CN101804030A - 一种双氯芬酸钠微丸制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种双氯芬酸钠制剂及其制备方法。本发明一种双氯芬酸钠微丸制剂，所述的微丸制剂是由微丸制备成各种剂型，其特征在于所述的微丸为肠溶缓释微丸，该微丸由空白丸芯、活性层和外层包衣组成，所述的活性层包括双氯芬酸钠、粘合性缓释材料和粘合性肠溶材料，外层包括缓释材料。由于本发明特有的工艺和处方，使其释药机制成为一种独特的双重缓释***，即通过骨架式分散***，结合多层半渗透膜包衣***，使主药能够在人体复杂的内环境中持续、稳定地释放。另外，由于采用了独特的辅料，使得本发明微丸在胃内不溶解，对胃粘膜几乎无损害，并保证了药物在肠道内发挥24h的持续有效，提高生物利用度，保证药物的使用效果。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及一种双氯芬酸钠微丸制剂及其制备方法。
背景技术
双氯芬酸钠(双氯灭痛)是由瑞士汽巴-嘉基公司(Ciba-Geigy)于六十年代末研制开发的灭酸类微丸非甾体消炎、镇痛药。本品通过抑制组织因炎症反应而产生的COX(环氧酶)，从而减少了***素的合成。局部***素合成减少，减轻了疼痛感觉，起到外周性镇痛的作用。自1998年专利到期以来，已在德国、法国、英国、日本、意大利、美国等陆续上市。目前全世界已有包括中国在内的120多个国家销售和临床使用，自1974年以来，生产销售额逐年迅速增长，并从1998年开始，双氯芬酸钠的销售额位居解热镇痛药物首位，而且远比其他解热镇痛药领先。目前市场上主要开发了片剂、缓释丸剂、缓释片、缓释栓剂、消炎用洗眼剂和滴眼剂、注射用冻干剂、颗粒剂、缓释胶囊等。国内还有凝胶剂、贴片、气雾剂、栓剂、肠溶片、缓释片、滴眼液、缓释胶囊。虽然有肠溶和缓释的制剂，但都没有把两者结合。片剂口服后在胃部停留的时间比较长，对胃粘膜损伤比较大。缓释胶囊剂型虽说减少了对胃部的刺激性，但他在小肠的碱性环境下不利于药物的持续释放、吸收，导致疗效持续时间很短。现有的技术不能很好解决对胃肠道的不良反应问题以及确保24h持续有效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胃肠道刺激性小，生物利用度高和患者顺应性好的双氯芬酸钠微丸制剂。
本发明的另一目的在于提供一种双氯芬酸钠微丸制剂的制备方法。
本发明是将粘合剂性缓释材料增加到含有2/3的双氯芬酸钠中，可以获得受双层缓释膜控制的释药层，再用粘合剂性肠溶材料及剩余的1/3双氯芬酸钠继续增加到上述微丸中得到PH依赖性的在胃内不溶解的活性层，然后再在活性层外包裹缓释材料。
为了解决背景技术中存在的问题，本发明采用如下技术方案：
一种双氯芬酸钠微丸制剂，所述的微丸制剂是由微丸制备成各种剂型，所述的微丸为肠溶缓释微丸，该微丸由空白丸芯、活性层和外层包衣组成，所述的活性层包括双氯芬酸钠、粘合性缓释材料和粘合性肠溶材料，外层包括缓释材料。
所述的空白丸芯是蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯中的一种或多种混合。
所述的粘合性缓释材料是聚甲丙烯酸铵酯I、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、Ammonio Methacrylate Copolymer TypeA、Ammonio Methacrylate Copolymer Type B、聚甲丙烯酸铵酯II、聚乙烯吡咯烷酮、中一种或多种混合。
所述的粘合性肠溶材料是聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、Methacrylic Acid Copolymer Type A、Methacrylic Acid Copolymer Type B、虫胶中的一种或多种混合。
所述的外层包衣含有增塑剂，所述的增塑剂是枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯中的一种或多种混合。
所述的微丸制剂可以制备成胶囊、片剂或者颗粒剂。
所述的微丸包括下述重量百分比组分：双氯芬酸钠30％～60％，空白丸芯30％～60％，粘合剂性缓释材料1％～10％，粘合剂性肠溶材料0.1％～5％。
制备1000g微丸的优选配方双氯芬酸钠510g，空白丸芯(淀粉)400g，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 60g，虫胶10g，邻苯二甲酸二乙酯2g，滑石粉10g。
本发明还公开了一种双氯芬酸钠微丸制剂的制备方法，所述的制备方法包括：
1)将空白丸芯置包衣锅内，并调节包衣锅温度；
2)调节包衣锅转速为10～60转/分钟，喷洒含12％的缓释粘合剂溶液，使空白丸芯湿润，然后用勺适量洒上主药双氯芬酸钠，并同时通风使微粒干燥；再喷洒粘合剂性缓释材料溶液，使之湿润，重复上述过程，加完处方总量2/3的双氯芬酸钠，干燥；
3)过筛获得大小一致的微丸，并收集主药细粉；
4)将微丸重新置包衣锅内，包衣锅转速为10～60转/分钟，干燥；
5)配置10％的粘合剂性肠溶材料溶液，调节包衣锅转速为10～60转/分钟，喷洒粘合剂性肠溶材料溶液，然后再洒上适量主药双氯芬酸钠(剩余1/3双氯芬酸钠和筛网上筛落的主药)。微丸干燥，重复上述过程至加完所有主药；
6)过筛获得大小一致的微丸，并收集主药细粉；
7)将微丸重新置于包衣锅内，包衣锅转速10～60转/分钟，干燥；
8)调节包衣锅转速：10～60转/分钟，喷洒包衣液，并洒上步骤6)收集的主药细粉，重复上述过程置用完包衣液；干燥得微丸。
将所述的微丸制备成双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊。
将所述的微丸添加片剂辅料制备成双氯芬酸钠肠溶缓释片剂。
所述的微丸制备成颗粒剂。
从本发明的工艺来看，整个过程要经历3次干燥，且主药和辅料分几次加入，但是在生产过程中微丸的每一层并不是主药和辅料的简单混合，而是彼此交替层层喷洒，直至加完规定量的主药和辅料，并且严格控制生产温度和操作时间，最终获得均一一致的微丸。由于本发明特有的工艺和处方，使其释药机制成为一种独特的双重缓释***，即通过骨架式分散***，结合多层半渗透膜包衣***，使主药能够在人体复杂的内环境中持续、稳定地释放。另外，由于采用了独特的辅料，使得本发明微丸在胃内不溶解，对胃粘膜几乎无损害，并保证了药物在肠道内发挥24h的持续有效。提高生物利用度，保证药物的使用效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：本实施例制备1000g双氯芬酸钠肠溶缓释微丸采用如下配方：
双氯芬酸钠510g，空白丸芯(淀粉)400g，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 60g，虫胶10g，邻苯二甲酸二乙酯2g，滑石粉10g。
制备工艺：
负载主药：将淀粉丸芯置于包衣锅内，并调节包衣锅温度置25±5℃。用95％乙醇配制Ammonio Methacrylate Copolymer Type A的乙醇溶液，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液的浓度为12％，调节包衣锅转速为30转/分钟，用喷枪喷洒Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液，喷量为每秒10～15g，使淀粉丸芯湿润，然后用勺适量洒上主药双氯芬酸钠，并同时通风使微粒干燥，过网眼为990μm/1180μm的双层筛网，获得大小一致的微粒并收集主药细粉；然后重复上述过程，直至加完双氯芬酸钠总量的2/3约340g的双氯芬酸钠；用95％乙醇配制虫胶乙醇溶液，配置浓度为10％，调节包衣锅转速为30转/分钟，温度为18℃～23℃，用喷枪喷虫胶乙醇溶液，喷量为每秒10g～15g，然后洒上主药双氯芬酸钠(剩余的170g双氯芬酸钠和筛网筛落的双氯芬酸钠细粉)，微丸干燥，重复此过程直至加完所有主药，过网眼为990μm/1180μm的双层筛网，获得大小一致的微粒并收集主药细粉。
包衣：重新调节包衣锅转速为30转/分钟，温度仍为18℃～23℃，用喷枪喷洒Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液，并用勺适量洒上收集的主药细粉，重复此过程，加完所有主药后用勺适量洒上邻苯二甲酸二乙酯和滑石粉，重复此过程，直至用完所有的Ammonio Methacrylate Copolymer Type A乙醇溶液。在40℃条件下干燥6小时。
将得到的微丸套胶囊壳得双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊。
本实施例得到的双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊能够在肠道在一定时间内持续、稳定释放一定浓度的双氯芬酸钠，在胃内溶解性很小从而可以极大的减少对胃部的刺激性，提高生物利用度，保证药物的使用效果。
本实施例得到的微丸主药的溶出是因为微丸的包衣层在小肠中溶解后，1/3的主药逐渐溶解进入肠道，另外由于微丸内外渗透压的不同，使得体液进入微丸后，作为核心的淀粉微粒溶解后产生内外渗透压，使主药成分逐渐释出，又由于虫胶和聚丙烯酸树脂对主药具有一定的阻滞作用，使得主药能缓慢稳定地释放出来。
从本实施例的工艺来看，整个过程要经历3次干燥，且主药和辅料分几次加入，但是在生产过程中微丸的每一层并不是主药和辅料的简单混合，而是彼此交替层层喷洒，直至加完规定量的主药和辅料，并且严格控制生产温度和操作时间，最终获得一致的微丸。由于本发明特有的工艺和处方，使其释药机制成为一种独特的双重缓释***，即通过骨架式分散***，结合多层半渗透膜包衣***，使主药能够在人体复杂的内环境中持续、稳定地释放。另外，由于采用了独特的辅料，使得本实施例微丸在胃内不溶解，对胃粘膜几乎无损害，并保证了药物在肠道内发挥24h的持续有效。提高生物利用度，保证药物的使用效果。
实施例2：本实施例提供一种双氯芬酸钠微丸型片剂，由双氯芬酸钠微丸压片制得。
微丸的制备和实施例1相同，并加入10％(w/w)崩解剂，0.5％的润滑剂硬脂酸镁；崩解剂可以选择羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素等，优选羧甲基淀粉钠。采用智能压片机进行压片得到。
实施例3：本实施例制备1000g双氯芬酸钠肠溶缓释微丸采用如下配方：
双氯芬酸钠310g 蔗糖空白丸芯600g 聚甲丙烯酸铵酯II50g
Methacrylic Acid Copolymer Type A 10g柠檬酸三乙酯2g 滑石粉10g
制备工艺和实施例1相同。将得到的微丸制备成颗粒剂。
实施例4：本实施例制备1000g双氯芬酸钠肠溶缓释微丸采用如下配方：
双氯芬酸钠600g 蔗糖空白丸芯3100g 聚乙烯吡咯烷酮55g
虫胶8g 枸橼酸三乙酯2g 滑石粉10g
制备工艺和实施例1相同。将得到的微丸套胶囊得到。
实施例5：本实施例制备1000g双氯芬酸钠肠溶缓释微丸采用如下配方：
双氯芬酸钠350g 淀粉空白丸芯580g 聚甲丙烯酸铵酯55g
虫胶8g 柠檬酸三乙酯2g 滑石粉12g
制备工艺和实施例1相同。
Claims (10)
1.一种双氯芬酸钠微丸制剂，所述的微丸制剂是由微丸制备成各种剂型，其特征在于所述的微丸为肠溶缓释微丸，该微丸由空白丸芯、活性层和外层包衣组成，所述的活性层包括双氯芬酸钠、粘合性缓释材料和粘合性肠溶材料，外层包括缓释材料。
2.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠微丸制剂，其特征在于所述的空白丸芯是蔗糖丸芯、微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯中的一种或多种混合。
3.根据权利要求3所述的一种双氯芬酸钠微丸制剂，其特征在于所述的粘合性缓释材料是聚甲丙烯酸铵酯I、Ammonio Methacrylate Copolymer TypeA、Ammonio Methacrylate Copolymer Type B、聚甲丙烯酸铵酯II、乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素中一种或多种混合。
4.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠制剂，其特征在于所述的粘合性肠溶材料是聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III、Methacrylic Acid Copolymer Type A、Methacrylic Acid Copolymer Type B、虫胶中的一种或多种混合。
5.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠微丸制剂，其特征在于所述的外层包衣含有增塑剂，所述的增塑剂是枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、葵二酸二丁酯中的一种或多种混合。
6.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠微丸制剂，其特征在于所述的微丸制剂可以制备成胶囊、片剂或者颗粒剂。
7.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠微丸制剂，其特征在于所述的微丸包括下述重量百分比组分：双氯芬酸钠30％～60％，空白丸芯30％～60％，粘合剂性缓释材料1％～10％，粘合剂性肠溶材料0.1％～5％。
8.根据权利要求7所述的一种双氯芬酸钠微丸制剂，其特征在于制备1000g微丸的配方：双氯芬酸钠510g，空白丸芯(淀粉)400g，Ammonio Methacrylate Copolymer Type A 60g，虫胶10g，邻苯二甲酸二乙酯2g，滑石粉10g。
9.根据权利要求1所述的一种双氯芬酸钠微丸制剂的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：
1)将空白丸芯置包衣锅内，并调节包衣锅温度；
2)调节包衣锅转速为10～60转/分钟，喷洒含12％的缓释粘合剂溶液，使空白丸芯湿润，然后用勺适量洒上主药双氯芬酸钠，并同时通风使微粒干燥；再喷洒粘合剂性缓释材料溶液，使之湿润，重复上述过程，加完处方总量2/3的双氯芬酸钠，干燥；
3)过筛获得大小一致的微丸，并收集主药细粉；
4)将微丸重新置包衣锅内，包衣锅转速为10～60转/分钟，干燥；
5)配置10％的粘合剂性肠溶材料溶液，调节包衣锅转速为10～60转/分钟，喷洒粘合剂性肠溶材料溶液，然后再洒上适量主药双氯芬酸钠(剩余1/3双氯芬酸钠和筛网上筛落的主药)；微丸干燥，重复上述过程至加完所有主药；
6)过筛获得大小一致的微丸，并收集主药细粉；
7)将微丸重新置于包衣锅内，包衣锅转速10～60转/分钟，干燥；
8)调节包衣锅转速：10～60转/分钟，喷洒包衣液，并洒上步骤6)收集的主药细粉，重复上述过程置用完包衣液；干燥得微丸；
9)将所得微丸制备成各种制剂。
10.根据权利要求7所述的一种双氯芬酸钠微丸的制备方法，其特征在于将所述的微丸制备成双氯芬酸钠肠溶缓释胶囊、双氯芬酸钠肠溶缓释片剂或者颗粒剂。
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