CN101817867B - 一种甘草次酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种医药原料甘草次酸的制备方法。首先是将甘草酸酸粉通过用有机溶剂溶解提取，浓缩得到提取物，在醋酸中，用矿酸催化水解及乙酰化得到乙酰甘草次酸；然后在乙酰甘草次酸中加入水或醇，在碱催化下水解得到粗甘草次酸，再用有机溶剂溶解，加活性炭回流脱色，结晶得到甘草次酸，其纯度达到97％(中和法)以上。进一步用有机溶剂重结晶数次可得到纯度98％(HPLC)以上的甘草次酸。该方法利用甘草酸酸粉为原料，拓展了原料范围；常压下生产，无需耐压容器，对设备要求降低；过程容易控制，工艺技术简化，生产成本低。
Description
技术领域
本发明属于医药原料技术领域，具体涉及一种原料药甘草次酸的制备方法。
背景技术
甘草次酸是甘草提取物的深加工系列产品之一。甘草是常用中药，广泛应用于医药、烟草、食品等领域。其主要有效成分甘草酸具有促肾上腺皮质激素样作用，可用于解毒、抗炎、镇咳、抗肿瘤等。甘草酸的苷元为甘草次酸，在人体中，甘草酸经胃酸水解或经肝中β～葡萄糖醛酸酶分解形成甘草次酸。甘草酸的药理作用实质上是甘草次酸的作用。近年来的药理研究发现，甘草酸和甘草次酸衍生物的药物具有抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒、降血脂、镇咳、平喘、祛痰等作用，还可用于防治病毒性肝炎、高血脂症和癌症等疾病。我国是甘草的主要出口国，开展甘草的深加工和综合利用，具有重要意义。
以往制备甘草次酸的方法通常是以甘草酸单钾盐或铵盐为原料，经过加入矿酸，加压水解便可以得到甘草次酸。该方法得到的甘草次酸纯度较差，用重结晶方法纯化较困难；生产过程需要耐压容器，对设备要求高；水解条件如果控制不好，很容易发生甘草次酸的异构化反应。例如，文献报道水解后检出了18β～H甘草次酸、18α～H甘草次酸、18β～H甘草次酸甲酯、甘草次酸脱水产物及其甲酯等。另外，用甘草酸单钾盐或铵盐水解制备甘草次酸，原料成本较高。人们多采用氯仿溶解粗甘草次酸，经过设备和技术要求较高的氧化铝或聚酰胺吸附层析柱层析分离，才能制得纯甘草次酸，工艺技术复杂，生产量也受到限制。
后来发展了酶水解方法，即甘草酸经酶水解得到纯的甘草次酸。尽管酶水解法可以得到纯甘草次酸，但制备条件和工艺技术复杂，成本较高，不易实现工业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种原料范围得以拓展、工艺技术简化、过程容易控制、成本低廉的甘草次酸的制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种甘草次酸的制备方法，利用甘草酸粉为原料，在常压下生产纯甘草次酸，它包括以下步骤：
①将甘草酸粉用6～30倍亲水性的有机溶剂溶解，室温至50℃条件下提取1～5小时，过滤，滤液浓缩，回收有机溶剂得到提取物，在80～100℃下干燥得到含水率不大于20％的干提取物，在干提取物中加入2～5倍质量百分比浓度为60～90％的醋酸中，按每100克干提取物加入0.05～0.3摩尔的矿酸作为催化剂，常压下水解及乙酰化，温度控制在85～110℃，反应1～4小时，至水解及乙酰化完成后，冷却至室温，过滤，有机溶剂洗涤，水洗涤，在80～100℃下干燥，得到乙酰甘草次酸；
②在得到的乙酰甘草次酸中加入10～18倍量的水或醇，加碱控制pH在12～14范围内，常压回流水解3～6小时，降至室温，水解液加酸酸化pH至4～6，过滤，水洗滤饼，除去无机盐，在80～100℃下干燥，得到粗甘草次酸，将其用10～30倍有机溶剂溶解，按粗甘草次酸重量的10～40％加入活性炭进行回流脱色，过滤，滤液回收有机溶剂后，析出固体，过滤，得到甘草次酸，用中和法测定其纯度达到97％以上，再经有机溶剂重结晶后，得到HPLC测定纯度达到98％以上的甘草次酸。
所述的亲水性有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丙酮。
所述的矿酸催化剂优选硫酸、盐酸或磷酸。
所述的洗涤用有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮或醋酸。
本发明提供的甘草次酸的制备方法，利用甘草酸粉为原料，拓展了原料范围；常压下生产，无需耐压容器，对设备要求降低；过程容易控制，工艺技术简化，生产成本低，得到甘草次酸纯度达到97％(中和法)以上。进一步用有机溶剂重结晶数次可得到纯度98％(HPLC)以上的甘草次酸。高压液相色谱测定中，总杂质峰小于2％，单一杂质峰不超过0.7％。此产品完全符合欧洲药典标准。
具体实施方式
实施例1
取甘草酸粉(甘草酸的含量约25％HPLC)140g，加1120ml 95％食用乙醇，40℃提取3小时，过滤除去不溶性杂质，滤液蒸馏回收乙醇得到提取物，提取物置水浴上100℃干燥，得到含水率不大于20％的118g干提取物；将干提取物粉碎后取100g，加入70％冰醋酸300ml，加入浓硫酸7ml，常压下水解及乙酰化，升温至98～103℃，反应2小时，至水解及乙酰化完成后，冷却至室温，过滤析出的固体物，用250ml 65％醋酸洗涤滤饼，再用200ml乙醇洗涤，最后用300ml水洗，在100℃下干燥，得到乙酰甘草次酸粗品20.21g，纯度88.2％(HPLC)。取乙酰甘草次酸20g，加入300ml水，加氢氧化钠5g调整pH至13，常压回流水解4小时，降至室温，用盐酸酸化pH至5.2，过滤，用纯水洗涤滤饼，除去无机盐，在100℃下干燥，得到17.8g甘草次酸粗品，纯度92.9％(HPLC)，再将甘草次酸粗品用214ml体积百分比浓度为95％乙醇溶解，按甘草次酸粗品重量的25％(4.45g)加入活性炭进行回流脱色，回流脱色后过滤，滤液回收乙醇后，析出固体，过滤得到甘草次酸16.4g，纯度98.2％(中和法)。要进一步纯化，用95％乙醇重结晶三次，得到纯度为98％(HPLC)的甘草次酸产品，总杂质峰不超过2％，单一杂质峰不超过0.7％，完全符合欧洲药典标准。
实施例2
取甘草酸粉(甘草酸的含量约25％HPLC)140g，加980ml甲醇，室温下提取1.5小时，过滤除去不溶性杂质，滤液蒸馏回收甲醇，得到提取物，提取物置水浴上80℃干燥，得到含水率不大于20％的120g干提取物；将干提取物粉碎后取100g，加入60％冰醋酸500ml，加入浓盐酸24ml，升温至85～90℃水解及乙酰化，反应4小时，至水解及乙酰化完成后，冷却至室温，过滤析出固体物，用250ml 65％醋酸洗涤滤饼，再用200ml甲醇洗涤，最后用300ml水洗，在80℃下干燥，得到乙酰甘草次酸粗品20.38g，纯度87.0％(HPLC)。
取乙酰甘草次酸20g，加入200ml甲醇，加氢氧化钠5g(10ml的水溶解)调整pH至13，常压回流水解3小时，降至室温，用盐酸酸化pH至5.0，过滤，用纯水洗涤滤饼，除去无机盐，在80℃下干燥，得到17.8g甘草次酸粗品，纯度92.9％(HPLC)，再将甘草次酸粗品用178ml甲醇溶解，加入活性炭7.12g回流脱色，回流脱色后过滤，滤液回收甲醇后，析出固体，过滤得到甘草次酸16.4g，纯度98.0％(中和法)。要进一步纯化，用甲醇重结晶三次，得到纯度为98％(HPLC)的甘草次酸产品，总杂质峰小于2％，单一杂质峰不超过0.7％。产品完全符合欧洲药典标准。
实施例3
取甘草酸粉(甘草酸的含量约25％HPLC)140g，加4200ml丙酮，在50℃下提取5小时，过滤除去不溶性杂质，滤液蒸馏回收乙醇得到提取物，提取物在90℃干燥，得到含水率不大于20％的110g干提取物；将干提取物粉碎后取100g，加入85％冰醋酸200ml，加入磷酸4.2ml，升温至95～98℃，常压下水解及乙酰化，反应3小时，至水解及乙酰化完成后，冷却至室温，过滤析出固体物，用250ml 65％醋酸洗涤滤饼，再用200ml丙酮洗涤，最后用300ml水洗，在90℃下干燥，得到乙酰甘草次酸粗品20.3g，纯度91.2％(HPLC)。
取乙酰甘草次酸20g，加入360ml水，加氢氧化钠5g调整pH至12，常压回流水解6小时，降至室温，用盐酸酸化pH至4.5，过滤，用纯水洗涤滤饼，除去无机盐，在90℃下干燥，得到17.7g甘草次酸粗品，纯度92.9％(中和法)，再将甘草次酸粗品用530ml丙酮溶解，加入1.8g活性炭，加热回流脱色，回流脱色后过滤，滤液回收甲醇后，析出固体，过滤得到甘草次酸16.4g，纯度98.5％(中和法)。要进一步纯化，用丙酮重结晶三次，得到纯度为98％(HPLC)的甘草次酸产品，总杂质峰不超过2％，单一杂质峰不超过0.7％。该产品完全符合欧洲药典标准。
实施例4
实施例4与实施例1的区别，仅在于将有机溶剂乙醇相应替换为丙醇。
实施例5
实施例5与实施例1的区别，仅在于将有机溶剂乙醇相应替换为异丙醇。
Claims (3)
1.一种甘草次酸的制备方法，其特征是：利用甘草酸粉为原料，在常压下生产纯甘草次酸，它包括以下步骤：
①将甘草酸粉用6～30倍亲水性的有机溶剂溶解，室温至50℃条件下提取1～5小时，过滤，滤液浓缩回收有机溶剂得到提取物，在80～100℃下干燥得到含水率不大于20％的干提取物，在干提取物中加入2～5倍质量百分比浓度为60～90％的醋酸中，按每100克干提取物加入0.05～0.3摩尔的矿酸作为催化剂，所述的矿酸催化剂选用硫酸、盐酸或磷酸，常压下水解及乙酰化，温度控制在85～110℃，反应1～4小时，至水解及乙酰化完成后，冷却至室温，过滤，有机溶剂洗涤，水洗涤，在80～100℃下干燥，得到乙酰甘草次酸；
②在得到的乙酰甘草次酸中加入10～18倍量的水或醇，加碱控制pH在12～14范围内，常压回流水解3～6小时，降至室温，水解液加酸酸化pH至4～6，过滤，水洗滤饼，除去无机盐，在80～100℃下干燥，得到粗甘草次酸，将其用10～30倍有机溶剂溶解，加入粗甘草次酸重量的10～40％活性炭进行回流脱色，过滤，滤液回收有机溶剂后，析出固体，过滤，得到甘草次酸，用中和法测定其纯度达到97％以上，再经有机溶剂重结晶后，得到HPLC测定纯度达到98％以上的甘草次酸。
2.根据权利要求1所述的甘草次酸的制备方法，其特征是：所述的亲水性有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丙酮。
3.根据权利要求1所述的甘草次酸的制备方法，其特征是：所述的洗涤用有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮或醋酸。
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