CN101757019B - 用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物 - Google Patents

Abstract

治疗代谢综合征的药物组合物，属于医药领域，具体涉及一种含有奥利司他或赛利司他与肝素的药物组合物，其中该组合物为普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂等固体制剂。在实验中意外地发现，含有奥利司他或赛利司他与肝素的药物组合物降低血压，降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，以及增强糖耐量方面存在着明显的协同性作用。

Description

用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物，属于医药领域。

背景技术

体重超标或过度肥胖，并伴有高血压、高血脂、高血糖、动脉粥样硬化和高胰岛素血症等一系列病变，这种现象在医学上被称为代谢综合征。代谢综合征是城市人口面临的一种常见身体问题，它不仅可以增加糖尿病和心脑血管疾病的发病危险，同时也增加心脑血管疾病的死亡率。代谢综合征是一个多基因的、遗传性的疾病，而且受环境的影响。其临床特点是肥胖、血脂异常、高血糖和高血压四方面合并出现。而这四种疾病经常“狼狈为奸”，是现代城市人的“死亡四重奏”。因此，专家们呼吁，代谢综合征必须引起医学界和公众的重视。代谢综合征以前在我国发病情况并不多见，因为那时的生活水平并不高，随着生活水平的不断提高，据不完全统计，我国现在已有肥胖病人700万人，特别是青少年肥胖的越来越多。高血压病人在我国大概有1.6亿人，糖尿病病人大概有3～4千万，所以代谢综合征的病人在我国的发病情况目前也很高。另据中华医学会糖尿病学会的调查，目前在中国城市20岁以上的人群中，代谢综合征的患病率为14％～16％。代谢综合征随着年龄的增高而增加，在50至70岁人群中达到发病高峰，其中女性患者多于男性。目前，对于代谢综合征的治疗，市场上还没有疗效显著的药物。

奥利司他(Orlistat)是最新在国际流行的减肥药物，商品名为赛尼可(Xenical)，为罗氏公司所有，1999年在美国上市。该产品是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。奥利司他抑制脂肪吸收，因此可能会引起脂肪泻，长期服用奥利司他可能引起的另一副作用是脂溶性维生素缺乏。另外，Alizyme研究开发的最新瘦身药物赛利司他(Cetilistat)，其比目前使用的食欲抑制剂和脂肪吸收阻滞剂等更安全，效果更明显。在最近刚完成的II期临床试验中，赛利司他的疗效和安全性已得到证实，其效果与罗氏的同类药奥利司他相当，但赛利司他的耐受性更好。

肝素类药物属粘多糖类药物，由己糖醛酸、氨基己糖及它们的硫酸化、乙酰化等衍生物为结构单位构成的一类物质，包括肝素、低分子肝素和超低分子肝素。肝素提自于猪、牛、羊等动物的小肠粘膜、肺等组织，分子量分布为3000-50000，平均分子量在15000左右。低分子肝素为经分级分离从肝素中获得的低分子量组分，或用酶解法、化学法或物理法降解肝素获得的低分子量肝素片断，其分子量小于8000的组分占60％以上。另外，利用膜生物反应器通过控制酶反应时间和酶量，可以制备出超低分子量肝素(平均分子量2000-3000左右)。肝素类药物，包括已使用的肝素、低分子肝素或超低分子肝素，具有快速和持续的抗血栓形成作用，改善血流动力学，在临床上主要作为抗凝血药。

目前，国内外还没有报道过奥利司他或赛利司他与肝素类药物联合用药的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种新型的药物组合物，用于减肥或治疗代谢综合征。经过大量动物实验研究，本发明的发明人提出了将奥利司他或赛利司他与肝素制备成药物组合物，并筛选出了前后两者的最佳剂量配比，在药效学试验中显示出意想不到的效果。

本发明人创造性地将奥利司他或赛利司他与肝素联合制备成药物组合物，用于减肥或治疗代谢综合征患者。通过大量临床前试验研究，令本发明人意想不到的是，奥利司他或赛利司他与肝素的联合应用表现出了惊人的协同作用。

本发明的药物组合物由奥利司他或赛利司他与肝素以及药用辅料组成，其中以奥利司他和肝素组成的组合物中，包含10～150mg的奥利司他和50～2500U的肝素；以赛利司他和肝素组成的组合物中，包含10～200mg的赛利司他和50～2500U的肝素。

上述所述药物组合物，其中肝素的分子量可以在2000-50000范围内，所述肝素可以是它药学上可接受的盐，包括包括钾盐、镁盐、钠盐、钙盐、锌盐、铁盐，优选钠盐和钙盐。

该组合物的药物制剂的剂型，包括普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂等固体制剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备。

通过对本发明组合物的药效学研究，在实验中意外地发现，奥利司他或赛利司他与肝素的联合使用在降低大鼠体重，降低血压，降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，以及增强糖耐量方面存在着明显的协同性作用。另外，本发明的组合物在降低血压时，在对平均动脉压显著降低的同时，对收缩压和脉压差也具有较好的降低作用，克服了很多高血压患者使用传统药物后的脉压增大。

通过药理方面的研究工作表明，与单独应用有效量的奥利司他或赛利司他或肝素相比，当用本发明的组合物时，尤其是采用优选的配比时，具有令人吃惊的更好效果，同时毒性没有增加，在达到相同降压、降血脂、降血糖、降体重效果的情况下，两类药物伍用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了奥利司他或赛利司他的不良反应和肝素的用药风险。

具体实施方式：以下实施例中所述的超低分子量肝素的分子量在2000-3000之间，低分子量肝素的分子量在3000-3500之间，肝素的分子量在3000-50000之间。

实施例1

处方

奥利司他                                 150g

超低分子肝素钠                           50U

微晶纤维素                               200g

淀粉浆                                   适量

低取代羟丙基纤维素                       190g

硬脂酸镁                                 5g

制备工艺：称取处方量的奥利司他和肝素钠以及其他辅料，按常规的片剂制备技术制备压片。

实施例2

奥利司他                                10g

肝素钙                                  2500U

预胶化淀粉                              100g

甘露醇                                  85g

淀粉                                    50g

6％PVP的95％乙醇溶液                    适量

微粉硅胶                                3.5g

制备工艺：将处方中的奥利司他、肝素钙、甘露醇、淀粉和微粉硅胶分别过100目筛，混匀，加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。

实施例3

奥利司他                      60g

肝素钾                        1000U

交联羧甲基淀粉钠              150g

微晶纤维素                    75g

乙基纤维素                    4g

硬脂酸镁                      4g

制备工艺：称取处方量的奥利司他和肝素钠以及其他辅料，按常规的缓释片制备技术制备压片。

实施例4

奥利司他                           120g

低分子肝素镁                       1000U

交联羧甲基淀粉钠                   165g

微晶纤维素                         105g

维生素E                            9g

硬脂酸镁                           4g

制备工艺：将处方量的奥利司他、肝素以及其他辅料按常规片剂的制备工艺制备成所需片剂即可。

实施例5

赛利司他                              200g

低分子肝素钙                          50U

微晶纤维素                            200g

聚乙烯吡咯烷酮                        7.5g

5％PVP60％乙醇溶液                    适量

硬脂酸镁                              5.5g

制备工艺：按处方量称取赛利司他、低分子肝素钙以及其他辅料，按按片剂的常规工艺制备压片即得。

实施例6

赛利司他                         100g

肝素                             1000U

微晶纤维素                       135g

淀粉                             85g

15％淀粉浆                       适量

硬脂酸镁                         4g

制备工艺：称取上述处方量的赛利司他、肝素及其他辅料，按片剂的常规工艺制备即得。

实施例7

赛利司他                            10g

肝素铁                              2500U

预胶化淀粉                          120g

甘露醇                              60g

乳糖                                40g

6％PVP的95％乙醇溶液                适量

微粉硅胶                            4g

制备工艺：将处方中的赛利司他、盐酸肝素、甘露醇、乳糖和微粉硅胶分别过100目筛，混匀，加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。

实施例8 复方颗粒剂的制备

赛利司他                          50g

低分子肝素                        800U

淀粉                              160g

糊精                              55g

蔗糖粉                            35g

80％乙醇                          适量

制备工艺：称取处方量的赛利司他、低分子肝素、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例9 复方对代谢综合征大鼠模型的影响

1.模型的制备

大鼠代谢综合征模型制备参考《中国药科大学学报》2006，37(I)：67—7《应激加高热量膳食致代谢综合征大鼠模型的建立》，苏长海，傅继华等。

雄性Wistar大鼠，体重180～220g，动物首先进行筛选，以首次给予足底电击和噪声刺激时动物表现迅速的逃避、尖叫、竖尾、喘息并不易适应为标准，选为本研究动物。动物单独笼养于刺激笼中。开始刺激前首先正常饲养一周，然后开始刺激，每日刺激2次，刺激强度：上、下午各2h，连续刺激约8周。造模结束后做糖耐量测定试验。口服糖耐量试验(OGTV)：大鼠禁食12h后，以2.5g/kg剂量灌胃50％葡萄糖溶液，尾静脉取血检测2h的血糖值，淘汰血糖低于6.20mmol/L的大鼠，淘汰体重低于350g的大鼠，然后分组并给药。

2 分组与给药

将造模成功大鼠按照体重随机分为如下各组：

模型组：相同体积的生理盐水

奥利司他组：12mg/(kg.d)奥利司他

赛利司他组：8mg/(kg.d)肝素

肝素组：150U/(kg.d)肝素(分子量为3000-50000)

奥+肝组：12mg/(kg.d)奥利司他+150U/(kg.d)肝素

赛+肝组：8mg/(kg.d)赛利司他+150U/(kg.d)肝素

每组8只，给药期间仍喂以高脂饲料，每天灌胃三次，分别在6:00、14:00、22:00灌胃，连续10周。

3 检测指标

3.1 体重测定

在给药后第4周、7周、9周、10周称体重，结果显示，从第7周开始，两个复方组与模型组相比有显著性差异；这表明本发明复方有很好的抑制肥胖和减肥的药效。另外，从第10周开始，两个复方组与奥利司他组、赛利司他组、肝素组相比，逐渐表现出显著性差异或极显著性差异，这些表明奥利司他或赛利司他与肝素联合应用于减肥具有很好的协同作用。实验结果详见表1。

表1 复方各组对大鼠体重的影响(单位：g)

^*与模型组比较，P<0.05；^**与模型组比较，P<0.01；

^●与奥利司他组较，P<0.05；^●●与奥利司他组比较，P<0.01；

^#与赛利司他组比较，P<0.05；^##与赛利司他组比较，P<0.01；

^▼与肝素组比较，P<0.05；^▼▼与肝素组比较，P<0.01；

3.2 血压和心率的测定

给药结束后，用大鼠尾动脉无创血压仪测量大鼠的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)。每只大鼠测三次，取其平均值。结果表明，两个复方组的收缩压和舒张压都降低，其中收缩压与模型组相比有极显著性差异，这表明复方各组治疗代谢综合征大鼠模型均有很好的降压作用。另外，复方各组收缩压与奥利司他组、赛利司他组、肝素组比较，有显著性差异或极显著性差异，这说明复方各组治疗代谢综合征大鼠模型均有很好的协同作用。再次，复方各组舒张压、心率与奥利司他组、赛利司他组、肝素组比较没有有显著性差异，这正好使大暑的脉压降低，符合现在高血压的治疗理念。实验结果详见表2。

表2 复方各组对大鼠血压和心率的影响

^*与模型组比较，P<0.05；^**与模型组比较，P<0.01；

^●与奥利司他组较，P<0.05；^●●与奥利司他组比较，P<0.01；

^#与赛利司他组比较，P<0.05；^##与赛利司他组比较，P<0.01；

^▼与肝素组比较，P<0.05；^▼▼与肝素组比较，P<0.01；

3.3 糖耐量测定

给药结束后，大鼠禁食不禁水8h，剪尾取血，用微量血糖仪测定空腹血糖。测完后，以25％的葡萄糖液灌胃(按体重确定葡萄糖的量，即2.5g/kg)，2h后再次剪尾取血，用微量血糖仪测定餐后血糖。计算餐后血糖与空腹血糖的差值。结果表明，无论空腹血糖还是餐后血糖，两个复方组与模型组相比有极显著性差异，这表明复方各组治疗大鼠代谢综合征均有很好的降糖作用。另外，复方各组在降低餐后血糖方面与奥利司他组、赛利司他组、肝素组比较，有显著性差异或极显著性差异，这说明复方各组对于代谢综合征大鼠模型血糖的调节均有很好的协同作用。通过比较各组餐后血糖与空腹血糖的差值，可以看出，复方各组的糖耐量有显著性的增强，这表明奥利司他或赛利司他与肝素联合用药，用于增强代谢综合征大鼠的糖耐量方面具有很好的协同作用。实验结果详见表3。

表3 复方各组对大鼠糖耐量的影响

^*与模型组比较，P<0.05；^**与模型组比较，P<0.01；

^●与奥利司他组较，P<0.05；^●●与奥利司他组比较，P<0.01；

^#与赛利司他组比较，P<0.05；^##与赛利司他组比较，P<0.01；

^▼与肝素组比较，P<0.05；^▼▼与肝素组比较，P<0.01；

3.4 血脂的测定

给药结束后，检测血清总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)。结果显示，复方各组的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平与模型组相比有极显著性差异，与奥利司他组、赛利司他组、肝素组相比也具有显著性差异或极显著性差异，这说明奥利司他或赛利司他与肝素联合用药，用于调节代谢综合征大鼠的血脂方面具有很好的协同作用。实验结果详见表4。

表4 复方各组对大鼠血脂的影响

^*与模型组比较，P<0.05；^**与模型组比较，P<0.01；

^●与奥利司他组较，P<0.05；^●●与奥利司他组比较，P<0.01；

^#与赛利司他组比较，P<0.05；^##与赛利司他组比较，P<0.01；

^▼与肝素组比较，P<0.05；^▼▼与肝素组比较，P<0.01；

另外，我们采用分子量在2000-3000的超低分子量肝素代替上述分子量在3000-50000的肝素，同样取得了很好的效果。

Claims (1)

1.一种用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物，其特征在于它含有肝素和赛利司他；或者含有10～150mg的奥利司他和50～2500U的肝素。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于它包含10～200mg的赛利司他和50～2500U的肝素。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于肝素是其钾盐、镁盐、钠盐、钙盐、锌盐、铁盐。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，肝素是其钠盐、钙盐。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，肝素的分子量在2000-50000范围之间。

6.如权利要求1-5任一所述的药物组合物，其特征在于所述的肝素是低分子肝素。

7.如权利要求1-5任一所述的药物组合物，其特征在于所述的肝素是超低分子肝素。

8.如权利要求1-5任一所述的药物组合物，其特征在于，它是普通片剂、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂。