CN101862324B - 红曲色素组份及其衍生物在抗癌中的应用 - Google Patents

红曲色素组份及其衍生物在抗癌中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种红曲色素组份及其衍生物作为制备抗癌药物的应用；属于红曲化合物应用技术领域，解决现有技术中对于红曲色素组份及其衍生物应用范围较窄的问题。本发明的系列化合物包括红斑胺（Rubropunctamine）、红曲红胺（Monascorubramine）、红曲素（Monascin）、红曲黄素（Ankaflavin）、红斑素（Rubropunctatin）、红曲红素（Monascorubrine）、莫娜斯佛瑞尔A（MonasfluoreA）和莫娜斯佛瑞尔B及其衍生物。该类化合物可作为防治癌症的药物和保健品添加剂，且其对人体正常细胞毒副作用很小。

Description

红曲色素组份及其衍生物在抗癌中的应用
技术领域
本发明涉及药物生物技术和药物开发领域，更具体涉及红曲色素组份及其衍生物作为抗癌药物的用途。
背景技术
红曲生产及应用，在我国已有 1000 多年历史。红曲产品是传统发酵产品，常用于食品着色、酿酒以及药用。红曲色素是红曲霉菌生长过程中产生的次级代谢产物，广泛作为天然食品色素，同时具有一定的防腐、消炎和抗氧化的生物活性作用。目前国内外对红曲色素产品的需求增长很快。
红曲色素属Azaphilone化合物，由真菌聚酮合成酶（Polyketide Synthases, PKS）代谢途径合成，主要有六种分别为红曲素两种（红斑胺、红曲红胺）、黄色素两种（红曲素、红曲黄素）和橙色素两种（红斑素、红曲红素）。另有一些新的红曲霉菌Azaphilone代谢产物被发现，如xanthomonasin A和B具有抑制Nor I活性（一个NO供体）的作用；Monascopyridine A和B能抑制永生化人肾上皮细胞生长，EC50介于11-31 
Figure 2010101455010100002DEST_PATH_IMAGE001
mol/L；还有一些结构的作用还未被进一步揭示，如Monasfluore A和B。
现代药理学研究表明Azaphilone类化合物对鞘氨醇激酶、脂肪酸合成酶、端粒酶、gp120-CD4、Grb2-SH2和p53-MDM2等三大疾病(癌症、爱滋病和心血管疾病)相关的关键酶蛋白具有重要的生物活性作用。不同红曲色素组分的生物活性，如黄色素的治疗代谢综合症和抑癌作用已引起国内外学者的广泛重视。
发明内容
本发明的目的在于提供红曲色素组份及其衍生物在制备抗癌药物中的新用途。
所述红曲色素组份为红曲霉菌的发酵产物；所述红曲色素衍生物由红曲色素组份生物转化或化学修饰合成。
该系列化合物包括红斑胺（Rubropunctamine）、红曲红胺（Monascorubramine）、红曲素（Monascin）、红曲黄素（Ankaflavin）、红斑素（Rubropunctatin）、红曲红素（Monascorubrine）、莫娜斯佛瑞尔A（Monasfluore A）和莫娜斯佛瑞尔B（Monasfulore B）及其衍生物。
本发明的显著优点是：本发明揭示了红曲色素组份及其衍生物作为制备防治癌症的药物和保健品的用途，拓展了红曲色素组份及其衍生物的利用领域。红曲色素组份及其衍生物对多种癌细胞具有高效的诱导凋亡活性，对胃癌的IC50最低浓度达7.98μmol/L，且其对人体正常细胞毒副作用很小。
附图说明
图1为色素组份对人神经瘤细胞SH-SY5Y生长的抑制作用，其中O：红曲红素，Y：红曲素，R：红斑胺，下同；
图2为色素组份对人结肠癌细胞HT-29生长的抑制作用；
图3为色素组份对人肝癌细胞Hep G2生长的抑制作用；
图4为色素组份对人胃癌细胞MKN45生长的抑制作用；
图5为色素组份对人胃癌细胞AGS生长的抑制作用；
图6为色素组份对人胃癌细胞BGC-823生长的抑制作用。
具体实施方式
本发明的红曲色素组份及其衍生物存在于红曲霉的发酵产物中，或是发酵产物的提取纯化产物及其反应产物。提取方式可以采用水、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙脂、乙酸丁脂等一种或多种混合溶液进行萃取，纯化方式可以采用硅胶柱、C18柱、大孔吸附树脂、高速逆流萃取色谱等一种或多种方法联合纯化。
本发明的红曲色素组份的分子结构如下：
Figure 2010101455010100002DEST_PATH_IMAGE003
红曲素、红曲黄素、红斑素、红曲红素、红斑胺和红曲红胺见文献（Blanc,Loret et al. 1994）
莫娜斯佛瑞尔A和B见文献(Huang, Xu et al. 2008). 
本发明的红曲色素衍生物由红曲色素组份生物转化或化学修饰合成，主要修饰位置为2-3位、4位或6位。
红曲色素衍生物2-3位的修饰为内脂转为开环结构，具体反应如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
 M是医学上可以接受的铵离子或金属离子，该盐可以是铵离子、钾离子、钠离子、镁离子、锌离子或铁离子中的一种，优选钾离子、钠离子、钙离子或铵离子中的一种。
红曲色素组份4位的修饰为羰基还原为羟基，具体反应如下：
Figure 336849DEST_PATH_IMAGE002
Figure 253990DEST_PATH_IMAGE004
红曲色素组份6位的修饰为氧杂环转变为氮杂环化合物，氮来源于氨基酸的氨基，所述的氨基酸包括碱性氨基酸、中性氨基酸或酸性氨基酸中的一种，具体反应如下：
Figure 80776DEST_PATH_IMAGE002
红曲色素组份及其衍生物存在形式是晶体，晶型为晶体或列定型；或者是离子状态，或者以盐存在于液相、固相以及固液混合物中。
通过下面给出的本发明的几个具体实施例，进一步描述本发明，但是它们不是对本发明的限定：
实施例1
红曲色素粗提物的制备：
大米蒸至熟透，冷却后接种红曲霉置于30℃条件下固态发酵8天，发酵产品色价5100 U/g（E
Figure DEST_PATH_IMAGE011
505nm），含红色素（红斑胺和红曲红胺）10.1 g/Kg，橙色素（红斑素和红曲红素）48.3 g/Kg，黄色素（红曲素和红曲黄素）41.9 g/Kg。
发酵产品采用70%（重量比，下同）乙醇溶液萃取（60℃水浴，固液比1：10）后，真空浓缩至原体积1/2即析出红曲色素组份粗提物，得率10.1%，色素组份占粗提物总重的78.9%。
37℃、5% CO2条件下常规培养人肝癌细胞Hep-G2、人神经瘤细胞SH-5Y、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞BGC-823、AGS和MKN45。癌细胞接种于96孔板中，细胞浓度为2500个/孔，红曲色素组份粗提物用0.4 %（体积比，下同）DMSO助溶，采用MTT法测试红曲色素组份粗提物的抗癌细胞活性（24h）。红曲色素粗提物对人肝癌细胞Hep-G2、人神经瘤细胞SH-5Y、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞BGC-823、AGS和MKN45的半抑制浓度（IC50）分别为153.43、92.57、161.28、87.53、192.73和138.43μmol/L；
实施例2
红曲色素纯化组份的制备：
红曲色素纯化组份的制备：将实施例1所制备的色素粗提物采用HPLC（C18柱）分离纯化，洗脱条件80%甲醇溶液，分别收集红曲素、红曲红素和红斑胺组份洗脱样品，真空浓缩至原体积1/2即析出晶体，红曲素、红曲红素和红斑胺组份晶体采用HPLC-MS测定，其分子量分别为358、382和353，纯度分别为99.3%、98.6%和98.9%。
37℃、5% CO2条件下常规培养人肝癌细胞Hep-G2、人神经瘤细胞SH-5Y、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞BGC-823、AGS和MKN45。癌细胞接种于96孔板中，细胞浓度为2500个/孔，将红曲素、红曲红素和红斑胺组份用0.4 %DMSO助溶，采用MTT法测试各组份的抗癌细胞活性（24h）。如图1-6所示，红曲红素对人肝癌细胞Hep-G2、人神经瘤细胞SH-5Y、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞BGC-823、AGS和MKN45的半抑制浓度（IC50）分别为44.19、30.95、36.69、12.57、7.98和19.27μmol/L；红曲素对结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞BGC-823和AGS的半抑制浓度（IC50）分别157.34、102.49和88.65μmol/L，对其他癌细胞的抑制作用均大于200μmol/L；红斑胺对结肠癌细胞HT-29和人胃癌细胞AGS的半抑制浓度（IC50）分别178.46和157.24μmol/L，对其他癌细胞的抑制作用均大于200μmol/L。
实施例3
红曲红素衍生物N-戊二酰基红曲红胺的制备：取实施例2制备的红曲红素1 g溶解于100 mL 70 %的乙醇溶液中，60 ℃条件下加入10 mL 谷氨酸单钠(1mol/L)，反应1小时后采用硅胶柱纯化，无水甲醇洗脱，收集N-戊二酰基红曲红胺组分洗脱样品，真空浓缩至原体积1/2即析出晶体，N-戊二酰基红曲红胺晶体采用HPLC-MS测定，其分子量511，纯度为99.1%。
红斑胺衍生物4-羟基红斑胺的制备：取实施例2制备的红斑胺1 g溶解于100 mL 70 %的乙醇溶液中，30 ℃条件下加入5 mL 硼氢化钠(1mol/L)，反应1小时后采用硅胶柱纯化，无水甲醇洗脱，收集4-羟基红斑胺组分洗脱样品，真空浓缩至原体积1/2即析出晶体，4-羟基红斑胺晶体采用HPLC-MS测定，其分子量355，纯度为98.9%。
37℃、5% CO2条件下常规培养人肝癌细胞Hep-G2、人神经瘤细胞SH-5Y、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞BGC-823、AGS和MKN45。癌细胞接种于96孔板中，细胞浓度为2500个/孔，待测药物用0.4 %DMSO助溶，采用MTT法测试N-戊二酰基红曲红胺、4-羟基红斑胺的抗癌细胞活性（24h）。结果表明N-戊二酰基红曲红胺对人肝癌细胞Hep-G2、人神经瘤细胞SH-5Y、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞BGC-823、AGS和MKN45的半抑制浓度（IC50）分别为103.59、161.28、202.46、89.48、90.5、164.16μmol/L；4-羟基红斑胺对人肝癌细胞Hep-G2、人神经瘤细胞SH-5Y、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞BGC-823、AGS和MKN45的半抑制浓度（IC50）分别为224.54、214.43、187.57、183.86、175.38、157.80μmol/L。

Claims (1)

  1. 一种红曲色素组份及其衍生物作为制备抗癌药物的应用，其特征在于：所述红曲色素组份及其衍生物用于制备抗癌药物；所述红曲色素组份为红曲霉菌的发酵产物或发酵产物的提取纯化产物；所述红曲色素组份的化合物具有以下分子结构：
    Figure DEST_PATH_IMAGE001
     
     
     
    红曲素（Monascin） R=C 5 H 11    MW=358
    红曲黄素（Ankaflavin）R=C 7 H 15  MW=386
    Figure 725094DEST_PATH_IMAGE002
     
    红斑素（Rubropunctatin） R= C 5 H 11   MW=354
    红曲红素（Monascorubrine）R=C 7 H 15   MW=382
     
    红斑胺（Rubropunctamine）R= C 5 H 11   MW=353
    红曲红胺（Monascorubramine）R=C 7 H 15   MW=381；
    所述红曲色素组份的衍生物由红曲色素组份经生物转化或化学修饰合成，生物转化或化学修饰的位置为2-3位、4位或6位；
    所述红曲色素组份2-3位的修饰由内脂结构转为开环结构，反应式如下：
    Figure 486563DEST_PATH_IMAGE004
    内脂
     
    Figure DEST_PATH_IMAGE005
     
    开环
    M是铵离子、钾离子、钠离子、镁离子、锌离子或铁离子中的一种；
    所述红曲色素组份4位的修饰为羰基转化为羟基，反应式如下：
     
     
     
     
     
    Figure 314448DEST_PATH_IMAGE001
    Figure 575665DEST_PATH_IMAGE004
     
     
     
    Figure 244544DEST_PATH_IMAGE006
    所述红曲色素组份6位的修饰为氧杂环转变为氮杂环化合物，氮来源于氨基酸的氨基，所述的氨基酸为碱性氨基酸、中性氨基酸或酸性氨基酸中的一种，反应式如下：
     
    Figure DEST_PATH_IMAGE007
    Figure DEST_PATH_IMAGE009
     
     
    Figure 362541DEST_PATH_IMAGE010
    。
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