CN101781289A

CN101781289A - 六氢三嗪氨基酸酯衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN101781289A
Application number: CN201010114978A
Authority: CN
Inventors: 薛思佳; 步洪飞
Original assignee: Shanghai Normal University
Current assignee: Shanghai Normal University; University of Shanghai for Science and Technology
Priority date: 2010-02-26
Filing date: 2010-02-26
Publication date: 2010-07-21

Abstract

本发明属于新烟碱类杀虫剂，一种六氢三嗪氨基酸酯衍生物及其制备方法。本发明制备方法是，首先将S-甲基-N-硝基异硫脲与取代甲胺反应制成中间体N-取代硝基胍，然后与氨基酸酯盐酸盐、甲醛和三乙胺加热反应24h，得到通式为(I)的六氢三嗪氨基酸酯衍生物。本发明的优点是：杀虫效果好；对人畜毒性低、使用安全；生产工艺简单、产量高；成本低。

Description

六氢三嗪氨基酸酯衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属于新烟碱类杀虫剂，具体地说是一种六氢三嗪氨基酸酯衍生物及其制备方法。

背景技术

农业生产中使用的杀虫剂农药是杀灭危害农作物生长的害虫，保证作物增产的重要农业生产资料。化学杀虫剂农药以其杀虫效果好、杀虫速度快，对农业生产的发展起到了重要的作用。化学杀虫剂的长期使用，同时也带来了一些负面的作用；例如杀虫剂在植物体、农产品、食品、土壤中的残留超过了规定指标，给人们的身体带来危害，给农作物的生长带来影响。为了减轻土壤环境污染、促进农作物生长、保障人们的食品安全，保护人类健康，长期以来世界各国的农学家、化学家、农药专家都十分重视新农药的研究和发明。

新烟碱类杀虫剂是继有机磷类、氨基甲酸酯类、拟除虫菊酯类杀虫剂之后的***杀虫剂。由于该类杀虫剂具有独特的作用机制。它对昆虫的神经***烟碱乙酰胆碱受体(nAChRs)选择性地起作用，不仅具有高亲和性，而且还显示了优良的物理化学特性。新烟碱类杀虫剂与常规杀虫剂无交互抗性，不但有高效、广谱及良好的根部内吸性、触杀和胃毒作用，而且对哺乳动物毒性低，对环境安全；符合人们对现代农药的要求。但是直到目前为止，新烟碱类杀虫剂仍然品种少；而且生产工艺复杂、产量低、成本高；根本无法替代当前世界农业生产中长期使用的大量已有杀虫剂农药。所以尽快发明一大批不同化学成分、不同物质结构的新烟碱类杀虫剂新品种，并从中筛选出杀虫效果最好、对人畜毒性低、生产工艺简单、产量高、成本低的新烟碱类杀虫剂品种代替当前世界农业生产中长期使用的大量已有杀虫剂农药，是现代农业科学技术进步、农业生产发展的迫切需要，是保护环境，保护食品安全和人类健康的迫切需要，是农药技术领域的一个具有十分重要意义的任务。

发明内容

本发明的目的是提供一类新烟碱类杀虫剂类似物：六氢三嗪氨基酸酯衍生物。

本发明的另一个目的是提供六氢三嗪氨基酸酯衍生物的制备方法。

本发明的目的是这样实现的：

六氢三嗪氨基酸酯衍生物，用通式(I)表示：

R＝各种推电子或吸电子取代基

通式为(I)六氢三嗪氨基酸酯衍生物的制备方法为：

(1)将S-甲基-N-硝基异硫脲与取代甲胺反应制成中间体N-取代硝基胍通式(II)；

(2)将中间体(II)、氨基酸酯盐酸盐、甲醛和三乙胺加热反应24h，得到通式(I)六氢三嗪氨基酸酯衍生物。

用通式(I)表示的六氢三嗪氨基酸酯衍生物，其制备方法如下：

R＝各种推电子或吸电子取代基。

所述步骤一：制备N-取代硝基胍(II)中，温度为75～85℃。

所述步骤一：制备N-取代硝基胍(II)中，溶剂为无水醇。

所述步骤一：制备N-取代硝基胍(II)中，S-甲基-N-硝基异硫脲与杂环甲胺的摩尔比为1∶1.1～1.5。

所述步骤二中，溶剂为95％醇溶液。

所述步骤二中，氨基酸盐酸盐与取代硝基胍的摩尔比为1.2～1.5∶1。

所述步骤二中，采用一锅煮方法。

首先将S-甲基-N-硝基异硫脲与取代甲胺制成中间体N-取代硝基胍(II)。然后将氨基酸酯盐酸盐、中间体N-取代硝基胍(II)、甲醛、三乙胺和乙醇投入反应釜中，在65℃～75℃反应24小时后，重结晶或柱层析分离得到通式为(I)的最终产物。

本发明的优点是：

1、杀虫效果好；

2、对人畜毒性低、使用安全；

3、生产工艺简单、产量高；

4、成本低。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。

本发明制备的六氢三嗪氨基酸酯衍生物的实例是：

(Ia)、1-(2-呋喃甲基)-5-(2-苯基-1-乙氧羰基乙基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；

(Ib)、1-(2-呋喃甲基)-5-(3-甲硫基-1-乙氧羰基丙基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；

(Ic)、1-(2-呋喃甲基)-5-(3-甲基-1-乙氧羰基丁基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；

(Id)、1-(2-呋喃甲基)-5-甲氧羰基甲基-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；

(Ie)、1-(2-呋喃甲基)-5-(1-甲氧羰基乙基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；

(If)、1-(2-四氢呋喃甲基)-5-乙氧羰基甲基-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；

(Ig)、1-(2-四氢呋喃甲基)-5-(2-乙氧羰基乙基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；

(Ih)1-(2-四氢呋喃甲基)-5-甲氧羰基甲基-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺；

实施例1：

制备(Ia)：1-(2-呋喃甲基)-5-(2-苯基-1-乙氧羰基乙基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。

取20mL无水乙醇在冰盐浴下冷却至-15℃，慢慢滴加3.8mL的SOCl₂，体系温度保持在-5℃左右，滴加完毕，搅拌半小时后，在室温下继续搅拌2小时，得到SOCl₂-C₂H₅OH溶液，加入另一装有8.25g的DL-苯丙氨酸的单口瓶中，加热搅拌，回流2小时。旋干后得到DL-苯丙氨酸乙酯盐酸盐。

依次将S-甲基-N-硝基异硫脲2.70g、无水乙醇30mL和2-呋喃甲胺1.94g加入圆底三颈烧瓶中，加热至80℃，搅拌回流2小时后，冷却后析出白色固体，用无水乙醇洗涤，最后得到白色固体3.28g，产率为89.1％。

依次将上述白色固体1.84g、DL-苯丙氨酸乙酯盐酸盐2.98g、甲醛2mL、三乙胺1.8mL和95％乙醇溶液30mL放于圆底三颈烧瓶中，搅拌加热至65℃-75℃，搅拌反应24小时，冷却，析出固体，用无水乙醇洗涤三次，抽滤得到白色固体(Ia)，产率为56.3％，熔点79-80℃，[α]_D ²⁰＝16.238。

元素分析：实测值：C％56.83 H％5.73 N％17.50

计算值：C％56.85 H％5.78 N％17.45

IR(KBr压片cm^-1)：3285(N-H)，1731(C＝O)，1591(C＝N)，1054(C-N)；

¹HNMR(δ，ppm，CDCl₃)：9.62(s，1H，N-H)，7.39(s，1H，furan-H)，7.32-7.13(m，5H，ph-H)，6.41(，1H，furan-H)，6.36(s，1H，furan-H)，4.80-4.51(m，2H，furan-CH₂)，4.51-4.42(m，4H，trazine)，4.07-3.93(m，2H，OCH₂)，3.76-3.72(t，J＝8Hz，1H，NCHC＝O)，3.05-2.94(m，2H，ph-CH₂)，1.10-1.06(m，3H，CH₃)。

实施例2：

制备(Ib)：1-(2-呋喃甲基)-5-(3-甲硫基-1-乙氧羰基丙基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。

取20mL无水乙醇在冰盐浴下冷却至-15℃，慢慢滴加3.8mL的SOCl₂，体系温度保持在-5℃左右，滴加完毕，搅拌半小时后，在室温下继续搅拌2小时，得到SOCl₂-C₂H₅OH溶液，加入另一装有7.45g的L-蛋氨酸的单口瓶中，加热搅拌，回流2小时。旋干后得到L-蛋氨酸乙酯盐酸盐。

依次将上述白色固体1.84g、L-蛋氨酸乙酯盐酸盐2.56g、甲醛2mL、三乙胺1.8mL和95％乙醇溶液30mL放于圆底三颈烧瓶中，搅拌加热至65℃-75℃，搅拌反应24小时，过柱，得到淡黄色油状物(Ib)，产率为55.8％，[α]_D ²⁰＝36.228。

元素分析：实测值：C％46.77 H％6.05 N％18.10

计算值：C％46.74 H％6.01 N％18.17

IR(KBr压片cm^-1)：3280(N-H)，1733(C＝O)，1585(C＝N)，1056(C-N)；

¹HNMR(δ，ppm，CDCl₃)：9.63(s，1H，N-H)，7.38(s，1H，furan-H)，6.39-6.34(m，2H，furan-H)，4.81-4.55(m，2H，furan-CH₂)，4.53-4.42(m，4H，triazine)，4.21-4.03(m，2H，OCH₂)，3.68-3.64(t，J＝8Hz，1H，NCHC＝O)，2.52-2.47(m，2H，CHCH₂)，2.08(s，3H，SCH₃)，2.00-1.95(m，2H，SCH₂)，1.27-1.23(t，J＝8Hz，3H，CH₃)。

实施例3：

制备(Ic)：1-(2-呋喃甲基)-5-(3-甲基-1-乙氧羰基丁基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。

取20mL无水乙醇在冰盐浴下冷却至-15℃，慢慢滴加3.8mL的SOCl₂，体系温度保持在-5℃左右，滴加完毕，搅拌半小时后，在室温下继续搅拌2小时，得到SOCl₂-C₂H₅OH溶液，加入另一装有6.55g的L-亮氨酸的单口瓶中，加热搅拌，回流2小时。旋干后得到L-亮氨酸乙酯盐酸盐。

依次将上述白色固体1.84g、L-亮氨酸乙酯盐酸盐2.54g、甲醛2mL、三乙胺1.8mL和95％乙醇溶液30mL放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至65℃-75℃，搅拌反应24小时，冷却，析出固体，用无水乙醇洗涤三次，抽滤得到白色固体(Ic)，产率为62.6％，熔点68-69℃，[α]_D ²⁰＝18.550。

元素分析：实测值：C％52.29 H％6.90 N％18.96

计算值：C％52.31 H％6.86 N％19.06

IR(KBr压片cm^-1)：3276(N-H)，1729(C＝O)，1597(C＝N)，1050(C-N)；

¹HNMR(δ，ppm，CDCl₃)：9.65(s，1H，N-H)，7.38(s，1H，furan-H)，6.41-6.36(m，2H，furan-H)，4.82-4.53(m，2H，furan-CH₂)，4.49-4.44(m，4H，triazine)，4.18-4.07(m，2H，OCH₂)，3.53-3.49(t，J＝8Hz，1H，NCHC＝O)，1.66-1.56(m，2H，CHCH₂)，1.54-1.49(m，1H，CH(CH₃)₂)，1.28-1.24(t，J＝8Hz，3H，OCH₂CH₃)，0.93-0.90(q，6H，2CH₃)。

实施例4：

制备(Id)：1-(2-呋喃甲基)-5-甲氧羰基甲基-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。

取20mL甲醇在冰盐浴下冷却至-15℃，慢慢滴加3.8mL的SOCl₂，体系温度保持在-5℃左右，滴加完毕，搅拌半小时后，在室温下继续搅拌2小时，得到SOCl₂-CH₃OH溶液，加入另一装有3.75g的甘氨酸的单口瓶中，加热搅拌，回流2小时。旋干后得到甘氨酸甲酯盐酸盐。

依次将上述白色固体1.84g、甘氨酸甲酯盐酸盐1.51g、甲醛2mL、三乙胺1.8mL和95％乙醇溶液30mL放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至65℃-75℃，搅拌反应24小时，冷却，析出固体，用无水乙醇洗涤三次，抽滤得到白色固体(Id)，产率为62.3％，熔点135-136℃。

元素分析：实测值：C％44.40 H％5.11 N％23.60

计算值：C％44.44 H％5.09 N％23.56

IR(KBr压片cm^-1)：3286(N-H)，1742(C＝O)，1588(C＝N)，1054(C-N)；

¹HNMR(δ，ppm，CDCl₃)：9.69(s，1H，N-H)，7.37(s，1H，furan-H)，6.41-6.36(m，2H，furan-H)，4.65(s，2H，furan-CH₂)，4.50(s，4H，triazine)，3.75(s，3H，CH₃)，3.42(s，2H，NCH₂C＝O)。

实施例5：

制备(Ie)：1-(2-呋喃甲基)-5-(1-甲氧羰基乙基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。

取20mL甲醇在冰盐浴下冷却至-15℃，慢慢滴加3.8mL的SOCl₂，体系温度保持在-5℃左右，滴加完毕，搅拌半小时后，在室温下继续搅拌2小时，得到SOCl₂-CH₃OH溶液，加入另一装有4.45g的L-丙氨酸的单口瓶中，加热搅拌，回流2小时。旋干后得到L-丙氨酸甲酯盐酸盐。

依次将上述白色固体1.84g、L-丙氨酸甲酯盐酸盐1.82g、甲醛2mL、三乙胺1.8mL和95％乙醇溶液30mL放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至65℃-75℃，搅拌反应24小时，冷却，析出固体，用无水乙醇洗涤三次，抽滤得到白色固体(Ie)，产率为60.5％，熔点72-73℃，[α]_D ²⁰＝25.886。

元素分析：实测值：C％46.23 H％5.45 N％22.61

计算值：C％46.30 H％5.50 N％22.50

IR(KBr压片cm^-1)：3277(N-H)，1738(C＝O)，1599(C＝N)，1062(C-N)；

¹HNMR(δ，ppm，CDCl₃)：9.63(s，1H，N-H)，7.39(s，1H，furan-H)，6.42-6.36(m，2H，furan-H)，4.69-4.58(m，2H，furan-CH₂)，4.57-4.46(s，4H，triazine)，3.75-3.68(m，6H，2CH₃)，3.55-3.48(q，1H，NCH(CH₃)C＝O)。

实施例6：

制备(If)：1-(2-四氢呋喃甲基)-5-(1-乙氧羰基甲基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。

取20mL乙醇在冰盐浴下冷却至-15℃，慢慢滴加3.8mL的SOCl₂，体系温度保持在-5℃左右，滴加完毕，搅拌半小时后，在室温下继续搅拌2小时，得到SOCl₂-C₂H₅OH溶液，加入另一装有3.75g的甘氨酸的单口瓶中，加热搅拌，回流2小时。旋干后得到甘氨酸乙酯盐酸盐。

依次将S-甲基-N-硝基异硫脲2.70g、无水乙醇30mL和2-四氢呋喃甲胺2.02g加入圆底三颈烧瓶中，加热至80℃，搅拌回流2小时后，旋干，得到白色固体，用无水乙醇洗涤，最后得到白色固体3.05g，产率为81.1％。

依次将上述白色固体1.88g、甘氨酸乙酯盐酸盐1.68g、甲醛2mL、三乙胺1.8mL和95％乙醇溶液30mL放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至65℃-75℃，搅拌反应24小时，冷却，析出固体，用无水乙醇洗涤三次，抽滤得到白色固体(If)，产率为58.6％，熔点120-121℃。

元素分析：实测值：C％45.75 H％6.80 N％22.11

计算值：C％45.71 H％6.71 N％22.21

IR(KBr压片cm^-1)：3293(N-H)，1733(C＝O)，1585(C＝N)，1057(C-N)；

¹HNMR(δ，ppm，CDCl₃)：9.64(s，1H，N-H)，4.71-4.68(d，J＝12Hz，1H)，4.57-4.51(t，J＝12Hz，2H)，4.46-4.43(d，J＝12Hz，1H)，4.27-4.22(q，2H，OCH₂)，4.19-4.12(m，1H)，4.07-4.02(d×d，J¹＝J²＝4Hz，1H)，3.84-3.79(m，1H，tetrahydrofuran-H)，3.76-3.69(m，2H，NCH₂C＝O)，3.58-3.53(d，J＝20Hz，1H，tetrahydrofuran-H)，2.85-2.79(q，1H，tetrahydrofuran-H)，2.11-2.02(m，1H，tetrahydrofuran-H)，1.92-1.85(m，2H，tetrahydrofuran-H)，1.50-1.41(m，1H，tetrahydrofuran-H)，1.34-1.30(t，J＝8Hz，3H，CH₃)。

实施例7：

制备(Ig)：1-(2-四氢呋喃甲基)-5-(2-乙氧羰基乙基)-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。

取20mL乙醇在冰盐浴下冷却至-15℃，慢慢滴加3.8mL的SOCl₂，体系温度保持在-5℃左右，滴加完毕，搅拌半小时后，在室温下继续搅拌2小时，得到SOCl₂-C₂H₅OH溶液，加入另一装有4.45g的β-丙氨酸的单口瓶中，加热搅拌，回流2小时。旋干后得到β-丙氨酸乙酯盐酸盐。

依次将上述白色固体1.88g、β-丙氨酸乙酯盐酸盐2.00g、甲醛2mL、三乙胺1.8mL和95％乙醇溶液30mL放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至65℃-75℃，搅拌反应24小时，冷却，析出固体，用无水乙醇洗涤三次，抽滤得到白色固体(Ig)，产率为50.6％，熔点70-72℃。

IR(KBr压片cm^-1)：3277(N-H)，1725(C＝O)，1588(C＝N)，1059(C-N)；

¹HNMR(δ，ppm，CDCl₃)：9.67(s，1H，N-H)，4.71-4.68(d，J＝12Hz，1H)，4.59-4.53(t，J＝12Hz，2H)，4.46-4.43(d，J＝12Hz，1H)，4.21-4.18(m，1H)，4.16-4.14(q，2H，OCH₂)，4.05-4.00(d×d，J¹＝J²＝4Hz，1H)，3.85-3.77(m，1H，tetrahydrofuran-H)，3.56-3.51(d，J＝20Hz，1H，tetrahydrofuran-H)，2.94-2.90(t，J＝8Hz，2H，NCH₂)，2.83-2.77(q，1H，tetrahydrofuran-H)，2.45-2.41(t，J＝8Hz，2H，CH₂C＝O)，2.11-2.02(m，1H，tetrahydrofuran-H)，1.92-1.85(m，2H，tetrahydrofuran-H)，1.48-1.40(m，1H，tetrahydrofuran-H)，1.30-1.26(t，J＝8Hz，3H，CH₃).

实施例8：

制备(Ih)：1-(2-四氢呋喃甲基)-5-甲氧羰基甲基-1，3，5-六氢三嗪-2-N-硝基亚胺。

依次将S-甲基-N-硝基异硫脲2.70g、无水乙醇30mL和2-四氢呋喃基甲胺2.02g加入圆底三颈烧瓶中，加热至80℃，搅拌回流2小时后，旋干，得到白色固体，用无水乙醇洗涤，最后得到白色固体3.05g，产率为81.1％。

依次将上述白色固体1.88g、甘氨酸甲酯盐酸盐1.51g、甲醛2mL、三乙胺1.8mL和95％乙醇溶液30mL放于圆底三颈烧瓶中搅拌加热至65℃-75℃，搅拌反应24小时，冷却，析出固体，用无水乙醇洗涤三次，抽滤得到白色固体(Ih)，产率为60.5％，熔点125-126℃。

元素分析：实测值：C％43.81 H％6.32 N％23.18

计算值：C％43.85 H％6.36 N％23.24

IR(KBr压片cm^-1)：3280(N-H)，1742(C＝O)，1588(C＝N)，1056(C-N)；

¹HNMR(δ，ppm，CDCl₃)：9.63(s，1H，N-H)，4.70-4.67(d，J＝12Hz，1H)，4.57-4.51(t，J＝12Hz，2H)，4.46-4.43(d，J＝12Hz，1H)，4.18-4.11(m，1H)，4.07-4.02(d×d，J¹＝J²＝4Hz，1H)，3.83-3.80(m，1H，tetrahydrofuran-H)，3.78(s，3H，CH₃)，3.74-3.70(m，2H，NCH₂C＝O)，3.59-3.55(d，J＝16Hz，1H，tetrahydrofuran-H)，2.84-2.78(q，1H，tetrahydrofuran-H)，2.10-2.02(m，1H，tetrahydrofuran-H)，1.92-1.85(m，2H，tetrahydrofuran-H)，1.49-1.40(m，1H，tetrahydrofuran-H)。

以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种六氢三嗪氨基酸酯衍生物，用通式(I)表示：

R＝各种推电子或吸电子取代基。

2.一种六氢三嗪氨基酸酯衍生物的制备方法为：

(1)将S-甲基-N-硝基异硫脲与取代甲胺反应，制成通式为(II)的中间体N-取代硝基胍；反应式为：

(2)将中间体(II)、氨基酸酯盐酸盐、甲醛和三乙胺加热反应24h，得到通式(I)的六氢三嗪氨基酸酯衍生物；反应式为：

3.根据权利要求2所述的六氢三嗪氨基酸酯衍生物的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)制备中间体(II)时，温度为75～85℃。

4.根据权利要求2所述的六氢三嗪氨基酸酯衍生物制备方法，其特征在于：所述步骤(1)制备中间体(II)时，溶剂为无水醇。

5.根据权利要求2所述的六氢三嗪氨基酸酯衍生物制备方法，其特征在于：所述步骤(1)制备中间体(II)时，S-甲基-N-硝基异硫脲与取代甲胺的摩尔比为1∶1.1-1.5。

6.根据权利要求2所述的六氢三嗪氨基酸酯衍生物制备方法，其特征在于：所述步骤(2)制备(I)时溶剂为95％醇溶液。

7.根据权利要求2所述的六氢三嗪氨基酸酯衍生物制备方法，其特征在于：所述步骤(2)制备(I)时，氨基酸盐酸盐与N-取代硝基胍的摩尔比为1.2-1.5∶1。

8.根据权利要求2所述的六氢三嗪氨基酸酯衍生物制备方法，其特征在于：所述步骤(2)制备(I)时，采用一锅煮的方法。