CN102503931A - 一种雷尼酸锶晶形h的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种雷尼酸锶的新晶形H以及制备方法，即雷尼酸锶经过真空烘干到含水量约为25％～40％，粉碎后，控制温度为15～35℃，空气相对湿度≥50％RH，流化床烘干得到雷尼酸锶晶形H。本发明能够以较好的收率和纯度获得雷尼酸锶水合物，不但能控制单个杂质及产品纯度达到药用标准，且得到雷尼酸锶晶形H的方法也比较方便，H晶形较稳定，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及适合工业化生产的雷尼酸锶晶形H及其制备方法。
背景技术
雷尼酸锶(strontium ranelate)是由Servier公司开发，于2004年11月15日首次在爱尔兰上市，同年12月1日在英国上市，2005年在印度上市，该药具有非常有价值的药理作用，特别是在抗骨质疏松方面：它既能促进骨形成，同时还能抑制骨重吸收。使该化合物用于治疗骨疾病。
雷尼酸锶的化合物专利EP0415850公开了雷尼酸锶的一些制备方法。
该专利公开了三种用化合物(II)
制备雷尼酸锶的方法，并提到了雷尼酸锶四水物、七水物、水合物，但未见具体的XRPD图谱或特征吸收峰。
其中方法一：将化合物(II)加入到醇水混合的氢氧化钠溶液中加热回流水解，蒸出醇后，水层用盐酸酸化后，先加入丙酮使氯化钠析出，过滤蒸除丙酮后再用酸性树脂处理去除钠离子，残渣先用***后用四氢呋喃或丙酮重结晶(收率70％)，然后与氯化锶在水中成盐。用这种方法可以生成雷尼酸锶的八水化合物，在干气流下干燥，生成七水化合物，减压(10mmHg)55℃下干燥得到相应的四水化合物，但制备方法较复杂，收率不高，产品纯度也不高。
US2006069271中将不同水合物的雷尼酸锶加入到水中回流，冷却至20℃过滤，烘干得到α晶型。产品水含量为22～24％其XRPD特征峰为：7.6°、8.0°、8.3°、8.6°、8.9°、11.0°、11.3°、12.0°、13.2°、13.5°、14.1°、14.7°、14.9°、15.8°、16.0°、16.7°、17.3°、17.6°、18.0°、19.2°、19.8°、20.3°、20.6°、21.1°、21.7°、22.3°、22.7°、23.0°、23.5°、24.0°、24.7°、25.1°、25.6°、25.9°、26.3°、26.6°、27.0°、27.6°、28.0°、28.4°、29.1°、29.6°、30.1°、30.5°、30.9°、31.8°、32.0°、32.5°、32.9°、33.4°。
WO2010034806在1，2-二氯甲苯中240℃回流2h得到无定形雷尼酸锶；甲苯回流带水得到雷尼酸锶晶形I；环己烷回流带水得到雷尼酸锶晶形II；八水雷尼酸锶多次加入无水乙醇蒸馏带水，在1mbar条件下烘干8h得到雷尼酸锶晶形III。但是这些方法均要通过繁琐的步骤来除水，且有引入其它杂质或残留溶剂的风险。
综上，现有的雷尼酸锶晶形的制备方法存在产品纯度或收率不高，步骤复杂等情况，本发明人针对以上情况，研发了一种关于适合工业化的雷尼酸锶水合物合成方法，它能够以较好的收率和纯度获得雷尼酸锶水合物，不但能控制单个杂质及产品纯度达到药用标准，且得到雷尼酸锶晶形H的方法也比较方便，易于实现工业化生产，且晶形较稳定。
发明内容
研发了一种关于适合工业化的雷尼酸锶晶形H合成方法，它能够以较好的收率和纯度获得雷尼酸锶水合物，且得到雷尼酸锶晶形H的方法也比较方便，晶形较稳定。
具体而言，本发明提供了一种制备结构式(I)的雷尼酸锶晶形H的合成方法，包含以下步骤：
a)化合物(II)加入到有机溶剂中，其中有机溶剂的体积用量为化合物(II)质量的1-3倍(ml/g)，加入4.5～5.5倍量(ml/g)化合物(II)的无机碱水溶液，在温度10～35℃下发生皂化反应4～6h。
b)分液，水层减压浓缩掉有机溶剂后加入氯化锶水溶液，析晶5～15h。过滤，将雷尼酸锶粗品加入到热水中，在85℃保持1.5h，热过滤除去氢氧化锶杂质，滤饼用热水洗涤。
c)将产品用真空干燥到含水量约为25％～40％，保持空气相对湿度≥60％RH，15～35℃流化床烘干得雷尼酸锶晶形H(XRPD图谱见Fig1，DCS图谱见Fig2，红外图谱见Fig3)。
其中步骤a所述的有机溶剂可选自四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙酮，无机碱水溶液可选自氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，氢氧化锂水溶液。
根据以上方法所制备的雷尼酸锶晶形H，其特征在于其水含量为22％～24％，XRPD特征峰如下表：
该XRPD检测设备及方法为：
X-射线衍射仪：X′Pert Pro MPD(Multi-Purpose Diffractometer)
光管类型：Empyrean XRD tube Cu LFF HR
电压电流：45kV，40mA
测角仪：PW3050/60立式测角仪，半径240mm
狭缝：DS＝2°，SS＝1/2°，mask＝15mm，RS＝5.0mm
探测器：X′Celerator超能探测器
扫描模式：连续扫描
扫描范围(2θ)：3.0-50.0°
步长(2θ)：0.0167°
每步计数时间：50s
扫描总时间：20min
DSC检测设备及方法：
设备型号：梅特勒-托利多DSC 1
升温程序：30～300℃，10℃/min
根据以上方法所制备的雷尼酸锶晶形H，其优势在于经过加速试验(40±2℃，75±5％RH)3个月后产品水含量基本不变(见下表)，XRPD图谱及红外图谱保持原有晶形特征(见附图4和附图5)，可见H晶型稳定性较好。
附图说明
附图1为本发明提供的雷尼酸锶晶形H的XRPD图谱
附图2为本发明提供的雷尼酸锶晶形H的DSC图谱
附图3为本发明提供的雷尼酸锶晶形H的红外图谱(溴化钾压片法，扫描400～4000cm-1)
附图4为本发明提供的雷尼酸锶晶形H加速3月XRPD图谱
附图5为本发明提供的雷尼酸锶晶形H加速3月红外图谱
具体实施例
具体实施方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
取5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、THF40ml搅拌，降温到0℃滴加氢氧化钠8.8g(0.22mol)的水溶液90ml，控温10～25℃反应5h，分液，0～10℃滴加3.5g浓盐酸调节pH为9～12，减压旋干THF，加入活性炭2g常温搅拌1h，过滤，搅拌下加入六水氯化锶35g的水溶液80ml，室温析晶15h，过滤得雷尼酸锶粗品。
滤饼加入到热水160ml中，调节pH到9～11，加热至85℃保持1h，热过滤除去氢氧化锶杂质。热水20ml洗涤。
真空干燥到含水量约为35％，保持空气相对湿度≥50％RH，25℃流化床烘干烘干得雷尼酸锶晶形H，收率88％，HPLC：99.92％，最大单杂：0.03％。含水量为23.5％，XRPD图谱见Fig1，DSC图谱见Fig2，红外图谱见Fig3。
实施例2
取5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、THF40ml搅拌，降温到0℃滴加氢氧化钠8.8g(0.22mol)的水溶液90ml，控温10～25℃反应5h，分液，0～10℃滴加2.4g冰醋酸调节pH为9～12，减压旋干THF，加入活性炭2g常温搅拌1h，过滤，搅拌下加入六水氯化锶35g的水溶液80ml，室温析晶15h，过滤得雷尼酸锶粗品。
滤饼加入到热水160ml中，调节pH到9～11，加热至85℃保持1.5h，热过滤除去氢氧化锶杂质。热水20ml洗涤。
真空干燥到含水量约为26％，保持空气相对湿度≥60％RH，30℃流化床烘干烘干得雷尼酸锶晶形H，收率91％，HPLC：99.97％，最大单杂：0.02％。含水量为23.0％
实施例3
取5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、THF40ml搅拌，降温到0℃滴加氢氧化钠8.8g(0.22mol)的水溶液90ml，控温10～25℃反应5h，分液，减压旋干THF，加入活性炭2g常温搅拌1h，过滤，搅拌下加入六水氯化锶35g的水溶液80ml，室温析晶15h，过滤得雷尼酸锶粗品。
滤饼加入到热水160ml中，调节pH到9～11，加热至85℃保持1.5h，热过滤除去氢氧化锶杂质。热水20ml洗涤。
真空干燥到含水量约为40％，保持空气相对湿度≥60％RH，20℃流化床烘干烘干得雷尼酸锶晶形H，收率85％，HPLC：99.82％，最大单杂：0.04％。含水量为23.8％。
实施例4
取5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、丙酮30ml和KOH(11.2g，0.2mol)的水80ml溶液，加入到反应瓶中，搅拌，控制反应温度在10-30℃，反应5h。分液后加入2g活性炭搅拌1h，过滤，滤液35℃减压浓缩1h，除去有机溶剂。
搅拌下加入六水氯化锶(25.8g，0.092mol)的水136ml溶液。室温析晶15h，过滤的雷尼酸锶粗品。
滤饼加入到热水160ml中，加热至95℃保持5min，热过滤除去氢氧化锶杂质。沸水20ml洗涤。
真空干燥到含水量约为30％，保持空气相对湿度≥70％RH，30℃流化床烘干烘干得雷尼酸锶晶形H，收率82％，HPLC：99.80％，最大单杂：0.05％，含水量为22.9％
实施例5
取5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯(20g，0.044mol)、乙醇40ml搅拌，降温到0℃滴加氢氧化锂5.8g(0.24mol)的水溶液90ml，控温10～25℃反应6h，减压旋干乙醇，加入活性炭2g常温搅拌1h，过滤，搅拌下加入六水氯化锶35g的水溶液80ml，室温析晶15h，过滤得雷尼酸锶粗品。
滤饼加入到热水160ml中，调节pH到9～11，加热至85℃保持1.0h，热过滤除去氢氧化锶杂质。热水20ml洗涤。真空干燥到含水量约为40％，保持空气相对湿度≥85％RH，20℃流化床烘干烘干得雷尼酸锶晶形H，收率86％，HPLC：99.83％，最大单杂：0.04％。含水量为23.4％。
Claims (5)
1.雷尼酸锶(5-[双(羧甲基)氨基]-2-羧基-4-氰基-3-噻吩乙酸二锶)式(I)晶形H，
其特征在于其含水量为22％～24％和具有以下特征的XRPD图谱，该XRPD图谱采用X′Pert Pro MPD(Multi-Purpose Diffractometer)X射线衍射仪和X′Celerator超能探测器测定。
2.一种制备如权利要求1所述的雷尼酸锶H晶型的方法，其特征在于雷尼酸锶经过真空烘干到含水量为25％～40％，粉碎后，控制温度为15～35℃，空气相对湿度≥50％RH，流化床烘干得到雷尼酸锶晶形H。
3.根据权利要求2所述的雷尼酸锶H晶型的方法，其特征在于所述雷尼酸锶的制备包括以下步骤：
a.将化合物(II)5-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-氰基-3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-噻吩甲酸乙酯
加入到有机溶剂、无机碱水溶液中进行皂化反应；皂化完毕，分液除去有机溶剂，加入活性炭搅拌吸附，滤去活性炭后，加入氯化锶，反应得到雷尼酸锶粗品；
b.将雷尼酸锶粗品加入到热水中，热过滤除去氢氧化锶杂质得到精制的雷尼酸锶。
4.根据权利要求3所述，其特征在于步骤a所述的有机溶剂为四氢呋喃，甲醇，乙醇，丙酮。
5.根据权利要求3所述，其特征在于无机碱水溶液可选自氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，氢氧化锂水溶液。
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| US5128367A (en) * | 1989-09-01 | 1992-07-07 | Adir Et Compagnie | Divalent metal salts of 2-[N-N-di(carboxymethyl)amino]-3-cyano-4-carboxymethylthiophene-5-carboxylic acid |
| CN1754878A (zh) * | 2004-09-30 | 2006-04-05 | 瑟维尔实验室 | α晶形的雷奈酸锶、其制备方法和含有它的药物组合物 |
| CN101824024A (zh) * | 2009-03-06 | 2010-09-08 | 齐鲁制药有限公司 | 一种雷尼酸锶的合成方法 |
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