 | 24.06 |
| ZX-16 | 18.13 | ZX-27 | 2.66 |
| ZX-17 | 1.83 | ZX-28 | 3.56 |
| ZX-18 | 2.19 | ZX-30 | 0.74 |
| ZX-18 | 19.02 | TDL | 2.89 |
| ZX-21 | 2.86 | BTH | 8.54 |
实施例20
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物与其他抗病毒剂组合在防治烟草花叶病毒中的应用：
初步的生物测定试验的结果表明，本发明的所有4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物与现有的抗病毒药剂BTH、TDL、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、安托芬、病毒星1号、病毒星2号和XY-13、XY-30以及噻酰胺、甲噻酰胺和水杨酸中任意1个或2个化合物组合可以用于诱导烟草抗TMV或用于直接防治TMV，这些组合物之间均表现出相加作用或增效作用，没有发现具有颉颃作用的组合物。
实施例21
本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物与其他杀菌剂组合防治农业和园艺植物病害的应用：
初步的生物测定试验的结果表明，本发明的所有4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物与现有的杀菌剂如霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、多菌灵、腐霉利、异菌脲、克菌丹、乙霉威、酯菌脲、氟酰胺、苯菌灵、环唑醇、磺菌威、苯锈啶、恶酰胺、***酮、甲基托布津、甲霜灵、精甲霜灵、苯霜灵、土菌消、烯酰吗啉、氟吗啉、十三吗啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、恶霉灵、恶醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙环唑、苯并噻二唑、水杨酸、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻酰胺等其它已知任何可作为杀菌剂中的任意一种或两种组合使用可以用于农业植物病害和园艺植物病害的防治，防治对象包括卵菌纲的绵霉属、丝囊霉属、腐霉属、疫霉属、指梗霉属、单轴霉属、假霜霉属、霜霉属等二十余个属产生的病害，如稻苗绵腐病、番茄根腐病、马铃薯晚疫病、烟草黑胫病、谷子白粉病、葡萄霜霉病、莴苣霜霉病、黄瓜霜霉病等多种粮食作物和经济作物的其他病害等，使用的剂型可以是可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂等等，本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑衍生物在组合物中的比例可以是1％-90％，药剂的防治效果好，尤其是化合物ZX-23组合物的效果显著，这些组合物具有一定的增效作用和相加作用，未发现具有颉颃作用的组合物。
Claims (7)
1. 含氮含硫杂环化合物含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物，其特征在于具有以下的化学结构通式：
其中：R1为环己基、环戊基、正丙基等C3-C6的环烷基；R2为苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基等取代的苯基；R3为环己基等C3-C6的环烷基。
2. 权利要求1所述的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物的合成方法，其特征在于总的合成路线是：
其中：R1为环己基、环戊基、正丙基等C3-C6的环烷基；R2为苯基、2-氟苯基、2-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-氟苯基、3-三氟甲基苯基、3-硝基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基等取代的苯基；R3为环己基等C3-C6的环烷基；
具体合成方法的步骤如下：
在50毫升圆底烧瓶中加入30mL甲醇，然后加入自己合成的或购买的4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、胺类化合物R1NH2和醛类化合物R2CHO以及异腈类化合物R3NC各3毫摩尔，将反应体系在室温下搅拌反应2小时后再回流3小时，反应结束后，减压脱溶剂，固体用稀盐酸洗涤后再用饱和碳酸钠洗涤，最后用200～300目硅胶柱层析(洗脱剂为60～90度的石油醚∶乙酸乙酯)，根据产物的不同，体积比为8∶1～1∶5之间，根据所得纯品，计算收率，测定熔点、进行MS和1HNMR的测定，合成化合物的用量可以按相应比例扩大或缩小。
3. 权利要求1所述的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物在制备包括抗烟草花叶病毒剂在内的抗植物病毒药剂中的应用。
4. 权利要求1所述的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物在制备包括诱导烟草抗烟草花叶病毒的植物激活剂诱导农业和园艺植物抗植物病毒中的应用。
5. 权利要求1所述的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物在制备抑制植物病原真菌生长药剂用于植物病害防治中的应用。
6. 权利要求1所述的含4-甲基-1，2，3-噻二唑杂环的衍生物与BTH、TDL、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸、DL-β-氨基丁酸、病毒唑、宁南霉素、安托芬、病毒星1号、病毒星2号和XY-13、XY-30以及噻酰胺、甲噻酰胺和水杨酸中任意1个或2个化合物组合用于诱导烟草抗TMV的用途和这些组合物用于直接防治TMV的应用。
7. 权利要求1所述的4-甲基-1，2，3-噻二唑亚胺衍生物与现有的杀菌剂如霜脲氰、福美双、福美锌、代森锰锌、乙磷铝、甲基硫菌灵、百菌清、敌可松、多菌灵、腐霉利、异菌脲、克菌丹、乙霉威、酯菌脲、氟酰胺、苯菌灵、环唑醇、磺菌威、苯锈啶、恶酰胺、***酮、甲基托布津、甲霜灵、精甲霜灵、苯霜灵、土菌消、烯酰吗啉、氟吗啉、十三吗啉、氟硅唑、烯唑醇、戊唑醇、恶霉灵、恶醚唑、嘧菌胺、嘧菌酯、丙环唑、苯并噻二唑、水杨酸、噻酰菌胺、噻酰胺、甲噻酰胺等中的任意一种或两种组合用于对农业植物病害和园艺植物病害的防治，本发明的4-甲基-1，2，3-噻二唑亚胺衍生物在组合物中的比例为1％-90％，加工的剂型包括可湿性粉剂、缓释剂、粉剂、微胶囊悬浮剂、可分散浓剂、种子处理乳剂、水乳剂、大粒剂、颗粒剂、微乳剂、油悬浮剂、油剂、用农药包衣的种子、浓悬浮剂、悬乳剂、水溶性粒剂、可溶性浓剂、水分散性粒剂等。
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