CN101756981B - 一种布洛氯雷伪麻缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种以布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯雷他定为活性成分的缓释制剂，以布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯雷他定为活性成分的复方缓释制剂，其包括一种释放***，其特征在于：所述的释放***由可以使药物缓慢释放的片芯和/或丸芯与包衣组成，所述活性成分一部分和/或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中。该释放***由布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐、氯雷他定、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。

Description

一种布洛氯雷伪麻缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯雷他定为活性成分的缓释制剂，属于医药领域。

背景技术

感冒的主要症状常为鼻塞、打喷嚏、轻微咽喉痛及发热等，***症状有周身不适、头痛和肌痛等。因无特异治疗可言，故病毒坚定则无必要，只能采用对症治疗促使感冒的诸多症状缓解。由于还没有一种药物缓解并存的诸多症状，因此有各种复方制剂陆续上市。这些复方制剂选用不同疗效的药物组成复方用于缓解同时存在的不同症状。如病人存在多种症状，特别是在感冒初期，则对症应用适宜的复方制剂比用几种单项药物更为合适，有时也更为经济。

布洛芬为非甾体类抗炎镇痛药物，具有镇痛、抗炎、解热作用。其作用机制通过对环氧酶的抑制而减少***素的合成，由此可减轻因***素引起的组织充血、肿胀、降低周围神经痛觉的敏感性。它通过下丘脑体温调节中心而起解热的作用。布洛芬缓释剂型，可使药物在体内逐渐释放。

伪麻黄碱又称异麻黄碱，是麻黄碱的旋光异构体，二者均由***或木贼***中提取所得，目前已可人工合成。伪麻黄碱通过刺激交感神经末梢释放去甲肾上腺素，间接起到拟交感神经作用，其抗呼吸道与鼻充血的作用与麻黄碱相同，但升压作用仅为麻黄碱的1/5，增强心率和收缩血管的作用仅为麻黄碱的1/4，在扩张支气管平滑肌方面仅为其1/2。伪麻黄碱收缩血管具有一定的选择性，主要收缩上呼吸道血管使呼吸通畅，用于收缩鼻粘膜血管以减轻鼻塞症状，疗效显著且副作用小，使用中通常用其盐酸盐或硫酸盐。

氯雷他定为口服的三环类抗组胺药，具有选择性的抗外周H1受体的作用。它作为第三代抗组胺药，具有起效快，作用强的特点。用豚鼠研究表明，本品的作用时间为18-24小时，对中枢作用的研究表明，本品对小鼠、大鼠、狗和猴很少或没有抑制作用或抗胆碱能作用。氯雷他定口服后迅速自胃肠道吸收，健康成人一次口服10、20、40mg，1-1.5小时后，本品的血药浓度分别为5、11和26μg/L。本品在体内广泛代谢，其主要代谢产物去羧乙氧氯雷他定(DCL)具有很强的抗H1受体作用。本品和去羧乙氧氯雷他定的半衰期分别为12和18小时。本品与血浆蛋白的结合率为98％左右，去羧乙氧氯雷他定的结合率较低为73％-76％。本品及其代谢产物可以在乳汁中检出，但通过血脑屏障的药量不多，本品及其代谢产物随尿和粪排出体外。服药24小时后，约27％从尿排出；10天后约40％从尿排出，42％从粪便排出。

将布洛芬、伪麻黄碱和氯雷他定制备成缓释制剂，能克服感冒相关的症状，包括同时伴有鼻塞、打喷嚏、轻微咽喉痛及发热等，***症状有周身不适、头痛和肌痛等症状。由于布洛芬、伪麻黄碱、氯雷他定使用剂量，释放速度，吸收率等方面的差异，需要提供一种使三者释放、吸收达到同步，以便更好的起到协同作用的复方制剂，减少用药次数和方便病人用药。

发明内容

本发明的目的是提供一种能克服感冒相关的症状，且所有活性成分均呈缓释释放的复方制剂。本发明技术方案如下：

本发明所述的以布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯雷他定为活性成分的复方缓释制剂，其包括一种释放***，其特征在于：所述的释放***由可以使药物缓慢释放的片芯和/或丸芯与包衣组成，所述活性成分一部分和/或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中。该释放***由布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐、氯雷他定、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。

本发明所述的特征在于：布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐、氯雷他定均呈缓释释放。

本发明所述的特征在于：每个剂量单位中含有布洛芬100-1000mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐5-120mg，氯雷他定1-30mg。

本发明所述的特征在于：优选为每个剂量单位中含有布洛芬150-500mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐30-120mg，氯雷他定2.5-10mg。

本发明所述的特征在于：所述伪麻黄碱生理上可接受的盐是伪麻黄碱盐酸盐或伪麻黄碱硫酸盐。

本发明所述的片芯和/或丸芯可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或一种以上制成。

本发明所述的填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。

本发明所述的粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。

本发明所述的润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。

本发明所述的湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、三氯甲烷、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。

本发明所述的着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。

本发明所述的成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。

本发明所述的致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。

本发明所述的增塑剂可选用邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。

本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于：所述制剂是片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或混悬剂。

本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于：布洛芬的释放特征为：1h：10％-35％，2h：25％-55％，4h：50％-80％，8h：80％以上。

本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于：伪麻黄碱或其生理上可接受的盐的释放特征为：伪麻黄碱或其生理上可接受的盐的释放特征为：1h：20-65％，2h：40-85％，4h：60-90％，8h：75％以上。

本发明所述的复方缓释制剂，其特征在于：氯雷他定的释放特征为：1h：15-35％，2h：30-60％，4h：45-70％，8h：不低于80％。

本发明所述的缓释制剂，不仅能全面克服感冒相关的症状，发挥复方药物协同增效的效果，而且本发明的缓释制剂三种活性成分的释放、吸收达到同步，其在体内外获得所期望的释药行为。这样的释药行为可以减少服用次数(由原来的一日4次，减少到一日两次，即早晚各服用一次)。因此这种制剂具有用药次数少、药物在体内缓慢释放、血药浓度平稳、波动小、生物利用度高、安全性高的特点。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明所述的以布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯雷他定为活性成分的缓释制剂做进一步具体说明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

处方：

布洛芬                       200g

盐酸伪麻黄碱                 90g

氯雷他定                     5g

巴西棕榈蜡                   55g

微晶纤维素                      60g

5％聚维酮K30水溶液              适量

硬脂酸镁                        适量

欧巴代                          5g

纯水                            加至1000ml

                                制成1000粒(片)

制备方法：

(1)颗粒的制备  巴西棕榈蜡、微晶纤维素，分别过筛，混合均匀。再依次加入盐酸伪麻黄碱、布洛芬、氯雷他定，充分混匀，以5％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，50℃干燥，20目筛整粒，备用。

(2)包衣液的制备  将欧巴代加至纯水中，并加纯水至1000ml，搅拌使其溶解后，备用。

(3)取(1)颗粒进行包衣，得到包衣颗粒。

(4)在(3)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。

(5)在(1)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，取(2)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。

(6)取(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。

(7)取(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。

表1不同剂型中活性成分的释放特征

实施例2

处方：

布洛芬                       300g

盐酸伪麻黄碱                 90g

氯雷他定                     5g

羟丙甲基纤维素K100           100g

羟丙甲基纤维素E5             50g

乳糖                         60g

5％聚维酮K30水溶液           适量

滑石粉                       适量

欧巴代                       10g

纯水                         1000ml

                             制成1000粒(片)

制备方法：

(1)颗粒的制备  羟丙甲基纤维素K100、羟丙甲基纤维素E5、乳糖，分别过筛，充分混匀，再加入处方量的布洛芬、盐酸伪麻黄碱40g、氯雷他定，使其混合均匀，以5％聚维酮K30水溶液为粘合剂制软材，20目筛制湿颗粒，45℃干燥，20目筛整粒，备用。

(2)包衣液的制备  将盐酸伪麻黄碱50g、欧巴代加至纯水中，并加纯水至1000ml，搅拌0.5小时，备用。

(3)取(1)颗粒进行包衣，得到包衣颗粒。

(4)在(3)所得颗粒中加入适量滑石粉，混合均匀，压片，即得片剂。

(5)在(1)所得颗粒中加入适量滑石粉，混合均匀，压片，取(2)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。

(6)取(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。

(7)取(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。

所得不同剂型中活性成分的释放特征如表2所示。

表2不同剂型中活性成分的释放特征

实施例3

处方：

布洛芬                   300g

硫酸伪麻黄碱             90g

氯雷他定                 5g

空白丸芯                 155g

羟丙甲基纤维素E5         6g

苏丽丝固形物             30g

水溶性包衣粉             5g

二氧化钛                 1g

硬脂酸                   5g

聚维酮K30                适量

纯水                     适量

无水乙醇                 适量

欧巴代                   30g

                         制成1000粒(片)

制备方法：

(1)硫酸伪麻黄碱缓释微丸

I、配制10％HPMC E5水溶液，备用；

II、取苏丽丝固形物加水，摇匀备用；

III、配制含水溶性包衣粉10％、二氧化钛1％的水溶性包衣溶液；

IV、配制40％硫酸伪麻黄碱水溶液，再加入上述HPMC溶液，搅匀备用；

V、取空白丸芯包衣，喷步骤IV所得溶液至结束，收集微丸；

VI、对硫酸伪麻黄碱微丸包衣，喷入苏丽丝水分散体后，再包水溶性包衣液。

即得硫酸伪麻黄碱上药微丸，备用。

(2)布洛芬缓释微丸

I、将适量聚维酮K30加适量无水乙醇配成5％(w/w)溶液，备用；

II、将硬脂酸加适量无水乙醇配制成5％(w/w)溶液，备用；

III、取适量空白丸芯置包衣锅中；

IV、称取配好的硬脂酸无水乙醇溶液喷洒于空白丸芯上；

V、依次喷洒聚维酮K30无水乙醇溶液，喷液间歇期并加入布洛芬，待布洛芬附于丸芯表面再重复上述过程，直至加粉完毕；

VI、取出制得微丸于45℃干燥12小时；

VII、用10目筛和20目进行筛分。

即得布洛芬缓释微丸，备用。

(3)氯雷他定缓释微丸制备

I、配制5％HPMC E5水溶液，备用；

II、取苏丽丝固形物加水，摇匀备用；

III、配制含水溶性包衣粉10％、二氧化钛1％的水溶性包衣溶液；

IV、配制2％氯雷他定水溶液，再加入上述HPMC溶液，搅匀备用；

V、取空白丸芯包衣，喷步骤IV所得溶液至结束，收集微丸；

VI、对氯雷他定包衣，喷入苏丽丝水分散体后，再包水溶性包衣液。

即得氯雷他定缓释微丸，备用。

(4)包衣液的配制：将欧巴代30g加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌1小时。

(5)取(1)、(2)(3)微丸进行包衣，得到包衣颗粒。

(6)在(5)所得颗粒中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片剂。

(7)在(1)、(2)(3)所得微丸中加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，取(4)包衣液，包于片剂之外，即可包衣片。

(8)取(1)、(2)(3)所得颗粒装填于空胶囊壳中，即得胶囊。

(9)取(1)、(2)(3)所得颗粒直接分装，即得颗粒剂。

所得不同剂型中活性成分的释放特征如表3所示。

表3不同剂型中活性成分的释放特征

实施例4

处方：

布洛芬                     300g

硫酸伪麻黄碱               90g

氯雷他定                   5g

空白丸芯                   100g

羟丙甲基纤维素E5           20g

羟丙甲基纤维素E4M          40g

苏丽丝固形物               30g

水溶性包衣粉               5g

二氧化钛                   1g

乳糖                       60g

聚维酮K30                  适量

硬脂酸镁                   适量

纯水                       适量

无水乙醇                   适量

欧巴代                     25g

                           制成1000粒(片)

制备方法：

(1)氯雷他定缓释素片制备

依次取称处方量的羟丙基甲基纤维素E4M、氯雷他定、乳糖混和均匀，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，测中间体，压片，即得；

(2)硫酸伪麻黄碱缓释微丸

I、配制10％HPMC E5水溶液，备用；

II、取苏丽丝固形物加水，摇匀备用；

III、配制含水溶性包衣粉10％、二氧化钛1％的水溶性包衣溶液；

IV、配制40％硫酸伪麻黄碱水溶液，再加入上述HPMC溶液，搅匀备用；

V、取空白丸芯包衣，喷步骤IV所得溶液至结束，收集微丸；

VI、对硫酸伪麻黄碱微丸包衣，喷入苏丽丝水分散体后，再包水溶性包衣液。

即得硫酸伪麻黄碱上药微丸，备用。

(3)布洛芬缓释微丸

I、将适量聚维酮K30加适量无水乙醇配成5％(w/w)溶液，备用；

II、将硬脂酸加适量无水乙醇配制成5％(w/w)溶液，备用；

III、取适量空白丸芯置包衣锅中；

IV、称取配好的硬脂酸无水乙醇溶液喷洒于空白丸芯上；

V、依次喷洒聚维酮K30无水乙醇溶液，喷液间歇期并加入布洛芬，待布洛芬附于丸芯表面再重复上述过程，直至加粉完毕；

VI、取出制得微丸于45℃干燥12小时；

VII、用10目筛和20目进行筛分。

即得布洛芬缓释微丸，备用。

(4)将欧巴代加至纯水中，并加纯水至100ml，搅拌0.5小时，备用。

(5)取(2)(3)所得微丸加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片，再与(1)所得片压制成双层片，将制得的素片放至高效包衣机内，加热至50℃左右，匀速喷入包衣液包衣，使素片温度保持在45-50℃，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得双层包衣片。

(6)将(1)制得的素片放至高效包衣机内，加热至50℃左右，匀速喷入包衣液包衣，使素片温度保持在45-50℃，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得。

(7)取(6)、(2)(3)所得包衣片、微丸装填于空胶囊壳中，即得胶囊。

(8)取(2)(3)所得微丸分别加入适量硬脂酸镁，混合均匀，再与(1)所得片压制成三层片，将制得的素片放至高效包衣机内，加热至55℃左右，匀速喷入包衣液包衣，使素片温度保持在50-55℃，直至均匀包上一层薄膜衣，干燥即得三层包衣片。

所得不同剂型中活性成分的释放特征如表4所示。

表4不同剂型中活性成分的释放特征

Claims (9)

1.一种以布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐和氯雷他定为活性成分的复方缓释制剂，其包括一种释放***，其特征在于：所述的释放***由可以使药物缓慢释放的片芯和/或丸芯与包衣组成，所述活性成分一部分和/或全部存在于片芯和/或丸芯中，活性成分剩余部分存在于包衣中；该释放***由布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐、氯雷他定、缓释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成；

其中，布洛芬、伪麻黄碱或其生理上可接受的盐、氯雷他定均呈缓释并同步释放。

2.根据权利要求1所述的复方缓释制剂，其特征在于，每个剂量单位中含有布洛芬100－1000mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐5－120mg，氯雷他定1－30mg。

3.根据权利要求2所述的复方缓释制剂，其特征在于：优选为每个剂量单位中含有布洛芬150－500mg，伪麻黄碱或其生理上可接受的盐30－120mg，氯雷他定2.5－10mg。

4.根据权利要求3所述的复方缓释制剂，其特征在于：所述伪麻黄碱生理上可接受的盐是伪麻黄碱盐酸盐或伪麻黄碱硫酸盐。

5.根据权利要求4所述的复方缓释制剂，其特征在于：

所述的片芯和/或丸芯选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、水溶性包衣粉、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、十八烷醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、明胶、虫胶、果胶、瓜尔胶、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或一种以上制成；

所述填充剂选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成；

所述粘合剂选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和／或其他纤维素类中的一种或一种以上制成；

所述润滑剂选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、 聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁中的一种或一种以上；

湿润剂选用水、乙醇、无水乙醇、三氯甲烷、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和／或其他纤维素类中的一种或一种以上；

所述着色剂选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、 靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成；

所述成膜材料选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成；

所述致孔剂选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成；

所述增塑剂选用邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。

6.根据权利要求5所述的复方缓释制剂，其特征在于：所述制剂是片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂或混悬剂。

7.根据权利要求6所述的复方缓释制剂，其特征在于：布洛芬的释放特征为：1h：10％－35%，2h：25％－55％，4h：50％－80%，8h：80％以上。

8.根据权利要求7所述的复方缓释制剂，其特征在于：伪麻黄碱或其生理上可接受的盐的释放特征为：1h：20－65％，2h：40－85％，4h：60－90％，8h：75％以上。

9.根据权利要求8所述的复方缓释制剂，其特征在于：氯雷他定的释放特征为：1h：15－35％，2h：30－60％，4h：45－70％，8h：不低于80％。