CN101759556B - 一种酮洛芬的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)所示的酮洛芬的合成方法，如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮在醇类反应溶剂中和足量的氯化氢气体反应，生成如式(III)所示中间体，反应结束后加入0.1～10mol/L无机碱的水溶液进行水解反应，水解完毕，加酸后调PH值至3～4，反应液分离处理得到如式(I)所示的酮洛芬；本发明反应收率高，成本低，反应条件温和，无缩合副产物，能耗低，操作简便，适合工业生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种酮洛芬的合成方法，特别涉及采用先将腈基活化，再水解合成酮洛芬的方法。
(二)背景技术
酮洛芬，化学名为3-苯甲酰基-α-甲基苯乙酸，为非甾体消炎镇痛药，具有抗炎、解热、镇痛的作用。镇痛作用优于同类药物且维持时间长，毒副作用小，安全性与耐受性好。于1973年首先在法国上市，80年代正式进入中国，现在已研发出口服片剂、贴片、膜片等多种剂型，并在国内外得到了很广泛的应用。
在本发明作出之前，原有技术酮洛芬的化学合成方法大多通过关键中间体3-腈乙基二苯甲酮水解得到酮洛芬，水解可以在酸性条件和碱性条件下进行，比如在49％硫酸溶液100mL(浓硫酸∶水＝1∶1)，搅拌升温并保持在125～130℃之间回流4-5小时，再加碱中和，最后酸化得酮洛芬。该方法溶剂腐蚀性较高，操作安全性较低，给产业化带来了极大的不便。或在无机碱的存在下于甲苯或二甲苯和水的两相体系中高温(130℃)反应3小时以上(ZL99116808.9)，酸化后得到酮洛芬。上述方法还会产生某些无法除去的杂质，影响酮洛芬的纯度。
(三)发明内容
为解决现有技术中3-腈乙基二苯甲酮水解成本高、反应时间长、后处理困难且易造成污染的不足，本发明提供了一种工艺合理、反应收率高、反应时间短、生产成本低、清洁环保的酮洛芬合成方法。
为达到发明目的本发明采用的技术方案是：
一种式(I)所示的酮洛芬的合成方法：如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮在醇类反应溶剂中和足量的氯化氢气体反应，生成如式(III)所示中间体，反应结束后加入0.1～10mol/L无机碱的水溶液进行水解反应，水解完毕，加酸后调pH值至3～4，反应液分离处理得到如式(I)所示的酮洛芬；通常以盐酸、硫酸、磷酸或醋酸水溶液调pH值；所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为1∶1. 0～6.0。
进一步，所述的醇类反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇或丙三醇。所述醇类反应溶剂的质量用量通常为3-腈乙基二苯甲酮质量的1～100倍，优选为5～20倍。
更进一步，所述的如式(III)所示中间体和无机碱水解反应的温度为20～100℃，优选为60～100℃。所述的水解反应的时间为0.1～10小时，优选水解反应的时间为0.5～2小时。
本发明所述的酮洛芬的合成方法，所述的3-腈乙基二苯甲酮和氯化氢气体反应的温度为-20～100℃，优选为20～50℃，更优选为室温。
再进一步，本发明所述反应液分离处理方法为：反应液过滤，滤饼经重结晶溶剂重结晶得到酮洛芬；所述重结晶溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合：水、丙酮、甲醇或乙醇。
所述调节pH值的酸通常使用盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
具体的，本发明所述的合成酮洛芬的合成方法，优选按照如下步骤进行：将如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮溶于醇类溶剂，室温下通入足量HCl气体，TLC跟踪反应，原料点消失即反应完毕后，加入1～4mol/L无机碱的水溶液，加热到60～100℃水解反应，反应0.5～2小时，TLC跟踪反应，原料点消失即反应结束后，反应液冷却至室温，用盐酸调节pH值至3～4，过滤，滤饼经重结晶溶剂重结晶得到酮洛芬；所述3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为1∶2.0～3.0，所述反应溶剂的质量用量为如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮质量的5～20倍；所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的醇类反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，所述重结晶溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合：水、丙酮、甲醇或乙醇。
本发明与原有技术相比，有益效果体现在：
1.反应收率高(基本上都在90％以上)
2.反应条件温和，反应时间较短，传统工艺反应时间为8-10小时，时间长，能耗大。
3.选择性好，基本无缩合副产物。现有常用工艺产物中含有活泼亚甲基和羰基的加成缩合产物，需要用氯苯除去，本工艺不需要用氯苯等环境不友好溶剂。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
将23.5g(0.1mol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于200ml甲醇，倒入三口烧瓶，通入HCl气体，常温反应1.5个小时，TLC跟踪反应，原料点消失即反应结束向反应液中加入8g(0.2mol)NaOH和100ml水，在70℃回流反应2个小时。反应液冷却至室温，用1mol/L盐酸调pH值至3.5，析出固体。滤纸过滤，滤饼放入烘箱干燥，粗产物用甲醇(300mL)重结晶，滤纸过滤，滤饼放入烘箱干燥，得酮洛芬纯品22.8g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率90％。
实施例2
将2 3.5g(0.1mol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于100ml甲醇，倒入三口烧瓶，通入HCl气体，常温反应2个小时，反应结束向反应液中加入12g(0.3mol)NaOH和100ml水，在70℃回流反应2个小时。反应液冷却至室温，用盐酸调pH值至3.5左右，析出固体。滤纸过滤，干燥，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，滤纸过滤，滤饼放入烘箱干燥，得酮洛芬纯品23.6g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率93％。
实施例3
将23.5g(0.1mol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于100ml甲醇，倒入三口烧瓶，通入HCl气体，常温反应1.5个小时，反应结束向反应液中加入11.2g(0.2mol)KOH和50ml水，在70℃回流反应2个小时。反应液冷却至室温，用盐酸调pH值至3.5左右，析出固体。过滤，干燥，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，过滤，滤饼放入烘箱干燥，得酮洛芬纯品24.1g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率95％。
实施例4
将23.5g(0.1mol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于200ml甲醇，倒入三口烧瓶，通入HCl气体，常温反应2个小时，反应结束向反应液中加入16.8g(0.3mol)KOH和100ml水，在70℃回流反应2个小时。反应液冷却至室温，用盐酸调pH值至3.5左右，析出固体。过滤，干燥，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，过滤，滤饼放入烘箱干燥，得酮洛芬纯品24.8g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率98％。
实施例5
将23.5g(0.1mol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于50ml甲醇，倒入三口烧瓶，通入HCl气体，常温反应2个小时，反应结束向反应液中加入11.2g(0.2mol)KOH和50ml水，在70℃回流反应2个小时。反应液冷却至室温，用盐酸调pH值至3.5左右，析出固体。过滤，干燥，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，过滤，滤饼放入烘箱干燥，得酮洛芬纯品24.1g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率95％。
实施例6
将23.5g(0.1mol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于200ml甲醇，倒入三口烧瓶，通入HCl气体，在-10℃下反应1.5个小时，反应结束向反应液中加入11.2g(0.2mol)KOH和100ml水，在70℃回流反应2个小时。反应液冷却至室温，用盐酸调pH值至3.5左右，析出固体。过滤，干燥，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，过滤，滤饼放入烘箱干燥，得酮洛芬纯品23.1g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率91％。
实施例7
将23.5g(0.1mol)3-腈乙基二苯甲酮，溶于100ml甲醇，倒入三口烧瓶，通入HCl气体，在50℃下反应1.5个小时，反应结束向反应液中加入11.2g(0.2mol)KOH和100ml水，在70℃回流反应2个小时。反应液冷却至室温，用盐酸调pH值至3.5左右，析出固体。过滤，干燥，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，过滤，滤饼放入烘箱干燥，得酮洛芬纯品24.8g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率98％。
实施例8
反应溶剂换成200ml乙醇，其他操作和反应条件同实施例4，得酮洛芬纯品24.6g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率97％。
实施例9
反应溶剂换成200ml正丙醇和50ml乙二醇，其他操作和反应条件同实施例4，得酮洛芬纯品24.8g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率98％。
实施例10
反应溶剂换成200ml异丙醇和50ml乙二醇，其他操作和反应条件同实施例4，得酮洛芬纯品24.6g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率97％。
实施例11
反应溶剂换成200ml正丁醇和50ml乙二醇，其他操作和反应条件同实施例4，得酮洛芬纯品24.1g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率95％。
实施例12
反应溶剂换成200ml异丁醇和50ml乙二醇，其他操作和反应条件同实施例4，得酮洛芬纯品24.6g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率97％。
实施例13
反应溶剂换成1000ml乙二醇，其他操作和反应条件同实施例4，得酮洛芬纯品24.1g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率95％。
实施例14
反应溶剂换成1000ml丙三醇，其他操作和反应条件同实施例4，得酮洛芬纯品23.6g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率93％。
实施例15
重结晶溶剂换为乙醇，用量为500mL，其它操作和反应条件同实施例4，得酮洛芬纯品23.8g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率94％。
实施例16
重结晶溶剂换为丙酮，用量为100mL，其它操作同和反应条件实施例4，得酮洛芬纯品24.6g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率97％。
实施例17
重结晶溶剂换为丙酮(100mL)和水(50mL)，其它操作和反应条件同实施例4，得酮洛芬纯品24.6g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率97％。
对比例1
在带有温度计、回流冷凝管、搅拌器的1000mL三口烧瓶中加入将23.5g(0.1mol)3-腈乙基二苯甲酮、4.0g(0.1mol)氢氧化钠、100mL水和200mL甲醇，加热回流反应2小时，反应液冷却至室温，用盐酸调pH值至3.5，析出固体。过滤，干燥，滤饼用甲醇(300mL)重结晶，过滤，滤饼放入烘箱干燥，得酮洛芬纯品13.4g，为白色晶体，熔点93～95℃，收率53％。
对比例2
回流反应时间为8小时，其它操作同对比例1，得酮洛芬纯品18.0g，为白色晶体，熔点95～96℃，收率71％。
对比例3
反应溶剂换为水200mL、正丁醇200mL和乙二醇100ml，回流反应时间为2小时，其它操作同对比例1，得酮洛芬纯品12.7g，为白色晶体，熔点93～95℃，收率50％。
对比例4
反应溶剂换为水200mL、正丁醇200mL和乙二醇100ml，回流反应时间为8小时，其它操作同对比例1，得酮洛芬纯品19.0g，为白色晶体，熔点93～95℃，收率75％。
对比例5
换用丙酮200ml重结晶，其他操作同对比例1，得酮洛芬纯品14.7g，为白色晶体，熔点93～95℃，收率58％。
Claims (9)
1.一种式(I)所示的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述的方法为：如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮在醇类反应溶剂中和足量的氯化氢气体反应，生成如式(III)所示中间体，反应结束后加入0.1～10mol/L无机碱的水溶液进行水解反应，水解反应的温度为60～100℃，水解完毕，加酸后调pH值至3～4，反应液分离处理得到如式(I)所示的酮洛芬；所述的无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的物质的量比为1∶1.0～6.0；
2.如权利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述的醇类反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇或丙三醇。
3.如权利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述醇类反应 溶剂的质量用量为3-腈乙基二苯甲酮质量的1～100倍。
4.如权利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述的水解反应的时间为0.1～10小时。
5.如权利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述的3-腈乙基二苯甲酮和氯化氢反应的温度为-20～100℃。
6.如权利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述的3-腈乙基二苯甲酮和氯化氢反应的温度为室温。
7.如权利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于所述反应液分离处理方法为：反应液过滤，滤饼经重结晶溶剂重结晶得到酮洛芬；所述重结晶溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合：水、丙酮、甲醇或乙醇。
8.如权利要求1所述的酮洛芬的合成方法，其特征在于水解反应完毕，以盐酸、硫酸、磷酸或醋酸水溶液调pH至3～4。
9.如权利要求1所述的合成酮洛芬的合成方法，其特征在于所述方法按照如下步骤进行：将如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮溶于醇类溶剂，室温下通入足量HCl气体，TLC跟踪反应，原料点消失即反应完毕后，加入1～4mol/L无机碱的水溶液，加热到60～100℃水解反应，反应0.5～2小时，TLC跟踪反应，原料点消失即反应结束后，反应液冷却至室温，用盐酸调节pH值至3～4，过滤，滤饼经重结晶溶剂重结晶得到酮洛芬；所述3-腈乙基二苯甲酮和无机碱的投物质的量比为1∶2.0～3.0，所述反应溶剂的质量用量为如式(II)所示的3-腈乙基二苯甲酮质量的5～20倍；所述无机碱为氢氧化钾或氢氧化钠；所述的醇类反应溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇，所述重结晶溶剂为下列一种或两种以上按任意比例的混合：水、丙酮、甲醇或乙醇。
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