CN101747281A - 2-硝基咪唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2-硝基咪唑的制备方法，包括以下步骤：在2-氨基咪唑硫酸盐中加入40％的氟硼酸和水，-30℃～3℃搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液，获得重氮盐，然后在搅拌下将重氮盐倒入-5～10℃的铜盐或铜盐的混合催化剂的水溶液中，再加入亚硝酸钠，室温搅拌2-9小时后调pH为2，然后用萃取器连续萃取，萃取液浓缩，静置析出粗产品，母液可加入萃取釜中再回收利用，粗产品重结晶。本发明具有以下优点，减小了反应液体积，回收萃取液降低了萃取液使用量，提高了产率，有利于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种2-硝基咪唑的合成方法。
背景技术
2-硝基咪唑是肿瘤放疗增敏剂米索硝唑(Misonidazole)的中间体。目前2-硝基咪唑的合成方法主要有以下几种：
1.J.Am.Chem.Soc.，1965，87(2)，387-9.其使用硫酸铜做催化剂，放置16小时，硝酸进行酸化，纯化方法是先升华再结晶，其产率有40％。
2.中国医药工业杂志，1994，25(4)，181和中国医药工业杂志，2001，32(12)，557-8所述的方法是用氟硼酸进行重氮化，反应完后用盐酸酸化后萃取，结晶，产率55～66％。
3.专利CN1461749所述方法是重氮化后，在铜盐中使用了催化剂4-二甲基吡啶，反应完毕后用盐酸调酸后再使用高效萃取釜萃取20小时，旋蒸后结晶。
上述方法存在以下缺点：方法一，所用反应时间长，收率过低；方法二，萃取时反应液较多，导致萃取效率不高，使用的萃取液过多；方法三，萃取时反应液较多导致萃取时间也较长，催化剂4-二甲基吡啶用量较大，成本高等。
发明内容
本发明所要解决的问题是提出一种2-硝基咪唑的制备方法，该方法可降低成本，提高产率，提高产品纯度。
本发明提供的技术方案是：
一种2-硝基咪唑的制备方法，包括如下步骤：
1)重氮盐的制备：在2-氨基咪唑硫酸盐中加入氟硼酸和水，-30℃～3℃搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液，获得重氮盐；
2)2-硝基咪唑的制备：搅拌下将上述制得的重氮盐倒入-5～10℃的铜盐的混合催化剂组成的水溶液中，再加入亚硝酸钠，室温搅拌2-9小时后调pH为2，然后用萃取装置萃取，萃取液浓缩，静置析出粗产品，粗产品可用乙醇重结晶得到2-硝基咪唑；所用铜盐的混合催化剂由铜盐和联吡啶、季铵盐或吡啶鎓盐组成。
在上述步骤2)用萃取装置萃取前，对调pH后的反应液减压蒸出反应液总体积的1/4～3/4的水。
上述铜盐与联吡啶、季铵盐或吡啶鎓盐的质量比为100∶1～10∶1。
在上述步骤1)中，2-氨基咪唑硫酸盐∶氟硼酸∶亚硝酸钠的摩尔比为1∶1～100∶1～100；优选1∶4～8∶4～8。
在上述步骤1)中所用亚硝酸钠的水溶液浓度为0.001～0.8g/mL。
所述铜盐为硝酸铜或硫酸铜。
上述步骤1)制备重氮盐的温度为-10～-3℃。
上述步骤1)调节pH所用的酸为盐酸或硝酸。
本发明上述重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇。
本发明使用铜盐与吡啶鎓盐，联吡啶或季铵盐组成的混合催化剂大大提高了反应产率，同时使用较为廉价的催化剂，用量较少，有效的控制了成本，有利于工业化生产。
本发明采用先萃取，萃取完后，萃取液非直接蒸干，而是浓缩直接析出晶体以可提高产品纯度，如果直接蒸干再结晶得到产品色泽不够好。同时母液循环使用做下一步萃取液可进一步提高产率。
另外，本发明可在制备2-硝基咪唑萃取前蒸出反应液中的部分水，以减小反应液体积，节约萃取溶剂，提高萃取效率，缩短萃取时间。同时减小了装置体积，节约了成本。
具体实施方式
本发明通过下列非限制的实施实例进一步加以说明，但需要了解所述实施例仅用以说明本发明，而非用以限制本发明的范围。
实施例1.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40wt％氟硼酸100mL，冷却到-3℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在0℃下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓缩至总体积的1/4，静置冷却后析出淡黄色晶体10.3g收率80％，母液留作下一次萃取用。
实施例2.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40％氟硼酸100mL，冷却到-3℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在0℃下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，部分萃取液用上个实施例中回收的母液，萃取完后萃取液再浓缩至总体积的1/4，静置冷却析出淡黄色晶体11.0g，收率86％。
比较例1
在锥形瓶中加入2-氨基咪唑硫酸盐1.57g，40％的氟硼酸9mL和水10mL以冰盐浴冷却，在不断搅拌下滴加由亚硝酸钠4.1g溶于10mL水制成的溶液，加完后再继续搅拌30分钟，得棕绿色液体，然后倒入五水硫酸铜29.7g溶于200mL水制成的溶液中，边加边搅拌，再加入亚硝酸钠4.1g于室温搅拌2小时，用浓盐酸调反应液pH为2，再用液液萃取装置提取20小时，提取液用硫酸钠干燥后旋干，残留物用无水乙醇结晶，得0.74g，收率55％。
比较例2
在烧瓶中加入8.2g 2-氨基咪唑硫酸盐，40％氟硼酸60mL和水80mL，于-10至0℃，不断搅拌下滴加21.4g亚硝酸钠溶于52mL水的溶液，滴毕继续在低温下搅拌2小时，然后倒入120克五水硫酸铜溶于800mL水和10g 4-二氨基吡啶组成的催化剂中，边加边搅拌，再加入亚硝酸钠25g，在于室温下搅拌5小时，使其反应完全，再用浓盐酸调反应液pH为2，用液液萃取装置提取20小时，提取液用硫酸钠干燥后旋干，获得黄色固体，再用乙醇结晶得黄色产品4.9g，产率70％。
实施例3.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40％氟硼酸100mL，冷却到-3℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在5℃下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，部分萃取液用上个实施例中回收的，萃取完后萃取液再浓缩至总体积的1/4，静置冷却析出淡黄色晶体10.9g，收率85％。
实施例4.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40％氟硼酸100mL，冷却到-3℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在低温下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g季铵盐的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓缩至总体积的1/4，静置冷却析出淡黄色晶体10.4g，收率81％。
实施例5.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40％氟硼酸100mL，冷却到-3℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在0℃下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和4g对甲苯磺酸吡啶嗡盐的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓缩至总体积的1/4后冷却析出淡黄色晶体10.3g，收率80％。
实施例6.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40％氟硼酸100mL，冷却到-3℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在0℃下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓缩至总体积的1/4，静置冷却后析出淡黄色晶体9.1g，收率71％。
实施例7.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40％氟硼酸100mL，冷却到-3℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在低温下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出3/4的水，再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓缩至总体积的1/4，静置冷却后析出淡黄色晶体10.1g收率79％。
实施例8.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40％氟硼酸100mL，冷却到-3℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在0℃下搅拌1小时，然后倒入含200g三水硝酸铜和2g联吡啶的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓缩至总体积的1/4，静置冷却后析出淡黄色晶体10.5g，收率82％。
实施例9.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40％氟硼酸100mL，冷却到-3℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在低温下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓硝酸(68％)调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓缩至总体积的1/4，静置冷却后析出淡黄色晶体9.8g收率76％。
实施例10.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40％氟硼酸100mL，冷却到-3℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在0℃下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液浓缩干后加入无水乙醇结晶得灰白色粉状产品10.1g收率79％。
实施例11.在烧瓶中加入15g 2-氨基咪唑硫酸盐，水100mL和40％氟硼酸100mL，冷却到-25℃左右后滴加含40g亚硝酸钠的100mL水溶液，约45分钟滴完，加完后在-5℃下搅拌1小时，然后倒入含200g五水硫酸铜和2g联吡啶的1.5L水中，搅拌的同时再加入40g亚硝酸钠，加完后室温搅拌3小时，再加浓盐酸(37％)调pH为2，减压蒸出一半的水，再在液液萃取装置中用乙酸乙酯萃取12小时，萃取液再浓缩至总体积的1/4，静置冷却后析出淡黄色晶体10.8g收率84％。
Claims (10)
1.一种2-硝基咪唑的制备方法，包括如下步骤：
1)重氮盐的制备：在2-氨基咪唑硫酸盐中加入氟硼酸和水，-30℃～3℃搅拌下滴加亚硝酸钠的水溶液，获得重氮盐；
2)2-硝基咪唑的制备：搅拌下将上述制得的重氮盐倒入-5～10℃的铜盐的混合催化剂组成的水溶液中，再加入亚硝酸钠，室温搅拌2-9小时后调pH为2，然后用萃取装置萃取，萃取液浓缩，静置析出粗产品，粗产品用乙醇重结晶得到2-硝基咪唑；所用铜盐的混合催化剂由铜盐和联吡啶、季铵盐或吡啶鎓盐组成。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在上述步骤2)用萃取装置萃取前，对调pH后的反应液减压蒸出反应液总体积的1/4～3/4的水。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：铜盐与联吡啶、季铵盐或吡啶鎓盐的质量比为100∶1～10∶1。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：在上述步骤1)中，2-氨基咪唑硫酸盐∶氟硼酸∶亚硝酸钠的摩尔比为1∶1～100∶1～100。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：在上述步骤1)中，2-氨基咪唑硫酸盐∶氟硼酸∶亚硝酸钠的摩尔比为1∶4～8∶4～8。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：在上述步骤1)中所用亚硝酸钠的水溶液浓度为0.001～0.8g/mL。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述铜盐为硝酸铜或硫酸铜。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：上述步骤1)制备重氮盐的温度为-10～-3℃。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：上述步骤1)调节pH所用的酸为盐酸或硝酸。
10.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇。
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