CN101842065B - 包括涂布的隔离衬层的透皮给药*** - Google Patents

包括涂布的隔离衬层的透皮给药*** Download PDF

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Abstract

本发明涉及包括背衬层(11)、至少一个粘合层(12)、和涂布有紫外线固化的高度交联的硅酮的隔离衬层(13)的透皮给药装置。本发明还涉及用于制备包括背衬层(11)、至少一个粘合层(12)、和涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层(13)的透皮给药装置的方法。

Description

包括涂布的隔离衬层的透皮给药***
交叉引用
本申请要求2007年9月4日提交的申请序列号为11/899,136，标题为Transdermal Drug Delivery Systems Comprising A Coated Release Liner的申请的权益，该申请援引加入本文。
背景技术
通过皮肤给药具有许多优点。首先，它是舒适、便利和非侵害性的给药方式。此外，这种给药方式能够提供不间断的治疗和对血药浓度的更高程度的控制。
一般而言，很难在不损害粘合层或中间层的情况下自包含聚异丁烯(“PIB”)和矿物油的粘合层或中间叠层除去热固化的隔离衬层(release liner)。通常，所述粘合层或中间层中所含的矿物油与PIB的比例越大，就越难以将隔离衬层剥离。因此，需要特别的制造方法。
美国专利第4,201,211号公开了一种透皮给药装置，包括背衬层、包含药物可乐定的药物储库粘合层、用于从该药物储库中释放可乐定的工具、和用于将贴剂贴附到皮肤上的工具。该专利教导了聚异丁烯作为粘合剂及矿物油作为可乐定的载体。
美国专利第4,559,222号公开了一种透皮治疗***，该***包括药物储库粘合层和包含以超过饱和的浓度分散在储库层中的中度地可溶于矿物油的药物的粘合层。该专利还教导了药物储库层和包含矿物油、聚异丁烯和胶体二氧化硅的混合物的粘合层。该专利进一步公开了位于该储库层和粘合层之间的控制药物释放率的膜。
美国专利第4,832,953号公开了一种东莨菪碱透皮***，该***包括：a)背衬膜；b)包含聚异丁烯、矿物油、和东莨菪碱基质的药物储库粘合层；c)膜层；d)包含聚异丁烯、矿物油、和东莨菪碱基质的皮肤接触粘合层；和e)硅化的隔离衬层。该专利公开了了形成装置的方法，其包括以下步骤：a)将药物储库粘合层流延涂敷(cast)到背衬膜上以形成粘合层-背衬层叠层；b)将皮肤接触粘合层流延涂敷到隔离衬层上以形成粘合层-隔离衬层叠层；和c)将粘合层-背衬层叠层和粘合层-隔离衬层叠层层压到膜的相对侧。
在美国专利第4,559,222号和第4,832,953号中，药物储库粘合层均是直接涂布在背衬层上的。因此，当为了除去溶剂而在高温下干燥背衬膜上的药物储库粘合剂时，背衬膜发生弯曲。
美国专利第6,306,475号公开了压力敏感叠层和用于制造该叠层的方法，在通过将粘合层和隔离衬层之间的界面暴露于紫外光而制造该叠层之后，可以选择性地改变该粘合层和隔离衬层之间的释放强度。然而，现有技术并未教导可以从包含矿物油的透皮***中剥离的紫外线固化的隔离衬层。
仍然需要在不损坏粘合层的情况下能够容易地从包含矿物油的透皮***中剥离的隔离衬层。
发明内容
本发明的申请人发明了一种透皮给药装置，其包括背衬层、分散在所述背衬层内的至少一个粘合层、和涂布有紫外线固化的高度交联的硅酮的隔离衬层。根据本发明的一个实施方案，隔离衬层包括基底膜，所述基底膜选自由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚酯和聚乙烯组成的组中。根据本发明的另一实施方案，该基底膜包含聚对苯二甲酸乙二醇酯。根据本发明的另一实施方案，聚对苯二甲酸乙二醇酯的厚度为0.5密耳(mil)至5密耳。根据本发明的另一实施方案，紫外线固化的硅酮涂层的厚度为约2000埃至约10,000埃。
根据本发明的另一实施方案，背衬层选自由聚乙烯膜、聚对苯二甲酸乙二醇酯膜、尼龙膜、聚丙烯膜、聚酯膜、乙烯-醋酸乙烯酯膜、和金属化聚酯膜组成的组中。
根据本发明的另一实施方案，所述至少一个粘合层包含活性药物成分和矿物油。根据本发明的另一实施方案，活性药物成分选自由可乐定或东莨菪碱组成的组中。根据本发明的另一实施方案，活性药物成分的含量为所述至少一个粘合层的约1重量％至约30重量％，优选地，活性成分的含量为所述至少一个粘合层的约2重量％至约20重量％，最优选地，活性成分的含量为所述至少一个粘合层的约2重量％至约15重量％。
根据本发明的另一实施方案，所述至少一个粘合层包含选自由硅酮、天然橡胶和合成橡胶、聚异丁烯、聚异丁烯混合物、氯丁橡胶、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚硅氧烷、丙烯酸粘合剂、醋酸乙烯酯粘合剂、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚氨酯及其混合物组成的组中的粘合剂。
根据本发明的另一实施方案，粘合剂在所述至少一个粘合层中的含量为所述粘合层的约34重量％至约61.5重量％，优选为所述粘合层的约38重量％至约57重量％，最优选为所述粘合层的约51重量％至约55重量％。
根据本发明的另一实施方案，所述至少一个粘合层进一步包含一种或多种添加剂。根据本发明的另一实施方案，所述一种或多种添加剂选自由增塑剂、增粘剂、促粘添加剂(cohesion-promoting additives)、稳定剂、着色剂、染料、紫外线吸收化合物、抗氧化剂和填充剂。根据本发明的另一实施方案，所述一种或多种添加剂的含量高至所述至少一个粘合层的约15重量％，优选地，所述一种或多种添加剂的含量为所述至少一个粘合层的约1重量％至约10重量％。
根据本发明的另一实施方案，所述至少一个粘合层进一步包含促粘剂。根据本发明的另一实施方案，促粘剂选自由胶体二氧化硅、氧化锌、粘土、膨润土、聚乙烯吡咯烷(polyvinylpyrrolidine)、丙烯酸酯共聚物、和交聚维酮组成的组中。根据本发明的另一实施方案，促粘剂的含量高至所述至少一个粘合层的约15重量％，优选地，所述促粘剂的含量为所述至少一个粘合层的约1重量％至约15重量％。
根据本发明的另一实施方案，所述透皮给药装置包含一个粘合层。根据本发明的另一实施方案，所述至少一个粘合层包括第一粘合层和第二粘合层，其中第一和第二粘合层均包含相同或不同量和/或类型的活性药物成分、粘合物质和/或矿物油。根据本发明的另一实施方案，透皮给药装置在第一和第二粘合层之间进一步包含膜层或无纺层。
本发明的另一实施方案是包含背衬层、包括活性药物成分和矿物油的药物储库粘合层、和涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层的透皮给药装置。根据本发明的另一实施方案，隔离衬层包含选自由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚酯、和聚乙烯组成的组中的基底膜。根据本发明的另一实施方案，所述基底膜包含聚对苯二甲酸乙二醇酯。根据本发明的另一实施方案，聚对苯二甲酸乙二醇酯的厚度为约0.5至约5密耳。根据本发明的另一实施方案，紫外线固化的硅酮涂层的厚度为约2000埃至约10,000埃。
根据本发明的另一实施方案，活性药物成分选自由可乐定或东莨菪碱组成的组中。根据本发明的另一实施方案，活性药物成分的含量为药物储库粘合层的约1重量％至约15重量％，优选地，所述至少一个活性药物成分的含量为药物储库粘合层的约5重量％至约10重量％，最优选地，所述至少一个活性药物成分的含量为药物储库粘合层的约6重量％至约9重量％。
根据本发明的另一实施方案，药物储库粘合层包含选自由硅酮、天然橡胶和合成橡胶、聚异丁烯、聚异丁烯混合物、氯丁橡胶、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚硅氧烷、丙烯酸粘合剂、醋酸乙烯酯粘合剂、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚氨酯及其混合物组成的组中的粘合剂。根据本发明的另一实施方案，粘合剂的含量为药物粘合层的约34重量％至约61.5重量％，优选地，粘合剂的含量为粘合层的约35重量％至约60重量％，最优选地，粘合剂的含量为粘合层的约38重量％至约55重量％。
根据本发明的另一实施方案，药物储库粘合层进一步包含一种或多种添加剂。根据本发明的另一实施方案，所述一种或多种添加剂的含量高至药物储库粘合层的约40重量％。
根据本发明的另一实施方案，药物储库粘合层进一步包含促粘剂。根据本发明的另一实施方案，促粘剂选自由胶体二氧化硅、氧化锌、粘土、膨润土、聚乙烯吡咯烷、丙烯酸酯共聚物和交聚维酮组成的组中。根据本发明的另一实施方案，促粘剂的含量高至药物储库粘合层的约8重量％。
根据本发明的另一实施方案，透皮给药装置在药物储库粘合层和隔离衬层之间进一步包含皮肤接触粘合层，其不具有或具有至少一种活性药物成分、矿物油和粘合剂。根据本发明的另一实施方案，透皮给药装置在药物储库粘合层和皮肤接触粘合层之间进一步包括膜层。
根据本发明的透皮给药装置，包括：a)背衬层；b)靠近背衬层的药物储库粘合层；c)靠近药物储库粘合层的皮肤接触粘合层；和d)靠近皮肤接触粘合层的隔离衬层，其涂布有紫外线固化的硅酮。
根据本发明的另一实施方案，隔离衬层包含选自由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚酯和聚乙烯组成的组中的基底膜。根据本发明的另一实施方案，基底膜包含聚对苯二甲酸乙二醇酯。根据本发明的另一实施方案，聚对苯二甲酸乙二醇酯的厚度为约0.5至约5密耳。根据本发明的另一实施方案，紫外线固化的硅酮涂层的厚度为约2000埃至约10,000埃。
根据本发明的另一实施方案，药物储库粘合层和皮肤接触粘合层均包含活性药物成分和矿物油。根据本发明的另一实施方案，活性药物成分选自由可乐定和东莨菪碱组成的组中。根据本发明的另一实施方案，活性药物成分为药物储库粘合层的约1重量％至约30重量％，并且活性药物成分为皮肤接触粘合层的约0重量％至约5重量％。
根据本发明的另一实施方案，粘合剂选自由聚异丁烯和聚异丁烯混合物组成的组中。根据本发明的另一实施方案，粘合剂为药物储库粘合层和皮肤接触粘合层的约34重量％至约61.5重量％，优选为所述粘合层的约35重量％至约60重量％。
根据本发明的另一实施方案，矿物油为药物储库粘合层和皮肤接触粘合层的约20重量％至约60重量％。根据本发明的另一实施方案，所述药物储库粘合层和皮肤接触粘合层均进一步包含一种或多种添加剂。根据本发明的另一实施方案，所述药物储库粘合层和皮肤接触粘合层均进一步包括促粘剂。根据本发明的另一实施方案，促粘剂是胶体二氧化硅。
根据本发明的另一实施方案，透皮给药装置在药物储库粘合层和皮肤接触粘合层之间进一步包含膜或无纺层。根据本发明的另一实施方案，膜或无纺层是微孔膜或织物(woven material)。
本发明的另一实施方案公开了透皮给药装置的制造方法，其包括以下步骤：
a)形成包含活性药物成分、矿物油、粘合剂和溶剂的湿粘合剂混合物；
b)将该湿粘合剂混合物流延涂敷到涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层上；
c)干燥该流延涂敷的湿粘合剂混合物以形成干燥的粘合剂；
d)将背衬膜层压到所述干燥的粘合剂上，和；
e)将步骤d)中制造的叠层冲切(die cut)至适当的大小与形状。
在本发明的另一实施方案中，溶剂选自由庚烷和乙酸乙酯组成的组中。在本发明的另一实施方案中，活性药物成分选自由可乐定和东莨菪碱组成的组中。在本发明的另一实施方案中，粘合剂选自由聚异丁烯和聚异丁烯混合物组成的组中。在本发明的另一实施方案中，矿物油与粘合剂的比例为约0.3∶1.28至约0.5∶0.9。在本发明的另一实施方案中，湿粘合剂混合物进一步包含促粘剂。
本发明的透皮给药装置的制造方法包括以下步骤：
a)通过下列步骤形成药物储库粘合层/背衬层叠层：
i)制备第一湿粘合剂混合物，
ii)将所述第一湿粘合剂混合物流延涂敷到涂布有紫外线固化的硅酮的第一隔离衬层上，
iii)干燥所述流延涂敷的第一湿粘合剂混合物，以在所述第一隔离衬层上形成药物释放粘合层，
iv)将背衬膜层压到所述药物释放粘合层上，和
v)自所述药物释放粘合层上除去所述第一隔离衬层；
b)通过下列步骤形成皮肤接触粘合层/隔离衬层叠层：
i)制备第二湿粘合剂混合物，
ii)将所述第二湿粘合剂混合物流延涂敷到涂布有紫外线固化的硅酮的第二隔离衬层上，
iii)干燥所述流延涂敷的第二湿粘合剂混合物，以在所述第二隔离衬层上形成皮肤接触粘合层；和
c)将所述皮肤接触粘合层/隔离衬层叠层的顶部层压到所述药物储库粘合层/背衬层叠层的顶部；和
d)将步骤(c)得到的叠层冲切至适当的大小与形状。
在本发明的另一实施方案中，在第一湿粘合剂混合物中矿物油与粘合剂的比例为约0.4∶1.65至约0.6∶1.25。在本发明的另一实施方案中，在第二湿粘合剂混合物中矿物油与粘合剂的比例为约0.4∶1.28至约0.6∶0.9。在本发明的另一实施方案中，第一和第二粘合剂混合物中的至少一个进一步包含促粘剂。在本发明的另一实施方案中，第一和第二粘合剂混合物中的至少一个进一步包含选自由增塑剂、增粘剂、稳定剂、着色剂、染料、抗氧化剂、紫外线吸收化合物和填充剂组成的组中的添加剂。本发明的另一实施方案进一步包括将多孔膜或无纺层层压到药物粘合层/背衬层叠层的粘合剂侧的步骤。在本发明的另一实施方案中，所述多孔膜或无纺膜用矿物油进行预饱和。
本发明的透皮给药装置的制造方法包括以下步骤：
a)通过下列步骤形成药物储库粘合层/背衬层叠层：
i)制备第一湿粘合剂混合物，
ii)将所述第一湿粘合剂混合物流延涂敷到涂布有紫外线固化的硅酮的第一隔离衬层上；
iii)干燥所述流延涂敷的第一湿粘合剂混合物，以在第一隔离衬层上形成药物释放粘合层，
iv)将背衬膜层压到所述药物释放粘合层上，和
v)从所述药物释放粘合层上除去所述第一隔离衬层；
b)将可以用矿物油预饱和的多孔膜或无纺膜层压到所述药物储库/背衬层叠层的粘合剂侧；
c)通过下列步骤形成皮肤接触粘合层/隔离衬层叠层：
i)制备第二湿粘合剂混合物，
ii)将所述第二湿粘合剂混合物流延涂敷到涂布有紫外线固化的硅酮的第二隔离衬层上；
iii)干燥所述流延涂敷的第二湿粘合剂混合物，以在所述第二隔离衬层上形成皮肤接触粘合层；
d)将所述皮肤接触粘合层/隔离衬层叠层的顶部层压到所述药物储库粘合层/背衬层叠层的顶部；和
e)将步骤(d)得到的叠层冲切至适当的大小与形状。
在本发明的另一实施方案中，在第一湿粘合剂混合物中矿物油与粘合剂的比例为约0.4∶1.65至约0.6∶1.25。在本发明的另一实施方案中，在第二湿粘合剂混合物中矿物油与粘合剂的比例为约0.4∶1.28至约0.6∶0.9。在本发明的另一实施方案中，所述第一和第二粘合剂混合物中的至少一个进一步包含促粘剂。在本发明的另一实施方案中，所述第一和第二粘合剂混合物中的至少一个进一步包括选自由增塑剂、增粘剂、稳定剂、着色剂、染料、抗氧化剂、紫外线吸收化合物和填充剂组成的组中的添加剂。本发明的另一实施方案中进一步包括将多孔膜或无纺层层压到药物粘合层/背衬层叠层的粘合剂侧的步骤。在本发明的另一实施方案中，所述多孔膜或无纺膜用矿物油进行预饱和。
意外地发现涂布有紫外线固化的高度交联的硅酮的隔离衬层使得即使将制备完成的贴剂在室温或高温下长期储存之后，仍然仅使用很小的力就可以将隔离衬层自包含活性药物成分的粘合层剥离。由于隔离衬层容易脱除，粘合层保持完整无损，使得能够进行完全且无阻碍的透皮给药。此外，移除的容易性使得可以在不牺牲该装置的任何层的完整性或无需高成本的新型制造***或方法的情况下提供用于制造多层透皮装置的简化方法。
附图说明
图1是本发明的三层透皮给药装置的放大剖面示意图。
图2是本发明的四层透皮给药装置的放大剖面示意图。
图3是本发明的五层透皮给药装置的放大剖面示意图。
具体实施方式
本发明涉及包括背衬层、至少一个粘合层、和涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层的透皮给药装置。本文中使用的“透皮”是指活性药物成分进入及通过皮肤或粘膜组织的递送。附图表示皮肤贴剂形式的透皮给药装置，当被施用至皮肤时，其作用是透皮递送活性药物成分。
通常，本发明的透皮给药装置包含至少三至五层，这取决于装置中包含的粘合层的数目。图1表示三层透皮给药装置l0，其包含背衬层11、粘合层12和涂布有紫外线固化的高度交联的硅酮的隔离衬层13。图2表示四层透皮给药装置20，其包含背衬层21、两个粘合层22和23、和涂布有紫外线固化的高度交联的硅酮的隔离衬层24。图3表示五层透皮给药装置30，其包含背衬层31、两个粘合层32和34、在两个粘合层之间的膜或无纺层33、和涂布有紫外线固化的高度交联的硅酮的隔离衬层35。这些图仅表示本发明的实施方案。例如，本领域技术人员应当理解所描述的粘合层可以具有不同厚度。
这些透皮给药装置的最外层是背衬层11、21或31。背衬层是柔性衬底，其提供防止活性药物成分偏离预定给药的方向迁移的屏障，并为该装置提供支持。任何满足该目的的公知的背衬层均可用于本发明。
可以构成背衬层物质的非限定性的实例可以包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、各种尼龙、聚丙烯、聚酯、聚酯/乙烯-醋酸乙烯酯、金属化聚酯膜、聚偏二氯乙烯、金属膜如铝箔、聚偏二氟乙烯膜，及其混合物、共聚物或叠层。可以使用的具体的背衬层包括 1200、 1501、1502和 1503(均可以获自Mylan Technologies，Inc.)和1109(可获自3M)。在优选实施方案中，背衬层是 1200。
处于背衬层的下方并且与背衬层相邻的是至少一个粘合层。所述至少一个粘合层包含粘合物质、活性药物成分和矿物油。一种粘合层是药物储库粘合层。另一种粘合层是皮肤接触粘合层。虽然药物储库粘合层和皮肤接触粘合层可以包含相同的成分，但任何一个成分的量和/或具体类型都可以在这两层之间变化，这取决于***的期望结构、待给药的药物和透皮装置的释放特征。
在三层透皮给药装置中，仅有一个粘合层位于背衬层11和隔离衬层13之间，即药物储库粘合层12。在这样的实施方案中，在移除隔离衬层13(在施用之前)之后，药物储库粘合层12与皮肤接触并附着至皮肤。
在四层透皮给药装置中，存在彼此相邻的药物储库粘合层22和皮肤接触粘合层23。药物储库粘合层22位于背衬层21之下，但位于皮肤接触粘合层23之上，而皮肤接触粘合层23位于药物储库粘合层22之下，但位于隔离衬层24之上。在这样的实施方案中，在移除隔离衬层24(在施用之前)之后，皮肤接触粘合层23与皮肤接触并附着至皮肤。
在五层透皮给药装置中，存在药物储库粘合层32和皮肤接触粘合层34，但其被膜层33隔离。药物储库粘合层位于背衬层31之下，但位于膜层33之上，而皮肤接触粘合层位于膜层33之下，但位于隔离衬层35之上。在这样的实施方案中，在移除隔离衬层35(在施用之前)之后，皮肤接触粘合层34与皮肤接触并附着至皮肤。
活性药物成分(“API”)溶解于粘合剂基体中；部分溶解且部分不溶解并分散于粘合剂基体中；分散(以结晶形式)于粘合剂基体中；分散(以无定形形式)于粘合剂基体中；或者可以以无定形形式部分溶解且部分不溶解但分散于粘合剂基体中。
本文中使用的术语“活性药物成分”用于描述透皮给药装置的主要活性成分，其为对该装置的使用者具有治疗、预防和/或生理作用的生物学活性化合物或化合物的混合物。该活性药物成分可以是透皮给药装置中能够包含的任何活性剂。
活性药物成分的非限定性的实例包含抗炎物质、阿片样物质受体拮抗剂、抗胆碱能药、冠状动脉扩张剂、脑血管扩张剂、周围血管扩张剂、α-肾上腺素能阻断剂、抗感染药、精神药物、抗躁狂药、***、抗组胺药、解充血药、胃肠镇静剂、抗心绞痛药、血管扩张剂、抗心律失常药、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗、抗凝血剂和抗血栓药、镇痛药、解热药、***、镇静剂、止吐剂、止恶心剂、抗惊厥剂、神经肌肉阻滞药、高血糖和低血糖药、甲状腺制剂和抗甲状腺制剂、利尿剂、解痉药、止吐剂、子宫松弛药、减肥药物、合成代谢药、红细胞生成药、抗哮喘药、支气管扩张药、祛痰药、黏液溶解药、抗尿酸血症药等。
在本发明的某些实施方案中，活性药物成分为可乐定。本文中使用的术语“可乐定”用于表示可乐定，可乐定的盐、溶剂化物和水合物，及其有关的化合物。
在本发明的其它实施方案中，活性药物成分为东莨菪碱。本文中使用的术语“东莨菪碱”用于表示东莨菪碱，东莨菪碱的盐、溶剂化物和水合物，及其衍生化合物(包括但不限于丁基东莨菪碱)。
在例如图1所示的包含单个粘合层的实施方案中，在粘合层中活性药物成分的含量为粘合层的约1重量％至约25重量％，优选为粘合层的约5重量％至约20重量％，最优选为粘合层的约7重量％至约9重量％。
在例如图2和图3所示的包含两个粘合层的实施方案中，在药物储库粘合层中活性药物成分的含量为药物储库粘合层的约1重量至约30重量％，优选为药物储库粘合层的约4重量至约20重量％，最优选为药物储库粘合层的约5重量％至约15重量％。
类似地，在例如图2和图3所示的包含两个粘合层的实施方案中，在皮肤接触粘合层中活性药物成分的含量为皮肤接触粘合层的约0重量％至约5重量％，优选为皮肤接触粘合层的约2重量％至约4重量％，最优选为皮肤接触粘合层的约1重量％至约2.5重量％。
所述至少一个粘合层中包含的“粘合物质”可以是本领域已知的任何生物相容聚合物或聚合物质。粘合物质可以选自硅酮、天然橡胶和合成橡胶、聚异丁烯(“PIB”)、聚丁烯、氯丁橡胶、聚丁二烯、聚异戊二烯、聚硅氧烷、包括交联和非交联丙烯酸共聚物的丙烯酸粘合剂、醋酸乙烯酯粘合剂、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚氨酯、增塑的重量聚醚嵌段酰胺共聚物(plasticized weight polyether blockamide copolymers)、增塑的苯乙烯-橡胶嵌断共聚物及其混合物。在包含多于一个粘合层的实施方案中，对于各粘合层，所选的粘合物质的类型可以相同或不同。
在一个优选实施方案中，粘合物质是聚异丁烯。在另一个优选实施方案中，使用包含低分子量PIB(约25,000至约50,000粘均分子量)和高分子量PIB(约700,000至约1,500,000粘均分子量)的聚异丁烯混合物。在其中使用了PIB混合物的实施方案中，低分子量PIB与高分子量PIB的比例为约80∶20至约60∶40。
在所述至少一个粘合层中粘合物质的量为粘合层的约34重量％至约61.5重量％，优选为粘合层的约38重量％至约57重量％，最优选为粘合层的约51重量％至约55重量％。在包含多于一个粘合层的实施方案中，对于各粘合层，粘合物质的量可以相同或不同。
可以使用任何矿物油，条件是其与所述至少一个粘合层中包含的活性药物成分相容。矿物油是惰性液体，其起活性药物成分的载体的作用。通常，矿物油是在约25℃下的粘度为约7cp的轻质矿物油。
在所述至少一个粘合层中矿物油的量为粘合层的约20重量％至约60重量％，优选为粘合层的约29重量％至约50重量％，最优选为粘合层的约32重量％至约44重量％。在包含多于一个粘合层的实施方案中，对于各粘合层，矿物油的量可以相同或不同。
在包含单个粘合层的实施方案(图1)中，矿物油与粘合剂的比例为约0.3至1.28，优选地，矿物油与粘合剂的比例为约0.4至1.0，并且最优选地，矿物油与粘合剂的比例为约0.5至0.9。
在包含两个粘合层的实施方案(例如图2或图3中所示)中，对于各粘合层，矿物油与粘合剂的比例不同。在药物储库粘合层中，矿物油与粘合剂的比例为约0.4至1.65，优选地，矿物油与粘合剂的比例为约0.6至1.5，并且最优选地，矿物油与粘合剂的比例为约0.6至1.20。在皮肤接触粘合层中，矿物油与粘合剂的比例为约0.4至1.28，优选地，矿物油与粘合剂的比例为约0.5至1.0，并且最优选地，矿物油与粘合剂的比例为约0.6至0.9。
所述至少一个粘合层可以进一步包含一种或多种促粘剂。所述一种或多种促粘剂选自由胶体二氧化硅、氧化锌、聚乙烯吡咯烷、丙烯酸酯共聚物、交聚维酮、膨润土、粘土及其混合物组成的组中。在优选的实施方案中，促粘剂是胶体二氧化硅。
在所述至少一个粘合层中促粘剂的量为粘合层的约0重量％至约15重量％，优选为粘合层的约3重量％至约10重量％，最优选为粘合层的约5重量％至约8重量％。在包含多于一个粘合层的实施方案中，对于各粘合层，促粘剂的量和/或类型可以相同或不同。
所述至少一个粘合层可以进一步包含一种或多种药学上可接受的添加剂。添加剂的非限定性的实例包括渗透促进剂、增塑剂、增粘剂、促粘添加剂、稳定剂、填充剂、着色剂、染料、紫外线吸收化合物、抗氧化剂和类似添的加剂。适于该目的的物质是本领域技术人员所公知的。
在所述至少一个粘合层中添加剂的量为粘合层的约0重量％至约40重量％，优选为粘合层的约3重量％至约20重量％。在包含多于一个粘合层的实施方案中，对于各粘合层，添加剂量和/或类型可以相同或不同。
在所述至少一个粘合层的下方并且与其相邻的是隔离衬层13、24或35。在施用和使用透皮给药装置之前，将隔离衬层自粘合层12、23或34剥离并丢弃。
隔离衬层包含涂布有硅酮的基底膜，所述硅酮在存在光引发剂/催化剂的情况下用紫外光固化。基底膜可以选自聚合物，包括聚对苯二甲酸乙二醇酯(“PET”)、聚丙烯、聚酯和聚乙烯。基底膜可以选自约0.5密耳至约5密耳的聚对苯二甲酸乙二醇酯膜、Toray F7S双向拉伸聚丙烯(BOPP)和高密度聚乙烯(HDPE)，其中“密耳”是指基底膜涂层的厚度，并且其中1密耳等于约1/1000英寸。在优选的实施方案中，基底层为约1密耳至约5密耳的聚对苯二甲酸乙二醇酯，更优选为约1密耳至约3密耳的PET。
紫外线固化的高度交联的硅酮涂布的隔离衬层根据UV5A、UV10、UV12、UV30、UV50方法制造，或根据与Loparex Inc.的紫外线固化的硅酮涂布的隔离衬层2.0CL PET 8000B(OUT)/000有关的方法制造。紫外线固化的硅涂层的厚度为约1000至约10,000埃，这取决于所选的基底膜和施用所述硅涂层的方法。在某些实施方案中，紫外线固化的硅涂层的厚度为约2000埃至约10,000埃。
在优选的实施方案中，涂布有紫外线固化的硅层的释放-衬底选自UV5A、 Release Film UV5A、 UV10、 Release FilmUV10、 UV30、 Release Film UV30、 UV50、 ReleaseFilm UV50、 UV12、 Release Film UV12和 UV12，以上所有可获自CPFilms，Inc.，Martinsville，VA 24115)。
涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层可以与所述至少一个粘合层的尺寸相同尺寸和/或可以与所述背衬层的尺寸相同。在这种情况下，隔离衬层可以比所述背衬层或所述至少一个粘合层大约0.1mm至至少约20mm(在每一维度)，优选地，比所述背衬层或所述至少一个粘合层大约0.5mm至约10mm，并且最优选地，比所述背衬层或所述至少一个粘合层大约1mm至约5mm。
通常，移除本发明的硅涂布的隔离衬层所必需的释放力为每英寸约5至约150克，优选地，每英寸约10至约90克，更优选地，每英寸约10至约60克。
在包含两个粘合层的实施方案中，透皮给药装置可以进一步包括膜或无纺层33。膜或无纺层33位于药物储库粘合层32和皮肤接触粘合层34之间。膜层可以用于多种目的，如控制扩散和提供活性药物成分的控制释放。膜层经选择使得其是速度控制的，即与不具有所述膜的类似的装置相比较，在装置中存在薄膜层可以改变所述装置的透皮特性(skin penetrationprofile)。无纺层可以在两个粘合层之间充当锚固层(anchorage layer)。
适合的膜包括连续薄膜和微孔膜。所述薄膜优选由本领域技术人员常用的柔性聚合材料制成。可以用于制造所述膜层的聚合物薄膜包括但不限于包括低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、乙基-醋酸乙烯酯共聚物、聚丙烯及其他适合的聚合物的那些。在一个实施方案中，膜层是由包含约0.5重量％至约28重量％醋酸乙烯酯的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物制备的微孔薄膜。
在优选的实施方案中，膜层是微孔聚丙烯膜，例如 2400(可获自Celgard，LLCInc.)、Solupor 7-P-2.0 Cotran 9702、Cotran 9705、Cotran 9706、Cotran 9707、Cotran 9712、Cotran 9715、cotran 9716、Cotran 9728(可获自3MTM)和 10P05A(可获自DSM SoluTech)。
膜厚度通常可以为约10mm至约100mm，优选地，厚度可以为约15mm至约50mm。在一个优选的实施方案中，无纺层包含多孔聚酯织物或人造纤维(rayon)/聚酯混合物。无纺层的一个实例是Dupont NonwovensTechnologies提供的 在相应的单位重量为0.7至2.4盎司/码2的情况下，它们的厚度可以为约15至约30密耳。
本发明还涉及制造包括背衬层、至少一个粘合层、和涂布有紫外线固化的硅的隔离衬层的透皮给药装置的方法。
在一个实施方案中，涉及制造包括背衬层11、药物储库粘合层12、和涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层13的三层透皮装置的方法。首先，通过将包含至少一种活性药物成分、粘合剂、矿物油和溶剂的湿粘合剂混合物流延涂敷到涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层上来制备药物储库粘合层。如本文所述，湿粘合剂混合物还可以包含药学上可接受的添加剂和/或渗透促进剂。溶剂可以选自任何药学上可接受的溶剂，包括但不限于庚烷和乙酸乙酯。然后将流延涂敷的湿粘合剂混合物在烘箱中干燥，以除去溶剂并形成干燥的粘合剂。然后将干燥的粘合剂层压到背衬膜上以形成三层膜。将包含三层的单一装置(或贴剂)从叠层上冲切下来。
在另一个实施方案中，涉及制造包括背衬层21、药物储库粘合层22、皮肤接触粘合层23和涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层24的四层透皮装置的方法。首先，制备在背衬膜上药物储库粘合层。药物储库粘合层通过将包含至少一种活性药物成分、粘合剂、矿物油和溶剂的湿粘合剂混合物流延涂敷到涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层上而制备。湿粘合剂混合物可以包含药学上可接受的添加剂和/或促粘剂。然后将流延涂敷的湿粘合剂混合物在烘箱中干燥，以除去溶剂并形成干燥的粘合剂。然后将干燥的粘合剂层压到背衬膜上以形成三层膜。然后剥离隔离衬层，在背衬膜上留下药物储库。
其次，制备在隔离衬层上的皮肤接触粘合层。皮肤接触粘合层通过将包含至少一种活性药物成分、粘合剂、矿物油和溶剂的湿粘合剂混合物流延涂敷到涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层上而形成。湿粘合剂混合物还可以包含药学上可接受的添加剂和/或促粘剂。溶剂可以选自任何药学上可接受的溶剂，包括但不限于庚烷和乙酸乙酯。然后将流延涂敷的湿粘合剂混合物在烘箱中干燥，以除去溶剂并形成干燥的粘合剂。
最后，为了形成四层叠层，将皮肤接触粘合层的顶部层压到药物储库粘合层的顶部。将包含四层的单一装置(或贴剂)从叠层上冲切下来。
在另一个实施方案中，涉及制造包括背衬层31、药物储库粘合层32、皮肤接触粘合层34、膜或无纺层33和涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层35的五层透皮装置30的方法。首先，制备在背衬膜上的药物储库粘合层。药物储库粘合层通过将包含至少一种活性药物成分、粘合剂、矿物油和溶剂的湿粘合剂混合物流延涂敷到涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层上而制备。湿粘合剂混合物可以包含药学上可接受的添加剂和/或促粘剂。然后将流延涂敷的湿粘合剂混合物在烘箱中干燥，以除去溶剂并形成干燥的粘合剂。然后将干燥的粘合剂层压到背衬膜上以形成三层膜。然后剥离隔离衬层，在背衬膜上留下药物储库。
其次，制备具有膜或无纺层、皮肤接触粘合层和隔离衬层的叠层。皮肤接触粘合层通过将包含至少一种活性药物成分、粘合剂、矿物油和溶剂的湿粘合剂混合物流延涂敷到涂布有紫外线固化的硅酮的隔离衬层上而形成。湿粘合剂混合物可以包含药学上可接受的添加剂和/或促粘剂。然后将流延涂敷的湿粘合剂混合物在烘箱中干燥，以除去溶剂并形成干燥的粘合剂。将如前所述的膜或无纺层层压到粘合层的顶部。在某些实施方案中，在层压到皮肤接触粘合层之前用矿物油将膜层进行预饱和。
最后，为了形成五层叠层，将皮肤接触粘合叠层的膜或无纺层的另一面层压到药物储库粘合层的顶部。将包含五层的单一装置(或贴剂)从叠层上冲切下来。
下列实施例进一步说明了本发明及其独有的特征。这些实施例不是为了以任何方式限制本发明。
实施例1至13：包含热固化的硅酮隔离衬层的贴剂或中间叠层
由轻质矿物油、庚烷中的PIB预混料(LMW/HMW比例为55/45，平均LMW PIB为约25000至35000道尔顿，且平均HMW PIB为约800,000至1,400,000道尔顿)、CSD和可乐定碱制备湿粘合剂混合物。在除去挥发性溶剂之后，该混合物包含32重量％的固体。将该混合物以薄膜形式流延涂敷到隔离衬层上。加热除去庚烷。将粘合剂膜层压到背衬膜 1200上，以形成叠层。通过将所述叠层冲切至适当的大小与形状来制造整片(monolithic)透皮贴剂。表1中描述了整片透皮贴剂中所得的干燥的粘合层的组成。尝试将隔离衬层从贴剂或中间叠层上剥离。表1中的结果显示不能将隔离衬层剥离，或者不能在不完全损坏或部分损坏粘合层的情况下将隔离衬层剥离，其中所述粘合层中的矿物油与PIB的重量比为0.50至1.45，或具有30重量％至50重量％的矿物油。
实施例17至23：从老化的贴剂上剥离隔离衬层
通过冲切中间叠层制备环形贴剂(10cm2)，所述中间叠层包括背衬膜( 1200)、粘合层(包含39％矿物油、48％PTB 955％ Vistanex LM-LC和45％NNL-100)、5％CSD、8％可乐定碱和热固化的隔离衬层(ScotchpakTM 1022、ScotchpaTM9744、 2249、 2226)或如表2中所述的紫外线固化的隔离衬层( Release Liner UV5A)。表2中的结果显示当所用的隔离衬层是 2249、 2226、ScotchpakTM1022和ScotchpakTM 9744时，将隔离衬层从粘合层上剥离的剥离力大大高于当所用的隔离衬层是具有紫外线固化的硅酮涂层的 Release Liner UV5A时的剥离力。该结果显示当使用 2249、2226、ScotchpakTM 1022或ScotchpakTM 9744作为隔离衬层时，部分粘合层发生损坏。然而，当从贴剂上剥离 Release Liner UV5A时则不会发生粘合剂的损坏。
数据还显示当隔离衬层是 2249、 2226、ScotchpakTM1022或ScotchpakTM 9744时，在25℃/60％RH或40℃/75％RH下老化1个月的贴剂的释放力增加。然而当使用 UV5A隔离衬层时，即使在贴剂老化1个月之后，释放力仍然保持较低。
表3中的结果进一步显示在25℃或40℃下ScotchpakTM 1022的释放力在6个月的期间内增强。然而在25℃或40℃下 Release Liner UV5A的释放力在6个月的期间内仍然保持较低。
根据本领域技术人员公知的方法用Instron测试设备测量本发明的透皮给药装置的剥离力。
实施例24：包含两个粘合层和膜层的透皮***的制造
在该实施例中，通过将包含可乐定碱、矿物油、PIB、胶体二氧化硅和庚烷的湿粘合剂混合物(所述湿混合物具有32重量％的固体)流延涂敷到Release Liner UV5A膜上，并在烘箱中干燥所述粘合剂膜而形成药物储库粘合层。干燥的粘合剂膜包含13重量％的可乐定、47重量％的矿物油、32.5重量％的PIB(55％ Oppanol B12和45％Vistanex MML-100)和7.5重量％的胶体二氧化硅。将粘合层的顶部层压到背衬膜 1200聚酯侧。在不损坏粘合层的情况下容易地剥离紫外线固化的隔离衬层。这是背衬膜上的药物储库粘合层。通过将包含可乐定、矿物油、PIB、胶体二氧化硅和庚烷的湿粘合剂混合物流延涂敷到 Release Liner UV5A膜上，并在烘箱中干燥所述粘合剂膜而形成皮肤接触粘合层。干燥的粘合剂膜包含3重量％的可乐定、47重量％的矿物油、42.5重量％的PIB和7.5重量％的胶体二氧化硅。将用矿物油预饱和的 2400多孔膜层压到皮肤接触粘合层的顶部。这是三层皮肤接触粘合叠层。为了形成五层叠层，将皮肤接触粘合叠层的膜的另一面层压到药物储库粘合层的顶部。将贴剂从该五层中间叠层上冲切下来。紫外线固化的隔离衬层( Release Liner UV5A)能够容易地自皮肤接触粘合层剥离。
实施例25：包含两个粘合层和膜层的传递***的制造
除不使用矿物油预饱和 2400膜之外，以与实施例21中同样的方式来制造实施例22中的五层透皮***。药物储库粘合层包含51.64％的矿物油、29.65％的PIB(55％Oppanol B 12和45％Vistanex MML-100)、6.8％的胶体二氧化硅和11.86％的可乐定。皮肤接触粘合层包含51.64％的矿物油、38.78％的PIB(55％Oppanol B12和45％ Vistanex MML-100)、6.84％的胶体二氧化硅和2.74％的可乐定。紫外线固化的 Release Liner UV5A能够容易地自药物储库粘合层和皮肤接触粘合层剥离。
实施例26：包含两个粘合层且不含膜层的透皮***的制造
在该实施例中，通过将包含可乐定碱、矿物油、PIB(55％Oppanol B 12、20.39％ Oppanol B80和24.61％Oppanol B100)、胶体二氧化硅和庚烷的湿粘合剂混合物(所述湿混合物具有32重量％的固体)流延涂敷到紫外线固化的Release Liner UV5A膜上，并在烘箱中干燥所述粘合剂膜而形成药物储库粘合层。干燥的粘合剂膜包含13重量％的可乐定、47重量％的矿物油、32.5重量％的PIB和7.5重量％的胶体二氧化硅。将粘合层的顶部层压到背衬膜 1200聚酯侧。在不损坏粘合层的情况下容易地剥离紫外线固化的隔离衬层。这是背衬膜上的药物储库粘合层。通过将包含可乐定、矿物油、PIB、胶体二氧化硅和庚烷的湿粘合剂混合物流延涂敷到 ReleaseLiner UV5A膜上，并在烘箱中干燥所述粘合剂膜而形成皮肤接触粘合层。干燥的粘合剂膜包含3重量％的可乐定、47重量％的矿物油、42.5重量％的PIB和7.5重量％的胶体二氧化硅。为了形成四层叠层，将皮肤接触粘合层的顶部层压到药物储库粘合层的顶部。将贴剂从四层中间叠层上冲切下来。该紫外线固化的隔离衬层( Release Liner UV5A)能够容易地自皮肤接触粘合层剥离。
实施例27：包含两个粘合层且不含膜层的透皮***的制造
除了实施例27中的隔离衬层是 Release Liner UV10以外，实施例27与实施例26相同。实施例27中的紫外线固化的隔离衬层( Release Liner UV10)能够在不对粘合层造成任何损坏的情况下容易地剥离。
实施例28：包含两个粘合层且不含膜层的透皮***的制造
除了实施例28中的隔离衬层是紫外线固化的 Release LinerUV50以外，实施例28与实施例26相同。实施例28中的紫外线固化的隔离衬层( Release Liner UV50)能够在不对粘合层造成任何损坏的情况下容易地剥离。
实施例29：包含两个粘合层且不含膜层的透皮***的制造
除了实施例29中的隔离衬层可获自Loparex Inc.的紫外线固化的硅酮隔离衬层2.0CL PET 8000B(out)/000以外，实施例29与实施例26相同。实施例29中的隔离衬层( Release Liner UV50)能够在不对粘合层造成任何损坏的情况下容易地剥离。
实施例30：包含含东莨菪碱碱的单个粘合层的透皮***的制造
通过将包含东莨菪碱、聚丁烯(庚烷中的55％ Oppanol B12和45％Oppanol 100)和矿物油的湿粘合剂混合物流延涂敷到 Release LinerUV5A、庚烷和乙酸乙酯上(所述湿粘合剂具有23％的固体)而制备单个粘合叠层。将粘合剂膜在烘箱中干燥后，将其层压到背衬膜 1502上。干燥的粘合剂包含10％的东莨菪碱碱、57％的PIB和33％的矿物油。将贴剂从叠层上冲切下来。该紫外线固化的隔离衬层( Release Liner UV5A)能够在不损坏粘合剂膜的情况下容易地从贴剂上剥离。
实施例31：
除了所述背衬层是Mediflex 1200以外，此实施例中的贴剂与实施例30中的贴剂相同。紫外线固化的隔离衬层( Release Liner UV5A)能够在不损坏粘合剂膜的情况下容易地剥离。
实施例32：
除了背衬层是Mediflex 1000以外，此实施例中的贴剂与实施例30中的贴剂相同。紫外线固化的隔离衬层( Release Liner UV5A)能够在不损坏粘合剂膜的情况下容易地剥离。
虽然已经参考具体实施方案对本发明进行描述，但应当理解这些实施方案仅仅用于说明本发明的原理和应用。因此应当理解可以对这些说明性的实施方案进行多种修改，并且可以在不脱离如所附权利要求所定义的本发明的精神和范围的情况下做出其它方案。

Claims (6)

1.透皮给药装置，其包括背衬层、粘合层、和涂布有紫外线固化的硅酮涂层的隔离衬层，
其中所述粘合层包含39重量％的矿物油、48重量％的聚异丁烯(PIB)、8重量％的可乐定碱和5重量％的胶体二氧化硅(CSD)，
其中所述粘合层与所述隔离衬层接触，并且
其中所述隔离衬层与所述粘合层之间的初始剥离力为12克/英寸(g/in)，
其中在25℃和60％的相对湿度下1个月后，所述隔离衬层与所述粘合层之间的剥离力为15克/英寸，以及
其中在25℃和60％的相对湿度下6个月后，所述隔离衬层与所述粘合层之间的剥离力为16克/英寸。
2.如权利要求1所述的透皮给药装置，其中所述隔离衬层包括基底膜，所述基底膜选自由聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚酯和聚乙烯组成的组中。
3.如权利要求2所述的透皮给药装置，其中所述基底膜的厚度为0.5密耳至5密耳。
4.如权利要求1所述的透皮给药装置，其中所述紫外线固化的硅酮涂层的厚度为2000埃至10,000埃。
5.如权利要求1所述的透皮给药装置，其中所述装置还包括第二粘合层。
6.如权利要求1所述的透皮给药装置，其中在40℃和75％的相对湿度下1个月后，所述隔离衬层与所述粘合层之间的剥离力为15克/英寸，以及
其中在40℃和75％的相对湿度下6个月后，所述隔离衬层与所述粘合层之间的剥离力为17克/英寸。
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