CN1017894B - 制备苯并吖庚因衍生物的方法 - Google Patents

制备苯并吖庚因衍生物的方法

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Abstract

制备具有如下化学式
Figure 86108530.2_AB_0
的化合物及其药物上可接受的盐方法，该化合物及其药物上可接受的盐显示出血管扩张的活性。

Description

具有如下化学式Ⅰ
Figure 86108530_IMG6
的化合物及其药物上容许的盐具有有效的血管扩张活性。在化学式Ⅰ和整篇说明书中的符号定义如下：
R和R1各自为氢或烷基、R为氢，R1为烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基或环烷基，或连接到该碳原子上的R和R1共同形成为环烷基;
R2和R3分别为烷基或环烷基，或连接到该氮原子上的R2和R3共同形成为吡咯烷基、哌啶基或吗啉基;
R4和R5分别为氢、卤、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、羟基、链烷酰氧基、
Figure 86108530_IMG7
，二氟甲氧基、三氟甲基、-NX3X4、-S（O）m烷基或-S（O）m芳基;
n是2或3;
m是0、1或2;
X1和X2分别为氢、烷基、芳基或杂芳基，或一个连接到该氮原子上的X和X联结为含氮的杂芳基;
X3和X4分别为氢、烷基、链烷酰基、芳基羰基、杂芳基羰基，或氨基甲酰基（
Figure 86108530_IMG8
）;
如果以R4为一个7-烷基，则其必须具有一个连接到环上的叔碳原子。否则，被该条件排除的化合物会与化合物Ⅱ、Ⅲ间的偶联反应相干扰。
下面列出了许多用来描述本发明苯并吖庚因的术语定义，这些定义适用于那些在整篇说明书中或是单个地，或是作为较大基团的一部分使用的术语（除非在一些具体例子中有另外规定）。
术语“烷基”和“烷氧基”涉及直链基和支链基。那些含有1～10个碳原子的基是最好的。
术语“芳基”涉及苯基和取代的苯基。典型的取代苯基是用1、2或3个氨基（-NH）、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、卤、羟基、三氟甲基、烷基（1～4个碳原子的）、烷氧基（1～4个碳原子的）、链烷酰氧基、氨基甲酰基、或羧基取代的苯基。
术语“链烷酰基”涉及具有化学式烷基
Figure 86108530_IMG9
的基。那些含2～11个碳原子的链烷酰基是最好的。
术语“杂芳基”是指在该环中至少具有一个杂原子的芳族杂环基。最佳的基是吡啶基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基，或噻唑基。
术语“含氮的杂芳基”是指在该环中至少具有一个氮原子的芳族杂环基。最佳的基是吡啶基、吡咯基、咪唑基和噻唑基。
术语“环烷基”表示具有3、4、5、6或7个碳原子的基。
术语“卤”表示氟、氯、溴和碘。
术语“链烯基”和“炔基”涉及直链基和支链基。那些具有2～10 个碳原子的基是最好的。
化学式Ⅰ的化合物可用无机酸和有机酸产生酸加成盐。这些酸加成盐常常通过在一种介质中形成不溶解的盐，为从反应混合物中分离产品提供有效的手段。例如采用一种如氢氧化钠的碱，通过中和作用可以得到游离碱。而且从游离碱和合适的无机酸或有机酸形成任何其他的盐。例如有氢卤化物（特别是氢氯化物和氢溴化物）、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、硼酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐等等。
在化学式Ⅰ化合物的苯并吖庚因环的3和4位置上的碳原子是非对称的碳。因此化学式Ⅰ的化合物以对映体的和非对映体的形式存在，以及以其外消旋混合物的形态存在。全部均在本发明的范围内。可以相信，那些具有右旋顺式构型的化学式Ⅰ的化合物是最有效的，因此是最佳的。
化学式Ⅰ的化合物及其药物上可接受的盐作心血管剂是十分有效的。这些化合物可用作血管扩张剂并且作抗高血压剂是特别有效的。用含有本发明的一种（或组合）化合物的组合物给药可降低高血压的哺乳动物宿主（例如人类）的血压。每天每公斤体重大约为0.1-100毫克的日剂量，最好每天每公斤体重大约1～50毫克，这适合于降低血压，并且可以一次或分剂量给药。该物质最好口服给药，但可采用注射法给药，例如皮下注射、肌肉注射，或者也可以使用静脉注射方法。
由于化学式Ⅰ的化合物的血管扩张活动，可以相信，这些化合物除了可抗高血压外，作抗心律不齐剂、抗心绞痛剂、抗纤颤剂、抗气喘剂，以及在减少心肌梗塞形成方面也是有效的。
本发明的化合物也可以和利尿剂、或β-肾上腺素功能剂或转化酶抑制剂的血管紧张素共同按配方制造。合适的利尿剂包括噻嗪利尿剂， 例如二氢***和苄氟噻嗪，合适的β-肾上腺素功能剂包括萘羟心安，以及合适的转化酶抑制剂的血管紧张素包括巯甲丙脯酸。
首先可通过具有化学式Ⅱ的2-硝基甲苯
Figure 86108530_IMG10
与具有如下化学式Ⅲ的苯亚甲基丙二酸酯反应制备化学式Ⅰ的化合物，
Figure 86108530_IMG11
其中Y是烷基。在有强碱如氢化钠的情况下，在极性的非质子传递溶剂（例如二甲基甲酰胺）中可以进行该反应，并且产生一种具有如下化学式Ⅳ的产品。
Figure 86108530_IMG12
还原化学式Ⅳ的化合物可以得到具有如下化学式Ⅴ的相应化合物。
Figure 86108530_IMG13
可通过催化的氢化作用（例如采用放置在活性炭上的钯作催化剂）或使用一种化学还原剂（例如硫酸亚铁或氯化亚锡）完成该反应。
用碱金属烷氧化物（例如甲醇钠）和醇（例如甲醇）来处理化学式Ⅴ的一种胺可以得到具有如下化学式Ⅵ的相应的苯并吖庚因。
Figure 86108530_IMG14
在降低的温度下，在一种醚的如四氢呋喃溶剂中，化学式Ⅵ的化合物与一种强碱（例如二异丙基氨基锂或六甲基二硅氮钾）反应。采用烷基化剂（例如
Figure 86108530_IMG15
卤所示的化合物）可实现烷基化，并且产生具有如下化学式Ⅶ的化合物。
Figure 86108530_IMG16
在某些实例中，在反应的情况下，如果化学式Ⅵ的化合物的苯并吖庚因环中的氮原子首先能保护起来而不参加反应，则烷基化反应可以进行得较充分;例如用一种碱如氢化钠处理化学式Ⅵ的苯并吖庚因，随后与烷氧基甲基溴化物反应。完成该烷基化反应后，除去氮保护基。
采用其他方法也可以完成从化学式Ⅳ的化合物制备化学式Ⅶ的化合 物。化学式Ⅳ的一种化合物用一种碱（如氢化钠）处理，随后与烷基化剂（例如
Figure 86108530_IMG17
卤所示的化合物）反应进行烷基化产生具有如下化学式Ⅷ的一种化合物。
Figure 86108530_IMG18
还原化学式Ⅷ的化合物将产生具有如下化学式Ⅸ的相应化合物
Figure 86108530_IMG19
采用化学还原剂（例如硫酸亚铁或氯化亚锡）或通过催化的氢化作用（例如采用钯炭作催化剂）可以完成该还原作用。
用碱金属醇盐（例如甲醇钠）和醇（例如甲醇）来处理化学式Ⅸ的一种胺可以得到相应的化学式Ⅶ的苯并吖庚因。
在热吡啶中，采用过量的碘化锂来处理该化合物可以完成化学式Ⅶ的化合物的脱羧，从而得到具有如下化学式Ⅹ和Ⅺ的同分异构体的混合物。
Figure 86108530_IMG20
顺式同分异构体
反式同分异构体
最佳的顺式同分异构体一般为在上述反应期间所形成的主要的同分异构体。在上述描述的反应混合物中使用少量水滴将增加顺式同分异构体对反式同分异构体的比率。采用公认的技术例如结晶或层析可以分离这些同分异构体。另一方面，采用非对映体的混合物（化学式Ⅹ和Ⅺ的化合物混合物）可以进行下文描述的一些反应。在任何情况下，在该反应程序中的任何阶段，这种同分异构体的混合物都可被分离成它的组分同分异构体。
在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，用碱金属氢化物（例如氢化钠）处理化学式Ⅹ或Ⅺ的一种化合物，随后与具有囟-（CH2）n-NR2R3化学式Ⅻ的化合物反应产生具有如下化学式ⅩⅢ的化合物或相应的反式同分异构体。
Figure 86108530_IMG22
首先可以通过水解化学式Ⅵ的化合物制备本发明化合物的解析对映体，从而得到具有如下化学式ⅩⅣ的相应羧酸。
Figure 86108530_IMG23
例如用醇中的碱金属氢氧化物（例如甲醇中的氢氧化钾）处理化学式Ⅵ的化合物可以完成这种水解作用。
采用手性胺可以解析化学式ⅩⅣ的羧酸。在合适的溶剂中进行酸和胺的反应会产生非对映体盐，用普通的技术如结晶可以分离这种非对映体盐。用纯的非对映体盐产生羧酸，随后的酯化将产生化学式Ⅵ化合物的所需的非外消旋形态。使用上述的步骤，通过化学式Ⅹ和Ⅺ中间体的非外消旋形态，可以把这种非外消旋化合物转化成相应化学式Ⅰ的非外消旋产品。
另外一些用以制备这里所描述的化合物的方法，对那些熟练本技术领域的人应该是显而易见的。例如，可以通过还原其中R1为链烯基或炔基的化学式Ⅹ或Ⅺ的相应化合物，用一种碱金属氢化物处理所得到的化合物，与化学式Ⅻ的化合物反应来制备其中R1为烷基的化学式Ⅰ的那些化合物。
化学式Ⅰ的苯并吖庚因取代基的最佳选择如下：R和R1为氢或R为氢，而R1为乙烯基或甲基;n为2;R2和R3分别为甲基;R4为卤或三氟甲基（特别是6-或7-三氟甲基），R5为对-甲氧基。
下面的一些实例为本发明的具体实施例。
实例1
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-2H-1-苯并 吖庚因-2-酮、单盐酸盐
A）〔2-（5-氯代-2-硝基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
用二小时时间，把含5-氯代-2-硝基甲苯（30克、0.176摩尔）的30毫升二甲基甲酰胺溶液滴入含对-甲氧基亚苄基丙二酸二甲酯（40克、0.16摩尔）和60%氢化钠分散体（9.6克、0.24摩尔）的350毫升无水二甲基甲酰胺的搅拌混合物。该反应在室温下搅拌6小时，然后用冰醋酸（15.4毫升、0.26摩尔）快冷。在真空下去掉溶剂并加水研制残余物。过滤黄色的固体并加甲醇研制，从而得到50.3克的白色固体，其熔点为128.5～130.5℃。
B）〔2-（2-氨基-5-氯代苯基）-1-（4-甲氧苯基）-乙基〕丙烷双酸、二甲酯
用30分钟时间，把浓缩的氢氧化铵（142.5毫升）加到含有〔2-（5-氯代-2-硝基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（40克、95.0毫摩尔）和水合硫酸亚铁（184.5克、0.663摩尔）的1.2升甲醇∶水＝1∶10溶液的回流混合物中。该反应在回流下搅拌20分钟，然后被冷却到室温。添加乙酸乙酯和C盐，并且该混合物通过C盐加以过滤。该滤液被分配在乙酸乙酯和水之间。把有机相置在硫酸镁上干燥并在真空下加以浓缩。从异丙醇中再结晶出该产品，从而得到28.22克的标题化合物，其熔点为114～116℃。
C）7-氯代-1，3，4，5-四氢-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把含有25%甲醇钠的甲醇（16毫升、69.97毫摩尔）溶液加到含有〔2-（2-氨基-5-氯代苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（23.2克、59.2毫摩尔）的甲醇（200毫升）溶液中。在氩气下将该溶液回流3小时。把该反应冷却到室温并且用200毫升1当量浓 度的盐酸处理。过滤白色沉淀和用水、甲醇加以洗涤，并且在真空下干燥而得到19.5克的标题化合物，其熔点为189～190.5℃。
D）7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把3.0克7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（8.35毫摩尔）加到含25毫摩尔（3当量）新制备的二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液（溶液的制备为：在-78℃下，把9.6毫升2.6M的含正-丁基锂的己烷溶液添加到含7.5毫升新蒸馏的二异丙基胺的50毫升四氢呋喃中）。在-78℃下搅拌1.5小时后，同时添加1.5毫升六甲基磷三酰胺和5.9克碘代甲烷（41.7毫摩尔、5当量）。在-78～20℃下，把反应混合物搅拌6小时，尔后用50毫升的1当量浓度的盐酸快速冷却。在50℃继续搅拌30分钟。把层次分离开。用二批50毫升的乙酸乙酯萃取水层。用二次20毫升的饱和碳酸氢钠、20毫升水清洗合并的有机层，尔后用硫酸镁干燥并加以浓缩。用硅胶柱净化残余物。用25%乙酸乙酯/己烷进行洗脱而得到1.4克白色固体的7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-2H-1-苯并吖庚因-2-酮。
E）（顺式）-7-氯代-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把800毫克7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（2.16毫摩尔）、1.14克碘化锂（8.56毫摩尔、4当量）的20毫升吡啶的混合物回流20小时。用200毫升乙酸乙酯稀释被冷却的混合物，尔后用四次30毫升的1当量浓度盐酸、二次30毫升的饱和硫酸铜和30毫升水进行清洗。用硫酸镁干燥该有机层并且加以浓缩用醚研制该残余物 从而得到400毫克白色固体的（顺式）-7-氯代-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-2H-1-苯并吖庚因-2-酮。
F）（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
把720毫克（顺式）-7-氯代-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（2.28毫摩尔）加到25℃含有用己烷清洗的氢化钠（在矿物油中含132毫克的50%氢化钠、2.74毫摩尔）的20毫升二甲基甲酰胺的浆液中。在25℃搅拌1小时，该溶液变成透明，然后添加含（11.4毫摩尔、5当量）2-二甲基氨基乙基氯的6.7毫升1.7摩尔甲苯溶液。反应混合物在80℃搅拌3小时，尔后冷却到25℃并用1当量盐酸快速冷却，用1当量氢氧化钠碱化以及用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层并加以浓缩。用醚稀释该残余物并且用溶于醚的盐酸饱和溶液处理以及加以浓缩。用醚研制该残余物以及加以过滤。用醚洗净这种固体以及加干燥，从而得到780毫克白色固体的标题化合物，其熔点228℃～231℃。
薄层色谱法：硅胶;10%甲醇/二氯甲烷;Rf＝0.48分析：
C22H28N2O2Cl 0.8H2O的计算值：C60.36;H6.82;N6.40;Cl16.20
实际值：C60.39;H，6.45;N6.32;Cl16.40
实例2
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-3-乙基-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
A）7-氯代-3-乙基-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把3.0克（8.35毫摩尔）的7-氯代-1，3，4，5-四氢化- 3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（参阅实例1c）加到-78℃含二异丙基氨基锂的四氢呋喃的新制备溶液（6当量;通过把含正-丁基锂的19.2毫升的2.6M己烷溶液添加到含15毫升新蒸馏的二异丙基胺的80毫升四氢呋喃中来制备的）。在-78℃搅拌1.5小时后，同时添加3毫升六甲基磷酰胺和13.6毫升碘乙烷（通过氧化铝把碘过滤掉）。混合物在-78℃于氩气下搅拌30分钟，然后在-20℃（干冰/四氯化碳浴）下保持6天。用1当量盐酸（50毫升）快速冷却该反应，用乙酸乙酯萃取水层三次。该乙酸乙酯的萃取物和四氢呋喃合并，用饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠清洗以及用硫酸镁加以干燥。浓缩该溶液，同预先制备的0.31克粗制品合并并进行闪式层析（硅胶/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1），从而得到产品0.61克。
B）7-氯代-3-乙基-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把碘化锂（0.65克;4.84摩尔）加到含7-氯代-3-乙基-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（0.47克;1.21毫摩尔）的吡啶（15毫升）和水（三滴）中，并搅拌回流33小时。把该混合物冷却，溶解到乙酸乙酯中以及用1当量盐酸清洗三次。用硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯层并加以浓缩，而得到0.40克粗品。本粗品同别的批量粗品合并（总量0.49克）;经过闪光层析净化（硅胶/1∶1己烷∶乙酸乙酯）后得到0.38克标题化合物。
C）（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-3-乙基-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
把7-氯代-3-乙基-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（370毫克;1.12毫摩尔）加到含有用己烷预洗的氢化钠（在矿物油中大约有50%）（0.064克;1.34毫 摩尔;1.2当量）的干燥二甲基甲酰胺（10毫升）的浆液中。该混合物在25℃搅拌1小时后，添加含3.2毫升（5.6摩尔）1.7当量N，N-二甲基-2-氯代乙基胺的甲苯，该溶液在80℃加热24小时。用1当量盐酸快速冷却该反应，用50%氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取二次，以及用硫酸镁干燥。除去溶剂后留下0.49克棕色油。该粗制品进行闪式层析（硅胶/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，随后己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，接着己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，最后乙酸乙酯）。把那些含有顺式胺产品的组分溶解到醚中。滴入氯化氢的饱和的醚溶液使盐沉淀出。采用空吸过滤把所得到的白色固体收集起来，得到200毫克的白色固体。得到标题化合物的低比移值的反式同分异构体（10毫克）和顺-反式混合物（50毫克）和未反应的原材料（40毫克）。
分析C23H29ClN2O2HCl 0.23H2O的计算值：
C62.56;H6.95;N6.36;Cl16.06
实际值：C62.56;H6.80;N6.22;Cl16.00
实例3
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
A）7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧甲基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把50%氢化钠（72毫克;1.5毫摩尔）加到在0～5℃冰-水浴中冷却含7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（270毫克，0.75毫摩尔;参阅实例1c）的二甲基甲酰胺（10毫升）的溶液中。在0～5℃下搅拌15分钟后，滴入甲氧基甲基溴（240微升;3毫摩尔）。使反应混合物在0～5℃下再搅拌2个小时。添加水破坏过剩的氢化钠，用醚萃 取所得到的混合物。该水层用醚萃取三次，用硫酸镁干燥该合并的有机层，并且进行浓缩。该粗制残余物进行闪式层析（硅胶/5～20%乙酸乙酯∶己烷），结果得到233毫克油状的标题化合物。
B）7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把含7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（4-甲氧苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（102毫克;0.25毫摩尔）的二甲基甲酰胺（1毫升）的溶液滴入在0～5℃冷却的含50%氢化钠（48毫克;1毫摩尔）的二甲基甲酰胺（5毫升）的悬浮液中。在0～5℃下搅拌20分钟后，滴入烯丙基溴（360微升;4毫摩尔），使反应混合物在0℃～室温下搅拌2个小时。用水破坏过剩的氢化钠，并且用醚萃取该混合物。该水层用醚萃取二次，用硫酸镁干燥该合并的有机层，并且进行浓缩。加己烷（20毫升）研制粗制的残余物，从而得到93毫克白色结晶的标题化合物〔该母液中含有另外的产品〕。
C）7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把浓硫酸（6毫升）搅拌加到含7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（715毫克、1.61毫摩尔）的甲醇（40毫升）的悬浮液中。将该反应混合物回流（浴温75-80℃）8小时，尔后用二氯甲烷稀释。小心地加入饱和的碳酸氢钠溶液中和该硫酸。该混合物用二氯甲烷萃取二次，并在无水的硫酸镁上干燥合并的萃取液。浓缩的溶液进行闪式层析（硅胶/10～30%乙酸乙酯∶己烷）后得到700毫克标题化合物。
D）7-氯代-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把碘化锂（0.90克;6.7毫摩尔）加到含7-氯代-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（670毫克;1.68毫摩尔）的吡啶（5毫升）中，添加三滴水，并把该混合物搅拌回流过夜。把该溶液溶解到乙酸乙酯中并用1当量盐酸清洗三次。用硫酸镁干燥有机层并进行浓缩。将带褐色的粗制固体溶解到乙酸乙酯中并通过硅胶板空吸过滤（去除一些褐色）。该硅胶用乙酸乙酯漂洗若干次，并且该有机溶液进行浓缩和真空干燥，最后留下0.52克如同灰白色固体的标题化合物。
E）（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、盐酸盐
把7-氯代-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（520毫克;1.52毫摩尔）搅拌地添加到含有用己烷洗净的氢化钠（在矿物油中有大约50%）（0.09克;1.83毫摩尔;1.2当量）的二甲基甲酰胺（13毫升）的浆液中。在25℃搅拌1小时后，添加在甲苯中的1.7当量N，N-二甲基-2-氯代乙基胺（4.5毫升;7.60毫摩尔），并且该混合物加热到80℃搅拌3小时。用1当量盐酸抑止本反应。于是用50%氢氧化钠溶液碱化该混合物，用乙酸乙酯萃取二次，用硫酸镁干燥，浓缩和真空干燥。该原料进行闪式层析（硅胶/1%甲醇∶二氯甲烷，随后2%甲醇∶二氯甲烷）。合并和浓缩含有组分的顺式同分异构体，从而得到大约400毫克的半固体。用醚蒸发该残余物而产生310毫克易碎的白色固体。把该材料溶解到醚中并添氯化氢饱和的醚，用空吸过滤收集一种白色沉淀物，得到200毫克标题化合物。用闪式层析也可得到一种顺式/反式混合物 和一些纯反式的产品。
分析C24H29ClN2O2HCl的计算值：C64.14;H6.73;N6.23;Cl15.78
实际值：C63.92;H6.72;N6.13;Cl15.74
实例4
（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-7-（三氟代甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
A）〔2-（2-硝基-5-三氟代甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
把67.0克（0.293摩尔）的对-甲氧亚苄基丙二酸二甲酯和450毫升的二甲基甲酰胺加到容量2立升的三颈烧瓶中（在氮气气氛下），用18.7克（0.39摩尔）50%氢化钠分散体处理搅拌溶液。用含60.5克（0.253摩尔）2-硝基-5-（三氟甲基）甲苯的50毫升二甲基甲酰胺滴液处理该混合物一小时，同时保持在28～32℃（在添加将结束时，温度上升到38℃并且快速冷却到30℃）。该混合物在室温下搅拌4小时，进行冷却，用25毫升乙酸分批处理以及把它注入2.5升冰水上。该混合物用250毫升二氯甲烷萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤以及蒸发该溶剂，因而得到126克浅褐色的半固体。后者被溶解到270毫升的甲醇中、被冷却和过滤，而得到72.8克浅黄色的产品，熔点为110～112℃、R＝0.74（乙酸乙酯∶己烷＝1∶1）。用甲醇重结晶的样品在111～113℃熔化。
B）α-甲基-〔2（2-硝基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
在氩气氛下，把〔2-（2-硝基-5-三氟甲基苯基-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（7.00克;15.4毫摩尔）溶解到无水二甲基甲酰胺（35毫升）中。搅拌加入用己烷预洗的50%氢化钠（0.89 克;18.4毫摩尔）。在滴加经过氧化铝过滤的碘代甲烷（11.6克;5.1毫升;81.5毫摩尔;比重＝2.24～2.27;5当量）之前继续搅拌20分钟。使该混合物搅拌的总时间为4.5小时。该溶液被分配在乙酸乙酯和1当量盐酸之间，收集有机层并且再用1当量盐酸、饱和的碳酸钾、饱和的氯化钠洗涤，以及用硫酸镁干燥。该浓缩的残余物进行闪式层析（硅胶/己烷∶乙酸乙酯＝9∶1、随后己烷∶乙酸乙酯＝8∶2）。产品由合适的组分收集和浓缩，得到6.90克粘性油状的标题化合物。
C）α-甲基〔2-（2-氨基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
在室温、氩气氛的条件下，将α-甲基-〔2-（2-硝基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（6.80克;14.9毫摩尔）溶解到甲醇（200毫升）中。添加粉状的氯化亚锡二水物（17.48克;77.5毫摩尔），随后搅拌加入浓盐酸（19毫升）。1.5小时后，搅拌加入C盐、乙酸乙酯和饱和的碳酸钾溶液（分批添加碳酸钾）。通过C盐板过滤该悬浮液。然后用乙酸乙酯漂洗该板三次。浓缩滤液并且用10%甲醇∶水研制所得到的白色固体，进行干燥而得到6.02克标题化合物。
D）1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-甲基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
含25%（重量）甲醇钠的甲醇溶液（14.2毫升;625毫摩尔;4.6当量;密度＝0.945）和α-甲基-〔2-（2-氨基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（5.96克;13.56毫摩尔）的甲醇（30毫升）和无水二甲基甲酰胺（35毫升）在大约95℃回流过夜。搅拌加入1当量盐酸，用空吸过滤收集产生的白色沉淀物，用水洗涤三次以及进行真空干燥，得到4.88克白色固体，该固体含有如核磁共振所示的一种杂质。该杂质在试样放过夜后就消失。
E）1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-甲基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把碘化锂（5.26克;39.3毫摩尔）加到含1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-甲基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（4.00克;9.82毫摩尔）的吡啶（40毫升）中（添加5滴水），并且把该混合物搅拌回流8.5小时。将该溶液溶解到乙酸乙酯中，并用1当量盐酸清洗三次。该有机层用硫酸镁干燥和进行浓缩后，得到3.43克固体的标题化合物。
F）（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮，单盐酸盐
把经己烷预洗的50%氢化钠（5.56克;11.58毫摩尔;1.2当量）搅拌加入含1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-甲基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（3.37克;9.65毫摩尔）的无水二甲基甲酰胺（75毫升）的溶液中。约20分钟后，添加含1.7当量N，N-二甲基-2-氯代乙基胺的甲苯（24.0毫升;40.8毫摩尔），并且该混合物在85℃加热4小时。用50%氢化钠碱化该混合物，并且用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸镁干燥合并的有机物和进行浓缩，并把黑油状的残余物放在真空下。该原料进行闪式层析（硅胶/1%甲醇∶二氯甲烷、随后3%甲醇∶二氯甲烷）。该酸化了的（由氯化氢饱和的醚）产品重1.06克。
分析C23H27F3N2O2H2OHCl的计算值：
C58.10;H6.36;N5.89;Cl7.46;F12.0
实际值：C58.10;H5.90;N5.75;Cl7.94：F11.5
实例5
（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
方法Ⅰ
A）〔2-（2-氨基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
用含2.5克5%钯炭的50毫升甲醇的冷悬浮液处理（在氮气氛下）含25.0克（0.055摩尔）〔2-（2-硝基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（参阅实例4A）的200毫升甲醇的悬浮液，并放在58磅氢气条件下的帕尔装置上。在大约30分钟内用完氢的计算量。于是，本混合物在50～55℃加热1小时，以便保证所有的硝基化合物溶解完。从帕尔装置上取走该混合物并使其在室温下过夜。加热烧瓶使结晶产品溶解，在氮气氛下通过C盐过滤热的溶液以及用热的甲醇清洗。在旋转蒸发器上浓缩无色的滤液，得到22.2克几乎无色的固体。先后用100毫升己烷和50毫升的己烷研制该几乎无色的固体。倾析该溶剂并且在旋转蒸发器上除去夹带的溶剂，从而得到21.3克产品，其熔点为124～127℃。由甲醇结晶出来的这种材料的试样在125～127℃熔解。
B）1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
在氩气氛下，用含13.3毫升25%甲醇钠的甲醇处理含〔2-（2-氨基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧基苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（20.2克;0.047摩尔）的200毫升甲醇的搅拌溶液，并且加热到回流温度。加热大约2.75小时后，用冰水冷却该混合物，并且添加1当量盐酸使产品沉淀。在冰水浴中搅拌、随后过滤、用水洗涤和空气干燥， 得到19.0克产品。把该产品在30毫升异丙醇中悬浮，使产品悬浮保持一个小时，尔后过滤并用异丙醇和己烷洗涤，从而得13.64克标题化合物，其熔点为161～163℃。
C）1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把含1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（1.9克;5毫摩尔）的无水二甲基甲酰胺（15毫升）的溶液搅拌滴入在0～5℃冷却的含氢化钠（360毫克;7.5毫摩尔;50%油分散体/用无水醚预洗若干次）的无水二甲基甲酰胺（30毫升）的悬浮体中。该混合物在0～5℃另外搅拌20分钟，随后滴入溴代甲基甲基醚（800微升;10毫摩尔），在该温度下继续搅拌1个小时。加水破坏剩余的氢化钠，并且该混合物用醚稀释和用水洗涤。该水层用醚萃取三次，用硫酸镁干燥该合并的萃取物和进行浓缩。粗制的油状残余物进行闪式层析（硅胶/5%～25%乙酸乙酯∶己烷），得到1.67克油状标题化合物。
D）1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把含1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（917毫克;21毫摩尔）的二甲基甲酰胺（8毫升）的溶液搅拌加到在冰水浴中冷却的含氢化钠（384毫克;8毫摩尔;50%油分散体）的无水二甲基甲酰胺（35毫升）的悬浮液中。在0～5℃搅拌30分钟后，添加一批烯丙基溴（1.5毫升），使该混合物在0～5℃再保持三个小时，随后加水破坏剩余的氢化物。该混合物用醚稀释和用水清洗。该水层用醚萃取三次，用硫酸镁干燥该合并的醚萃取物以及进行浓缩。该 粗制的残余物进行闪式层析（硅胶/5～20%乙酸乙酯∶己烷），从而得到905毫克结晶状的标题化合物。
E）1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把浓硫酸（8毫升）和无水溴化锂（720毫克;8毫摩尔）搅拌加到含1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（905毫克;1.9毫摩尔）的甲醇（40毫升）的悬浮液中。该反应混合物在回流条件（浴温＝80～85℃）下保温9小时，然后使反应混合物在室温下放置过夜。加入饱和的碳酸氢钠溶液小心地中和其酸性，并且用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸镁干燥该合并的有机层以及进行浓缩，得到858毫克固体的标题化合物。
F）1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把碘化锂（1.08克;8.04毫摩尔）加到含1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（870毫克;2.01毫摩尔）的吡啶（14毫升）中，添加水三滴，把该混合物搅拌回流6.5小时。将该溶液溶解到乙酸乙酯中并且用1当量盐酸洗涤三次。用硫酸镁干燥有机层并进行浓缩，得到0.79克固体。在下一个步骤中“照原样”使用该原料。
G）（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
把1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（660毫克; 1.76毫摩尔）搅拌加到已用己烷洗涤的氢化钠（在矿物油中大约有50%）（0.10克;2.11毫摩尔）的二甲基甲酰胺（13毫升）的混悬液中。在25℃保持1小时后，添加溶于甲苯的1.7当量N，N-二甲基-2-氯代乙基胺（5.2毫升;8.80毫摩尔），并把该混合物加热到80℃搅拌过液。该混合物用1当量盐酸抑制，用50%氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取二次以及用硫酸镁干燥。浓缩的粗制混合物重0.77克。该固体进行闪式层析（硅胶/1%甲醇∶二氯甲烷，随后2%甲醇∶二氯甲烷，接着3%甲醇∶二氯甲烷）。合适的组分含有合乎需要的顺式游离胺产品，以旋转蒸发组分方式收集这种顺式游离胺产品并且把它溶解到醚中。把某些醚不溶解的材料（估计可能是硅胶）过滤掉，以及用氯化氢饱和的醚处理该滤液。用空吸过滤收集所得到的沉淀物并用醚进行漂洗。标题化合物重190毫克。也可从闪式层析得到顺/反式产品的混合物和纯反式产品。
分析：C25H29F3N2O2HCl0.44H2O的计算值：
C61.17;H6.34;N5.71;Cl7.22;F11.61
实际值：C61.17;H6.07;N5.58;Cl6.98;F11.32
方法Ⅱ
A）α-（2-丙烯基）-〔2-（2-硝基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
在氩气氛下，〔2-（2-硝基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（46.54克;0.102摩尔;参阅实例4A）溶解到无水二甲基甲酰胺（290毫升）中。搅拌加入50%氢化钠（5.89克;0.123摩尔;用己烷预洗的），在滴加烯丙基溴（44毫升;61.7克;0.510摩尔;密度＝1.398;5当量）之前继续搅拌20分钟。在6小时40分钟之后，该反应用1当量盐酸抑止。该溶液用乙酸乙酯萃取（二次），该萃取物用1当量盐酸清洗二次，用饱和的碳酸钾清洗二次，用饱 和的氯化钠清洗以及用硫酸镁干燥。该浓缩的溶液（粘性油）分二批进行闪式层析（硅胶/9∶1＝己烷∶乙酸乙酯，随后8∶2＝己烷∶乙酸乙酯）。在真空干燥过夜后，该黄色粘性油产品重54.77克。在下一个步骤中“照原样”使用该产品。
B）α-（2-丙烯基）-2-〔2-（2-氨基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
在室温氩气氛下，把α-（2-丙烯基）-2-〔2-（2-硝基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（50.49克;0.102摩尔）溶解到甲醇（350毫升）中。添加粉状的氯化亚锡二水物（119.67克;0.53摩尔;5.2当量），随后搅拌加入浓盐酸（155毫升）。搅拌加入C盐、乙酸乙酯和饱和碳酸钾溶液（滴入该碳酸钾）。通过C盐板过滤悬浮液（用乙酸乙酯漂洗三次），进行旋转蒸发和空吸过滤。收集的白色固体用10%甲醇∶水漂洗并且进行干燥，得到51.97克标题化合物。
C）1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把α-（2-丙烯基）-2-〔2-（2-氨基-5-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（47.47克;0.102摩尔）和含25%（重量）的甲醇钠的甲醇溶液（107毫升;0.469摩尔;密度＝0.945;4.6当量）的甲醇（200毫升）和无水二甲基甲酰胺（200毫升）回流（大约95℃）过夜。搅拌加入1当量的盐酸，用空吸过滤收集产生的沉淀物，用水研制二次。用四氯化碳把该固体变成混悬液和进行旋转蒸发，随后真空干燥而得到42.99克粗制品。
D）1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把碘化锂（13.75克;102.6毫摩尔）添加到含1，3，4，5-四氢 化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（42.94克;99毫摩尔）的吡啶（300毫升）中，添加少许水滴，把该混合物搅拌回流二天。真空蒸馏出吡啶，把几乎无水的残余物溶解到氯仿中，用1当量盐酸清洗四次，用饱和的氯化钠清洗用硫酸镁干燥。把有机溶液加以浓缩和真空干燥过夜，因此得到35.12克粉红色粗制品。用甲醇研制该材料，留下19.87克固体的标题化合物。
E）（顺式）-1-〔2-（二甲氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
把2.5克1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮加到在25℃下含预洗的氢化钠（在矿物油中含60%氢化钠320毫克）的30毫升二甲基甲酰胺的混悬液中。在25℃搅拌1小时后，添加含2-二甲基氨基乙基氯化物（9.99毫摩尔，1.5当量）的甲苯溶液（4.65毫升、2.15M）。该反应混合物在80℃搅拌3小时，尔后冷到25℃，用1当量盐酸抑止，用1当量氢氧化钠碱化以及用乙酸乙酯萃取。该有机层用硫酸镁干燥加以浓缩，并且在预洗的硅胶柱上闪式层析这种残余物。该合适的组分被合并、浓缩和真空干燥过夜，得到游离胺产品1.92克。把该材料溶解于醚中，并且添加氯化氢饱和的醚，从而得到2.08克标题化合物。
分析C25H29F3N2O2HCl0.22H2O的计算值：
C61.66;H6.30;N5.75;C17.28;F11.70
实际值：C61.66;H6.15;N5.73;Cl7.17;F11.46
实例6
（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
A）1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（3.50克;9.32毫摩尔;参阅实例5、方法Ⅱ部分D）溶解到冰醋酸（100毫升）和三氟乙酸（50毫升）中。把钯碳（0.71克）加到脱气溶液中，把该混合物在帕尔装置上放置4小时。通过C盐板过滤该溶液，并且该C盐用乙酸乙酯漂洗若干次。真空干燥浓缩的混合物，得3.53克固体的标题化合物。
B）（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
在甲基乙基酮55毫升中悬浮碳酸氢钾（1.86克;18.5毫摩尔）、1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（3.50克，9.27毫摩尔）和碘化钾（催化的数量）。搅拌添加2-二甲基氨基乙基氯化物（5.5毫升2.15克分子的甲苯溶液;11.9毫摩尔），将该混合物回流1小时。再加5.5毫升2-二甲基氨基乙基氯化物并继续回流2小时。添加二甲基甲酰胺（10毫升）后，再回流4小时，旋转蒸发该溶液以及采用高真空泵除去二甲基甲酰胺。该残余物分配在乙酸乙酯/水之间，用硫酸镁干燥有机层和进行浓缩。标题化合物（4.29克）的粗制游离胺用0.1%～2.0%甲醇∶二氯甲烷进行闪式层析，得到2.28克产品。采用氯化氢饱 和的醚，把本产品转化成标题的盐酸盐，其熔点为233.5～235℃。
分析C25H31F3N2O2HCl的计算值：
C61.91;H6.65;N5.78;Cl7.31;F11.75
实际值：C61.79;H6.31;N5.73;Cl7.05;F11.71
实例7
（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-2（-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
A）〔2-（2-硝基-6-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
把52.7克（0.21摩尔）对-甲氧基亚苄基丙二酸（二甲）酯和350毫升二甲基甲酰胺加到干燥的容量二立升的三颈烧瓶中。在氮气氛下，搅拌该溶液，用11.0克（0.27摩尔）60%氢化钠的分散体处理，并且用含43.0克（0.21摩尔）的2-硝基-6-（三氟甲基）甲苯的50毫升二甲基甲酰胺滴液处理该混悬液30分钟，同时保温在28～30℃。该混合物在室温下搅拌6小时，使其在室温下保持过夜，冷却以及用20毫升乙酸分批处理。把该混悬液注到二立升冰水中，并且用500毫升二氯甲烷萃取。该水层先用250毫升的二氯甲烷萃取，尔后用100毫升二氯甲烷萃取二次。合并有机相，用500毫升水萃取三次，用硫酸镁干燥，过滤和蒸发该溶剂，从而得到99.1克的粒状固体。用150毫升的热甲醇浸渍该粒状固体。使本悬浮液冷至室温，冷却过夜，过滤，用冷甲醇清洗以及干燥，得到78.3克固体，其熔点为117～119℃。
B）α-（2-丙烯基）-〔2-（2-硝基-6-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
在氩气氛下，把〔2-（2-硝基-6-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（14.55克;31.96毫摩尔）溶解到 无水二甲基甲酰胺（90毫升）中。搅拌加入经预先清洗的50%氢化钠（1.85克;38.5毫摩尔），以及在滴入烯丙基溴（19.33克;159.8毫摩尔;13.8毫升;密度＝1.398;5当量）之前继续搅拌20分钟。反应几分钟后，用1当量盐酸急冷该混合物，以及用乙酸乙酯萃取二次。该有机萃取物用饱和碳酸钾清洗二次，随后用饱和氯化钠清洗，以及用硫酸镁干燥。用高真空泵浓缩该溶液，从而留下23.0克材料。对本材料进行闪式层析（硅胶/己烷∶乙酸乙酯＝9∶1），合并合适的组分以及进行浓缩，得到15.45克油状的标题化合物。
C）α-（2-丙烯基）-〔2-（2-氨基-6-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
在室温氩气氛条件下，把α-（2-丙烯基）-〔2-（2-硝基-6-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（15.42克;31.12毫摩尔）溶解到甲醇（110毫升）中。添加粉状的氯化亚锡二水物（36.52克;161.8毫摩尔;5.2当量），随后搅拌加入浓盐酸（50毫升）。大约在1.5小时后，搅拌加入C盐、乙酸乙酯和碳酸钾饱和溶液（该碳酸钾溶液以分批添加）。过滤该悬浮液，该固体用乙酸乙酯漂洗三次。浓缩滤液，用10%甲醇/水清洗该残余物。浓缩洗液和进行真空干燥，得到大约16克黄色油。在从反应混合物滤除这些固体（锡盐、C盐、碳酸氢钾等）后，用丙酮研制数次，并通过C盐板进行空吸过滤。浓缩该丙酮滤液，该留下的残余物分配在氯仿和水之间。用硫酸镁干燥氯仿层和进行浓缩，留下9.06克固体的标题化合物。该留下的产品被认为是存在于上述大约16克的黄油。正如9.06克固体那样，在下个步骤中“照原样”使用该黄油。
D）1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把α-（2-丙烯基）-〔2-（2-氨基-6-三氟甲基苯基） -1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（9.03克;19.4毫摩尔）和25%（重量）甲醇钠的甲醇溶液（20.5毫升;89.5毫摩尔;密度＝0.945;4.6当量）的甲醇（100毫升）和无水二甲基甲酰胺（100毫升）在大约95℃回流4小时。搅拌加入1当量盐酸，产生用空吸过滤聚集的沉淀物，用水清洗三次以及真空干燥，得到10克标题固体化合物。在下个步骤中“照原样”用作原料。
E）1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把碘化锂（11.98克;89.44毫摩尔）加到含1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（9.69克;22.36毫摩尔）的吡啶（40毫升）和水（几滴）中。该混合物搅拌回流11小时。真空蒸馏出吡啶，将该残余物溶解到甲醇中，用1当量盐酸清洗三次，尔后用饱和的氯化钠清洗，以及用硫酸镁干燥。该浓缩的残余物是黑的，这表示出现一些分解，对9.67克的黑色残余物进行闪式层析（硅胶/己烷∶乙酸乙酯＝3∶1，随后己烷/乙酸乙酯＝1∶1）。合并合适的组分和进行浓缩，得到5.87克固体的标题化合物。
F）（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把含2-二甲基氨基乙基氯化物（5.1毫升;10.9毫摩尔）的甲苯溶液（2.15M）搅拌加到1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（3.40克;9.05毫摩尔）、碳酸氢钾（1.81克;18.1毫摩尔）和悬浮在甲基乙基酮（55毫升）中的碘化钾（催化量）中。回流30分钟后，添加额外的5.1毫升的胺，以及回流1.5小时后再添加1.81克碳酸氢 钾。回流6小时后，旋转蒸发该混合物并把该残余物溶解到乙酸乙酯中，用水清洗。用硫酸镁干燥该有机层以及进行浓缩，从而留下4.07克粘性的油状游离胺标题化合物。该材料进行闪式层析（硅胶/0.5%～3%梯度甲醇∶二氯甲烷），合并顺式组分和进行浓缩，将其溶解在醚中，用1当量碳酸氢钠清洗，用硫酸镁干燥，以及用氯化氢饱和的醚进行酸化。浓缩该混合物和白色固体用醚进行研制。用空吸-过滤聚集固体产品，得到1.39克标题化合物;熔点为226～228℃。
分析C25H30N2ClF3O20.23H2O的计算值：
C61.63;H6.30;N5.75;F11.70;Cl7.28
实际值：C61.63;H6.26;N5.62;F11.60;Cl7.53
实例8
（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、盐酸盐
A）1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（4.25克;11.3毫摩尔）溶解到乙酸乙酯（65毫升）中。把（0.86克）钯炭加到该脱气溶液中，以及把该混合物在帕尔装置上放置4小时。通过C盐板对该材料进行过滤和加以浓缩，得到4.3克结晶固体。
B）（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮，单盐酸盐
把含2-二甲基氨基乙基氯化物（12.6毫升;27.0毫摩尔，2.4当 量）的2.15M甲苯溶液搅拌加入1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（4.23克;11.21毫摩尔），碳酸氢钾（4.49克;44.8毫摩尔;4当量），以及在甲基乙基酮（70毫升）中悬浮的碘化钾（催化量）中。把该混合物回流10.5小时，尔后加以浓缩。将该残余物溶解到乙酸乙酯中并且用水清洗。用硫酸镁干燥有机层和进行浓缩。该残余物进行闪式层析（硅胶柱/0.5%甲醇∶二氯甲烷，随后2.0%甲醇∶二氯甲烷），合并合适的组分和进行浓缩。把该残余物溶解到醚中及添加氯化氢饱和的醚。浓缩该混合物，并用醚共蒸几次。该固体被分配在醚和1当量碳酸氢钠之间。用硫酸镁干燥该醚层进行浓缩。放置过夜后，该固体残余物在醚中溶解很少。用醚研制该固体，离心该混合物和得到一种固体。用氯化氢饱和的醚，使转化成盐酸盐得到标题化合物，其熔点为180.5～182.5℃。
分析C25H31F3N2O2HCl0.4H2O的计算值：
C60.94;H6.71;N5.69;Cl7.20;F11.57
实际值：C60.94;H6.58;N5.65;Cl7.38;F11.32
实例9
（d-顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
A）〔2-（2-氨基-6-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯
用在甲醇中（氮气氛下）5%钯炭的冷悬浮液处理含40.4克（0.088摩尔）〔2-（2-硝基-6-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯（参阅实例7A）的甲醇悬浮液，并且在58平方英寸磅氢的情况下，将其放置在帕尔装置上。将该混合物在50～55℃ 加热1小时，保证所有的原材料溶解。从帕尔装置移去该混合物，使其在室温下过夜。加热烧瓶，使结晶产品溶解，在氮气氛下通过C盐过滤该热的溶液，用热甲醇清洗。在放置蒸发器上浓缩无色的滤液，得到36.9克标题化合物，其熔点为111～113℃。从甲醇结晶出的试样在112～114℃熔化。
B）1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
向干燥的二立升容量的三颈烧瓶添加34.5克（0.081摩尔）〔2-（2-氨基-6-三氟甲基苯基）-1-（4-甲氧苯基）乙基〕丙二酸二甲酯和350毫升的甲醇。把悬浮液加热到45℃，将所得到的溶液冷却到30℃以及用23毫升25%甲醇钠的甲醇溶液处理。加热该混合物并回流1小时。把该混悬液冷却到15℃和用30毫升6当量盐酸的350毫升水的溶液处理。在冰浴中搅拌2小时后，过滤和干燥该灰色固体，得到30.8克熔点为214～216℃的固体。从甲醇结晶出的试样在218～220℃熔化。
C）3-羧基-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把81.7克（0.21摩尔）1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮分批地加到含58.0克（0.88摩尔）氢氧化钾（85%）的500毫升甲醇的搅拌热溶液中大多数的固体溶解。用100毫升二恶烷稀释该混合物，将该所得到的溶液回流6小时。保持在室温过夜后，在旋转蒸发器上去除大约50%的溶剂以及用4升冷水稀释该残余物。过滤和干燥不溶解的物质（10克），把滤液冷却和用270毫升乙酸分批处理，得到一种无色的粒状固体。对后者加以过滤，用冷水清洗以及在干燥器中干燥，得到69.0克熔点为179～181℃（软化点128℃）产品。
D）（右旋-反式）-3-羧基-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、（-）-α-甲苄胺盐
加热67.0克（0.176摩尔）的3-羧基-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮和1立升乙醇的混合物，以及用含21.4克（0.176摩尔）（-）-α-甲苄胺的100毫升乙醇溶液处理所得到的溶液处理所得到的溶液（52℃）。使该溶液引入晶种，并且使其在室温下平静24小时。该产品在烧瓶壁上析出很好成形的晶体。从该固体倾析出母液并且把后者悬浮在70毫升的乙醇中，进行过滤以及用新鲜乙醇进行清洗，从而得到无色固体34.6克，熔点为156℃（分解）;〔α〕-10.3°（浓度1%甲醇）。
E）（d-反式）-3-羧基-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
（d-反式）-3-羧基-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮，（-）-α-甲苄胺盐（34.0克，67.9毫摩尔）在二氯甲烷（780毫升）和水（390毫升）中搅拌，并且用1当量盐酸（78毫升）处理。在增量的情况下，添加甲醇（195毫升）来加快溶剂化。在获得二个清晰层（15～20分钟）后，分离该有机层。水层用二氯甲烷萃取二次，用水（200毫升）清洗合并的有机层。用硫酸镁干燥该有机层以及加以浓缩。该残余物用丙酮蒸发三次。粗制产品为27.1克。
F）（d-反式）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把（d-反式）-3-羧基-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（25.75克;67.87毫摩尔）溶解到丙酮中（200毫升），在室温下搅拌添加1，8 -二氮杂双环〔5.4.0〕-十一-7-烯（10.54克;10.4毫升;69.22毫摩尔;1.01当量;密度＝1.018）（不到一分钟后，形成一种白色沉淀）。添加甲基碘（43毫升;96.3克;比重＝2.24～2.26;678.7毫摩尔;10当量）以及把该混合物在45℃加热。（大约1分钟后，该溶液转变成均匀的和黄色的）。在使该混合物浓缩和把该残余物分布在氯仿和饱和的硫酸氢钾之间以前，使该混合物搅拌15分钟。该水相用氯仿萃取四次，用硫酸镁干燥合并的有机物以及进行浓缩，得到51.74克黄色粘性油。通过残余物和醚的共蒸得到少量的黄色固体。将该物质预先吸收在60～200目的硅胶上，以及在10厘米高的硅胶柱上铺一层该物质。采用1∶1＝己烷∶乙酸乙酯来淋洗产物，在原处留下本底污染物。用硫酸镁干燥滤液，加以浓缩，用醚共蒸二次和进行真空干燥，从而得到24.78克标题化合物。
G）（d-反式）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
按照实施例5方法Ⅰ部分C的操作，但采用（d-反式）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（10.87克;27.63毫摩尔），新鲜蒸馏的甲氧基甲基溴化物（25毫升;3.8克;30.39毫摩尔;密度＝1.531，1.1当量）、用醚预洗的氢化钠（0.86克;35.92毫摩尔;1.3当量）和二甲基甲酰胺（110毫升）的材料，得到粗制的标题化合物（15.83克）。该原料用10%乙酸乙酯/己烷到20%乙酸乙酯/己烷的梯度进行闪式层析。该纯产品量为4.23克。另外得到4.44克原材料产品的混合物和1.98克从原材料回收的纯产品。
H）（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基） -2H-1-苯并吖庚因-2-酮
按照实例5方法1部分D的步骤，但采用（d-反式）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（10.39克;23.7毫摩尔），烯丙基溴（4.1毫升;5.75克;47.5毫摩尔;密度＝1.398;2当量），50%氢化钠（2.28克;47.5毫摩尔;2当量）和无水的二甲基甲酰胺（110毫升）的材料，得到粗制的黄色油状标题化合物。该油在和醚共蒸时固化。
I）（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
按照实例5方法I部分E的操作，但采用（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（11.27克;23.62毫摩尔），甲醇（240毫升）、硫酸（40毫升）和干燥的溴化锂（8.65克;99.6毫摩尔）的材料，得黄色油状残余物为粗制的标题化合物。把该残余物溶解到乙酸乙酯中，并通过硅胶板进行空吸过滤。浓缩该透明的黄色滤液，产生淡黄色的半固体。
J）（d-顺式）-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
按照实例5方法1部分F的操作，但采用（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（10.20克;23.53毫摩尔）、碘化锂（12.60克;94.12毫摩尔;4当量）、吡啶（210毫升）和水（4毫升），得到8.95克粗制的标题化合物。
K）（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5- 四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
按照实例5方法1部分G的步骤，但采用（d-顺式）-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（8.79克;23.42毫摩尔）、碘化钾（催化量）、碳酸氢钾（9.47克;93.68毫摩尔）、甲基乙基酮（105毫升）和含2.15克分子的N，N-二甲基-2-氯乙基胺的甲苯（27.2毫升;58.55毫摩尔）材料，得到标题的粗制化合物。该粗制产品的重结晶（己烷），随后用己烷研制沉淀物得到纯的顺式材料，该材料被溶解在醚中并且用盐酸处理。从乙酸乙酯中重结晶得到纯的盐酸盐，从而获得3.55克标题的化合物，其熔点为225～227℃（分解），〔α〕+96.7。
分析C25H29F3N2O2HCl1.8H2O的计算值：
C58.28;H6.57;N5.43;C16.88;F11.06
实际值C58.25;H6.15;N5.39;Cl6.70;F11.00
实例10
（d-顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-乙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
A）（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-3-乙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把5.2克粗制固体（d-反式）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（见实例9G）小批量搅拌地添加到0～5℃冰水浴中冷却的含1.2克氢化钠（25毫摩尔、50%的用醚预洗的油分散体）的50毫升二甲基甲酰胺的悬浮体中。该反应混合物 在0～5℃搅拌20分钟，随后滴入2毫升碘乙烷（25毫摩尔、2当量）。使该反应混合物在0℃～室温下保持2小时，接着小心地加入水破坏过量的氢化物。用醚稀释该反应混合物以及用水清洗。合并水层用醚萃取一次。用无水硫酸镁干燥醚层，减压浓缩。在硅胶柱上层析粗制的黄色残余物，以及用含5～20%乙酸乙酯的己烷进行洗脱，结果得到5.01克油状的标题化合物。
B）（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-乙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把20毫升浓硫酸滴入在冰水浴中冷却的含4.85克（10.7毫摩尔）（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-3-乙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮的100毫升甲醇的溶液中。向该溶液添加2.7克无水溴化锂。取走该冷却浴并且在回流条件下（浴温80℃）加热该反应混合物。继续加热2.5小时，随后用冰水浴冷却该反应混合物，并用水稀释。观察到一种白色的沉淀物。加入固体碳酸氢钠小心地中和酸。该反应混合物用乙酸乙酯完全地萃取（4次）。合并乙酸乙酯萃取物用饱和的盐水溶液清洗，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在硅胶柱上层析该粗制的残余物，并且用含20～50%乙酸乙酯的己烷进行洗脱，从而得到4.36克的白色结晶产品，其熔点为77～81℃。
C）（d-顺式）-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-乙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把碘化锂（3.96克，29.6毫摩尔）添加到含（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-乙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（3.12克，7.4毫摩尔）的40毫升吡啶和3毫升水中，该混合物在133℃回流4.5小时。另外添加碘化锂（1.00克）和二甲基甲酰胺（10毫升）并且回流继续过夜。将 混合物冷却并且将其分布在醚和1当量盐酸中。该水层用醚萃取数次，用硫酸镁干燥该合并的有机层和加以浓缩。对该粗制的黑油状残余物进行闪式层析（硅胶;1%～10%吡啶∶己烷），从而产生2.65克粗制（d-顺式）-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-乙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（得到一种顺、反比例大约＝80∶20的混合物）。
D）（d-顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-乙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
把置于50毫升无水二甲基甲酰胺中的用己烷预洗的氢化钠（0.26克、10.7毫摩尔）和（d-顺式）-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-乙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（2.60克、7.15毫摩尔）搅拌35分钟。然后，添加2.15M    N，N-二甲基-2-氯乙基胺的甲苯溶液（13.3毫升、28.6毫摩尔），并把该混合物在80℃搅拌加热1.5小时。该反应混合物用1当量盐酸快速冷却，用50%氢氧化钠溶液进行碱化，并且分布在乙酸乙酯和水之间。用乙酸乙酯萃取水层，用硫酸镁干燥合并的有机层和进行浓缩。游离胺从热己烷（三次）重结晶，把它溶解到乙酸乙酯中，以及用1当量碳酸氢钠清洗。用硫酸镁干燥该乙酸乙酯层，尔后在醚中用饱和的盐酸处理。将浓缩的混合物真空干燥过夜，从而得到0.52克的白色固体产品，其熔点为162～164℃，〔α〕+112°。（该母液含另外产物）。
分析C24H29N2O2F3HCl0.95H2O的计算值：
C59.07;H6.59;N5.74;F11.67;Cl7.26
实际值：C59.07;H6.71;N5.76;F11.89;Cl7.51
实例11
（d-顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
A）（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把5.2克（d-反式）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（12毫摩尔、粗制品;见实例9G）小批量搅拌地添加到在冰水浴中冷却的含1.2克氢化钠（25毫摩尔）的50毫升无水二甲基甲酰胺的悬浮体中。在0～5℃搅拌20分钟后，快速添加1.6毫升碘甲烷（25毫克分子）。使该反应混合物在0℃～室温下保持3小时，随后小心地加入水破坏过量的氢化物。该反应混合物用醚稀释和用水清洗。用醚萃取水层。用无水硫酸镁干燥合并的醚萃取物，以及在减压条件下进行浓缩。在硅胶柱上层析该粗制的黄油，以及用含5～20%乙酸乙酯的己烷进行洗脱，得到4.68克标题化合物
B）（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把2.7克无水的溴化锂添加到在冰水浴中冷却的含4.37克（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-1-（甲氧基甲基）-4-（甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（9.7毫摩尔）的100毫升甲醇溶液中，随后滴入20毫升浓硫酸。除去冷却浴，将反应混合物在回流条件下（浴温80～85℃）加热4小时。冷却该反应混合物以及用冰冷水稀释。小心地加入固体碳酸氢钠 中和酸，随后用乙酸乙酯萃取。该合并的有机萃取物用盐水清洗一次，并且用无水硫酸镁干燥。在减压条件下的浓缩留下黄色油状的残余物，该残余物在硅胶柱上进行层析。用在己烷中含5～25%乙酸乙酯的洗脱提供1.6克所希望的白色结晶产品，熔点为71～76℃。
C）（d-顺式）-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮
把2克无水溴化锂和920毫克对-氨基苯硫酚（大约8毫摩尔）搅拌地添加到含1.5克（d）-1，3，4，5-四氢化-3-（甲氧羰基）-4-（甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（4毫摩尔）的12毫升二甲基甲酰胺的溶液中。将该反应混合物放置在油浴上，并且在氩气氛的条件下加热到135℃，时间为5小时。冷却该反应混合物以及用冰水稀释。该反应混合物用醚萃取三次，该合并的醚萃取物用水清洗，用1当量盐酸水溶液清洗二次，以及最终用饱和的氯化钠溶液清洗。该醚层用无水硫酸镁干燥，以及在减压条件下浓缩，得到1.3克淡黄色的粘性油。该粗制品的核磁共振谱表明顺式/反式的比率大约为20∶1。
D）（d-顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮、单盐酸盐
把（d-顺式）-1，3，4，5-四氢化-4-（甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮（1.27克;3.64毫摩尔）添加到含用醚清洗的氢化钠（0.13克;5.58毫摩尔）的无水二甲基甲酰胺（15毫升）的混悬液中。在添加含N，N-二甲基-2-氯乙基胺（5.2毫升;11.2毫摩尔）的2.15M甲苯溶液之前，该混合物在室温下搅拌35分钟，以及该溶液在80℃加热6小时。用1当量盐酸快速冷却该反应，用50%氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取3次， 用硫酸镁干燥。该浓缩的残余物用己烷共蒸3次），并且在真空下放置过夜。用制备板的层析法净化粗制原料（硅胶、5%甲醇：二氯甲烷利用3次），然后将净化的原料溶解在乙酸乙酯中，用1当量的碳酸氢钠清洗，以及用硫酸镁干燥。用醚的盐酸溶液处理该溶液，进行浓缩，用醚共蒸4次，以及在真空下干燥，得到870毫克的白色固体产品，熔点146～148℃，〔α〕D+100.4°（甲醇）。
分析C23H27N2O2F3HCl1.91H2O的计算值：
C56.23;H6.53;N5.70;Cl11.60;F7.22
实际值：C56.44;H6.69;N5.83;Cl11.62;F7.04
属于本发明范围的另外的化合物有：
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-异丙基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丁基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-异丁基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-环己基甲基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-环戊基甲基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3， 4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-苯基甲基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-烯丙基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丁烯基）-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-〔（2-呋喃基）甲基〕-2H-1-苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-〔（2-吡啶基）甲基〕-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-〔（2-吡咯基）甲基〕-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-甲氧基-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-三氯甲基-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-异丙基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-三氟甲基-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-乙基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-6-（三氟甲基）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-乙基-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-（三氟甲基）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（苯基甲基）-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-6-（三氟甲基）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（苯基甲基）-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-（三氟甲基）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丁烯基）-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-6-（三氟甲基）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-〔（2-呋喃基）甲基〕-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-6-（三氟甲基）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙炔基）-2H-1苯基吖庚因-2-酮
（顺式）-7-（三氟甲基）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙炔基）-2H-1苯基吖庚因-2-酮

Claims (25)

1、一种用以制备具有如下化学式的化合物或其药物上可接受的盐的方法，
Figure 86108530_IMG2
其中R和R1各为氢或C1-C4烷基，R为氢，R1是C2-C4链烯基或苯基；
R2和R3分别为C1-C4烷基；R4为卤素或三氟甲基；R5为C1-C4烷氧基或-NX3X4；以及
n是2或3；
X3和X4分别为氢或C1-C4烷基，
该方法包括具有如下化学式的化合物
Figure 86108530_IMG3
其中R、R1、R4、R5定义同上，与具有化学式卤-(CH2)n-NR2R3的化合物反应，其中n，R2、R3定义同上，以及任意地把该产品转化成药物上可接受的盐。
2、根据权利要求1所述的一种方法，其中R和R1为氢。
3、根据权利要求1所述的方法，其中R1是C1-C4烷基。
4、根据权利要求1所述的方法，其中R为氢以及R1为C2-C4链烯基。
5、根据权利要求4所述的方法，其中R为氢以及R1为乙烯基。
6、根据权利要求1所述的方法，其中R为氢以及R1为苯基。
7、根据权利要求1所述的方法，其中R2和R3各自为甲基。
8、根据权利要求1所述的方法，其中R4为氯或三氟甲基，并且其位于苯并吖庚因环的7-位上。
9、根据权利要求1所述的方法，其中R5为C1-C4烷氧基。
10、根据权利要求9所述的方法，其中R5为甲氧基，并且其位于被连接到该苯环的4-位上。
11、根据权利要求1所述的方法，其中n为2。
12、根据权利要求1所述的方法，其中n为3。
13、根据权利要求1所述的方法，其中该苯并吖庚因的反应体和产品各自为右旋-顺式对映体。
14、根据权利要求1所述的方法，其中在原料化合物中，R和R1是氢，R2和R3为甲基，R4为氯，R5为甲氧基，n＝2，该产品是（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧基苯基）-3-甲基-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
15、根据权利要求1所述的方法，其中在原料化合物中，R为氢，R1、R2和R3是甲基，R4是氯，R5是甲氧基，n＝2，该产品是（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲氨基）乙基〕-3-乙基-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧基苯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
16、根据权利要求1所述的方法，其中R为氢，R1为CH2＝CH-R2和R3为甲基，R4为氯，R5为甲氧基，n＝2，该产品为（顺式）-7-氯代-1-〔2-（二甲氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧基苯基）-3-（2-丙烯基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
17、根据权利要求1所述的方法，其中在原料化合物中，R和R1为氢，R2和R3为甲基，R4为三氟甲基，R5为甲氧基，n＝2，该产品为（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
18、根据权利要求1所述的方法，其中在原料化合物中，R为氢，R1为CH2＝CH-，R2和R3为甲基，R4为三氟甲基，R5为甲氧基，n＝2，该产品为（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
19、根据权利要求1所述的方法，其中在原料化合物中，R为氢，R1为乙基，R2和R3为甲基，R4为三氟甲基，R5为甲氧基，n＝2，该产品为（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-7-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
20、根据权利要求1所述的方法，其中在原料化合物中，R为氢，R1为CH2＝CH-，R2和R3为甲基，R4为三氟甲基，R5为甲氧基，n＝2，该产品为（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
21、根据权利要求1所述的方法，其中在原料化合物中，R为氢，R1为乙基，R2和R3为甲基，R4为三氟甲基，R5为甲氧基，n＝2，该产品为（顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-丙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
22、根据权利要求13所述的方法，其中在原料化合物中，R为氢，R1为CH2＝CH-，R2和R3为甲基，R4为三氟甲基，R5为甲氧基，n＝2，该产品为（右旋-顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-（2-丙烯基）-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
23、根据权利要求13所述的方法，其中在原料化合物中，R为氢，R1为甲基，R2和R3为甲基，R4为三氟甲基，R5为甲氧基，n＝2，该产品为（右旋-顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-乙基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
24、根据权利要求13所述的方法，其中在原料化合物中，R和R1为氢，R2和R3为甲基，R4为三氟甲基，R5为甲氧基，n＝2，该产品为（右旋-顺式）-1-〔2-（二甲基氨基）乙基〕-1，3，4，5-四氢化-4-（4-甲氧苯基）-3-甲基-6-（三氟甲基）-2H-1-苯并吖庚因-2-酮或其药物上可接受的盐。
25、根据权利要求1所述的方法，用以制备具有如下化学式
Figure 86108530_IMG4
的右旋-顺式对映体原料的方法，包括具有如下化学式
Figure 86108530_IMG5
的右旋-顺式的化合物脱羧，其中
Y为烷基;
R为氢或C1-C4烷基，R1为氢，C1-C4烷基，C2-C4链烯基或苯基;
R4为卤素或三氟甲基;
R5为C1-C4烷氧基或-NX3X4;以及
X3和X4分别为氢或C1-C4烷基。
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